Gua

para el uso de corticosteroides prenatales

para la maduracin fetal *

Abstracto
El objetivo es presentar un documento, que se basa en la evidencia actual y sirve como
gua para su uso en la prctica clnica. Las siguientes preguntas se dirigen:
Es el uso de corticosteroides prenatales (ACS) una terapia eficaz?
Cules son los candidatos para la terapia con corticosteroides prenatales?
Hay beneficios despus de 34 semanas de gestacin?
Cundo es el momento ptimo para el tratamiento?
Cules son los esteroides ptimos; cul es la dosis ideal y la va de administracin?
Hay alguna contraindicacin para la administracin de ACS?
Estn indicados los corticosteroides prenatales en mujeres con rotura prematura de
membranas (RPM)?
el uso de ACS se recomienda en embarazos PROM complica por la diabetes mellitus
materna?
se debrria repetir el tratamiento con corticosteroides?

Introduccin
a las mujeres con riesgo de parto prematuro antes de las 34 semanas de
gestacin se administra corticosteroides prenatales (ACS), ya que existe una
buena evidencia de que el tratamiento reduce la muerte neonatal, sndrome de
dificultad respiratoria (SDR) y hemorragia intraventricular (HIV).
El origen de esta prctica proviene de Liggins y Howie primer ensayo
aleatorizado en 1972 que dmostr una reduccin en la incidencia de SDR y la
mortalidad.
ensayos controlados aleatorios han comparado posteriores cursos individuales
de los corticosteroides, ya sea con placebo o ninguna intervencin, lo que
confirma la eficacia de este tratamiento
Tres instituciones importantes han sido la elaboracin y actualizacin de las
recomendaciones y directrices sobre el uso de corticosteroides prenatales:

1. Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) publicaron una declaracin
del Consenso de Desarrollo en 1994 sobre el uso de ACS y en 2000
sobre el uso de ciclos repetidos de ACS.
2. En mayo de 2002, el Colegio Americano de Obstetras y Gineclogos
'en la prctica obsttrica (ACOG) apoy las conclusiones de la
conferencia de consenso del NIH.
3. El Colegio de Obstetras y Gineclogos (RCOG) public la tercera
edicin de su gua en febrero de 2004 (publicado previamente en
abril de 1996 y diciembre de 1999).

En los ltimos aos la nueva informacin pertinente se ha publicado: La
revisin Cochrane sobre ACS (2006) se ha actualizado, con el objetivo de
evaluar los efectos de la AEC sobre la morbilidad y la mortalidad fetal, neonatal
y materna y en el desarrollo infantil.
 En cuanto a la controvertida cuestin de nica o mltiples ciclos de tratamiento
de ACS, dos grandes ensayos clnicos aleatorios se han publicado recientemente
(Wapner et al., y Crowther et al.) e incluido en una revisin Cochrane actualizada en
dosis repetidas de corticosteroides prenatales (2007). El estudio ms amplio sobre
dosis mltiples, el Ensayo Canadiense MACS (ciclos mltiples de corticosteroides
prenatales para el estudio del parto prematuro) ha finalizado el reclutamiento y
probablemente debera estar listo este ao.
Por primera vez, los datos sobre los efectos a largo plazo sobre el uso de
mltiples tratamientos con esteroides han sido publicados. Resultados a 2-3 aos a
partir de los estudios de Wapner et al. y Crowther et al. se han publicado en The New
England Journal of Medicine (septiembre de 2007) 8, 44.
Nos gustara incorporar esta nueva informacin con el fin de desarrollar un
protocolo clnico prctico para el uso de corticosteroides prenatales.
En la ltima revisin Cochrane (2006) Roberts & Dalziel incluyeron veintin ensayos
aleatorios (3885 mujeres y 4269 neonatos). Se han aadido seis nuevos estudios desde
la revisin anterior. Los resultados mostraron que los principales ''ACS no aumenta el
riesgo de muerte, corioamnionitis o sepsis puerperal para la madre. El tratamiento con
SCA se asocia con una reduccin global de muerte neonatal, RDS, hemorragia
intraventricular, enterocolitis necrotizante (ECN), soporte respiratorio, admisiones de
cuidados intensivos e infecciones sistmicas en las primeras 48 h de vida''. Tambin
indicaron que ACS es eficaz en mujeres con rotura prematura de membranas (RPM) y
sndromes de hipertensin relacionados con el embarazo. ''No existe evidencia que
sugiera beneficio a travs de una amplia gama de edades gestacionales de 26 a 34+6
semanas y en la poca actual de la prctica neonatal. ''Los autores llegaron a la
conclusin de que ''la evidencia de esta nueva revisin apoya el uso continuado de un
ciclo nico de corticosteroides prenatales para acelerar la maduracin pulmonar fetal
en mujeres con riesgo de parto prematuro. Un nico ciclo de corticosteroides
prenatales se debe considerar para el tratamiento habitual de parto prematuro con
pocas excepciones. Se requiere ms informacin sobre la dosis ptima para el
intervalo de parto, el corticosteroide ptimo a utilizar, los efectos en los embarazos
mltiples, y el seguimiento de los efectos a largo plazo en la edad adulta ''.

1. Quines son candidatos para el tratamiento con corticosteroides prenatales?

La administracin prenatal de la terapia con corticosteroides podra estar
indicada para todas las mujeres con alto riesgo de parto prematuro entre las 24
y las 34 semanas de gestacin.
Los esteroides prenatales tambin podran indicarse ms de 34 semanas de
gestacin cuando existe evidencia de inmadurez pulmonar.

La Cochrane Review 2006 declar en sus conclusiones que no hay evidencia
que sugiera beneficio de la administracin de ACS a una amplia gama de edades
gestacionales de 26 a 34+6 semanas. El beneficio de menos de 28 semanas fue objeto
de debate en un anlisis previo. Esta revisin muestra que RDS se reduce en todos los
subgrupos de edad por encima de 26 semanas, y tambin hay una reduccin
significativa en la HIV y la muerte neonatal en el subgrupo de 26 a 29 + 6 semanas.
 Otros estudios muestran una disminucin en la incidencia de HIV y la
mortalidad entre gestacin 24 y 28 semanas con una reduccin en la gravedad de RDS
pero no la incidencia en este intervalo.
Despus de 34 semanas de gestacin el uso de ACS sigue siendo eficaz, pero la
reduccin en el SDR, hemorragia intraventricular y la muerte neonatal no es
significativo. El nmero de mujeres que tendrn que ser tratados para prevenir un caso
de RDS sera mucho mayor. En 2005, Stutchfield et al. mostr que la AEC permanece
activo despus de 37 semanas de gestacin en los bebs nacidos por cesrea electiva.
Hubo una reduccin significativa en la taquipnea transitoria y RDS del recin nacido
(TTN).
Directrices anteriores recomiendan que se examin el uso de ACS despus de
34 semanas de gestacin si hay evidencia de inmadurez pulmonar. Nos gustara estar
de acuerdo con esta recomendacin.

2. Cundo tratar?

Todas las mujeres con alto riesgo de parto prematuro debe comenzar un curso
de ACS a menos que el parto sea inminente (menos de una hora), incluso si se
anticipa una sola dosis.
Los medicamentos tocolticos deben ser considerados por los obstetras con el
fin de ganar tiempo para administrar el curso completo preferido de ACS.
El diagnstico preciso y estandarizada de alto riesgo de parto prematuro es
esencial para evitar el exceso de diagnstico y tratamiento de pacientes con
dosis innecesarias de corticosteroides y tocolticos.

Una Revisin Cochrane 2006 traducida ha demostrado que ''el uso de ACS
reduce la muerte neonatal, incluso cuando los nios nacen <24 horas despus de la
primera dosis se ha dado''. Otro estudio ha confirmado que los cursos incompletos de
ACS son beneficiosos.
El intervalo de tiempo exacto para ACS para convertirse en beneficioso es
desconocido. Hay un beneficio potencial de comenzar a las pocas horas de la primera
dosis.
Existe una considerable variacin en la forma en que se diagnostica trabajo de
parto prematuro espontneo, manejados y tratados a nivel internacional. El
diagnstico preciso y uniforme del trabajo de parto prematuro de alto riesgo es
esencial para evitar el diagnstico excesivo y el sobretratamiento de pacientes con
tocolticos y corticosteroides y hospitalizaciones innecesarias.
La Asociacin Europea de Medicina Perinatal ha publicado una gua clnica
internacional para el tratamiento del parto prematuro espontneo que establece que
las contracciones y cambios cervicales no son suficientes para definir el riesgo de parto
prematuro. La fibronectina oncofetal (fFN) y la ecografa para determinar la longitud
cervical pueden ser considerados para complementar la evaluacin clnica. Con el uso
de marcadores bioqumicos y evaluacin ecogrfica del cuello del tero, es posible
identificar la mayora de las mujeres que no estn en trabajo de parto prematuro.

3. Cules son los esteroides ptimos; cul es la dosis ideal y la va de
administracin?
 Se recomienda la betametasona como el esteroide de eleccin, cuando est
disponible, que se da en un curso de dos dosis de 12 mg administrada por va
intramuscular 24 h de diferencia.

Un rgimen alternativo sera cuatro dosis de 6 mg de dexametasona por va
intramuscular cada 12 h.
Estos son los dos regmenes de esteroides ms estudiados, aunque no existen
ensayos aleatorios que comparan directamente estos dos frmacos. Se encontr que
ambos regmenes suelen ser igualmente eficaces para la prevencin del SDR.
No hay evidencia absoluta para recomendar betametasona ms dexametasona y
directrices anteriores no encuentran suficiente evidencia para recomendar uno sobre
los otros. Sin embargo, en un estudio reciente, Lee et al. encontr que la
betametasona se asoci con una mayor reduccin en el riesgo de muerte que la
dexametasona, lo que corrobora los resultados de Jobe en 2004.
Otros dos estudios han indicado una disminucin del riesgo de leucomalacia
periventricular qustica (LPV) en bebs prematuros expuestos a la betametasona, esta
asociacin no se encontr con dexametasona, especialmente cuando se utilizan dosis
mltiples. Estos resultados no fueron confirmados en el estudio de Lee. Debido a esta
nueva prueba se recomienda betametasona como el esteroide de eleccin. Un curso
de betametasona todava est indicado en pacientes que reciben tratamiento con
hidrocortisona por otras causas, porque muy poco de hidrocortisona atraviesa la
placenta.
Hay pocos datos disponibles sobre otras vas de administracin o la dosis en
humanos, aunque se han hecho extensos estudios con animales: hidrocortisona
intravascular fetal, dado por cordocentesis, ha demostrado ser ineficaz en la
maduracin de los pulmones. La betametasona intraamnitica madura los pulmones,
pero la presencia persistente de la droga se asocia con aumento de la mortalidad y
morbilidad fetal. Algunos estudios han sido publicados sobre la posibilidad de dar
esteroides directamente al feto por va intramuscular en lugar de a la madre, lo que
demuestra que los efectos en la maduracin de los pulmn son similares a la inyeccin
materna, el efecto negativo sobre el crecimiento fetal no se ve y los efectos sobre el
cerebro son menor que con la dosis materna. Este efecto parece ser el resultado de
diferentes reacciones farmacocintica de la de drogas.

4. Hay alguna contraindicacin para la administracin de ACS?

SCA terapia estara contraindicado en infecciones sistmicas maternas, como la
tuberculosis. En las mujeres con corioamnionitis se aconseja precaucin.

La administracin de ACS no est relacionado con un aumento de la infeccin ya
sea materna o neonatal, incluso en el subgrupo de pacientes con ruptura prematura
de membranas (RPM). Sin embargo, lo que retrasa la entrega con corioamnionitis
clnica establecida podra ser perjudicial tanto para la madre como para el feto.

5. corticosteroides prenatales indicado en mujeres con rotura prematura de
membranas (RPM)?
 SCA terapia est indicada en mujeres con RPM desde la gestacin de 24 a 32
semanas de no presentar signos clnicos de corioamnionitis.

Este escenario incluye un considerable riesgo de infeccin para la madre como
para el feto. Los datos que justifican el uso de ACS en la PROM se basa en dos meta-
anlisis importantes: En el Cochrane Review 2006 ''ACS se muestra que es beneficioso
en el subgrupo de neonatos cuyas madres tienen PROM. La muerte neonatal, RDS,
HIV, NEC, y la duracin de la asistencia respiratoria se reduce, sin un aumento de la
infeccin, ya sea materna o neonatal''. Resultados similares se obtuvieron de Harding
et al. del meta-anlisis en 2001. Ms all de las 32 semanas de gestacin, el riesgo de
corioamnionitis es mayor que los riesgos derivados de la prematuridad.

6. se debera recomendar el uso de ACS en embarazos complicados por
diabetes mellitus materna?

Un curso de ACS est indicado en mujeres embarazadas con diabetes
pregestacional o gestacional al riesgo de parto pretrmino.
El seguimiento y tratamiento cercano por un equipo con experiencia obsttrica
es esencial para garantizar el control diabtico y evitar la posibilidad de
hiperglucemia transitoria severa.

Los bebs de madres diabticas alumbrados a principios podran tener la
inmadurez pulmonar en una gestacin ms avanzada que los bebs de madres
diabticas. Partos espontaneos y electivos son ms probables que ocurran en las
mujeres con diabetes preexistente que en los controles sanos, con preeclampsia,
polihidramnios y las infecciones son complicaciones comunes.
El control glucmico de cerca en las madres antes y durante el embarazo es
esencial, y ha demostrado reducir la incidencia de la enfermedad de la membrana
hialina (RDS) en este grupo de nios.
La administracin de un curso de betametasona en el intervalo de dosis habitual se
recomienda en mujeres embarazadas diabticas aunque hay poca evidencia de eficacia
y seguridad de esta prctica. Las mujeres con diabetes gestacional o pregestacional
fueron excluidas de la mayora de los primeros ensayos aleatorios.
Se aconseja precaucin durante la administracin de ACS con el control de la
glucemia durante cerca de tres das despus de la primera dosis. El efecto de los
esteroides comienza aproximadamente 12 horas despus de la primera dosis y tiene
una duracin de cinco das.
Obstetras deben considerar el uso de ACS en mujeres embarazadas diabticas por
encima de las 34 semanas de gestacin si hay evidencia de inmadurez pulmonar
mediante el anlisis del lquido amnitico. El ensayo de polarizacin de fluorescencia
es la prueba ms comn que se utiliza para evaluar la maduracin pulmonar fetal.

7. Debera repetirse cursos de corticoides?

A pesar de la nueva evidencia de ensayos aleatorizados recientes comparando
dosis nica frente a dosis mltiples de esteroides, no podemos en este
momento modificar las recomendaciones del Grupo de Desarrollo de Consenso
 del NIH sobre el uso de ciclos repetidos de corticoides prenatales. Sobre la base
de la evidencia actual no estamos en condiciones de proporcionar una
respuesta definitiva sobre el nmero de dosis o el intervalo entre ellos que son
seguros para el feto.

Los primeros ensayos en el uso de ACS no mostraron ningn beneficio en los
resultados primarios para los nios nacidos con ms de 7 das despus de la
administracin de esteroides. Especialmente, no se demostr ninguna reduccin en la
incidencia de la mortalidad RDS o neonatal. Esta falta de beneficio condujo a una
prctica comn de la repeticin de cursos o dosis de ACS de una manera no
estandarizada.
Estudios en animales y no aleatorios en humanos sugieren que mltiples ciclos de
esteroides podran dar lugar a efectos nocivos sobre la mielinizacin del cerebro, la
reduccin en el peso al nacer o efectos sobre el crecimiento del cerebro hasta la edad
adulta, problemas de desarrollo neurolgico en conducta en la infancia, o efectos
sobre el eje hipotlamo-pituitario-adrenal con un espectro que va desde la
hiperactividad en la vida joven a hipoactividad en vida adulta. Aproximadamente el
50% de las mujeres que recibieron corticosteroides prenatales no haban alumbrado 7-
14 das despus de un ciclo inicial. Se necesitan ensayos aleatorios amplios en este
campo.
La Declaracin de Consenso del NIH sobre el uso de ciclos repetidos de corticoides
prenatales concluy en el ao 2000, que ''debido a datos cientficos insuficientes de los
ensayos clnicos aleatorios con respecto a eficacia y seguridad, ciclos repetidos de
corticosteroides no deben ser utilizados de manera rutinaria. En general, debe
reservarse para los pacientes incluidos en los ensayos controlados aleatorios.''
Varios grandes ensayos se han desarrollado en los ltimos aos comparando dosis
sola versus mltiples. Los equipos de prueba no progresaron desde la fase piloto,
debido a la falta de fondos. Los reclutamiento y resultados de prueba MACS
completado se esperan para este ao. Un ensayo ms de los EE.UU. est en curso
(Obstetrix 2003). Otros tres ensayos principales ya se han completado y estn incluidos
en una revisin Cochrane sobre dosis repetidas de corticosteroides prenatales,
publicado recientemente en 2007. En esta revisin, cinco ensayos cumplieron los
criterios de inclusin con un total de 2028 mujeres.
El primer ensayo fue publicado en 2001 por Guinn y col.. No se encontraron
diferencias significativas en la morbilidad neonatal compuesta entre el interior y el
curso semanal de ACS. Sin embargo, un anlisis de subgrupos mostr una disminucin
significativa en la morbilidad neonatal compuesta entre los bebs nacidos de menos
de 28 semanas de gestacin, con una menor tasa de SDR grave. Las diferencias en la
circunferencia de la cabeza y el peso al nacer no se encontraron en el grupo de cursos
mltiple.
Wapner et al. de ensayo se public en 2006. Al igual que el estudio anterior, no se
encontr ninguna diferencia significativa en el resultado primario entre los dos grupos,
un compuesto de SDR grave, la EPC, grado III o IV HIV o LPV. Sin embargo, en el
subgrupo de neonatos nacidos antes de las 32 semanas de gestacin, se encontraron
mejores resultados de la funcin pulmonar neonatal en el grupo de dosis repetidas.
Algunas morbilidades individuales fueron significativamente inferiores en el grupo de
terapia mltiple, incluyendo menos necesidad de ventilacin mecnica, la presin
positiva continua de las vas respiratorias, el uso de tensioactivo y una reduccin en la
incidencia de neumotrax. La media de peso al nacer y la circunferencia de la cabeza
fueron similares en ambos grupos, aunque se observ una reduccin en el peso al
nacer en los bebs expuestos a repetir cursos despus del ajuste para la edad
gestacional. El comit de control de seguridad recomienda detener el ensayo
temprano debido a la falta de reduccin de la morbilidad y la preocupacin de material
compuesto con respecto a la tendencia a la disminucin de peso al nacer en el grupo
de ciclos repetidos.
En el ensayo ms grande, publicado por Crowther et al. en 2006, las mujeres
recibieron una dosis nica semanal de esteroides en lugar del curso semanal estndar
dado en los estudios anteriores. A pesar de la dosis ms baja recibida mundial, se
encontraron menores tasas significativas de RDS, con una reduccin en la enfermedad
pulmonar grave, el uso de oxgeno, la administracin de surfactante y el pico inspirado
de concentracin de oxgeno en el grupo de dosis mltiple. No hubo diferencias en la
incidencia de corioamnionitis en la madre o HIV, LPV, ECN, RP o infeccin en el recin
nacido. Sin embargo, las puntuaciones para el peso y la circunferencia de la cabeza
fueron ms bajos al nacer en el grupo de dosis repetidas, aunque no hubo diferencias
significativas en el momento del alta hospitalaria.
Los autores de la revisin Cochrane sobre dosis repetidas de corticosteroides
prenatales concluyeron que: dosis repetidas de corticosteroides prenatales reducen
la aparicin y gravedad de la enfermedad pulmonar neonatal y el riesgo de problemas
de salud graves en las primeras semanas de vida. Estos beneficios a corto plazo para
los bebs apoyan el uso de las dosis repetidas de corticosteroides prenatales
administradas a mujeres con riesgo de parto prematuro. Sin embargo, estos beneficios
se asocian con una reduccin de algunas medidas de peso y circunferencia de la
cabeza al nacer, y todava hay suficiente evidencia sobre los beneficios a largo plazo y
los riesgos''.
Por primera vez, los datos relativos a largo plazo de efectos negativos en el uso de
dosis repetidas de corticosteroides prenatales se han publicado: Ronald Wapner y
Caroline Cuervo reportaron datos de seguimiento sobre los resultados del desarrollo
neurolgico y el crecimiento a 24-36 meses de edad . Ambos estudios no muestran
diferencias significativas en las medidas o el crecimiento fsico, la presin arterial, el
uso de los servicios de salud o el comportamiento del nio y las puntuaciones del
desarrollo, a pesar de que los problemas de atencin fueron ligeramente ms comunes
en los nios expuestos a dosis repetidas en el juicio de Crowther. No se han
documentado grandes complicaciones del desarrollo neurolgico, como parlisis
cerebral, ceguera o sordera, a pesar de una mayor tasa de parlisis cerebral en los
nios que haban sido expuestos a dosis repetidas de corticosteroides se observ en el
juicio de Wapner, pero sin significacin estadstica.
Los ensayos clnicos aleatorios de nica o mltiples ciclos de tratamiento ACS han
proporcionado nueva informacin con respecto a la eficacia, mostrando mejores
resultados respiratorios a corto plazo en el grupo de los cursos repetidos,
principalmente bajo 28 semanas de gestacin. Estos resultados son consistentes con
estudios observacionales previos en animales y en humanos.
Los dos estudios de seguimiento traen cierta seguridad de que los cursos
repetidos o dosis de esteroides prenatales no aumentan la discapacidad
neurosensorial o afectar el crecimiento infantil en 24-36 meses de edad. Por otro lado,
es importante tener en cuenta que los beneficios a largo plazo no se demuestran y
posibles dao no se descartan.
Todava tenemos que seguir preocupados por los efectos a largo plazo de
corticosteroides prenatales repetidos, principalmente acerca de la alteracin en el
comportamiento del nio. La precaucin sigue siendo necesaria ya que las capacidades
neurosensoriales a los 2 aos son slo moderadamente correlacionadas con los
resultados del desarrollo en nios mayores. Pasarn muchos aos antes de que los
estudios de seguimiento de estos nios y jvenes adultos, puedan ofrecer garantas
apropiadas.
Por esta razn, y a pesar de las nuevas pruebas de los ensayos aleatorios que
compararon recientemente terminados de dosis nica o mltiples de esteroides, no
podemos en este momento modificar las recomendaciones del Grupo de Desarrollo de
Consenso del NIH sobre el uso de los cursos repetidos corticoides prenatales. Sobre la
base de la evidencia actual 'no somos capaces de dar una respuesta definitiva sobre el
nmero de dosis o el intervalo entre ellos que son seguros para el feto. A largo plazo
del seguimiento de estos estudios y de nuevas pruebas de los ensayos que estn a
punto de ser concluidos, nos daran las respuestas.
Mientras tanto, si los mdicos pueden considerar el retratamiento, el personal
principal debe ser siempre involucrado en la decisin. Las dosis individuales en vez de
ciclos repetidos completos deben ser prescritos (como en el estudio de Crowther et
al.), preferiblemente en gestaciones menores de 28 semanas, proporcionando un
nmero muy limitado de dosis (no ms de cuatro en total). Los padres deben ser
informados sobre los datos disponibles limitados sobre los resultados a largo plazo. La
administracin de dosis repetidas de ACS se contempla preferentemente en los
pacientes incluidos en los ensayos controlados aleatorios y los pacientes deben ser
objeto de seguimiento para los resultados del desarrollo neurolgico a largo plazo.