La melatonina

Sobre la glndula pineal y su producto, la melatonina,

estn trabajando varios equipos de investigacin.
En los prximos aos deberan quedar aclarados
sus mecanismos de accin y sus funciones

Juan M. Guerrero, Antonio Carrillo-Vico y Patricia J. Lardone

L
a melatonina se produce en la glndula pineal, o epfisis. Esta es una glndula
impar, esfrica, situada en el centro del cerebro, sobre el techo del tercer
ventrculo cerebral. Por sus caractersticas anatmicas llam muy pronto la
atencin de los mdicos. La primera descripcin de la glndula pineal se
atribuye a Herfilo de Alejandra, en el siglo III a.C., quien la vincul a
funciones valvulares reguladoras del flujo del pensamiento en el sistema
ventricular. Galeno (s. II d.C.) describi su anatoma y la llam konarium (cono de
pia), denominacin que ha perdurado hasta nuestros das junto con la de pineal, de
pinea (pia en latn). Adems, el de Prgamo observ que la estructura pineal posea
un parecido estructural con las glndulas mayor que con el sistema nervioso.
El siguiente avance en el conocimiento de la pineal tuvo lugar en el Renacimien-
to. De manera singular, Andrs Vesalio aport una descripcin anatmica precisa en
su De Humani Corporis Fabrica (1543). Ren Descartes la calific en su pstumo
De Homine (1633) de tercer ojo, no por su papel en el control del fotoperodo, an
desconocido, sino porque, segn su concepcin dualista, constitua la sede del alma.
Descartes le asign, adems, una funcin fisiolgica: incluida en el sistema nervioso,
la glndula pineal se encargaba de la percepcin del entorno. Con ese planteamiento se
llega hasta el siglo XIX, cuando se abord la glndula pineal de los mamferos desde
distintos frentes anatmico, histolgico y embriolgico y se mostr su semejanza
con la epfisis de vertebrados inferiores. En 1905, Studnicka estableci que la pineal
derivaba filogenticamente de un rgano fotorreceptor con funcin desconocida.
El siglo XX comenz arrojando alguna luz sobre el papel fisiolgico de la glndula
pineal. As, Heubner public el caso clnico de tres nias que presentaban tumores
pineales asociados a una pubertad precoz. Supuso que una hormona antigonadotrpica
de origen pineal estaba implicada en el control del comienzo de la etapa puberal. Se
estableci una relacin entre la glndula pineal y la reproduccin. En 1943, Bargman
sugiri que la funcin endocrina de la glndula estaba regulada por la luz a travs
del sistema nervioso central.
La era actual del conocimiento pineal se inicia en 1954 con la publicacin de The
Pineal Gland, de Julian Kitay y Mark Altschule, que atribuan a la glndula tres
propiedades: su intervencin en el control de la funcin gonadal, su participacin
en la respuesta cromtica drmica a los cambios de luz ambiental en vertebrados
inferiores y alguna vinculacin con la conducta. En ese mismo ao, Aaron Lerner,
basndose en estudios realizados en 1917 por McCord y Allen, comenzaba su trabajo
encaminado al aislamiento del factor pineal responsable del aclaramiento de la piel
de anfibios, que condujeron en 1958 a la identificacin de la melatonina. Por primera
vez se dispona de una sustancia pura que reproduca los efectos de los extractos
pineales y reverta las secuelas de la pinealectoma.

30 INVESTIGACIN Y CIENCIA, octubre, 2007

 Primera descripcin
Anatoma
Situacin anatmica precisa (De Humani Corporis Fabrica)
s. II d.C 1543
s. III a.C
Claudio Galeno Andrs Vesalio
A partir de estudios fisiolgicos y
anatmicos, se constat que la snte-
sis de melatonina en mamferos esta-
ba controlada por la luz ambiental a
travs de una va neural cuya estacin
final eran las neuronas simpticas del
ganglio cervical superior. Por ltimo,
en 1965, dos hechos contribuyeron a
consolidar el concepto de la glndula
pineal como rgano neuroendocrino
JUAN M. GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO Y PATRICIA J. LARDONE
activo en los mamferos. Hoffman
y Reiter demostraron que la oscuri-
dad, o fotoperodos cortos, induca
cambios gonadales en el hmster,
que podan ser suprimidos por la
pinealectoma. En ese mismo ao,
Axelrod y Wurtman acuaron la ex-
presin transductor neuroendocrino
para describir la glndula como un
rgano que convierte un estmulo
neural proveniente de la retina y ori-
ginado por la luz ambiental en una
respuesta endocrina, la produccin
de melatonina.
Desde que a mediados de los se-
tenta del pasado siglo aparecieran los
primeros anticuerpos altamente espe-
INVESTIGACIN Y CIENCIA, octubre, 2007
Tercer ojo (De Homine)
Anatoma, histologa, inervacin y embriologa
Origen fotorreceptor
Relacin pineal/reproduccin
Aclaramiento piel de anfibios
Regulacin lumnica
1917
1943
1900
1905
1958
1880-1895
1633
Ren Descartes Aaron B. Lerner
1. LA DESCRIPCION de la glndula pineal se remonta a la antigedad clsica. Este
diagrama expone algunos de los hitos fundamentales del avance en su conocimiento.
cficos para la melatonina, sta se ha induce en ella la liberacin nocturna
ido identificando en rganos, tejidos de noradrenalina.
y clulas muy dispares, lo cual ha La unin de la noradrenalina a sus
puesto de manifiesto la posibilidad de receptores especficos situados en las
fuentes extrapineales de melatonina, membranas de los pinealocitos (las
con la consiguiente redefinicin de clulas de la glndula pineal que
la melatonina como una hormona segregan la melatonina) promueve
exclusivamente pineal. la activacin de la sntesis de mela-
tonina. La formacin de melatonina
Sntesis de melatonina comienza con la captacin del ami-
La sntesis de melatonina en la gln- nocido triptfano (Trp), procedente
dula pineal est controlada por el n- del torrente circulatorio. El Trp es
cleo supraquiasmtico, que est sin- hidroxilado en la mitocondria por
cronizado con el ciclo luz/oscuridad la Trp-hidroxilasa. La mayor parte
a travs del tracto retinohipotalmico. del 5-HTP resultante se convierte en
Durante la noche, el ncleo supra- serotonina en el citosol, gracias a
quiasmtico enva seales neurales la intervencin de una enzima des-
a travs de una va multisinptica carboxilasa. Tras ello, la serotonina
simptica, la va retino-hipotlami- es acetilada por la arilalquilamina-
co-pineal. Esta va consta de los N-acetiltransferasa (AA-NAT) y se
ncleos paraventriculares hipotal- produce N-acetilserotonina; meta-
micos, las clulas intermediolaterales bolito que es O-metilado por otra
y el ganglio cervical superior, que se enzima, la hidroxiindol-O-metiltrans-
proyecta sobre la glndula pineal e ferasa (HIOMT), lo que da lugar a
31
la melatonina. Presenta sta un perfil
rtmico de produccin proporcional
al estmulo noradrenrgico noctur-
no, con valores mnimos diurnos y
mximos nocturnos.
Una vez sintetizada la melatonina,
se libera al sistema vascular, acce-
diendo a fluidos, tejidos y comparti-
mentos celulares, como el cerebro, la
saliva, orina, folculos preovulato-
rios, semen, lquido amnitico y
leche materna. Debido a que no se
acumula y a su rpida liberacin a
la sangre, los niveles de la hormona
en este fluido son considerados el
principal ndice de sntesis pineal.
La melatonina se metaboliza muy
deprisa, fundamentalmente en el h-
gado, eliminndose por la orina. Su
principal metabolito en humanos y
roedores es la 6-sulfatoximelatonina,
que puede encontrarse en sangre y
en orina.
Melatonina extrapineal
Desde que Lerner la describi hasta
mediados de los setenta, la melatoni-
na se consideraba una hormona ex-
clusiva de la glndula pineal. Desde
hace diez aos se vienen realizando
numerosos estudios que han cambia-
do esa concepcin clsica. Sabemos
ya que, a diferencia de las hormonas
clsicas, la melatonina se sintetiza
en diversos rganos extrapineales no
endocrinos.
A comienzos de los setenta se
publicaron varios trabajos que sig-
nificaron el punto de partida de la
era de la melatonina extrapineal.
Se describi la presencia de HIO-
MT en la retina y en la glndula
harderiana. Posteriormente se iden-
tific la melatonina en retina y en
cerebelo de rata, mono y humano.
En 1975 se describi la presencia
de melatonina y precursores de su
ruta biosinttica en las clulas entero-
cromafines clulas del epitelio del
tracto gastrointestinal productoras de
serotonina para generar melatoni-
na. Un ao despus, Ozaki y Linch
descubrieron melatonina plasmtica
en animales pinealectomizados.
A raz de estos estudios y con el
desarrollo de anticuerpos altamente
especficos para melatonina, la sus-
tancia se ha identificado en nume-
rosos rganos, tejidos y clulas de
carcter endocrino y no endocrino.
Constituyen fuentes extrapineales el
cerebelo, el tracto gastrointestinal
donde se producen grandes can-
tidades de melatonina, que parece
estar implicada en la secrecin de
bicarbonato y en la proteccin contra
lceras debido a su capacidad an-
tioxidante y el sistema inmunitario.
A propsito de este ltimo, nuestro
grupo de la Universidad de Sevilla
no slo ha descrito una sntesis activa
de melatonina en linfocitos humanos,
sino tambin un efecto fisiolgico de
la melatonina en la regulacin de la
produccin de interleuquina 2 (sus-
tancia proteica esencial para la accin
inmunitaria) a travs de un meca-
nismo intracrino dentro de una
misma clula, autocrino entre
clulas iguales, paracrino entre
clulas cercanas o todos ellos. Con
anterioridad se haba sugerido una
posible sntesis de melatonina en la
mdula sea, la piel, la retina y la
glndula harderiana (complementaria
del lacrimal).
Acciones biolgicas
de la melatonina
Sabemos que la melatonina es un
compuesto pleiotrpico con impor-
tantes propiedades cronobiticas. Se
ha observado, en efecto, su capacidad
para resincronizar el ritmo circadia-
no en diferentes situaciones, desde
el ciclo circadiano libre de control
medioambiental hasta el trabajo por
turnos pasando por el malestar que
acompaa a los viajes transoce-
nicos. Adems, su capacidad para
resincronizar los ritmos circadianos
parece ser responsable de la regula-

a b
Corteza cerebral

Glndula
pineal

JUAN M. GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO Y PATRICIA J. LARDONE

Ncleo
supraquiasmtico
Quiasma
ptico
Pituitaria
Hipotlamo

c
2. LA GLANDULA PINEAL deriva del tubo neural y est localizada
entre el mesencfalo y el diencfalo; neuroanatmicamente, es
parte del epitlamo (a). En los seres humanos, hacia la sptima
semana de vida ya forma un rgano compacto, que en los adultos
presenta una morfologa ligeramente piramidal similar a un grano
de maz (c).

32 INVESTIGACIN Y CIENCIA, octubre, 2007

 Secrecin
de melatonina Triptfano
hidroxilasa
NA Triptfano
Glndula
pineal TPH
5-Hidroxitriptfano
SC
G AADD Descarboxilasa
de aminocidos
PVN Serotonina aromticos
Ncleo
supraquiasmtico IML AA-NAT
N-acetilserotonina
RHT
HIOMT
80 Arilalquilamina
N-acetiltransferasa
Melatonina (picogramos/mL)

70 Melatonina
Seal lumnica
60
50
40 Hidroxiindol-
O-metiltransferasa
30
20
10
14:00 20:00 3:00 7:00
0
Hora del da

3. LA ACTIVIDAD DE LA GLANDULA PINEAL depende de las
condiciones lumnicas. La luz inhibe la produccin de melatonina;
la oscuridad la aumenta. La retina es el punto de reconocimiento
del estado lumnico. Desde la retina se emite la informacin del
ambiente lumnico hasta la pineal mediante un circuito neuronal
en el que participan el nervio ptico, el ncleo supraquiasmtico
(SCN) y el ganglio cervical superior (SCG). La sntesis de la
melatonina, que tiene lugar en el pinealocito, se desarrolla en
cuatro reacciones, tras las cuales se difunde hacia el exterior
siguiendo un gradiente de concentracin y se distribuye por
todos los compartimentos del organismo. (TPH, triptfano
hidroxilasa; AADD, descarboxilasa de aminocidos aromticos;
AANAT, arilalquilamina N-acetiltransferasa; HIOMT, hidroxiindol-O-
metiltransferasa).

cin que ejerce sobre los ciclos de la calidad de vida, a travs sobre todo retina y extiende su sincronizacin
sueo y vigilia. de sus propiedades antioxidantes, on- al resto del organismo mediante la
La melatonina guarda relacin con costticas e inmunomoduladoras. sntesis rtmica de melatonina. Re-
la maduracin sexual de los humanos cprocamente, la melatonina puede
y acta como marcador endocrino Efecto sincronizador actuar sobre el ncleo supraquias-
estacional para la reproduccin de del metabolismo mtico favoreciendo su resincroniza-
muchas especies estacionales. Po- con el ritmo circadiano cin ante cambios ambientales. As,
see, adems, capacidad antioxidan- La mayora de los organismos, in- se ha observado que la administra-
te: constituye un neutralizador di- cluidos los humanos, poseen un cin de melatonina a ltimas horas
JUAN M. GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO Y PATRICIA J. LARDONE

recto de radicales libres y potencia ritmo circadiano en muchos de sus del da promueve un avance de fase
el efecto de antioxidantes clsicos y procesos bioqumicos, fisiolgicos y en el ciclo circadiano, mientras que
de enzimas antioxidantes. Adase de comportamiento, como se pone de al final de la noche promueve un
su capacidad oncosttica, puesta de manifiesto en la produccin de cier- retraso. Estas propiedades crono-
manifiesto en modelos tumorales in tos compuestos como la melatonina biticas constituyen la base de la
vivo e in vitro, sobre todo en aque- o la hormona del crecimiento, en la relevancia clnica que la melatonina
llos dependientes de hormonas; sin temperatura corporal, en el nivel de posee sobre diversos desequilibrios
olvidar sus propiedades demostradas alerta y el tiempo de reaccin, en circadianos.
de adyuvante en diversas terapias an- la produccin de triacilglicridos o
titumorales. En cuanto inmunomodu- en el ciclo de sueo y vigilia, entre La melatonina y el sueo
lador, ejerce mltiples acciones so- otros procesos. Desde que Lerner describi la
bre la morfologa y funcionalidad de En mamferos, el control del ritmo somnolencia de los pacientes a los
rganos primarios y secundarios del circadiano es ejercido por el reloj que administraba melatonina, cuyos
sistema inmunitario. En este dominio endgeno principal, situado en el efectos sobre el vitligo estudiaba,
opera va regulacin de citoquinas. ncleo supraquiasmtico, que est y habida cuenta de la clara correla-
Por ltimo, la melatonina repercute sincronizado por los niveles lum- cin temporal existente entre la fase
en el aumento en la longevidad y en nicos ambientales percibidos por la secretora de la misma y el ciclo del

INVESTIGACIN Y CIENCIA, octubre, 2007 33

 FUENTES PLENAMENTE ACEPTADAS:
TRACTO GASTROINTESTINAL
SISTEMA INMUNE
SISTEMA CUTANEO
GLANDULA HARDERIANA
RETINA
CEREBERO

CELULAS ENDOCRINAS:
EPITELIO
RESPIRATORIO
HIGADO
RION
GLANDULA ADRENAL
TIROIDES
PANCREAS
OVARIO
PLACENTA
ENDOMETRIO
MELATONINA
CELULAS NO ENDOCRINAS:
PINEAL CUERPO CAROTIDEO
MASTOCITOS
CELULAS NK
EOSINOFILOS
LEUCOCITOS, PLAQUETAS
CELULAS ENDOTELIALES
CELULAS DE PURKINJE
HIPOTALAMO

LINEAS CELULARES:
JURKAT
U937
3T3
BCG1
MELATONINA NB41A3
F9
EXTRAPINEAL MDCK
BCG1
4. LOS PRIMEROS INDICIOS de la existencia de fuentes alternativas de melatonina
extrapineales se encontraron hace menos de diez aos. Este descubrimiento ha cambiado la
concepcin clsica de la melatonina como hormona, ya que su sntesis ocurre tambin en humanos: el desarrollo puberal va
numerosos rganos extrapineales no endocrinos. ligado a un importante descenso en
los niveles de melatonina plasm-
tica. Una disfuncin pineal puede
sueo, la influencia en ste de la Efectos reguladores adelantar la pubertad, mientras que
melatonina se ha investigado am- sobre la reproduccin una hiperproduccin de melatonina
pliamente. En lneas generales, se ha Con el fin de adaptarse a los cambios puede retrasarla.
observado que la administracin de anuales, los organismos que muestran Aunque la especie humana no
melatonina mejora la predisposicin ritmos estacionales presentan diver- se caracteriza por la presencia de
JUAN M. GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO Y PATRICIA J. LARDONE

al sueo y su consolidacin. Ade- sas oscilaciones en su comportamien- fuertes patrones estacionales, se ha

ms, se ha observado su capacidad
para resincronizar el ciclo de sueo
y vigilia en pacientes con sndrome
de fase del sueo retrasada y en cie-
gos. Tambin disminuye la latencia
y aumenta la eficacia en trastornos
primarios del sueo y en insomnio
asociado a ciertas patologas.
Aunque el principal mecanismo
de accin por el cual la melatoni-
na ejerce estos efectos parece ser
su capacidad cronobitica sobre el
ncleo supraquiasmtico, tambin
se ha observado un efecto sobre los
centros termorreguladores y cardio-
vasculares.
to reproductor y alimentario, aspecto
de la piel, peso, migracin o predis-
posicin a la hibernacin, dependien-
do de la especie. Se ha observado
que los animales pinealectomizados
no presentan cambios estacionales
en su estado reproductor, y pierden
su sincronizacin con el ciclo anual.
Tras la administracin de melatonina
exgena, se recuperan. Los efectos de
la melatonina sobre la reproduccin
estacional forman parte de la sincro-
nizacin que la hormona ejerce sobre
las funciones biolgicas.
La melatonina tambin intervie-
ne en la maduracin sexual de los
comprobado cierta tendencia hacia la
distribucin estacional de las concep-
ciones. En latitudes septentrionales,
con dos horas extra de secrecin de
melatonina en invierno, aparecen des-
censos invernales en la concentracin
de esteroides y en los embarazos.
Efecto de la melatonina
sobre el envejecimiento
La sntesis de melatonina no es
constante a lo largo de la vida. En
los humanos, su produccin rtmica
empieza a los tres o cuatro meses
de edad. A partir de ah, aumenta
de forma espectacular hasta alcan-

34 INVESTIGACIN Y CIENCIA, octubre, 2007

 zar su mximo entre los ocho y los
diez aos. Luego, coincidiendo con
los cambios puberales, la produccin
disminuye con bastante brusquedad.
En el individuo adulto, la concen-
tracin nocturna de melatonina va
descendiendo paulatinamente hasta
la vejez, de forma que por encima
de los setenta aos los niveles de
la hormona no superan el 10 % de
los prepuberales. De ello se infiere
que la melatonina podra tener que
ver, como causa o como efecto, en
el envejecimiento. Cuestin que em-
pez a despejarse cuando diferentes
grupos de investigadores observaron
que la administracin de la hormona
a roedores adultos prolongaba su vida
entre un 10 y 15 %. La pinealectoma
la acortaba en una cuanta similar.
Aunque no existen suficientes
datos que nos permitan afirmar que
la melatonina es un agente rejuve-
necedor, muchas de sus acciones
sobre diversos procesos biolgicos
repercuten de forma beneficiosa en
el envejecimiento.
Actividad antitumoral
de la melatonina
Uno de los efectos que le confieren
potencial teraputico a la melato-
nina es su capacidad oncosttica;
suspende el crecimiento del tumor.
Desde que en 1969 se describiera
lectoma se ha observado una ace-
leracin en el crecimiento tumoral,
contrarrestada con la administracin
de melatonina exgena.
Efecto inmunomodulador
Desde principios del siglo XX se sos-
pechaba la relacin de la glndula
pineal con el sistema inmunitario, en
razn del efecto trfico de la pineal
sobre el timo. Se supona la exis-
tencia de un eje pineal-timo. Pero
hubo que esperar hasta mediados de
los ochenta para obtener resultados
que avalaran una funcin inmunoes-
timuladora de la melatonina. Uno de
los primeros experimentos que dieron
respaldo a esta hiptesis consisti en
la inoculacin en ratones del virus
de la encefalopata del mono verde
africano. Este virus produce una en-
cefalopata, relativamente benigna,
que, en condiciones de estrs, cuando
el sistema inmunitario se encuentra
deprimido, presenta una elevada tasa
CO
TI
B IO
O NO
CR
MELATONINA
de mortalidad. En este modelo, la
administracin de melatonina con-
trarresta los efectos inmunodepre-
sores del estrs, con la reduccin
consiguiente de la mortalidad.
En los ltimos aos, se ha venido
corroborando la interrelacin entre
los sistemas neuroendocrino e in-
munitario. La glndula pineal y su
hormona se integran en esa red. Se
ha comprobado, en efecto, la corre-
lacin entre la glndula y el sistema
inmunitario a travs de dos vas: por
un lado, mediante modelos animales
de pinealectoma, en los cuales se
ha observado un descenso de peso
en timo, bazo y ndulos linfticos
y una disminucin de la respuesta
inmunitaria; por otro, mediante la ob-
servacin de la sincronizacin entre
la ritmicidad en la sntesis de mela-
tonina y la funcin inmunitaria.
Ha quedado, asimismo, demostra-
da la capacidad inmunomoduladora
de la administracin de melatonina,
ON
CO
S
TA
TI
C O
CH3

INMUNOMODULADOR
en un modelo animal de cncer de H3CO O
mama, esa propiedad se ha ratificado
ANTIOXIDANTE

en diversos tumores, espontneos o C

inducidos, de rata, ratn y hmster.
En humanos, la administracin de
melatonina reduce el crecimiento tu- N
moral y prolonga la supervivencia, H
sobre todo en cnceres dependientes
de hormonas reproductoras, como el
de mama o el de ovario. Se comporta,
JUAN M. GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO Y PATRICIA J. LARDONE

adems, como un potente adyuvan-

te en tratamientos antitumorales con
agentes quimioteraputicos. In vitro,
en estudios realizados en la lnea ce- N
lular MCF-7, derivada de carcinoma AN H
de mama, se ha puesto de relieve el TI
EN
efecto antiproliferativo y potenciador VE N AL
J C IO XU
de diversos agentes quimioteraputi- EC A SE
cos citotxicos y citostticos. IM
G UL ON
IE I
Los efectos antiproliferativos de la NT RE AC
melatonina se han mostrado tambin O UR
en diversas lneas celulares de mama, M AD
ovario, coriocarcinoma, prstata,
colon, melanoma, neuroblastoma y 5. LA MELATONINA ES UN COMPUESTO con efectos muy diferentes. Interviene en el
otros. La propia secrecin natural control del tiempo biolgico. Acta como modulador de la maduracin sexual y los ciclos
de la hormona constituye una seal de vigilia y sueo. Gracias a su capacidad antioxidante, oncosttica e inmunomoduladora,
oncosttica, ya que tras la pinea- y al descenso con la edad, se la considera un posible agente del envejecimiento.

INVESTIGACIN Y CIENCIA, octubre, 2007 35

en modelos in vivo e in vitro. La
hormona, capaz de modular la res-
puesta inmunitaria innata y adaptati-
va, promueve un aumento del peso de
rganos inmunitarios y estimula su
funcin a travs de la activacin de
la proliferacin celular y de media-
dores inmunolgicos en timo, bazo
y mdula sea. Adems, estimula la
actividad de neutrfilos, macrfagos
y clulas NK y modula la produc-
cin de citoquinas. Respecto a la
inmunidad adaptativa, la melatonina
favorece el incremento de linfocitos
B y T; regula tanto la respuesta hu-
moral como la celular por medio de
la modulacin de mediadores, como la
5-lipoxigenasa o la IL-2.
La melatonina como antioxidante
Segn parece, la degeneracin anat-
mica y funcional asociada al enveje-
cimiento procede del dao producido
por los radicales libres, en particular
los radicales de oxgeno. Los radi-
cales libres inactivan enzimas, da-
an el ADN e inician una serie de
reacciones en cadena que conducen
a la peroxidacin (degradacin) de
los lpidos de las membranas celu-
lares. No es de extraar que exista
un sistema biolgico de defensa. De
entre los componentes de este siste-
ma destacan los antioxidantes, como
el glutatin (un agente reductor) y
las vitaminas E y C, y las enzimas
detoxificantes, entre ellas la supe-
rxido dismutasa, la catalasa y la
glutatin peroxidasa.
Los trabajos de Russel J. Reiter,
de la Universidad de Texas en San
Antonio, y otros han demostrado que
la melatonina se comporta como un
potente antioxidante. En particular,
neutraliza el radical hidroxilo (OH),
con una efectividad que multipli-
ca por 5 y por 14 la del glutatin
y la del manitol, respectivamente.
Adems, la hormona se ha mostra-
do efectiva en la neutralizacin del
perxido de hidrgeno, el singlete
de oxgeno, el anin peroxinitrito,
el radical peroxilo y el HClO. Por
otra parte, la melatonina protege del
dao oxidativo por va indirecta, a
travs de la activacin de las enzimas
antioxidantes glutatin peroxidasa,
glutatin reductasa, glucosa-6-fos-
fatodeshidrogenasa, catalasa y supe-
rxido dismutasa; la potenciacin del
efecto de otros antioxidantes, como
el glutatin y las vitaminas E y C;
y el aumento en la eficacia de la
cadena respiratoria, descrito por el
grupo de Daro Acua-Castroviejo,
de la Universidad de Granada.
Mecanismos de accin
de la melatonina
Se conocen cuatro mecanismos de
accin a travs de los cuales la me-
latonina ejerce sus diversas funcio-

MELATONINA

MT1/MT2

GPCRs Unin a receptores de membrana CaM/PKC/MT3

1 O2

H2O2
Accin directa como neutralizador
de radicales libres
OH

Interaccin con protenas citoslicas

RZR/ROR
JUAN M. GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO Y PATRICIA J. LARDONE

ROR1-4

Interaccin con receptores nucleares RZR

ROR
RZR/ROR

6. LOS MECANISMOS DE ACCION de la melatonina son muy
variados. Pocas molculas han desarrollado tantos mecanismos en
el curso de la evolucin. Hay abundantes datos experimentales
de los cuatro que se muestran en el diagrama. La melatonina
puede unirse a receptores de la membrana plasmtica. Sin
embargo, su carcter lipoflico le permite entrar fcilmente en
la clula e, incluso, llegar hasta el ncleo. Se han descrito
receptores nucleares y protenas citoplasmticas que se unen a
la melatonina, como es el caso de la calmodulina. Por ltimo,
dentro de las propiedades antioxidantes de la melatonina se
ha descrito la capacidad que tiene de atrapar o neutralizar
radicales hidroxilos. Estos radicales participan en la fisiopatologa
de enfermedades degenerativas que aparecen durante el
envejecimiento. (GPCR, receptores acoplados a protena G; CaM,
calmodulina; PKC, protena quinasa C; RZR/ROR, subfamilia de
receptores retinoicos).

36 INVESTIGACIN Y CIENCIA, octubre, 2007

 + Peso
+ Presentacin de antgenos MEDULA + Proliferacin
+ Proliferacin OSEA + NK/monocitos
+ IL-1, IFN-, M-CSF, TNF-, SCF + MIOS
- Apoptosis de clulas pre-B

BAZO
TIMO CFU-GM + IL-10, INF-
- TNF-

+ Proliferacin
SUERO + IL-2, INF-
- INF-10
+ Peso
+ Timulina PBMCs
+ Timosina 1
- Apoptosis MELATONINA

+ Respuesta de anticuerpos + Actividad fagoctica

+ Proliferacin +/- Estallido respiratorio
- 5-Lipoxigenasa N - TNF-, IL-8 (AFMK)
- Anin superxido
B

+ IL-6, IL-1, IL-12,

+ M-csf, TNF-, TGF-, SCF,
T + IL-2/IL-2R +
NK + Actividad + Actividad fagoctica
IN VITRO + IFN-
+ ADCC - IL-10, TF, NO
IN VIVO
+ Proliferacin + IL-2

7. UNA DE LAS FUNCIONES ms interesantes de la melatonina
es la regulacin del sistema inmunitario. Lo han confirmado
numerosos trabajos, en los cuales se ha estudiado el efecto de
su administracin sobre diversos parmetros inmunitarios, tanto
en ensayos in vivo como in vitro. (MEL, melatonina; AFMK, N1-
acetil-N2-formil-5-metoxiquinuramina; MIOS, sistema de opiceos
estimulados por melatonina; IFN-, interfern gamma; IL-2,
interleucina 2; IL-6, interleucina 6; IL-1, interleucina 1; IL-8,
JUAN M. GUERRERO, ANTONIO CARRILLO-VICO Y PATRICIA J. LARDONE
interleucina 8; IL-10, interleucina 10; IL-12, interleucina 12;
TNF-, factor de necrosis tumoral; SCF, factor de crecimiento de
clulas progenitoras; TGF-, factor de crecimiento transformante
beta; NO, xido ntrico; ROI, radicales de oxgeno; T, linfocitos
T; B, linfocitos B; NK, clulas natural killer; N, neutrfilos;
ADCC, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos; CFU-GM,
colonias formadoras de granulocitos y macrfagos; PBMCs, clulas
mononucleares de sangre perifrica).

nes en los mamferos. As, se une
a los receptores de membrana MT1
y MT2, pertenecientes a la superfa-
milia de receptores de 7 dominios
transmembrana acoplados a prote-
nas G. Dada la facilidad con que
atraviesa la membrana plasmtica,
puede interaccionar directamente
sobre protenas citoslicas como la
calmodulina, la protena quinasa C
y la protena MT3, o bien puede ac-
tuar sobre radicales libres. Se sabe
de su accin a travs de receptores
nucleares pertenecientes a la familia
RZR/ROR.
Receptores
Los primeros estudios que mostra-
ron la existencia de sitios de unin
de la melatonina se llevaron a cabo
mediante ensayos con el radioligando
2-yodomelatonina, un potente agonis-
ta de la melatonina. Determinaron su
localizacin anatmica, que vara de
una especie a otra, y se descubri
su afinidad por el radioligando en el
sistema nervioso central, la hipfisis y
la retina. Otros sitios donde se une la
hormona son los sistemas gastrointes-
tinal, cardiovascular e inmunitario, el
hgado, el pulmn y la prstata, clu-
las sanguneas y de granulosa. Se han
clonado ya tres receptores de mem-
brana de la melatonina: los recepto-
res MT1, MT2 y Mel 1c. Los recep-
tores MT1 y MT2 presentan un 60 %
de homologa en su secuencia de ami-
nocidos. El MT1 consta de 350 ami-
nocidos y el MT2 de 362, mientras
que el Mel1c presenta 420.
El primer indicio de una posible
interaccin de la melatonina con
material del ncleo celular se ob-
tuvo al encontrarse una concentra-
cin elevada de hormona asociada a
la cromatina. El tratamiento de los

INVESTIGACIN Y CIENCIA, octubre, 2007 37

ncleos con proteasas, enzimas que
digieren protenas, impidi la capta-
cin de melatonina; daba a entender
una probable unin de la hormona a
protenas nucleares. Posteriormente,
mediante el uso de radioligandos, se
identificaron sitios de unin especfi-
cos y de alta afinidad para la melato-
nina en ncleos de hgado, linfocitos
y timocitos (linfocitos precursores de
las clulas T, creados en el timo).
Nuestra hormona ejerce sus efectos
por medio de receptores nucleares de
la subfamilia de los receptores reti-
noicos RZR/ROR. Hasta la fecha los
nicos ligandos descritos para estos
receptores son la melatonina y com-
puestos pertenecientes a la familia de
las tiazolidindionas, que actan como
anlogos de la melatonina. As, el
CGP 52608 ejerce como agonista de
la melatonina, mientras que el CGP
55644 lo hace como antagonista.
La expresin de los miembros de
la subfamilia muestra una gran va-
riabilidad entre tejidos. Las isofor-
mas ROR se expresan en un gran
nmero de tejidos. Intervienen en la
inhibicin de la 5-lipoxigenasa, un
mediador antiinflamatorio, y en un
aumento en los niveles de las IL-2
y 6, inducidos por la melatonina.
La expresin de RZR es la ms
restringida; se la detecta casi exclu-
sivamente en estructuras del sistema
nervioso central implicadas en el pro-
cesamiento de la informacin senso-
rial y en el sistema de sincronizacin
circadiano. El ROR presenta una
amplia distribucin, mientras que su
variante ROR-t (TOR) es especfica
del sistema inmunitario.
Interaccin con protenas
citoplasmticas
Varios trabajos llevados a cabo en los
aos noventa por los grupos de Fer-
nando Antn Tay, de la Universidad
Autnoma Metropolitana-Iztapalapa
de Mxico, y Gloria Bentez King,
del Instituto Mexicano de Psiquiatra,
mostraron que la melatonina interac-
cionaba con protenas del citosol. En
ese sentido, poda revertir el efecto
inhibitorio de la calmodulina sobre
la polimerizacin de microtbulos
e inducir una redistribucin de la
protena hacia la membrana. Ade-
ms, poda inhibir la enzima xido
ntrico sintasa cerebelar de la rata y
la protena quinasa dependiente de
calcio/calmodulina por medio de
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un mecanismo en el que participa la nismos unicelulares muy primitivos.
calmodulina. Su funcin en estos organismos se
Otras funciones reseables de la desconoce, pero resulta atractiva la
hormona son su activacin directa de idea de que guarde relacin con la
la quinasa C alfa, amn de promover actividad antioxidante. Cabe, pues,
su redistribucin celular y la reorga- imaginar que la funcin antioxidante
nizacin de filamentos intermedios. constituyera la misin originaria de
La unin de melatonina a la protena la hormona, para ir luego ampliando
quinasa C insta la fosforilacin de cal- su rango de accin.
modulina y su posterior redistribucin La glndula pineal y la melatoni-
citoslica. La hormona tambin puede na, su principal secrecin, estn ya
regular la presin intraocular en los integradas en el sistema endocrino.
conejos e inhibir la adhesin leuco- Sin embargo, tanto por las incipientes
citaria unindose al receptor MT3 (la muestras de su sntesis extrapineal
enzima quinona reductasa 2). como por sus mltiples funciones,
la hormona se integra tambin en
Neutralizacin los sistemas neuroinmunitario y neu-
de radicales libres roinmunoendocrino. El reto para el
La vida se desarroll y se desarrolla futuro cercano consiste en llegar a
en un medio en el que la agresin por saber si, a la luz de los nuevos datos
radicales de oxgeno es constante. conocidos, la melatonina participa
Por ello, desde el mismo principio en algunos procesos fisiopatolgicos
de la vida, las clulas tuvieron que (envejecimiento, cncer, alteraciones
adquirir mecanismos de proteccin. del sistema inmunitario, etc.) y si se
Por otro lado, la melatonina se en- la podr utilizar para la prevencin
cuentra muy repartida por los reinos o tratamiento de algunos de estos
vegetal y animal, as como por orga- procesos.
Los autores
Juan M. Guerrero es responsable de un grupo de investigacin que ha elucidado
las bases moleculares de la regulacin por la melatonina exgena y endgena del
sistema inmune. Es catedrtico de bioqumica y biologa molecular de la facultad de
medicina de la Universidad de Sevilla y Jefe del Servicio de Bioqumica Clnica del
Hospital Universitario Virgen del Roco. Antonio Carrillo Vico pertenece al grupo de
investigacin dirigido por Guerrero y ha llevado a cabo los estudios que han mostrado
la sntesis endgena de melatonina en el sistema inmune y sus efectos fisiolgicos. Es
profesor del departamento de bioqumica mdica y biologa molecular de la facultad de
medicina de la Universidad de Sevilla. Patricia Judith Lardone se licenci en biologa
en el ao 2002 en la Universidad de Crdoba (Argentina) y posteriormente comenz su
doctorado en el departamento de bioqumica mdica y biologa molecular de la facultad
de medicina de la Universidad de Sevilla. Desde finales de 2002 pertenece al grupo de
investigacin de Guerrero.
Bibliografa complementaria
GENERATION OF THE MELATONIN ENDOCRINE MESSAGE IN MAMMALS: A REVIEW OF THE COMPLEX
REGULATION OF MELATONIN SYNTHESIS BY NOREPINEPHRINE, PEPTIDES, AND OTHER PINEAL TRANSMITTERS.
V. Simmoneaux y C. Ribelayga en Pharmacological Reviews, vol. 55, pgs. 325-395; 2003.
MELATONIN RECEPTORS AND THEIR REGULATION: BIOCHEMICAL AND STRUCTURAL MECHANISMS.
P. A. Witt-Enderby, J. Bennett, M. J. Jarzynka et al. en Life Sciences, vol. 72, pgs.
2183-2198; 2003.
PHARMACOLOGICAL UTILITY OF MELATONIN IN REDUCING OXIDATIVE CELLULAR AND MOLECULAR
DAMAGE. R. J. Reiter, D. X. Tan, E. Gitto et al. en Polish Journal of Pharmacology and
Pharmacy, vol. 56, , pgs. 159-170; 2004.
EVIDENCE OF MELATONIN SYNTHESIS BY HUMAN LYMPHOCYTES AND ITS PHYSIOLOGICAL SIGNIFICANCE:
POSSIBLE ROLE AS INTRACRINE, AUTOCRINE, AND/OR PARACRINE SUBSTANCE. A. Carrillo Vico,
J. R. Calvo, P. Abreu et al. en FASEB Journal, vol. 18, pgs. 537-539; 2004.
A REVIEW OF THE MULTIPLE ACTIONS OF MELATONIN ON THE IMMUNE SYSTEM. A. Carrillo Vico,
J. M. Guerrero, P. J. Lardone et al. en Endocrine, vol. 27, pgs. 189-200; 2005.
MELATONIN: NATURES MOST VERSATILE BIOLOGICAL SIGNAL? S. R. Pandi-Perumal, V. Srinivasan,
G. J. Maestroni et al. en FEBS Journal, vol. 273, pgs. 2813-2838; 2006.
INVESTIGACIN Y CIENCIA, octubre, 2007