Vous êtes sur la page 1sur 121

HMATOLOGIE CLINIQUE

- NOTES DE COURS POUR LES


TUDIANTS -

1
LISTE DABRVIATIONS

A Anmie

2
AAB Anmie dAddison Biermer
AF Anmie ferriprive
AH Anmie hmolytique
AHAI Anmie hmolytique auto-immune
AM Anmie mgaloblastique
AR Anmie rfractaire
AREB Anmie rfractaire avec excs de blastes
ARSI Anmie rfractaire avec sidroblastes annulaires
BH Maladie de Hodgkin
C Complment
CHEM Hmoglobine rythrocytaire moyenne / rythrocyte
CSP Cellule souche pluripotente
CTLF Capacit totale de liaison du fer
E rythrocytes
EKG lectrocardiogramme
EPO rythropotine
FAL Phosphatase alcaline
FI Facteur intrinsque
G6PDH Glucose-6-phosphate dshydrognase
GVHD Graft vs host disease (Maladie du greffon contre lhte)
Hb Hmoglobine
HCL Leucmie cellules chevelues
HEM Hmoglobine rythrocytaire moyenne
HLG Hmogramme
HP Hmatopose
HPN Hmoglobinurie paroxystique nocturne
Ht Hmatocrite
HTA Hypertension artrielle
Ig Immunoglobulines
IL Interleukines
IRA Insuffisance rnale aige
L Leucocytes
LA Leucmie aige
LAL Leucmie aige lymphoblastique
LAM Leucmie aige myloblastique
LB Lymphocytes B
LDH Lacticodshydrognase
LLC Leucmie lymphatique chronique
LM Lymphome malin
LMC Leucmie granulocytaire chronique
LMC Leucmie mylode chronique
LMMC Leucmie mylomonocytaire chronique
LNH Lymphome malin non Hodgkinien
LPC Leucmie prolymphocytaire chronique
LT Lymphocytes T
MM Mylome multiple
MMM Mtaplasie mylode avec mylosclrose
MO Moelle osseuse hmatogne
NK Cellules natural killer ( tueur naturel )
PLE Protoporphyrine libre rythrocytaire

3
PV Polycythemia vera
RDW Courbe de distribution des rythrocytes
RT-PCR Real-time polymerase chain reaction (PCR en temps rel)
SMD Syndrome mylodysplasique
SMPC Syndrome myloprolifratif chronique
SP Sang priphrique
TH Lymphocytes T auxiliaires ( helper )
TH Thrombocytmie hmorragique
TS Lymphocytes T suppresseurs
VEM Volume rythrocytaire moyen
VSH Vitesse de sdimentation des hmaties
WHO World Health Organisation (Organisation Mondiale de la
Sant)

I. LHMATOPOSE (HP)

1. DFINITION

4
Lhmatopose est la capacit des organes hmoformateurs de lorganisme dassurer
la rgnration des cellules sanguines normales, ce qui forme le contenu du compartiment
cellulaire du sang priphrique, conduisant la formation des cellules sanguines matures,
fonctionnelles. Elle a aux bases les cellules hmatopotiques, savoir les cellules souches
pluripotentes, qui, aprs des divisions et des diffrentiations multiples - par lintermdiaire
des cellules prcurseurs et prognitrices, donnent naissance aux cellules des sries sanguines.
Brivement, cest le processus complexement rgul par lequel la cellule souche
hmatopotique se renouvelle elle-mme et se diffrentie, finalisant dans la formation des
cellules sanguines matures.
Lhmatopose est un systme en quilibre permanent entre la production dlments
sanguins et leur destruction ou utilisation.1 Voir le schma de lhmatopose ci-dessous.

2. STADES DE LA HP
Lhmatopose dbute tt dans lembryogense, subissant beaucoup de changements au
cours de la vie dun individu :

A. La HP embryo-ftale
O a lieu lhmatopose embryo-ftale ?

A partir du jour 14e/18e de gestation, le msenchyme des lots sanguins du sac vitellin2
commence se diffrentier en rythroblastes primitifs, dune morphologie semblable aux
mgaloblastes. Lrythropose intravasculaire au niveau du sac vitellin persiste pendant
environ deux mois, mais elle diminue partir de la sixime semaine. Au moment o
lactivit hmatopotique du sac vitellin commence baisser, les cellules souches et les
cellules prognitrices migrent vers les organes qui prennent cette activit.3

Vers la fin du premier trimestre, le foie devient le sige majeur de la HP-hmatopose


hpatique. Aprs que les lments stromaux ont ralis un milieu favorable dans le foie,
les cellules souches migrent ici ; cela se produit galement dans les stades splnique et
mdullaire de lhmatopose.

La granulopose et la thrombocytopose commencent au cours de la priode hpatique.

La rate devient un organe hmatopotique depuis la semaine 9e-10e de vie, par


lattraction de cellules souches migres du foie (processus de type mylopotique qui sera
remplac par la lymphopose splnique ultrieurement). Le thymus devient
lymphopotique depuis la semaine 9e, lorsquil est colonis par les cellules souches du
foie, de la rate et puis de la moelle. La lymphopose des ganglions lymphatiques apparat
dans la semaine 12e.

La production de lymphocytes et de monocytes est vidente dans le cinquime mois,


lorsque les ganglions lymphatiques et le thymus sont forms.

La moelle osseuse est le plus important site dhmatopose partir du mois 6/7 et elle
devient lorgane principal de lhmatopose partir du dernier trimestre de grossesse,
mme si le foie continue produire certaines cellules sanguines jusqu la fin de la
premire semaine dexistence.

Le dveloppement du systme granulocytique est attard par rapport au dveloppement


rythrode, le nombre de neutrophiles stocks dans la moelle tant beaucoup plus rduit

1
Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009, p.9
2
Hanna K. A. Mikkola, Stuart H. Orkin, The journey of developing hematopoietic stem cells, Development 133, 3733-3744 (2006)
doi:10.1242/dev.02568, p.3733
3
Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams
& Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003, p.327

5
que chez ladulte, ce qui contribue la sensibilit exceptionnelle des nouveau-ns aux
infections bactriennes.

Dans lenfance, ds la 30e semaine, toutes les cavits mdullaires contiennent du tissu
hmoformateur hypercellulaire. Dans la vie postnatale, lactivit hmatopotique se
retrait des os longs vers le squelette du tronc, et la cellularit mdullaire diminue.

Quels sont les types dhmoglobine chez lembryon et le ftus ?


dans la priode embryonnaire et ftale ces sont lhmoglobine Gower 1, Gower 2 et
Portland, puis HbF

Comment lhmatopose est-elle rgule chez lembryon et le ftus ?


Les mcanismes qui rgulent la HP chez lembryon et le ftus ne sont pas entirement
connus.
Le foie est la plus importante source de rgulation de lrythropose au cours du
dveloppement ftal.
Lrythropotine peut tre dtecte ds le dernier trimestre de gestations, lrythropose
ftale dpendant, dans une grande mesure, de cette hormone.

Figure no 1. Stades de lhmatopose4


Cellule souche Cellule souche
lymphode
Cellule
souche
pluripotente

4
http://www.google.ro/imgres?
imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/a1/Hematopoietic_growth_factors.png/350px-
hematopoietic_growth_factors.png&imgrefurl=http://en.wikipedia.org/wiki/
Haematopoiesis&h=328&w=350&sz=64&tbnid=vBCrKGzuImdYsM:&tbnh=90&tbnw=96&prev=/search%3Fq%3Dhematopoiesis%26tbm
%3Disch%26tbo%3Du&zoom=1&q=hematopoiesis&usg=__XQYYc1j2O9XMboYWaFM9Vp5Opiw=&docid=Q9amNY62v6_V-
M&hl=ro&sa=X&ei=LApQUc6oJ4nvsgaAg4GwAw&ved=0
CDcQ9QEwAQ&dur=392

6
B. La HP chez ladulte
O a lieu lhmatopose chez ladulte ?
Lhmatopose chez ladulte se droule entirement dans la moelle osseuse
hmatogne, lexception des prcurseurs lymphodes
Dans la priode ftale le sige extramedullaire de lhmatopose est normal, chez
ladulte lhmatopose extramedullaire est pathologique

Quelle est la structure de la moelle osseuse hmatogne?


Elle est un organe complexe et hautement spcialis
Elle prsuppose lexistence des populations cellulaires hirarchises, allant de celles
primitives jusqu celles diffrenties sur une certaine ligne sanguine et du
microenvironnement hmatopotique, form du stroma (qui contient de nombreuses
macromolcules extracellulaires, ainsi que le rseau o sont ancres les cellules
hmatopotique5, la fibronectine, la laminine etc), des cellules stromales et des facteurs
stimulateurs (Kit-ligand, FSC-GM, FSC-M, FSC-G, EPO, IL1, IL3 etc.).
Structurellement, la moelle est divise dans un espace extravasculaire, qui est le sige de
la HP, et un espace intravasculaire, form dun rseau de sinus.
Un systme form des cellules stromales (adipocytes, fibroblastes, lymphocytes,
macrophages, cellules endothliales des vaisseaux sanguins, cellules rticulaires,
plasmocytes) et du rseau de sinus6 assure la prolifration, la diffrentiation et la
maturation des cellules du sang, et il a un rle important dans la production des facteurs
qui modlent la prolifration et la diffrentiation des cellules hmatopotiques primitives.

Quest-ce que la cellule souche pluripotente ?


Dans la moelle osseuse il y a des cellules sanguines en stades varis de dveloppement,
parmi lesquelles sont des cellules primitives, qui jouent un rle de prcurseurs pour les
diffrentes lignes cellulaires matures. Ces cellules prcurseurs proviennent dune cellule
commune, la cellule souche pluripotente CSP
La CSP a pu tre dmonte par le fait que, aprs le transplant, elle est capable de former
des nodules de rgnration hmatopotique dans la rate des souris irradis fatalement.
Les nodules de rgnration, appels aussi des colonies, prsentent une diffrentiation
multilinaire ou pluripotente (rythrode, mylode, mgacaryocytaire), donc ils
contiennent des cellules qui, elles-mmes, sont capables de constituer de nouvelles
colonies multilinaires (auto-renouvlement). On a dmontr que ces colonies ont une
origine clonale (cest--dire elles drivent dune seule cellule), appeles CFU-S (units
formatrices de colonies dans la rate).
Elles se trouvent en nombre rduit (<1 sur 10000 cellules mdullaires)7,
La plupart des CSP se trouvent en repos mitotique pour tre moins vulnrables laction
des agents nocifs divers - radiations ionisantes, agents alkylants, virus et elles sactivent
squentiellement pour soutenir lhmatopose
La cellule souche pluripotente est dfinie comme une cellule qui a la capacit de
prolifration, dauto-renouvlement et de pluripotence = potentiel de diffrentiation,
donnant naissance des descendants (prcurseurs) desquels rsultent alors tous les types
cellulaires matures, hautement spcialiss. Elle a aussi une plasticit remarquable.

5
Idem 3, p.329
6
Frederic Mourcin et all, Galectin-1expressing stromal cells constitute a specific niche for pre-BII cell development in mouse bone
marrow, 2011 117: 6552-6561, Prepublished online April 21, 2011, doi:10.1182/blood-2010-12-323113, Blood, 2011
7
Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011, p.3

7
cellule souche pluripotente CSP

Comme des marqueurs distinctifs elles prsentent : HLA-DR 34(+), CD 90(+), CD 38 (-),
HLA DR (-)
Il y a aussi des cellules de rserve, prpare pour remplacer les cellules dtruites par
consommation, migration ou vieillissement.
La cellule souche se trouve en liaison troite avec les cellules stromales hmatopotiques
du microenvironnement hmatopotique qui fonctionne en tandem avec une varit de
facteurs de croissance hmatopotiques multilinaires ou unilinaires, avec des cellules
stromales et avec des molcules extracellulaires matricielles pour rguler leur survie, le
cycle cellulaire, la prolifration et la diffrentiation8.

Quelles sont les fonctions de la moelle osseuse hmatogne ?


Une hmatopose normale peut maintenir un niveau constant de cellules sanguines
(ventuellement avec de petites variation dun jour lautre), en assurant une production
constante de cellules sanguines nouvelles ncessaires au remplacement des celles vieillies ou
qui meurent (lhmatie vit dans la circulation env. 120 jours, le thrombocyte env. 10 jours et le
neutrophile env. 6-12 heures). La moelle hmatogne peut rpondre rapidement en conditions
pathologiques, avec laugmentation de la production de cellules hmatopotiques jusqu 6-8
fois (par exemple dans une perte de sang, lhmolyse aige etc.). Mme la moelle jaune peut
gagner de lactivit hmatopotique en certaines conditions.

Fonctions :
1. prolifration mitotique
2. diffrentiation
= la transformation dune cellule plus jeune, moins spcialise, dans une cellule plus
mature, plus spcialise
La diffrentiation de la cellule souche pluripotente se fait en :
o Cellules prognitrices rythrodes une varit de cellules prognitrices
unipotentes qui dveloppement des cellules matures dune seule ligne cellulaire
telle que CFU-E, BFU-E
o Cellules prognitrices tripotentes telles que les cellules formatrices de colonies
granulomonocytaires (CFU-GM), qui produisent des cellules macrophages et des
ostoclastes ;
o Cellules formatrices de colonies mixtes (CFU-MIX), qui peuvent prolifrer, se
diffrentier et se dvelopper en cellules matures des diffrentes lignes mylodes,
mais non pas en lymphocytes ;
o Cellules primitives multipotentes, formatrices de colonies granulocytaires,
rythrodes, macrophagiques et monocytaires (CFU-GEMM)

prcurseurs pour des lignes cellulaires diffrentes

cellules sanguines matures

3. cytodiabase

8
Idem 7, p.3

8
= le passage des cellules matures dans la circulation mdullaire et puis leur dcharge
dans le sang priphrique.
la libration des cellules de la moelle a lieu par les fenestrations des cellules
endothliales qui tapissent les sinusodes. Pour franchir ces fenestrations, les cellules
doivent possder une certain dformabilit, qui est spcifique aux cellules matures,
celles immatures, grce leur rigidit, restant cantonnes au niveau de lespace
extravasculaires.

Quels sont les types dhmoglobine dans la priode postnatale et chez ladulte?
dans la priode postnatale HbF(alpha2gamma2) (baisse de 10% 2 semaines jusqu la
30e semaine), HbA (alpha2bta2), HbA2(alpha2delta2)
chez ladulte 97-98% HbA(1), 1-2% HbA2, <1% HbF

3. RGULATION DE LHMATOPOSE
Comment lhmatopose est-elle rgule chez ladulte ?

par des facteurs rgulateurs, stimulateurs ou inhibiteurs, nomms facteurs de croissance


hmatopotiques

certains en sont synthtiss par les cellules stromales du microenvironnement


hmatopotique

ils ont effet sur les cellules souches et les autres progniteurs, en diffrents stades de
maturation

ces mcanismes de rgulation des cellules souches, les cellules les plus importantes pour
la HP, adaptent leur degr de renouvlement par rapport aux ncessits priphriques

ils ont un effet local (paracrine), lexception de lrythropotine9

la plupart en ont un effet synergique avec dautres facteurs

quelques-uns ont t produits par ingnierie gntique

BIBLIOGRAPHIE SLECTIVE

1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-


84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor),
John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th
edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti,
Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed,
ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. Hanna K. A. Mikkola, Stuart H. Orkin, The journey of developing hematopoietic stem
cells, Development 133, 3733-3744 (2006) doi:10.1242/dev.02568, p.3733
6. Frederic Mourcin et all, Galectin-1expressing stromal cells constitute a specific niche
for pre-BII cell development in mouse bone marrow, 2011 117: 6552-6561,
Prepublished online April 21, 2011, doi:10.1182/blood-2010-12-323113, Blood, 2011

9
Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011

9
II. LES ANMIES

1. DFINITION

Les anmies (A) sont des maladies de lrythrocyte (E), qui sont dfinies par la
diminution des valeurs des paramtres rythrocytaires, respectivement : le baissement de
lhmoglobine (Hb) sous 12 g% chez les F, sous 13 g% chez les H (critre principal), de
lhmatocrite (Ht) sous 35% chez les femmes et 42% chez les hommes et du nombre
dhmaties (H) dans le sang priphrique.
Lanmie nest pas un diagnostic en soi, mais une manifestation dune affection, dans
la plupart des cas. La terminologie correcte du diagnostic doit inclure, donc, la cause de
lanmie. La raison de prciser cela dans le diagnostic est simple et fondamentale : le
traitement correct requiert la connaissance et la comprhension de la pathogense de cette
condition clinique.
Lhomostasie de la masse rythrocytaire est maintenue par lquilibre entre la
production et la destruction dhmaties. Lanmie apparat lorsque la moelle nest plus
capable de former des hmaties suffisantes pour couvrir les pertes / destructions de
masse rythrocytaire.

Les paramtres qui valuent quantitativement les rythrocytes de la circulation sont :


o lhmoglobine
o lhmatocrite
o le nombre drythrocytes

La table no. 1 prsente les valeurs normales des paramtres rythrocytaires.

Table no.1 : Paramtres rythrocytaires normaux10


Paramtre Hommes Femmes
Hmoglobine g/dl 14-17.4 12.3-15.3
Hmatocrite % 41.5-50.4 36-45
Nombre drythrocytes mil/mm3 4.5-5.9 4.5-5.1
Nombre de leucocytes /mm3 4400-11300 4400-11300
VEM fl 80-96 80-96
HEM pg 27.5-33.2 27.5-33.2
CHEM g/dl 33.4-35.5 33.4-35.5
Nombre de thrombocytes /mm3 150000-450000 150000-450000
Rticulocytes % 0.5-2 0.5-2
Rticulocytes /mm3 22500-1475000 22500-1475000
RDW 12.4 (11.5-13.4) 12.4 (11.5-13.4)

Comment sont dtermines les constantes rythrocytaires ?

10
Idem 3, p.

10
Lhmoglobine est dtermine par des mthodes spectrophotomtriques aprs la lyse
chimique des rythrocytes qui la librent ; mme si la mthode est utilises dhabitude
avec de bons rsultats, des conditions qui affectent la turbidit / la couleur du plasma
peuvent apparatre et dterminer des augmentations artificielles de Hb et MCHC
Le nombre drythrocytes le flux de cellules passe par des lectrodes ; limpdance
lectrique dtermine par ce passage dtermine le nombre drythrocytes. Chaque appareil
a le protocole propre de diffrenciation entre lrythrocyte et les leucocytes,
respectivement les thrombocytes, bas sur la dimension, la forme des cellules, la rsistance
la lyse osmotique etc. Il y a des situations lorsquil est difficile deffectuer la
diffrenciation (hmolyse, leucocytose marque qui peut dterminer des valeurs
faussement accrues des rythrocytes)
Lhmatocrite surveille le composant E ; il est calcul comme MCVxRBC

Quest-ce que les indices rythrocytaires ?

Les indices rythrocytaires caractrisent les dviations survenues dans la dimension ou la


concentration de Hb de lrythrocyte11

VEM (volume rythrocytaire moyen) valeur obtenue directement par des
techniques dimpdance lectrique ; sans modifications significatives si des
cellules anormales sont prsentes en nombre rduit ; VEM normal = normocytose,
VEM bas = microcytose ; VEM accru = macrocytose ou mgalocytose

HEM hmoglobine rythrocytaire moyenne

MCHC (concentration moyenne dhmoglobine/rythrocyte) des valeurs > 36
fmol caractrisent la sphrocytose ; des valeurs baisses = lhypochromie

RDW mesure la dynamique des modifications de dimensions dans la population
des rythrocytes ; valeurs accrues dans lanisocytose
formules de calcul des indices rythrocytaires :
VEM=Ht (%) / No rythr (mil/microl) x 10
HEM= Hb (g/dl) / No rythr (mil/microl) x 10
CHEM= Hb (g/dl) / Ht (%) x 100

Anomalies des hmaties sur le frottis de sang :12


variations de dimension (ANISOCYTOSE)
Microcytose
Macrocytose
Mgalocytose
variations de couleur (POLYCHROMATOPHILIE)
Hypochromie
Anulocytes
Hmaties en cible etc
variations de forme (POKILOCYTOSE) : ovalocytes, schizocytes, sphrocytes,
gouttes, drpanocytes, acanthocytes, leptocytes
inclusions rythrocytaires : corps de Howell-Jolly (restes nuclaires), ponctuations
basophiles (prcipits de ribonucloprotines), anneaux de Cabot ils proviennent des
protines du fuseau mitotique, corps de Heinz (agrgs intra-rythrocytaires
dhmoglobine dnature oxydativement)

Quelles sont les causes possibles dartfacts dans la dtermination de lhmogramme ?


11
Idem1, p.205
12
Idem 9, p.16

11
RBC leucocytose extrme; agglutination ou agglutinines froides ;
Hb hyperlipmie ; hmoglobinmie due lhmolyse intravasculaire ; leucocytose
extrme ; hyperbilirubinmie ;
MCV- leucocytose ; autoagglutinines ; dshydratation
MCH facteurs qui interfrent avec les MCV ou les RBC ;
MCHC facteurs qui interfrent avec les MCV ou les RBC

Conditions associes une disproportion importante entre lhmatocrite et la masse de


globules rouges :
1. Laugmentation relative du volume plasmique (hmatocrite baiss disproportionnellement)
Grossesse (3e trimestre)
Syndrome dmateux svre (hyperyidratation dans linsuffisance rnale aige
oligurique dans linsuffisance cardiaque congestive)
Splnomgalie congestive
Hyperprotinmie (surtout IgM)
Maladies chroniques et hypoalbuminmie (parfois)
Apport hydrique parentral excessif
Clinostatisme
2. La diminution relative du volume plasmique (Ht peut tre accru, normal ou bas, mais il a
une croissance relative par rapport au nombre drythrocytes):
Dshydratation (en particulier la perte saline)
Diarrhe, cholera
Dysfonctions intestinales (obstruction pylorique)
Paracentse
Dialyse pritonale avec solutions hypertoniques
Traitement diurtique chronique
Brlures graves
Acidose diabtique
Diabte insipide avec la restriction de lapport de liquides
Polyglobulie de stress
3. La diminution du volume plasmique et de la masse de globules rouges (Ht normal, masse
globulaire baisse) :
Hmorragie aige abondante
Insuffisance surrnalienne chronique
Insuffisance thyrodienne
Panhypopituitarisme
Noplasmes (parfois)

Caractristiques de lrythrocyte :

La morphologie de lrythrocyte este de disque biconcave (diamtre env. 8 microns,


paisseur env. 2 microns)

Lrythrocyte a une plasticit particulire, qui lui confre la possibilit de franchir les
vaisseaux capillaires

Il contient de lhmoglobine, une protine forme dHme (fer + protoporphyrine) +


globine

La fonction de lrythrocyte est de transporter loxygne aux tissus

Cest pourquoi, dans le cas o lanmie apparat, automatiquement se lhypoxie tissulaire


sinstalle aussi (les organes les plus sensibles lhypoxie seront les premiers donner les
symptmes de lanmie)

12

Lhmoglobine rythrocytaire peut sadapter spontanment au besoin tissulaire doxygne
par la modification de la courbe de dissociation oxygne-hmoglobine13

Lrythropose normoblastique :
Le prorythroblaste se diffrencie, en passant par des stades successifs, en rythroblaste
basophile, rythroblaste polychromatophile, rythroblaste oxyphile, parvenant au stade de
rticulocyte, qui passe de la moelle osseuse au sang priphrique
En 1-3 jours les rticulocytes se transforment en rythrocytes matures
Lrythrocyte mature a une dure de vie de 120 jours.

La physiopathologie de lanmie :
Les processus vital de libration de loxygne vers les tissus se droule laide de :
lhmoglobine
la respiration
la circulation
Hb baisse la capacit de transporta O2 baisse hypoxie tissulaire.

Quels sont les mcanismes de compensation de lorganisme en cas danmie?14


Hb cde une quantit plus grande dO2 aux tissus que dans conditions normales. Cela est
d laugmentation de la concentration de 2,3 diphosphoglycrate qui, li la Hb, baisse
laffinit de celle-ci loxygne (modification de la courbe de dissociation de
lhmoglobine)
Lacclration de la circulation (syndrome hyperkintique), laugmentation du volume per
minute (le volume systolique et la frquence cardiaque augmentent)
Laugmentation du volume plasmique en vue de la compensation du volume sanguin
La redistribution du sang dans lorganisme une quantit mai grande de sang sera dirige
vers les organes avec des ncessits accrues doxygne (cerveau, myocarde, musculature
squelettique).

valuation du frottis priphrique :

Test hmatologique Valeurs normales Observations-commentaires


Hb H: 13-15 g/dl Anmie (< 12 g H, < 11 g F):
F: 12-14 g/dl - lgre : 10-11.9 g/dl
- moyenne : 7-10 g/dl
- svre: < 7g/dl
Ht H: 42-52% Anmie (< 40% la B, < 35% la F):
F: 36-46% - lgre: 30-40%
- moyenne: 22-30%
- svre <22%
VEM = Ht(%)x10 85-94 > 100 : macrocytose
no E (mil/mm3) < 80 : microcytose

CHEM 31-35 g/dl >35 g/dl: hyperchromie


= Hb(g/dl)x10 < 31 g/dl: hypochromie
Ht(%)

HEM 27-33 pg/E Baisse en -anmie ferriprive


= Hb (g/dl)x10 -aplasie mdullaire

13
Hematology in Clinical Practice, Hillman R.S. et all, Fifth Ed. McGraw-Hill Companies, ISBN 987-0-07-174276-4, 2011, p.3
14
Idem 1, p.207

13
No E (mil/mm3)
Rticulocytes 0.5-1.5% No accru an. hyper-rgnrative
No bas an. hypo-rgnrative
Frottis priphrique Forme E Modifications : anisocytes, mgalocytes,
(morphologie cellules cibles, schizocytes, sphrocytes,
rythrocytaire) liptocytes, stomatocytes, quinocytes, E en
goutte, inclusions E, polychromasie etc.
Modifications: macrocytose, microcytose
Modifications: sphrocytose, platicytose
Diamtre (6,8-7,5
)
paisseur (1,7-2,5
)

Test de Coombs Ngatif positif: an. hmolytique auto-immune


Haptoglobine 60-140 mg/dl Diminue en AH
Augmente en maladie inflammatoires

LA CLASSIFICATION DES ANMIES


Pour faire une classification initiale de lanmie, 3 techniques principales sont la
disposition du clinicien, utilise pour apprcier la dimension, la forme et le degr de charge
lhmoglobine des rythrocytes :
indices rythrocytaires
examen du frottis de sang priphrique
indice de la distribution rythrocytaire
La classification kinsique des anmies :
I. Production diminue drythrocytes (indice de production rticulocytaire < 2):
1. anmies hypo-prolifratives
rythropose inefficace
dficit de fer
anmie des maladies chroniques
dficience drythropotine
maladie rnales
affections endocrines
anmie hypoplastique
anmie aplastique
infiltration mdullaire
leucmie
mtastases
mylofibrose
2. production inefficace
dficience de Vitamine B12
dficience de folates
thalassmie
anmie sidroblastique etc
II. Production accrue drythrocytes (indice de production rticulocytaire > 3), mais
destruction en priphrie
1. anmie hmolytique
hrditaire
acquise

14
Classification pathognique des anmies:15
Anmies par diminution de la production drythrocytes (anmies de nature centrale)
o anmies par insuffisance mdullaire associe lhypo-prolifration (anmie
aplastique/hypoplastique)
o anmies par insuffisance mdullaire associe lrythropose inefficace :
altration de la synthse de Hb: anmies hypochromes
altration de la synthse de lADN: anmies mgaloblastiques
Anmies par perte accrue drythrocytes (anmies de nature priphrique)
o anmies post-hmorragiques aiges et chroniques
o anmies hmolytiques
intra-rythrocytaires
extra-rythrocytaires
Comment on aborde pratiquement un patient ayant lanmie?
Cliniquement = symptmes et signes de lanmie
Paracliniquement = un protocole complexe qui dtermine le type et ltiologie de
lanmie

Comment la moelle hmatogne est-elle examine?


Aspiration mdullaire sternale : cest la technique par laquelle on introduit une aiguille
spciale dans la cavit sternale (qui contient la moelle hmatogne) par lespace II
intercostal (aprs lanesthsie locale pralable) et, laide dune seringue, quelques ml
de moelle hmatogne sont aspirs. Immdiatement, les frottis de moelle stend sur
les lames (au moins 5), et ultrieurement ils sont colors (May-Grumwald-Giemsa ou
colorations spciales) et examins au microscope.
Biopsie osto-mdullaire mthode par laquelle, laide des aiguilles spciales pour
la biopsie (dans los coxal) un fragment dos est prlev (contenant larchitecture non
altre de la moelle hmatogne).

LANMIE FERRIPRIVE

Elle est la plus frquente forme danmie hypochrome, mais aussi la plus frquente anmie
dans la pratique mdicale.

DFINITION
Lanmie ferriprive apparat par le trouble dhmoglobine-synthse conscutive la
diminution accentue des rserves de fer de lorganisme.
Le fer est un lment indispensable pour lactivit cellulaire entrant dans la composition
des enzymes et des protines qui assurent le transporte de loxygne vers les tissuss.

Quel est le mtabolisme physiologique du fer dans lorganisme ?16


La quantit totale de fer de lorganisme diffre en fonction de lge et du sexe.
Labsorption est ralise au niveau du duodnum et du jjunum, et elle est favorise par
un milieu acide grce la ncessit de maintien du Fe2+.

15
Idem 1, p.200
16
Idem 9, p.54

15
Lalimentation normale contient env. 15 mg de fer, dont 5-10% sont absorbs et moins de
1 mg de fier est excrt chaque jour, ce qui signifie que lquilibre de la balance du fer ne
peut se faire seulement de la dite, lorsquil y a un dficit de fer au niveau tissulaire.
La plupart du fer fonctionnel est ainsi obtenue non pas de labsorption journalire, mais de
la recirculation du fer dj prsent dans lorganisme.
Le fer nest pas excrt activement par le foie ou les reins.
Le fer se perd de lorganisme particulirement par les cellules pithliales, soit par la
desquamation de celles pidermiques, par celles du tractus gastro-intestinal, or par la
menstruation chez la femme.
Lhmoglobine contient environ 2/3 du Fe humain
Dans le sang, le fer est transport par la transferrine, qui est une protine synthtis par le
foie
Il est stock au niveau des macrophages (! blocage de Fe) du systme rticulo-endothlial,
o, la fin de leur vie, les rythrocytes dtruits librent du Fe ; des macrophages il passe
aux rythroblastes mdullaires des lots drythropose.
Lexcs de fer est stock sous forme de ferritine

TIOLOGIE
Dans le cas de lanmie chronique, le dficit de fer se manifeste aprs une priode
relativement longue de balance ngative du fer dans lorganisme.
Aprs que les dpts de fer sont puiss, les manifestations biologiques et cliniques de
lanmie apparaissent.

Quelles sont les causes qui conduisent au dficit de fer ?


Pertes accrues de fer (sang) - chroniques ou rptes
Causes digestives (sophago-gastro-intestinales): varices sophagiens, ulcre gastrique
ou duodnal, cancer, hernies hiatales, hmorrodes, colite ulcro-hmorragique,
diverticulose du clon, polypose du clon, tlangiectasie hrditaire, parasitoses,
diverticule de Meckel (chez lenfant) etc
Causes gyncologiques : mnorragies, mtrorragies, hypermnorrhe en inflammations,
fibromes, cancer, troubles hormonaux
Causes urinaires : tumeurs, lithiase, polypes avec hmaturie secondaire
Causes pulmonaires : hmoptysies en tuberculose, bronchiectasie, noplasmes
Epistaxis (abondant ou frquent) rptitif
Syndromes hmorragiques : thrombocytaire, vasculopathies, trouble de coagulation et de
fibrinolyse
Les donneurs de sang, en cas de donations rptes, avec des rserves rduites, sans
prophylaxie avec des prparations de fer
Lhmolyse intravasculaire : dans lhmoglobinurie paroxystique nocturne, dans
lhmolyse micro-angiopathique etc
Consommation excessive ou/et apport insuffisant de fer.
Priodes de croissance de lenfance et ladolescence
Femmes enceintes ou nourrices

DIAGNOSTIC CLINIQUE
Dbut
insidieux
volution squentielle dun stade de dficit latent de fer jusqu un danmie ferriprive
manifeste. Quelle que soit la cause, les compartiments du mtabolisme du fer de dpt
16
ou dutilisation, ressent les pertes. Lapparition du syndrome anmique se produit dans
quelques mois, ou mme dannes jusqu lobservation des signes manifestes de maladie

La priode dtat
dficit de fer dpltion des rserves mdullaires/tissulaires de fer
le syndrome anmique sinstalle graduellement les mcanismes homostatiques de
lorganisme interviennent le surpassement de ceux-ci avec lapparition de premiers
symptmes de la part des organes qui subissent le plus rapidement le manque de
loxygnation :
le systme nerveux central (SNC): cphale matinale, asthnie, fatigabilit, diminution de
la capacit intellectuelle, irritabilit etc. Si la sidropnie est trs grave et quelle se
prolonge en temps, des phnomnes significatifs peuvent apparatre, du type des migraines
et des troubles psychiques divers.
les organes de sens : troubles de vue (phosphnes), troubles doue (acouphnes)
le cur : palpitations, tachycardie, hypotension artrielle, et parfois des douleurs de type
angineux (ou laggravation dune angine prexistante), insuffisance cardiaque

Signes de lanmie - pleur des tguments et des muqueuses teinte blanche

Signes secondaires de la souffrance tissulaire gnre par la carence du fer :


au niveau des pithliums : rhagades commissurales, glossite hypertrophique langue
rouge, avec lhypertrophie des papilles linguales qui induisent des modifications du got,
paresthsies, pharyngite sidroprive avec latrophie de lpithlium sophagien (syndrome
de Plummer-Vinson), gastrite atrophique aveu hypochlorhydrie, troubles intestinaux du
type dune entrocolopathie chronique
des modifications de la peau et des phanres : cheveux friables, secs, avec tendance de
canitie prcoce, peau sche et desquame, ongles friables, stris, laspect de kolonychie
ou de platonychie
dautres manifestations : ozne par atrophie de la muqueuse nasale, syndrome de
dficience immunitaire favorisant les infections, troubles neurologiques etc.

Signes de la maladie de base il faut que lon les cherche toujours

DIAGNOSTIC DE LABORATOIRE
Hmogramme du sang priphrique : il tablit lanmie
o anmie (diminution de Hb);
o rythrocytes au caractre microcytaire (VEM bas)
o hypochromie accentue jusqu lanulocytose (HEM, CHEM bas), laspect est vu sur
le frottis priphrique
o rticulocytes normales ou lgrement baisss.

Investigation du mtabolisme du fer17: dmontre le dficit de fer


o sidrmie baisse
o CTLF accrue au-dessus de 360g/dl (N 300-350)
o le coefficient de saturation de la transferrine baiss au-dessous de 16% - CST = Fe
srique x 100 / CTLF

17
Idem 1, p.222

17
o ferritine srique baiss au-dessous de 12 ng/ml montre les dpts de fer de
lorganisme
o protoporphyrine libre rythrocytaire (PLE) accrue

Lexamen de la moelle osseuse : frottis cellulaire riche, avec la prdominance des


rythroblastes basophiles et polychromatophiles ; rythroblastes en marges effiloches
, sidroblastes infrieurs 10% (N 40-60%); hmosidrine mdullaire (mise en vidence
par la coloration PERLS)18 absente ou basse dans les macrophages, dans les formes
svres danmie ferriprive. Ltude du fer mdullaire est le test ayant la plus grande
valeur diagnostique dans lanmie ferriprive, et montre clairement le dficit de fer au
niveau mdullaire.
Le diagnostic de la cause de lanmie est dimportance maximale dans lanmie
ferriprive. Il est effectu selon un protocole complexe : transit baryt / endoscopie
digestive suprieure, rectoscopie / colonoscopie, chographie abdominale,
tomodensitomtrie, radiographie du thorax, examen gyncologique, endocrinologique,
infections de foyer : examen ORL, stomatologique etc.

DIAGNOSTIC POSITIF

ANMIE FORME DE ANMIE (LGRE Hb>10g%; MODRE Hb=10-7g%;


SVRE Hb<7g%) ASPECT INDICES RYTHROCYTAIRES

Suspicion clinique : anamnse, examen physique

Confirmation de lanmie : Hb (< 12 g% chez les F, < 13 g% chez les H)

Mise en vidence du caractre de lanmie

microcytaire VEM et hypochrome CHEM + aspect frottis de sang priphrique

spcification du caractre ferriprive sidrmie, ferritine, CTLF, SaT, sidroblastes


mdullaires absents (coloration Perls)

tablissement de la cause par des investigations spcifiques

Figure no 2: Stades du diagnostic AF

DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL
LAF comme anmie hypochrome et microcytaire doit tre diffrentie dautres A de ce type
(table 3)

Table no. 3: Diffrentiation des anmies microcytaires / hypochromes 19


Critres AF Inflammations Thalassmie A sidroblastique
chroniques
Sidrmie basse basse normale accrue
CTLF accrue basse normale normale
Hb A2 basse normale accrue basse

18
Idem 9, p.57
19
Idem 9, p.61

18
LE TRAITEMENT
Prophylactique :
o il sadresse aux personnes qui requirent, dans certaines priodes, un apport de fer
plus haut : femmes enceintes, enfants, malades ayant rsection gastrique ou
dautres maladies digestives, donneurs universels (lintervalle entre deux donations
doit tre plus grande de 2 mois).
Curatif :
o rgime hygino-dittique
repos il consiste surtout dans la limitation de lactivit physique, impose
par lasthnie et la fatigabilit ; rarement, le repos lit est ncessaire, ce qui
est d particulirement aux maladies de base ou laggravation des
affections cardiaques
rgime alimentaire quilibr, riche en protines et en aliments qui contient
du fer (viande, foie). La dite est insuffisante pour rtablir les dpts de fer.
o mdicamenteux = le rtablissement du capital de fer par ladministration des
mdicaments que le contient, soit par voie orale, soit parentrale.
La voie orale
Les prparations orales qui contiennent du fer sont trs nombreuses
et elles sont administres prfrablement environ une heure avant
les repas (si elles ne sont pas tolres jeun et que des douleurs
pigastriques, du pyrosis, des nauses, des vomissements
apparaissent, elles ne peuvent pas tre prises pendant les repas ou
aprs celles-ci)
Elles diffrent entre elles en ce qui concerne la concentration de
fer / prparation et la forme chimique (ex sulfate ferreux etc.)
Ex de prparation : Sorbifer Durules dg 2/24 heures.
La voie parentrale
elle a les indications suivantes :
o AF svre (ex hmorragies svres rcentes);
o rsection gastrique ;
o ulcres gastroduodnaux ;
o intolrance digestive ;
o carences svre non compenses oralement ;
o malade non coopratif.
La dose de fer qui est administre par voie parentrale est calcule
selon des formules diverses, une delles tant : Fe ncessaire (mg) =
(15-Hb relle)xGx3+1000 mg (pour la compltion des rserves) o
G= poids du patient
Prparations injectables intramusculaires : Fer polymaltos, Fer de
Hausmann
Prparations perfusables : Venofer (complexe de Fe(OH) 3-sucrose, f
a 5 ml quivalent de 100 mg Fe lmentaire, 1 f/jour en perfusion
endoveineuse srum physiologique 100 ml, 5-10f; Ferinject 200
mg / jour

Comment fait-on pour apprcier leffet de la thrapie martiale ?


Par surveillance de la Hb

19
Par dtermination des rticulocytes, qui, en cas de rponse favorable, auront une
augmentation brusque, lainsi-dite crise rticulocytaire , vers le 6e jour, au maximum
dans le 10e jour. Labsence de la crise rticulocytaire peut avoir des significations multiples
: diagnostic erron, non coopration du patient ou lempchement de labsorption du fer.
La surveillance du patient est effectue partir de la 3e semaine de traitement ; les
patients sont alors valus chaque mois ou tous les 2-3 mois, en fonction de ltat initial

Combien de temps administre-t-on la thrapie au fer?


Mme si la Hb est normalise 4-6 semaines aprs larrt de la cause dAF, la dure du
traitement est, en moyenne, double par rapport au rtablissement de la Hb, 6-12 mois ou
mme plus, temps ncessaire pour rtablir les dpts de fer.

la transfusion de concentr rythrocytaire, en tant que moyen de support, est ncessaire


lorsque des manifestations graves sassocient, du type de lhypoxie crbrale et cardiaque.
le traitement de la cause A, effectu en collaboration avec de diffrents autres spcialistes
(gastroentrologue, gyncologue, chirurgien etc.)

LA SURVEILLANCE DU PATIENT LAF


Initialement 3-4 semaines, puis plus rarement, en fonction de ltat du patient
Clinico-biologique, pour suivre la rponse au traitement

ANMIES MGALOBLASTIQUES (AM)

DFINITION
Les anmies mgaloblastiques (AM) sont des affections cellulaires systmiques
dtermines par la synthse dficitaire de lADN et caractrises du point de vue
hmatologique par la prsence des cellules prcurseurs mgaloblastiques, comme
marqueur morphologique.
La cause de cette perturbation est le dficit de cyancobalamine (vitamine B12) ou
dacide folique, facteurs de maturation, qui dterminent lrythropose inefficace avec la
destruction intramdullaire des prcurseurs rythrodes et lassociation de linefficacit de
lhmatopose sur les deux autres lignes cellulaires.

TIOPATHOGNIE
lments de mtabolisme physiologique de la vitamine B12 et de lacide folique20
La vitamine B12 (cyancobalamine)
o elle est synthtise par les microorganismes et elle est prsente seulement dans des
aliments dorigine animale. Lapport journalier varie entre 1 et 5 g.
o dans lestomac, la vitamine B12 est combine au facteur intrinsque (FI), son
absorption ayant lieu dans lilon, dans la prsence des ions de calcium, pour un
pH de 6. Elle apparat dans le plasma 3-4 heures aprs le djeuner, attache une
-globuline (transcobalamine II).

20
Idem 9, p.95

20
o les rserves hpatiques normales sont comprises entre 1 et 5 mg, tant suffisantes
pour au moins 3 ans, dans labsence de tout apport. Les tats de carence
apparaissent 3-5 ans aprs linstallation dune cause de dficience.
Les folates :
o prsents dans presque tous les aliments, lapport journalier tant de 500-1000 g.
o leur forme absorbable dans le jjunum est le monoglutamate
o les rserves hpatiques varient de 5 10 mg, une quantit suffisante pour les
ncessits de lorganisme humain pour une priode de 3 mois dans labsence de
lapport.

Causes et mcanismes du dficit de vitamine B1221


apport bas (chez les vgtariens)
malabsorption
production rduite de facteur intrinsque : anmie dAddison-Biermer (AAB),
gastrectomie;
maladies de lilon terminal : maladie cliaque, sprue tropical, maladie de Crohn,
rsection intestinale, noplasmes et maladies granulomateuses (tuberculose, lymphomes)
comptition ilale pour la cobalamine : infestation au dipyllobothtrium latum, syndrome de
lanse aveugle
mdicaments : acide p-aminosalicylique, colchicine, nomycine

Causes et mcanismes du dficit dacide folique22 :


Apport bas : dite, alcoolisme, prmaturit, vieillesse, cirrhose hpatique;
Augmentation de la quantit ncessaire : grossesse, enfance, maladies malignes,
hmatopose acclre (anmies hmolytiques), maladies cutanes exfoliatives
chroniques (psoriasis), dialyse chronique ;
Malabsorption : maladie cliaque, sprue tropical, mdicaments (phnytone,
barbituriques);
Altration du mtabolisme : inhibiteurs de la dihydrofolate rductase (mthotrexate,
triamterne, pentamidine etc), dficit de dihydrofolate rductase, alcool;

Dautres causes qui peuvent induire lAM :


des mdicaments qui affectent le mtabolisme de lADN: les antagonistes puriniques (6-
mercaptopurine, azathioprine), pyrimidiniques (5 fluorouracile, cytosine arabinoside),
procarbazine, hydroxyure, acyclovir, zidovudine
dans un nombre de cas le mcanisme reste inconnu : anmie mgaloblastique rfractaire,
rythroleucmie (syndrome de Di Guglielmo), anmie disrythropotique congnitale,
acidurie orotique hrditaire, anmie mgaloblastique comme rponse la thiamine

Quel est le mcanisme pathognique ?


la maturation du cytoplasme des prcurseurs mgaloblastiques est plus rapide que celle du
noyau, phnomne appel asynchronisme de maturation nuclo-cytoplasmique.

TABLEAU CLINIQUE
toutes les formes dAM prsentent, en grande partie, des signes cliniques communs.

21
Idem 1, p.246
22
Idem 9, p.105

21
lanmia se dveloppe lentement, les symptmes sont discrets jusqu des valeurs trs
faibles de lhmoglobine, la maladie tant, donc, bien tolre.
Dbut
symptmes lie surtout lanmie (fatigue, dyspne deffort, cphale, palpitations)
souvent des paresthsies au niveau des extrmits
brlures linguales.
Objectif : la pleur jauntre-citrin des tguments et des muqueuses, parfois sous-ictre,
possibles dmes. Dans les anmies svres avec hypoxie, le mtabolisme myocardique
est altr, avec des souffles anmiques, des modifications de lEKG.
La priode dtat :
troubles digestifs : inapptence, diarrhe, ballonnements, douleurs abdominales diffuses,
vomissements, glossite de Hunter (langue rouge, brillante, dpapille);
manifestations nerveuses (seulement chez lAM par dficit de vitamine B12): subjectives
et fonctionnelles (vertiges, dmarche incertaine, paresthsies au niveau des extrmits,
apathie, somnolence, troubles visuels et auditifs, impotence sexuelle et mme psychose
franche folie mgaloblastique ) et objectives (disparition de la sensibilit profonde
vibratoire, diminution des rflexes ostotendineux, ataxie, signes de Romberg et Babinski
positifs, mme paraparsie). Dans les anmies mgaloblastiques avec dficit de folates, le
syndrome neurologique est trs rare.
signes de lanmie, surtout cardiaques : palpitations, dyspne deffort, insuffisance
cardiaque
objectif : pleur jauntre-citrin, parfois de vitiligo et, dans les formes svres, ptchies et
hmorragies rtiniennes (par thrombocytopnie) ; glossite, splnomgalie modre
associe lhpatomgalie discrte, signes neurologiques
manifestations de lappareil reproductif : infertilit, avortements sponts

EXPLORATIONS PARACLINIQUES
Sang priphrique
anmie
o macrocytaire (VEM>100fl) ou mgalocytaire (VEM>110fl), dans les formes
svres
o morphologie rythrocytaire : anisocytose, pokilocytose, E avec inclusions (corps
de Jolly et anneaux de Cabot).
o les rticulocytes sont baisss (anmie hyporgnerative)
leucopnie
o avec neutrophiles hyper-segments ( 5-10 lobes nuclaires) comme signe prcoce
de mgaloblastose
thrombocytopnie modre, avec macro ou mgalothrombocytose

Moelle hmatogne23
cellularit accrue, au rapport granulo-rythrocytaire de 1/1 ou sous-unitaire (normal 3-
4/1),
asynchronisme de maturation nuclo-cytoplasmique
srie rouge transforme macromgaloblastiquement, avec sidroblastes en nombre
augment, et dans les cas svres, avec de frquent pro-mgaloblastes en division ;

23
Idem 1, p.248

22
prcurseurs granulocytaires au caractre mgaloblastique, en prdominant les
mylocytes et les mtamylocytes gants ;
la srie mgacaryocytaire prsente des altrations discrtes dans les phases initiales de
lAM, les mgacaryocytes tant lgrement rduits du point de vue numrique et au
noyau polylob ( en explosion )

Modifications biochimiques :
les marqueurs de lhmolyse (les prcurseurs sanguins sont dtruits au niveau
intramdullaire) : la bilirubine totale et indirecte accrues ; augmentation de
lurobilinogne, de la coproporphyrine I et de la sidrmie (CTLF normale ou baisse),
LDH1 et LDH2 sriques dans des concentrations modrment augmentes
(proportionnellement la svrit de lanmie)
les marqueurs du dficit spcifique de vitamine B12 / folates
o dficit de vitamine B12

concentration srique de vitamine B12 basse

concentration srique haute dacide mthylmalonique et dhomocystine24

excrtion urinaire accrue de mthyl-malonate

le test de Schilling est positif seulement dans lAAB. Cela mesure
labsorption de cyancobalamine par la dtermination de la radioactivit
urinaire. On administre au patient oralement 0,5 Ci de vitamine B12
radioactive, et aprs 2 heures encore une quantit de 1 mg, cette fois non
radioactive, par voie intramusculaire. On collecte concomitamment lurine.
Les sujets normaux excrtent 7-28% de la substance radioactive dans les 24
heures suivantes ; si lexcrtion ne dpasse pas 7%, on effectue la
deuxime part du test, lorsque lon administre oralement, avec la
cyancobalamine radioactive, 60 mg FI, ce qui confirme le diagnostic
dAAB. Actuellement il est utilis seulement dans des centres spcialiss de
mdecine nuclaire.

Lachlorhydrie histamino-rfractaire seulement dans lAAB

Le niveau de transcobalamine II bas25
o Dficit de folates :

la concentration srique de folates basse

la concentration srique dhomocystine haute

FORMES SPCIALES DAM:


ANMIA DADDISON-BIERMER (AAB)

DFINITION DAAB
Elle a t nomme aussi anmie pernicieuse avant lge de la thrapie la cyancobalamine
Elle est une maladie auto-immune, dtermine par le dfaut dabsorption de la vitamine
B12, produit son tour par la rduction (par mcanisme immunologique), du facteur
intrinsque gastrique, une glycoprotine scrte par les cellules paritales gastriques,
ncessaire dans labsorption de la vitamine B12. Le dficit de FI semble avoir un
composant gntique (la maladie sassociant souvent HLA type A2, A3, B7, B12 et le
groupe sanguin A), et lauto-immunit est soutenue par lapparition des anticorps
spcifiques anti-cellules paritales (chez 60% des patients ayant latrophie gastrique et
chez 90% de ceux ayant lanmie), anti-FI ( type I ) et anti-complexe FI
24
Idem 9, p.98
25
Idem 9, p.98

23
cyancobalamine ( type II ) et par lassociation aux maladies auto-immune : la
thyrotoxicose, la thyrodite dHashimoto, le diabte sucr insuline-dpendent,
lhypoparathyrodisme, la maladie dAddison, la rectocolite hmorragique, le vitiligo,
lagammaglobulinmie acquise etc.
LAAB est une maladie o certains tissus, organes et systmes souffrent plus : la srie
rouge, lestomac (atrophie de la muqueuse gastrique avec achlorhydrie histamine-
rsistante) et le systme nerveux.

LINCIDENCE DE LAAB
elle apparat chez les ges avancs (en particulier le 3e ge), tant trs rare avant 40 ans,
surtout chez les femmes

DIAGNOSTIC CLINIQUE DE LAAB:


La maladie sinstalle lentement, se manifestant par lassociation de trois syndromes :
1. Le syndrome anmique
lanmie est progressive et svre, bien tolre pour beaucoup de temps
les symptmes et les signes de lanmie mgaloblastiques
des dmes dclives apparaissent
2. Le syndrome digestif
muqueuse buccale sche, douloureuse, langue brillante, rouge, dpapille (glossite de
Hunter); atrophie de la muqueuse pharyngo-sophagienne; atrophie de la muqueuse
gastrique et intestinales, manifeste par anorexie, dyspepsie, nause, vomissement,
diarrhe
hpatosplnomgalie modre
3. Le syndrome neurologique
il est produit par la dmylinisation des fibres blanches et leffet toxique de laccumulation
dacide propionique et de la synthse dficitaire de mthionine sur les nerfs priphriques
et les cordons mdullaires
il se manifeste par le syndrome de cordon postrieur, avec troubles de sensibilit
(paresthsies des extrmits, symtriques et aspect pseudotabtique), la dgnrescence
des cordons latraux (avec trouble de coordination des mouvements) et puis des fascicules
pyramidales (avec troubles moteurs, Babinski positif)
il y a des troubles psychiques : agitation, tats dpressifs, troubles affectifs, amnsie,
somnolence, hallucinations
le rtablissement thrapeutique, bien que possible, peut tre incomplet ou absent cause
de la capacit rduite de rgnration du tissu nerveux.

DIAGNOSTIC DE LABORATOIRE DE LAAB


Sang priphrique
anmie svre avec la Hb souvent infrieure 6 g% et les rythrocytes au-dessous de 1
mil/mmc
macrocytose (VEM plus de 100 et CHEM normale), mgalocytose
rticulocytopnie
anomalies rythrocytaires : polychromatophilie, pokilocytose, schizocytes
leucopnie avec granulocytopnie ; hyper-segmentation des granulocytes
thrombocytes valeur normale ou baisse
Moelle hmatogne (effectu avant ladministration de la vitamine B12 ou de lacide folique)

24
moelle riche, laspect bleu , la srie normoblastique tant remplace par la srie
mgaloblastique
modifications sur les autres lignes : mtamylocytes gants, polynuclaires hyper-
segments, mgacaryocytes gants
anticorps anti-cellule paritale gastrique, anticorps anti-facteur intrinsque, anticorps anti-
complexe cobalamine-facteur intrinsque positif26

DIAGNOSTIC POSITIF DE LAAB:


Il se droule en stades :
Suspicion clinique (ge, anamnse, signes cliniques)

Confirmation de lanmie (Hb baisse)

Mise en vidence du caractre macromgalocytaire

Mgaloblastose mdullaire prsente

Atrophie gastrique (gastroscopie + biopsie)

Achlorhydrie histamine-rsistante

Mise en vidence de la diminution de la concentration srique de la vitamine B12 (au-dessous


de 100 pg/ml) et de laugmentation de lexcrtion urinaire de mthyl-malonate

Test thrapeutique la vitamine B12

DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL DE LAM


La pleur de teinte jauntre est prsente aussi dans lhypothyrodisme, les cancers,
linsuffisance rnale, les syndromes ictriques hpatiques etc.
La macromgalocytose est mise en vidence dans les syndromes mylodysplasiques, les
leucmies, les erreurs innes du mtabolisme (acidurie orotique hrditaire) etc

LVOLUTION ET LE PRONOSTIC DE LAM


Non traite, lAAB conduit au dcs dans 1-3 ans.
LAAB est souvent associe au cancer gastrique.
Chez les malades traits correctement, la survie est comparable celle des personnes
normales du mme ge.
Lvolution et le pronostic sont plus svres lorsque la thrapie la vitamine B12 a t
tardivement introduite, parce quil est possible que les signes neurologique ne rtrocdent
pas (mme des doses grandes).
Lvolution et le pronostic de lanmie par dficit dacide folique dpendent de la maladie
de base. Le traitement substitutif adquat corrige les troubles dans la plupart des cas.

LE TRAITEMENT DE LAM
Il est spcifique et il consiste de ladministration de vitamine B12 et / ou dacide folique.
Attention, la vitamine B12 est initie avec une grande prcaution, seulement dans des
indications claires et si un noplasie a t exclu.
26
Idem 9, p.100

25
La vitamine B12: injectable intramusculaire
o
cure dattaque : schmas diffrents27
Ex: on commence par une dose de 100 g/24 heures intramusculaire, durant
7 jours, puis 100 g 3 fois/ semaine jusqu la normalisation des valeurs
hmatologiques. Autrefois, on administre 100 g chaque 2 semaines durant
6 mois, ou la vitamine B12 100g 1 fois/jour, i.m. 2 semaines, puis 1
fois/semaine jusqu la normalisation du Ht etc
Dans le cas de troubles neurologiques importants, le traitement est plus
soutenu
o
thrapie dentretien / prophylactique
dans le dficit de vitamine B12 de lAAB on administre la vitamine B12
pour toute la vie, gnralement 100 g/mois
Vitamine B12 per os, en doses journalires de 50-1000 g/jour, est indique seulement en
cas exceptionnels, ex cause de la prsence dun syndrome hmorragique svre, qui
contre-indique absolument linjection.
Comment vrifie-t-on la rponse la thrapie?
Biologiquement :
les rticulocytes commencent crotre pendant les premires 48 heures, atteignant un
maximum entre le 5e et le 9e jour (crise rticulocytaire),
hmogramme : en 5-8 semaines de traitement correctement effectu le tableau sanguin est
normalis.
Les valeurs de la bilirubine, de la sidrmie, LDH sont normalises comme rponse
prompte la thrapie
Lacide folique :
o
Dans le dficit de folates, 5-10 mg acide folique/jour
o
Pour prvenir la rechute, la dure dune thrapie doit tre 2 ans au minimum.
o
Ladministration concomitante dacide folique dans lAAB est faite dans les cas de
dficit concomitant de folates, car administr seul il peut prcipiter linstallation du
syndrome neurologique par la diminution de B12.
Dautres moyens de traitement :
o
Ladministration de glucocorticodes peut dterminer laugmentation transitoire de
B12.
o
Les transfusions de masse rythrocytaire sont ncessaires dans le cas dhypoxie
anmique svre, concomitamment au traitement spcifique
o
Le traitement des affections concomitantes

LA SURVEILLANCE DU PATIENT AYANT LAM:


elle est importante pour apprcier la rponse prompte ou tardive, incomplte la thrapie
le patient est surveill priodiquement du point de vue clinico-biologique, dabord 3-4
semaines, puis plus rarement, en fonction du patient

LES ANMIES HMOLYTIQUES (AH)


DFINITION

27
Ralph Carmel, How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency, Blood, 2008 112: 2214-2221, Prepublished online July 7, 2008,
doi:10.1182/blood-2008-03-040253, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/6/2214.full.pdf+html?sid=1462d1df-4348-4308-
af64-d7498804e546

26
Les AH sont des maladies dtermines par la destruction (lyse exagre) des E dans
lorganisme (intravasculaire, respectivement par le dversement de leur contenu dans le
plasma ou extravasculairement), qui dpasse la capacit maximale de compensation de la
moelle.
Lhmolyse journalire physiologique de 25-30 ml E/jour est compense sans problmes
si elle est plus haute (pathologique), une hyperactivit compensatoire de la moelle
sinstalle, ce qui ne permet pas lapparition de lanmie (tat nomm maladie hmolytique)
si celle-ci est aussi dpasse (rythropose plus de 8-10 fois plus grande que normal
et la dure moyenne de vie des rythrocytes est plus petite de 20 de jour) lanmie
hmolytique apparat.

MCANISMES PATHOGNIQUES
La lyse intravasculaire, plus rare et plus grave, peut tre dtermine par
o
des facteurs mcaniques ou des toxines exognes qui agissent sur les rythrocytes
ou
o
la fixation et lactivation du complment au niveau de la membrane
rythrocytaires.
La lyse extravasculaire se produit
o
lorsque les rythrocytes sont revtus danticorps pour la rgion Fc desquels les
monocytes ont de rcepteurs de phagocytose ou
o
lorsque la membrane cellulaire prsente certaines caractristiques physiques qui
altrent la dformabilit des rythrocytes, en altrant leur capacit de traverser le
systme filtrant de la rate.28

TIOPATHOGNIE
trs varie, en reconnaissant tant des causes congnitales que acquises, au sige extra-
corpusculaire (extra-rythrocytaire) et intra-corpusculaire (intra-rythrocytaire).
Les types dhmolyse sont les suivants
Selon le sige de lhmolyse Selon le fait causal Selon la
provenance
Intravasculaire/extravasculair Par des dfauts corpusculaires : par hrditaires
e des anomalies de membrane, des
dficiences enzymatiques, des
dfauts de la globine
Intravasculaire/extravasculair Par des dfauts extra-corpusculaires acquis
e (hypersplnisme, AHAI, AH
microangiopathiques etc.)

CLASSIFICATION DES ANMIES HMOLYTIQUES


AH intra-corpusculaires
o Dfauts de membrane

sphrocytose hrditaire

liptocytose hrditaire

pokilocytose hrditaire

stomatocytose hrditaire

acantocytose hrditaire

xrocytose hrditaire
28
Idem 9, .p137

27

dficience de lcithine-cholestrol acyltransfrase

hmoglobinurie paroxystique nocturne
o Dfauts enzymatiques (enzymopathies)

enzymes de la glycolyse anarobie : pyruvate kinase, aldolase, hexokinase
etc.

enzymes du shunt des pentoses : glucose-6-phosphate dshydrognase

enzymes du mtabolisme du glutathion : glutathion-rductase, glutathion-
peroxydase, glutathion-synthtase

dautres : adnylate-kinase, adnosine triphosphatase
o Dfauts de la globine

Anomalies structurelles :
hmoglobinopathies S, C, D, E, O etc. ;
AH avec hmoglobines instables (Koln, Zurich)

syndromes thalassmiques

tats doubles htrozygotes : S/Tal, S/C, S/D, C/Tal
AH extra-corpusculaires
Par anticorps - par agression immunologique (AHAI immune)

Allo-anticorps (post-transfusionnelle, maladie hmolytique du nouveau-n)

Auto-anticorps : AH auto-immune aux anticorps chaud et froid
AHAI idiopathiques
AHAI secondaires : infections (Mycoplasma, virus dEpstein-Barr,
cytomgalovirus), collagnoses, maladies lymphoprolifrative,
dautres noplasmes (ovaire), mdicaments (alpha-mthyldopa, avec
production danticorps anti-rythrocytaires), cirrhose hpatique,
maladies virales
o Par des agents infectieux : parasites - malaria, toxoplasmose ; virus -
mononuclose, pneumonie; bactries - staphylocoques hmolytiques,
streptocoques, leishmania, bartnella, clostridium Welchii;
o Par des mdicaments - AH immuno-allergique

mcanisme par des complexes immuns (mcanisme du spectateur
innocent ): quinidine, phnactine, thiazide, chlorpromazine, isoniazide,
sulfamides29

mcanisme haptnique : pnicilline, cphalosporine
o Par des agents physiques : brlures tendues, radiations ionisantes
o Par des agents chimiques : Pb, Cu, Zn, arsenic, eau, solvants organiques
laction de membrane et leffet dpendent de la dose : pesticides, anti-malariques,
sulfamides, phnactine, pnicilline
o Par des agents vgtaux et animaux : champignons toxiques, venin
o Par des facteurs traumatiques :

prothses valvulaires,

HTA maligne,

coagulation intravasculaire dissmine,

syndrome hmolytique urmique,

purpura thrombotique thrombocytopnique,

hmoglobinurie de marche
o Hypersplnisme
29
Idem 9, p.146

28
MANIFESTATIONS CLINIQUES ET DE LABORATOIRE DE LHMOLYSE
Lhmolyse compense
o Cliniquement : parfois lanmie manque
o Paracliniquement:
courte dure de vie des hmaties
hyper-rgnration mdullaire quilibrant lhmolyse
rticulocytes augments
Anmie hmolytique
o Formes aiges : Hb plasmique baisse jusqu ltat de choc, douleurs lombaires,
fivre, frissons, hmoglobinurie, oligurie, IRA
o Formes chroniques : anmie modre, hyper-rgnration mdullaire ne peut pas
quilibrer lhmolyse accrue, la bilirubine forme est conjugue dans le foie, sans que
lictre apparat toujours, augmentation modre des BI non conjugues dans le sang et
des UBG dans lurine
Lictre hmolytique
o Cliniquement : modifications du crne et du squelette grce au dbut dans lenfance
o Paracliniquement :
hmolyse importante avec limpossibilit de conjuguer la quantit totale de
bilirubine et laugmentation des BI dans le srum
le manque de la bilirubine dans lurine
urines hyperchromes et selles hypercolores

LE DIAGNOSTIC DAH clinique et paraclinique.


En fonction de la forme, hrditaire ou acquise, on peut dceler des aspects
spcifiques dans lanamnse. Par exemple, lagrgation familiale des cas danmie et le dbut
dans lenfance pointent vers les formes hrditaires, tandis que lapparition chez ladulte, en
contexte infectieux, plaide pour forme acquise.
Le diagnostic parcourt plusieurs stades :
1. La suspicion clinique (anamnse, pleur jauntre, fivre, splnomgalie, troubles de
croissance)
2. La confirmation de lanmie (diminution de la valeur Hb, Ht, du nombre drythrocytes)
3. La mise en vidence du caractre rgnratif et dventuelles modifications
morphologiques des E. 30
4. La confirmation de lhmolyse
5. La recherche de la cause, y compris la nature immunologique, par des investigations
cibles spcifiques

Comment le syndrome dhmolyse est-il tablit ?

Directement: dure de vie rythrocytaire diminue (seulement dans des laboratoires


spcialiss, en recherche)

Indirectement : marqueurs morphologiques et marqueurs biochimiques


Marqueurs morphologiques = la tentative de la moelle de compenser les pertes de la
priphrie

rgnration mdullaire augmente avec
o rticulocytose;
o rythroblastes dans le sang priphrique,
30
Idem 1, p.260

29
o hyperplasie rythroblastique mdullaire
o augmentation du taux de roulement plasmique et rythrocytaire du fer
Marqueurs biochimiques = destruction rythrocytaire excessive

augmentation de
o BT et BI sriques,
o UBG fcal et urinaire,
o LDH,
o la sidrmie;

diminution de
o lhaptoglobine,31 protine de phase aige qui transporte lhmoglobine vers le
systme monocyto-macrophagique et
o lhmopexine plasmique qui lie spcifiquement lhme, aprs quoi elle est
rapidement absorbe dans les tissus ;

Hb-mie, Hb-urie et hmosidrinurie

Concentration accrue de mthemalbumine dans le srum32

Quelles investigations sont utilises pour tablir la cause ?

frottis priphrique pour la morphologie rythrocytaire : modifications de forme


rythrocytaire - sphrocytes, ovalocytes, drpanocytes, hmaties en cibles, inclusions
rythrocytaires (corps de Heinz)

la rsistance osmotique des hmaties33

tests dauto-hmolyse

tests de sicklisation

lectrophorse de la Hb

test HAM

test sucrose

dtermination des enzymes rythrocytaires (G6-PDH)

test de Coombs (direct et indirect, au srum anti-globulinique et au srum anti-


complment) pour mettre en vidence le substrat auto-immun de lanmie

test dagglutinines froides

dtermination danticorps diphasiques (Donath-Landsteiner)

VOLUTION
Aige :
o frisson, temprature, douleurs abdominales diffuses, lombalgies, arthralgies,
mme du choc, oligurie ;
o du point de vue biologique : anmie svre, hmoglobinmie, hmoglobinurie
Chronique :
o Pousses de dglobulisation des intervalles divers
o Cliniquement : pleur, ictre, selles hypercolores, urines hyperchromes,
hpatosplnomgalie
o Biologiquement : anmie modre-svre; rticulocytes accrus

31
Idem 9, p.140
32
Idem 9, p.140
33
Idem 9, p.141

30
LANMIE HMOLITIQUE AUTO-IMMUNE (AHAI)

DFINITION
Les AHAI sont des maladies induites par la rompure de la tolrance immunologique, ce
qui dtermine lapparition des auto-anticorps contre les antignes (Ag) rythrocytaires et
lhmolyse conscutive, produite par lagglutination et la squestration des E.

CONSIDRATIONS GNRALES
Plus de 90% des AH sont reprsentes par les AHAI
Selon la temprature o les autoanticorps agissent avec les rythrocytes, les AHAI se
divisent en AHAI aux anticorps chauds et AHAI aux anticorps froids.
Selon lvolution on connat des formes aiges et des formes chroniques de lAHAI.

PATHOGENSE
Les Auto-Ac complets, froids ou chauds, ragissent avec les Ag de la surface des
rythrocytes, avec ou sans la fixation du complment (C'), dterminant un effet
cytotoxique, avec la lyse intravasculaire aige ou lagglutination et la destruction des
rythrocytes dans la rate (hmolyse extravasculaire)
Les mcanismes intimes de la destruction rythrocytaire prmature sont:
o La diminution du rapport surface-volume rythrocytaire : la forme sphrique avec
plasticit rduite empche le passage travers la lumire capillaires et les
rythrocytes seront retenues par le systme monocyto-macrophagique splnique
o modifications structurelles de la membrane rythrocytaire : altration de la
permabilit par la diminution de la fluidit des lipides de la membrane, de
llasticit des protines, par la fixation dimmunoglobulines (Ig) et de complment
sur les rcepteurs spcifiques de membrane
o Laugmentation de la viscosit interne par des agrgs hmoglobiniques, des
prcipitations de Hb, la dshydratation cellulaire et la destruction mcanique des
rythrocytes

Aspects rsultants en fonction du sige de lhmolyse :


Lhmolyse extravasculaire :
o elle a lieu dans la rate ou dans le foie
o elle est similaire celle o lrythrocyte snescent est intress
o le fer, la bilirubine et les aminoacides sont librs de lhmatie
o elle caractrise lhmolyse chronique
Lhmolyse intravasculaire
o elle a lieu dans la circulation systmique au cas o la viabilit rythrocytaire est
svrement compromise
o la Hb est libre dans le plasma et elle sera li lhaptoglobine, a lalbumine ou
lhmopexine (leur niveau baisse)
o lhmoglobinurie et lhmosidrinurie apparaissent
o elle caractrise lhmolyse aige

LA CLASSIFICATION SELON LE TYPE DANTICORPS


LAHAI avec autoanticorps ractifs chauds
LAHAI avec autoanticorps ractifs froids

31
Des AHAI mixtes

LA CLASSIFICATION SELON LE TYPE DE LAPPARITION


Primaire (la plupart)
Secondaires (associes plus souvent des affections lympho-prolifratives, aux
collagnoses, aux noplasies, aux inflammations chroniques, certains mdicaments)

LE TABLEAU CLINIQUE
Les AHAI avec AC chauds ( la temprature du corps),
o elle affecte le plus souvent les femmes
o la maladie a un tableau polymorphe, allant des formes asymptomatiques dautres
avec crises hmolytiques fulminantes et anmie svre, ictre, fivre, douleurs
osseuses, urines hyperchromes, splnomgalie
Les AHAI avec AC froids
o dans la maladie des agglutinines froids il peut y avoir des phnomnes de Raynaud,
des ncroses des doigts quand les pisodes hmolytiques sont svres
o dans lhmoglobinurie paroxystique frigore, les pisodes dhmolyse massive
avec hmoglobinurie apparaissent aprs lexposition au froid (par exemple, dans le
lues tertiaire)
Les AHAI mdicamenteuses
o induites par la pnicilline, qui se fixent sur la membrane des E, agissant comme
une haptne ; lhmolyse est remise lors de linterruption du traitement
o provoque par la quinidine, qui a comme mcanisme la formation des complexes
circulants Ac-mdicament
o dclenche par alpha-mthyldopa, avec un tableau similaire celui des AHAI avec
anticorps chauds

LES EXPLORATIONS PARACLINIQUES


Le sang priphrique :
anmie normochrome
la morphologie rythrocytaire parfois avec sphrocytose
rticulocytose beaucoup accrue
leucocytose lgre
thrombocytes normaux
La moelle osseuse
hyper-cellularit avec la rduction du rapport granulo-erythrocytaire 1-2/1;
macro-mgaloblastose
Dautres tests :
les tests de lhmolyse
le test de Coombs
o il est essentiel pour le diagnostic
o il est effectu tant avec du srum anti-globulinique total (global), quavec des
srums spcifiques anti IgG, M, C' dirigs contre les composants divers des E, 37
degrs et, sil est ngatif, de 25C, 20C jusqu 4C
o celui direct met en vidence les Ac fixs de la surface des E les E lavs sont mis
en contact avec le srum anti Ig (global, G, M, C'). Si lagglutination se produit, le
test est positif

32
o celui indirect met en vidence les Ac du srum les E groupe OI normaux sont
incubs avec srum du malade, puis ils sont mis en contact avec des srums
immuns. Lapparition de lagglutination signifie un test indirect positif.

TRAITEMENT
Objectifs :
lamlioration de lanmie,
la diminution de la destruction rythrocytaire,
llimination de la cause
lannulation de la production dAc.

Moyens :

transfusion avec masse rythrocytaire / rythrocytes lavs, dans le choc hmolytique /


anmie svre

glucocorticodes
o prednisone 40-200 mg/jour ; leffet est favorable dans 80% des cas, et aprs
lobtention de celui-ci la dose dattaque est rduite lentement (chaque semaine)
o hmisuccinate dhydrocortisone, 300-600 mg/jour dabord
o dexamthasone (40mg/jour, 4-5 jours)
o mthylprednisolone

la splnectomie est indique :


o chez ceux qui ne supportent pas ou ne rpondent pas aux corticodes
o chez ceux qui requiert une grande dose comme mdication dentretien (au-dessous
de 300 mg/jour),
o dans la leucopnie (au-dessous de 2000/mmc) et la thrombocytopnie (au-dessous
de 50000/mmc).
o elle a des rsultats favorables chez 40% des cas, les meilleure en tant chez les
patients ayant une grande squestration splnique des E et qui ont des Ac de type
IgG; si les Ac sont de type IgM (qui induisent la squestration hpatique), les effets
sont insatisfaisants ;
o elle est aggrave par le risque des rcidives, avec la ncessit de la reprise de la
corticothrapie et de celui des infections post-opratoires svres

les immunosuppresseurs (immuno-modulateurs):


o exemple azathioprine, 50-200 mg/jour
o danazol
o cyclosporine
o cyclophosphamide
o pour les cas qui ne rpondent pas la corticothrapie et la splnectomie

anticorps monoclonaux, de type rituximab (anti CD20)34

immunoglobulines administres i.v. en grandes doses, pendant de courtes priodes

la plasmaphrse, dans le choc hmolytique

VOLUTION, PRONOSTIC
Les AHAI sont trs difficile traiter et gnralement leur pronostic est rserv

34
Mark Crowther et all, Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune hemolytic anemia in adults, Blood,
2011 118: 4036-4040, Prepublished online July 21, 2011;
doi:10.1182/blood-2011-05-347708, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/15/4036.full.pdf+html?sid=0dfadf52-8cd0-4ae1-
9342-ce22a5bd3b72

33
celles primaires ont une volution chronique alternante
chez celles secondaires, lvolution dpend de celle de la maladie de base
le pronostic est imprvisible, au risque dhmolyses svres, daccidents thrombotiques ou
de complications de la corticothrapie.

Quelques types danmies hmolytiques acquises et hrditaires :

LHMOGLOBINURIE PAROXYSTIQUE NOCTURNE (HPN)


DFINITION
Elle est connue aussi sous le nom de maladie de Marchiafava-Micheli
Elle est une AH acquise, dtermine par une anomalie au niveau de la cellule souche
pluripotente
Elle est une affection clonale acquise

PATHOGENSE
laugmentation de la sensibilit de la membrane rythrocytaire vers la fraction C'3 du
complment ; responsable de cette sensibilit est le dficit dactylcholinestrase
dpourvus de protection, les lments sanguins circulants prsenteront une rsistance
diminue vers laction du complment activ du plasma, et ils seront lyss rapidement
dans la circulation ;
aussi constante est la diminution de lactylcholinestrase rythrocytaire sans
ltablissement exacte de la liaison entre la diminution de celle-ci sur la surface
rythrocytaire et linteraction rythrocytes-complment.

CLINIQUE

Les symptmes sinstallent, dhabitude, aprs lge de 30-40 ans

Il y a de lhmolyse nocturne, de la pleur jauntre, de la splnomgalie, parfois avec


tableau dabdomen aigu et durines hyperchromes, de la cphale, des vomissements, des
myalgies, des lombalgies, de la fivre, des frissons

classiquement, lhmoglobinurie est associe au sommeil de nuit avec lurine de matin de


couleur sombre

le syndrome thrombotique peut constituer la manifestation majeure de la maladie

des manifestations hmorragiques peuvent apparatre

elle peut sassocier lanmie aplasique35

PARACLINIQUE
Le sang priphrique
o anmie hmolytique chronique, macrocytaire,
o prsence des rythroblastes,
o rticulocytose,
o leucopnie,
o thrombocytopnie

35
Charles Parker et all, Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, BLOOD, 1 DECEMBER 2005, VOLUME
106, NUMBER 12, 2005 106: 3699-3709, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/106/12/3699.full.pdf+html?sid=3a4c5296-
4562-4b5e-902e-7d83b6928ed6

34
Moelle osseuse : hyperplasie de la srie rouge, parfois de lhypo-cellularit globale.
Biologiquement : hmolyse avec Hb-mie accrue, Hb-urie, hmosidrinurie (jusqu 10
mg/jour) et, finalement, sidropnie et anmie ferriprive
Limmunophnotypage : cest le test qui a la plus grande valeur, dcelant les cellules
sanguines qui ont le dficit gntique (dficit des protines qui rgulent lactivit du
complment)
Tests spcifiques pour le diagnostic positif :
o le test sucrose
o le test HAM (lyse acide pH 6,4 et 37 degrs) ;

VOLUTION
elle est svre, la survie tant gnralement plus petite de 10 ans ;
les thromboses veineuses, msentriques, portales, crbrales et linfections sont des
causes frquentes de dcs.

TRAITEMENT

il est symptomatique : transfusions avec rythrocytes lavs, fer administr prudemment,


car en stimulant la formation des rticulocytes on peut dclencher des accs hmolytiques,
corticodes dans la pancytopnie svre, anabolisants - andrognes, anticoagulants dans les
complications thrombotiques, acide folique. La splnectomie est controverse. Il y a des
thrapies nouvelles avec des molcules qui inhibent le complment.36

ANMIES HMOLYTIQUES PAR DFAUTS INTRA-ERYTHROCYTAIRES

1. Dfauts membranaires

LA MICROSPHROCYTOSE HRDITAIRE (MALADIE DE MINKOVSKI


CHAUFFARD)
DFINITION

Elle est une AH de lenfant, avec transmission autosomique-dominante, caractrise par un


dfaut intrinsque des rythrocytes (lanomalie intressant des protines du cytosquelette
stromal, la spectrine, particulirement et plus rarement lankirine), avec sphrocytose,
squestration splnique conscutive et lyse.

CLINIQUE

Le tableau clinique est variable, certains patients tant asymptomatiques, dautres


prsentant une forme chronique, avec des crises aiges de dglobulisation.

Les signes les plus frquents sont : pleur teinte jauntre, parfois de lictre, sous-
fbrilits, splnomgalie modre, dformations osseuses, crne en tour , attardement
dans la croissance, exophtalmie, ples ou bradydactylie, lithiase biliaire, ictre.

PARACLINIQUE :
anmie, microsphrocytose, rticulocytose accrue
rsistance osmotique diminue (normale entre 0,40-0,32% solution NaCl),
exacerbation de lauto-hmolyse in vitro (moins de 20% des rythrocytes subissent la lyse
aprs une incubation de 48 heures, phnomne corrig par laddition de glucose 5 mg/ml);
36
Antonio M. Risitano et all, Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional treated by eculizumab
mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients, Blood, 2009 113: 4094-4100, doi:10.1182/blood-2008-11-189944,
Prepublished online January 29, 2009; http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/113/17/4094.full.pdf+html?sid=b5c5c0cf-4316-
4a9d-af0e-8bda8ebc9e0a

35
squestration splnique accrue (dtecte par E marques de Cr51),
bilirubine srique lgrement accrue
test de Coombs ngatif

TRAITEMENT
transfusions dans les crises aiges svres de dglobulisation
la splnectomie est recommande comme mthode importante, elle amliore le syndrome
anmique (mme la splnectomie sous-totale chez lenfant37).
on administre de lacide folique
cholcystectomie dans le cas de la lithiase biliaire

Le reste des anomalies de membrane rythrocytaire sont caractrises par de diverses


autres modifications de forme de celles-ci et elles sont dhabitude asymptomatiques (90%) ou
elles prsentent un tableau similaire de celui de la microsphrocytose hrditaire. Leur
traitement est le mme.

2. Anomalies enzymatiques
LE DFICIT DE GLUCOSE-6-PHOSPHATE-DSHYDROGNASE (G-6-PDH)
PATHOGENSE
Cette anomalie augmente la vulnrabilit des E vers les agents oxydants
Consquemment, le glutathion oxyd, apparu sous laction des facteurs divers (anti-
malariques, sulfamides, nitrofurantone, fava, chloramphnicol, virus), ne peut pas tre
rduit et il forme une liaison disulfurique avec un groupe SH de la position 93 de la chane
de la Hb. Dans labsence du glutathion rduit, loxydation et la prcipitation de la Hb se
produisent, avec laccumulation de peroxydes intra-rythrocytaires. Ces prcipits ont le
nom de corps de Heinz.

CLINIQUE
le tableau dune AH chronique avec des pisodes aigus priodique.
La diminution de lactivit enzymatique de G-6PDH au-dessous 25% dtermine une
hmolyse svre.

DIAGNOSTIC
confirm par des tests spciaux de dosage de lenzyme dficiente
le test de Brewer positif (test de rduction de la Hb) est assez indicatif pour ce dficit
enzymatique.

TRAITEMENT
il est symptomatique, imposant parfois la transfusion et la splnectomie.
en gnral on doit viter les facteurs dclenchant.

LE DFICIT DE PYRUVATE-KINASE
il produit une AH grande variabilit du tableau clinique
la modification de la morphologie rythrocytaire dans le sens de la prsence de laniso- et
pokilocytose, la prsence des ponctuations basophiles et des rythrocytes en cible .

37
Brigitte Bader-Meunier et all, Long-term evaluation of the beneficial effect of subtotal splenectomy
for management of hereditary spherocytosis, Blood, 2001 97: 399-403, doi:10.1182/blood.V97.2.399,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/97/2/399.full.pdf+html?sid=65d8cda3-ae0e-4e02-abc8-af42a8b68380

36
le diagnostic est bas sur leffectuation des tests enzymatiques
le traitement est dhabitude symptomatique, parfois la splnectomie tant ncessaire.

LA THALASSMIE

DFINITION
Les thalassmies sont un groupe danmies congnitales qui ont en commun la synthse
dficitaire dune ou de plusieurs sous-units de la globine des hmoglobines humaines
normales
La thalassmie est considre comme la plus frquente des affections gntiques au
niveau mondial
CLASSIFICATION CLINIQUE
Les appellations utilises habituellement pour dcrire la thalassmie sont bases sur la
svrit clinique.
o bta-thalassmie majeure : cest la forme la plus svre,
est caractris par anmie dpendante de transfusions.

La bta-thalassmie majeure

La maladie avec hmoglobine E
o thalassmie intermdiaire : cest le terme utilis pour dsigner une forme
danmie, qui, indpendamment du gnotype, ne requiert pas de transfusion.

Bta+thalassmie38

Alpha+bta0thalassmie double-htrozygote etc
o la thalassmie mineure indique ltat dhtrozygote, qui est, dhabitude,
asymptomatique

bta thalassmie trait

alpha0 thalassmie trait etc
o hmoglobinopathie H

La bta thalassmie majeure :


anmie hmolytique avec ses signes
Modifications osseuses
Ostoporose
Lithiase biliaire vsiculaire
Complications thrombotiques

PARACLINIQUE
Hmogramme
o Anmie svre (dans la forme majeure)
o Le MCV est dhabitude 60 - 70 fl (microcytose), et MCH est de 12 - 18 pg /
cellule.
o Dans le frottis de sang priphrique, une grande variation en dimension et en
forme des rythrocytes est toujours vidente (pokilocytose). Ainsi, il y a, sur le

38
Idem 9, p.76

37
mme frottis : des cellules en cible grandes et ples, des microcytes, des cellules en
larme, des hmaties nucles
o Le nombre de rticulocytes est rduit, dhabitude au-dessous de 1%.
Llectrophorse de lhmoglobine :
o Concentration de HbF : allant de 10 100%
o Concentration de HbA2 : normale ou accrue de 5 7%, avec HbA constituant le
reste.
o HbF est htrognement distribue entre les cellules rouges.

COMPLICATIONS
Infections
Hmosidrose (hmochromatose) (elle affecte le cur, le foie, les glandes endocrines, les
glandes exocrines le pancras etc). Le traitement se fait avec des chlateurs de fer
(injectable - dfroxamine, dfriprone ou po - dfrasirox)

DIAGNOSTIC PRNATAL
Il permet la mise en vidence de la maladie chez le ftus

TRAITEMENT

Transfusions de sang

Splnectomie

Transplant de MO

Thrapie gnique

Thrapies qui augmentent la HbF (baissent le ncessaire de transfusions)39

LANMIE APLASTIQUE

DFINITION
tat pathologique produite par laffectation de la cellule souche pluripotente (CSP),
caractrise par :
o hypo-cellularit infrieure 25% du normal et le remplacement de la moelle
hmatogne par du tissu graisseux
o pancytopnie avec un nombre de thrombocytes infrieur 20.000/mmc et un
nombre absolu de neutrophiles infrieur 500 lments/mmc
o clairance attarde du fer plasmique avec hyper-sidrmie

INCIDENCE
affection rare ayant une incidence de 3-5 cas sur un million dhabitants/an
il y a une prdisposition gntique
elle a une incidence plus grande chez les jeunes.

CLASSIFICATION
Anmies aplastiques globales (pancytopniques)
o acquises : secondaires et idiopathiques
o congnitales : anmie de Fanconi
39
Idem 9, p.77

38
Anmies aplastiques partielles
o rythrocytaires : acquises ; congnitales (anmie de Diamond-Blackfan)
o granulocytaires : acquises (agranulocytose); congnitale (dysgnsie rticulaire)
o mgacaryocytaire : acquises; congnitales

TIOPATHOGNIE
Agents chimiques (mdicamenteux ou non mdicamenteux) vers lesquels il y a une
susceptibilit individuelle conditionne du point de vue immunologique :
o benzne, tolune, trinitrotolune, DDT
o chloramphnicol
o sulfamides
o antirhumatismaux
o anticonvulsivants
o cytostatiques
o antithyrodiens
o sels dor
o solvants organiques
Agents physiques
o radiations avec pntrabilit tissulaire accrue (rayons X, rayons gamma, neutrons)
o uranium (les mines duranium)
o leffet est en relation directe avec la dose dirradiation, et laplasie mdullaire est,
dhabitude, irrversible.
Agents infectieux
o viraux: hpatite B, C (aplasie irrversible)
o virus grippaux, VIH, cytomgalovirus ;
o bactriens : tbc miliaire, mycobactries, brucellose
Facteurs immunologiques : leffet inhibiteur du lymphocyte T suppresseur sur les CSP et
les facteurs hmatopotiques de croissance (CFU-GM) ; anticorps anti-cellules souches
ou anti-facteurs rgulateurs
Lhmoglobinurie paroxystique nocturne
La raction du greffon contre lhte (GVHD)

PATHOGNIE

Sur un fonds gntiquement prdisposs, les facteurs tiologiques affectent la prolifration


de la cellule souche pluripotente (CSP)40

Des anomalies du microenvironnement mdullaire apparaissent (infiltrs lymphodes,


exsudats fibrineux, hmorragies)

Linitiation et le maintien du processus daplasie mdullaire se produit par des mcanismes


de suppression immunologique. Puisque, dhabitude, les lymphocytes restent normaux du
point de vue numrique et fonctionnel, il est possible que la lsion soit cantonne au
niveau des cellules prognitrices mylodes, laissant intactes celles lymphodes, au moins
au dbut de la maladie.

Des phnomnes de destruction mdullaire apparaissent par des mcanismes immuns


mdis par les LT cytotoxiques41
40
Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia, Blood, 2006 108: 2509-2519,
Prepublished online June 15, 2006; doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+html?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b-2d23f14c9274
41
Idem 40

39
CLINIQUE
signes secondaires lanmie : pleur, asthnie, fatigue, dyspne etc.
signes secondaires la thrombocytopnie : purpura - ptchies, ecchymoses, pistaxis,
gingivorragies, hmorragies rtiniennes, mnorragies, saignements digestifs, hmorragies
crbrales etc.
signes secondaires la neutropnie : infections rcurrentes, ulcrations buccales,
syndrome fbrile prolong
la splnomgalie napparat pas !

DIAGNOSTIC DE LABORATOIRE
Le sang priphrique
Pancytopnie :
o anmie normochrome, normocytaire, rarement macrocytaire
o leucopnie sur compte de la neutropnie (infrieure 2000/mmc)
o thrombopnie au-dessous de 100000/mmc, souvent infrieure 30000
o rticulocytes diminus
La moelle osseuse : biopsie osto-mdullaire obligatoire!
aspect macroscopique gras fleur de sureau
hypocellularit sous 20-30%
architecture mdullaire affecte
il ny a pas des cellules pathologiques !
Biologique :
sidrmie accrue

DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL
leucmies aiges - les 3 syndromes apparaissent, mais avec la prsence de cellules
blastiques, immunophnotype de leucmie aige
syndromes mylodysplasiques - pancytopnie priphrique mais avec la MO riche, ayant
laspect de dysmylopose, anomalies cytogntiques
lhypersplnisme la splnomgalie apparat et la MO est hyperactive
MMM - splnomgalie gante, hpatomgalie, la pancytopnie est accompagne par
lapparition des modifications importantes des rythrocytes sur le frottis (E en goutte) ;
MO avec fibrose sans tissu gras
Dautres causes de pancytopnies :
o par linfiltration de la MO avec des lments malins
o infections majeures : tuberculose miliaire, mycose systmique, septicmie
fulminante
o HPN le test au sucrose, le test dHam
o infiltration de la MO des thsaurismoses

FORMES CLINIQUES
aiges - installe en court temps, parfois ltales
chronique o lanmie est sur le premier plan, les autres syndromes apparaissant
ultrieurement
Selon le degr de la svrit :
formes svres

40
formes moyennes
formes lgres

TRAITEMENT
Mesures gnrales
o lisolation du malade dans des chambres propres
o lvitement des infections cutanes et respiratoires
o lvitement des traumas physiques (injections intramusculaires)
Traitement symptomatique :
o
transfusions de masse rythrocytaire ; besoin, de masse thrombocytaire ou des
concentrs leucocytaires
o
antibiothrapie prcoce, en association, intensive comme dosage et dure
dadministration, adquate lantibiogramme
o
le syndrome hmorragique sera influenc par le traitement substitutif (masse
thrombocytaire) et la corticothrapie parentrale

Traitement immunosuppresseur
o
globuline anti-thymocytaire et srum anti-lymphocytaire, qui sont des moyens
efficaces donnant des rmissions en plus de 50% des cas42
o
cyclosporine A (Sandimun) en dose de 300-400 mg/jour, 10-12 jours et sa
combinaison avec la globuline anti-thymocytaire
o
cyclophosphamide en dose de 100-200 mg/jour pendant 1-2 mois

Transplant mdullaire43
o
dans les formes svres, au dbut du traitement substitutif, pour viter
limmunisation on peut faire lallotransplant mdullaire, surtout chez lenfant et le
jeune adulte.
o
lefficacit est limite par les conditions particulires dapplication, par les
complications infectieuses frquentes, par lapparition de la raction du greffon
contre lhte et, surtout, par le manque de donneurs de moelle compatible dans le
systme HLA.
o
dans le cas du donneur compatible, la gurison se produit chez environ 80% des
patients qui nont jamais reu des transfusions.

Traitement mylostimulateur
o
corticostrodes (prednisone ou quivalent 1-2 mg/kg/jour) pendant 4-6 semaines,
dans les formes immunologiques avec hmolyse associe ou avec syndrome
hmorragique svre
o
andrognes de synthse : oxymtholone (anapolone) en dose de 150 mg/jour, 3-6
mois, ou mthyltestostrone en dose de 500-1000 mg/jour (surtout chez les gs)
efficacit controverse

Splnectomie
o
Elle est pratique seulement dans le cas daplasie mdullaire associe lhmolyse
ou aprs lobtention dune rmission pour llimination des lymphocytes T
suppresseurs splniques.

42
Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia, Blood, 2006 108: 2509-2519,
Prepublished online June 15, 2006; doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+html?sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b-2d23f14c9274
43
Idem 9, p.38

41
BIBLIOGRAPHIE SLECTIVE
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-
84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John
N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition,
December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti,
Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN
978-0-07-162699-6, 2011
5. Ralph Carmel, How I treat cobalamin (vitamin B12) deficiency, Blood, 2008 112: 2214-
2221, Prepublished online July 7, 2008, doi:10.1182/blood-2008-03-040253,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/112/6/2214.full.pdf+html?
sid=1462d1df-4348-4308-af64-d7498804e546
6. Mark Crowther et all, Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm
immune hemolytic anemia in adults, Blood, 2011 118: 4036-4040, Prepublished online
July 21, 2011, doi:10.1182/blood-2011-05-347708,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/15/4036.full.pdf+html?
sid=0dfadf52-8cd0-4ae1-9342-ce22a5bd3b72
7. Charles Parker et all, Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria, BLOOD, 1 DECEMBER 2005, VOLUME 106, NUMBER 12, 2005 106:
3699-3709, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/106/12/3699.full.pdf+html?
sid=3a4c5296-4562-4b5e-902e-7d83b6928ed6
8. Antonio M. Risitano et all, Complement fraction 3 binding on erythrocytes as additional
treated by eculizumab mechanism of disease in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
patients, Blood, 2009 113: 4094-4100, doi:10.1182/blood-2008-11-189944, Prepublished
online January 29, 2009;
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/113/17/4094.full.pdf+html?
sid=b5c5c0cf-4316-4a9d-af0e-8bda8ebc9e0a
9. Brigitte Bader-Meunier et all, Long-term evaluation of the beneficial effect of subtotal
splenectomy for management of hereditary spherocytosis, Blood, 2001 97: 399-403,
doi:10.1182/blood.V97.2.399,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/97/2/399.full.pdf+html?sid=65d8cda3-
ae0e-4e02-abc8-af42a8b68380
10. Neal S. Young et all, Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic
anemia, Blood, 2006 108: 2509-2519, Prepublished online June 15, 2006;
doi:10.1182/blood-2006-03-010777,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/108/8/2509.full.pdf+html?
sid=96c45de8-d3e1-4dce-973b-2d23f14c9274

LES SYNDROMES MYLODYSPLASIQUES

DFINITION
Les syndromes mylodysplasiques reprsentent un groupe daffections gnres par la
prolifration clonale dune cellule souche pluripotente anormale, le clone malin
dterminant le remplacement graduel de lhmatopose normale, en rsultant des
anomalies hmatopotiques qualitatives et quantitatives, avec cytopnie sur une ou plus

42
lignes cellulaires au niveau du sang priphrique, dans les conditions o la moelle osseuse
reste normo- ou mme hyper-cellulaire
Cest un tat qui prcde la leucmie
INCIDENCE
Les syndromes mylodysplasiques (SMD) apparaissent vers lge de 50 ans et ont connu dans
les dernires annes une haute incidence.
TIOLOGIE
formes primaires, dont le rle des mutations gntiques est de plus en plus tudi
formes secondaires, dont on peut confirmer le rle des agents alkylants et des
rayonnements.
Les traitements anti-cancreux
o probablement la plus solide cause des syndromes mylodysplasiques est le
traitement avec certains mdicaments anticancreux (chimiothrapie). Ces
mdicaments sont toxiques pour la moelle osseuse et sont parfois associs la
radiothrapie.
o la majorit des cases de mylodysplasie secondaire surviennent aprs les
traitements pour le lymphome non-hodgkinien, la maladie de Hodgkin et la
leucmie acute lymphode (LAL), mais ils peuvent intervenir aussi aprs la
chimiothrapie pour dautres cancers (mammaire, pulmonaire, intestinal, gnital).
o les syndromes mylodysplasiques peuvent apparatre chez les patients avec
transplant de cellules souches, cause des doses hautes de mdicaments
cytostatiques administrs avant le transplant.
Les toxines de lenvironnement
o Lexposition une quantit haute de rayons ionisantes et quelques substances
chimiques (benzne)
o Le benzne, une substance avec une grande utilisation dans lindustrie chimie, se
trouve dans lessence, les produits pour le nettoyage des meubles, les dtergents, la
fume de cigarette et parfois dans les eaux contamines.
o Lexposition prolonge aux mtaux lourds, aux pesticides, aux herbicides et aux
engrais chimiques.
Facteurs de risque :
o Lge: la majorit des syndromes mylodysplasiques surviennent aprs 60 ans,
souvent pendant la VIIme ou VIIIme dcennie de la vie. En revanche, le SMD
est rare chez les enfants et les adultes jeunes, mme si lincidence de la maladie est
en croissance, au fur et mesure que le nombre des jeunes qui suivent un
traitement par des mdicaments cytostatiques se trouve en croissance constante.
o Le sexe: lincidence de la mylodysplasie est plus connue chez les hommes que les
femmes
o Le tabagisme: parce que le benzne et dautres substances cancrignes des
cigarettes sont absorbes dans le sang, elles peuvent affecter la moelle osseuse et
les cellules sanguines. Les scientifiques nont pas encore tabli si le tabagisme
passif prsente un effet similaire
o Quelques maladies congnitales Lanmie de Fanconi, une affection gntique
rare, augmente le risque de lapparition des syndromes mylodysplasiques. Les
enfants ayant dautres anomalies congnitales, parmi lesquelles le syndrome de
Down, prsente aussi un risque haut dapparition des affections de la moelle
osseuse.
PATOGENSE

43
on parle de la slection dun clone anormal, qui arrte lhmatopose normale et qui
bloque la maturation cellulaire.
lvolution indolente de cette affection est donne par la coexistence de lhmatopose
normale avec celle anormale; lorsque le blocage dans la maturation est complte,
lvolution se produite dune manire dfinitoire vers la leucmie acute
LE DIAGNOSTIC POSITIF
il est bas sur la prsence de la dysplasie au niveau du sang priphrique et de la moelle
osseuse.
LA CLASSIFICATION SMD
La premire classification - FAB, a t rvise et elle est renouvele presque chaque anne,
cause de reconnaissance de quelques sous-types nouveaux de SMD, de lapparition du SMD
chez les enfants et adultes jeunes.44

LA CLASSIFICATION WHO DU SMD45

La classification WHO du SMD


Sous-type Blastes enBlastes en MO Sidroblastes enLa dysplasie
SMD priphrie couronne en MO
Anmie < 1% <5% <15% Disrythropose
rfractaire
Anmie < 1% <5% >=15% Disrythropose
rfractaire
avec
sidroblastes
annulaires
Cytopnie < 1% <5% <15% >10% cellules
rfractaire dysplasiques sur
avec >=2 lignes
dysplasie
multilinaire
Cytopnie < 1% <5% >=15% >10% cellules
rfractaire dysplasiques sue
avec >=2 lignes
dysplasie
multilinaire
et
sidroblastes
en couronne
Anmie rfractaire avec excs de blastes
AREB 1 1-4% 5-9% >10% cellules
dysplasiques, sur

44
Robert B. Howe, Anna Porwit-MacDonald, Robert Wanat, Ramin Tehranchi, and Eva Hellstrom-Lindberg, TheWHO classification of
MDS does make a difference, Blood, 2004 103: 3265-3270, Prepublished online December 18, 2003; doi:10.1182/blood-2003-06-2124,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/103/9/3265.full.pdf+html?sid=aa7176c2-4887-412e-a5e9-1a05b400bebb
45
WHO Classification Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2001.

44
nimporte quelle
ligne sans des corps
Auer
AREB 2 5-19% 10-19% >10% cellules
dysplasiques sur
nimporte quelle
ligne, avec/sans
corps Auer
Syndrome <5% <5% Dysplasie sur
5q- nimporte quelle
ligne
SMD qui ne <1% <5% Une seule ligne (pas
se peut pas rythrode)
classifier

La classification FAB (Groupe dtude Franco-Amricano-Britannique) la premire


classification, vielle :
Anmie rfractaire (AR)
o avec <1% blastes au niveau du niveau du sang priphrique (SP), sous 5% blastes au
niveau de la moelle osseuse (MO) et sous 15% sidroblastes en couronne;
o associes toujours avec neutropnie et/ou thrombocytopnie ( cytopnie
rfractaire ) ;
o au niveau MO: dysrythropose, dysmgacaryopose, accompagnes ou pas
accompagns par dysgranulopose.

Anmie rfractaire avec sidroblastes en couronne (ARSI)


o la prsence sous 1% blastes au niveau du SP, sous 5% blastes au niveau MO et plus de
15% sidroblastes en couronne (caractristique pour ce groupe sous-type).
o Elle peut se diviser en:
anmie sidroblastique pure - caractrise par dysrythropose au niveau
MO, pourcentage dcrois par lvolution vers LA
ARSI caractrise par dis-rythropose, dysgranulopose et/ou
dysmgacaryopose, pourcentage augment par la transformation leucmique
Anmie rfractaire avec excs de blastes (AREB)
o La prsence sous 5% blastes au niveau SP et entre 5-20% blastes au niveau MO et
peut prsenter un pourcentage variable de sidroblastes en couronne
o La caractristique dominante est la dysgranulopose
o Pourcentage augment per la transformation leucmique

Anmie rfractaire avec excs de blastes en transformation (AREBt)


o La forme de transition entre AREB et LA
o Pourcentage sous 5% blastes au niveau SP et entre 20-30% blastes au niveau MO
o On peut trouver les corps Auer

Leucmie mylomonocytaire chronique (LMMC)

45
o Pourcentage sous 5 % blastes au niveau SP et plus de 1000/mmc monocytes
(monocytose absolue associe au grand nombre de leucocytes, dfinitoire de cette
entit)
o Prsente mylodes et rythrodes dans les prcurseurs immatures
o Par des caractristiques (hpato-splnomgalie, leucocytose, occasionnel myelo-
fibrose) semble tre gnre dans une plus grande mesure par les maladies myelo-
prolifratives, lappartenance au SMD en tant discutable.

PARACLINIQUE
Morphologie sanguine
La dysrythropose est caractrise par:
sang priphrique: anisocytose, macrocytose, poikilocytose, acantocytose,
ovalocytose, eliptocytose
MO: asynchronisme de maturation nucleo-cytoplasmique; la prsence des
sidroblastes en couronne. Anomalies nuclaires ; anomalies cytoplasmiques
La dysgranulopose est caractrise par:
sang priphrique: hypogranulation, hyposegmentation46 (anomalie Pelger-Huet-like)
MO: hyperplasie granulocytaire, basophilie, granulations azurophiles, sans
myloblastes , cellules hybrides entre la ligne mylode et monocytaire, surtout sil y
a monocytose absolue
La dysmgacaryopose est caractrise par :
micro-mgacaryocytes, mgacaryocyte avec noyaux petits, multiples

Les caractristiques de la biopsie osto-mdullaire


La biopsie osto-mdullaire est ncessaire pour
lapprciation de la cellularit mdullaire, spcialement dans les sous-types plus
spciaux de SMD (SMD hypo cellular); en gnral cellularit mdullaire est haute47
lapprciation du pronostic (la cellularit haute signifie pronostic svre).
o Le pronostic pas favorable est donn par :
Prsence des prcurseurs ALIP, immatures, localiss central dans le
tissu mdullaire indiquent le risque haut de transformation leucmique ;
La mylo-fibrose, produite par lpanouissement du rseau de rticuline,
volution rapide vers LA.

Lexamen cytogntique
La cytogntique SMD prsente des vastes implications pathogntiques,
diagnostiques et pronostiques. Les anomalies chromosomiques sont des markers dvolution
et pronostic.48

Mthodes:
la technique usuelle (G-BANDING) est limite qualitatif (au niveau des mtaphases) et
quantitatif (avec numro de cellules); elle nidentifie par lorigine des marqueurs
chromosomiques

46
Idem 1, p.299
47
Idem 9, p.111
48
Lukasz P. Gondek et all, Chromosomal lesions and uniparental disomy detected by SNP arrays in MDS, MDS/MPD, and MDS-derived
AML, BLOOD, 1 FEBRUARY 2008, VOLUME 111, NUMBER 3,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/111/3/1534.full.pdf+html?sid=94b4facb-ddc2-4f4f-820b-942e59e7fefd

46
la technique de lhybridation fluorescente in situ (FISH), utilis des preuves ADN
spcifiques, dcouvre les anomalies chromosomiques au niveau dinterphase nuclaire,
dtermine le numro de cellules avec des anomalies chromosomiques spcifiques,
lorigine des markers chromosomiques, la maladie rsiduelle
la technique combine (FISH+ immunophnotypage) dtermine la nature des cellules qui
prsentent des anomalies chromosomiques et le numro de lignes cellulaires avec des
anomalies chromosomiques.
Anomalies chromosomiques en SMD primaire:
les plus frquentes anomalies sont dcouvertes chez les sous-types AREB et AREBt.
Le syndrome 5q-
est reprsent par la dltion du bras long du chromosome 5;
sassocie frquent avec anmie macrocytaire, numro normal ou haut de thrombocytes
volution clinique bonne, la progression vers LA moins frquente.
La monosomie 7 et la dltion 7q-
frquence plus haute chez les ges jeunes, associe normalement avec les maladies
congnitales
expression de la ligne mylode
associe frquent avec lexposition toxique, chimique etc.
La trisomie 8
la plus frquente anomalie chromosomique singulire
pronostic svre, coefficient haut de transformation dans LA
Autres modifications: la dltion 12p- (LMMC), la translocation 1 1q23 (pronostic svre),
translocation t (8;21) associe avec la ligne mylode, syndrome 17p reprsentatif pour
une forme typique de dysgranulopose
La biologie molculaire
Elle dmontre le rle crucial des diffrentes gnes qui, par leur rle (activateur ou
suppresseur), contrle lhmatopose clonale par :
par nominaliser la nature et la clonalit des cellules cratives affectes dans SMD
la nominalisation des anomalies molculaires quinfluence invariable lvolution SMD
vers LA(M)
la nominalisation des anomalies qui dtermine la croissance slective (dans SMD) dun
clone dans la leucmogense
les tudes de la clonalit, faites en utilisant lisoenzyme G 6-PD comme marker cellular,
affirment de plus en plus fortement lhypothse qui concerne lorigine de lhmatopose
clonale est dans une cellule souche commune, mlod et lymphode.
Les proto-oncognes de la famille RAS (H-ras, N-ras):
o contribue au contrle de la prolifration et diffrenciation cellulaire
o frquentes spcialement dans AREB et AREBt
o les mutations N-ras sassocient frquent la commutation vers LA
Les gnes Fms stimule lactivit de la tyrosine-kinase, en dterminant la croissance et
prolifration cellulaire.
Le gne p53- ses mutations sont frquent dceles chez les patients avec SMD

LE DIAGNOSTIC DIFERENTIEL

Dautres anmies macrocytaires

Hmoglobinurie paroxystique nocturne

47

MMM

Syndrome de Guglielmo49

Anmies congnitales dysplasiques ou sidroblastiques

PRONOSTIC
Il y a un score pronostic qui se rend compte du pourcentage de blastes de la moelle, caryotype
de la moelle, caryotype et les cytopnies priphriques (IPSS International Prognostic
Scoring System)50

TRAITAMENT
La varit des mesures thrapeutiques connues pour SMD montrent lample intrt
prsent par ces affections mais aussi la manque dun traitement efficient et standardise.
Le traitement de supporte:
o Transfusion de masse rythrocytaire, masse thrombocytaire antibiothrapie le
traitement des infections, chlateurs du fer

Quelques aspects en ce qui concerne le traitement transfusionnel


Les transfusions de masse rythrocytaire pour les patients anmiques ont des effets
temporaires, seulement pendant la priode de vie des globules rouges transfuses (2- 4
semaines)
En temps, lorganisme produit des anticorps pour la lutte contre les cellules sanguines
transfuses, elles en devenant moins efficientes dans la rduction des symptmes
En plus, les globules rouges, du donateur contiennent fer qui peut se dposter dans
lorganisme (hmochromatose), en produisant des modifications du foie ou cur,
spcialement chez les patients avec des nombreuses transfusions sur un priode longue de
temps. Pour rduire le risque de laccumulation excessive (et toxique) de fer, on administre
la vitamine C avec un agent chlateur qui combine le fer, en rduisant ses effets toxiques
Les ractions adverses causes par les transfusions de sang peuvent se rduire par
lutilisation de produites sanguines pauvres en leucocytes. Dans cette manire se rduisent
les ractions fbriles non-hmolytiques, se prvient lallo immunisation et transmission du
cytomgalovirus.
La transfusion de thrombocytes est bnfique pour arrter les hmorragies chez les
patients avec thrombocytopnie. La dure de vie de plaquettes transfuses est de
seulement 3 7 jours, et les patients dveloppent rapidement des anticorps contre les
plaquettes du donateur.

Les modulateurs immuns/immunosuppresseurs


o Corticostrodes ne sont pas recommands dans la thrapie SMD
o Ciclosporine- les rsultats sont favorables dans SMD avec MO hypo cellulaire
o Danazol: un androgne semi-synthtique avec activit connue dans la
thrombocytopnie immune, peut dterminer une lgre croissance du numro de
thrombocytes
o Lnalidomide
Les agents diffrentiateurs
o acide 13-cis- rtinoque, 20-100 mg/mp/jour ninfluence pas significatif lvolution

49
Idem 9, p.117
50
Idem 7 , p.158

48
o acide rtinoque all-trans (ATRA) 20-100 mg/mp/jour; le prpartes commercial
sappelle Vesanoid la substance active est le tretinoin, prpart po.
o hexamethylene-bisacetamide (HMBA) induit in vitro la diffrenciation des
cellules leucmiques, mais aussi neuro toxicit
o Haem-arginate - induit diffrentiation rythrode
Les facteurs de croissance stimulent les cellules rsiduelles normales cratives
o les facteurs de croissance hmatopotiques stimulent la production de cellules
sanguines. Quelques facteurs de croissance contribuaient la prvention des
infections par la croissance du numro de globules blanches ; autres rduisent la
ncessit de leffectuation de transfusions de sang par laugmentation du numro
des cellules rouges.
o rythropotine (EPO) amliore la maturit rythrode
o le facteur de croissance des colonies granulo-monocytaires (GM-CSF) augment
le numro de neutrophiles, diminue linfectiosit
o le facteur de dcroissance granulocytaire (G-CSF) actionne similaire
o les effets adverses des facteurs de croissance sont normalement minores et incluent
des douleurs osseuses et fivre.
Chimiothrapie cytotoxique
Les agents uniques:

cytarabine (ARA-C): 6-20 mg/mp/jour; agent diffrentiateur avec minimum de cyto-


rduction et myelo-toxicit, efficient dans des doses petites, reversoirs, spcialement dans
le sous-type AREB

idarubicine doses petits

5 azacytidine - antimtabole, produit in vitro la diffrenciation cellulaire par


l'hypomethylation ADN

5ase2doxycytidine51

homoharringtonine - actif surtout dans LA

etoposid- doses petits, effet rduit


La chimiothrapie combine:
effet de limitation dans SMD, thrapie standard en LA
Transplant mdullaire
o transplant allognique a un potentiel curatif en SMD
o volution post transplant est influence par le sous-type FAB, ge, caryotype, dure
de maladie avant le transplant
o la frquence de rechute : approximatif 3 ans

51
Idem 9, p.121

49
VOLUTION
normalement variable, en fonction de le sous-type de SMD, les anomalies
chromosomiques, les modifications oncogntiques, immunophnotype, ge,
complications
pour lassociation de lvolution, on a dcrit plusieurs systmes de score avec des
diffrents principes de base ; leur valeur est absolument prdictive.

BIBLIOGRAPHIE SLECTIVE

1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-


84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John
N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition,
December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti,
Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN
978-0-07-162699-6, 2011
5. Robert B. Howe, Anna Porwit-MacDonald, Robert Wanat, Ramin Tehranchi, and Eva
Hellstrom-Lindberg, TheWHO classification of MDS does make a difference, Blood,
2004 103: 3265-3270, Prepublished online December 18, 2003; doi:10.1182/blood-2003-
06-2124, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/103/9/3265.full.pdf+html?
sid=aa7176c2-4887-412e-a5e9-1a05b400bebb
6. WHO Classification Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France:
IARC Press; 2001
7. Lukasz P. Gondek et all, Chromosomal lesions and uniparental disomy detected by SNP
arrays in MDS, MDS/MPD, and MDS-derived AML, BLOOD, 1 FEBRUARY 2008,
VOLUME 111, NUMBER 3,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/111/3/1534.full.pdf+html?
sid=94b4facb-ddc2-4f4f-820b-942e59e7fefd

PATHOLOGIE ONCO-HMATOLOGIQUE

CONSIDRATIONS GNRALES
DFINITION
Les leucmies sont des affections malignes du systme hmatopotique produises par la
prolifration avec caractre anarchique (gnralise, continue et irrversible) des cellules
du ce system.
Elles se caractrisent par laltration des principales fonctions de lhmatopose, dans le
sens de la prolifration excessive, du dficit de diffrenciation et de maturation et
altration de la cytodiabase.

50
INCIDENCE
est de 8-10/100.000 habitants, en tant dans croissance pendant les derniers ans et en
fournissant 10% de la mortalit par des maladies cancreuses.
indiffrent de lge, le type de la maladie dpend delle : sous 20 ans prdomine la
leucmie aigu lymphoblastique (LAL), entre 20-45 ans la leucmie mylode chronique
(LMC), et aprs cet ge la leucmie lymphatique chronique (LLC).
CLASIFICATION
CRITRES DE CLASIFICATION
1. Clinique et volutif
2. Le critre de la dcharge leucmique
3. Le type de la cellule prolifrative

1. Le critre clinique et volutif


Leucmies acutes, dont lesquelles prolifre la cellule souche pluripotente ou celle
oriente uni puissant avec le blocage de la maturation, le numro des leucocytes en
tant haut, normal ou bas.
Leucmies chroniques, avec la prolifration des cellules matures ou celles de
maturation, le dernier procs en tant moins affect. La dcharge leucmique (numro
de leucocytes) dans ces formes est importante.

2. Le critre de la dcharge leucmique


Formes leucmiques (caractrises par un numro augment par les leucocytes, avec
dcharge blastique dans le sang priphrique.
Formes sous-leucmiques avec numro normal ou un peu augment (20-30.000/mm3) de
leucocytes et avec la prsence de blastes dans la priphrie.
Formes aleucmiques, dont le numro des leucocytes est normal ou dcrois, sans blastes
dans le sang priphrique

3. Le critre de la cellule prolifrative


Leucmie lymphocytaire
o aigu (20% du total des leucmies)
o chronique
Leucmie mylode
o aigu (15% du total des leucmies)
o chronique (20% des leucmies)
Leucmie monocytaire
o aigu
o chronique
Leucmies chroniques lymphatique mylode reprsente 50%.

TIOPATOGNIE
nest pas connue, entre les facteurs favoriss on mentionne la prdisposition gntique
(frquence haute dans les familles de noplasiques, concordance des germes, apparition

51
dans lassociation avec des maladies congnitales comme le syndrome Bloom, syndrome
Down, Fanconi etc.).
comme tats pre-leucmiques on peut considrer lanmie aplasique et les syndromes
mylodysplasiques.
les tats pidmiologiques concordent pour considrer comme facteurs leucmogns
quelques substances chimiques et mdicaments (benzne, agents alkylants,
chloramphnicol), rayonnements ionisantes (explosion du Hiroshima a dtermin la
croissance de 50 fois de la frquence LA), les virus (HTLV 1 et le virus Epstein Barr).

LE SYNDROME LYMPHOPROLIFRATIF CHRONIQUE

LEUCMIE LYMPHATIQUE CHRONIQUE (LLC)

CONSIDRATIONS GNRALES
Les leucmies lymphatiques chroniques comportent :
1. Leucmie lymphocytaire chronique (LLC) lymphoprolifration chronique,
apparue par la prolifration maligne et laccumulation dune clone de lymphocytes
petits, apparent matures, incomptentes immunologique ; prolifrent le lymphocyte B
(LB)
2. Leucmie prolymphocytaire chronique (LPC) dont laquelle prolifrent des
lymphocytes (le plus souvent B) situes dans un stade intermdiaire de maturation, la
lymphoprolifration en prsentant un caractre plus agressif.
3. Leucmie aux cellules chevelues ( hairy cell leukemia , HCL) dans lequel
il prolifre un sous-set lymphocytaire B, preplasmocytaire, dorigine splnique, les
cellules en prsentant des extensions cytoplasmiques caractristiques.

MORPHOLOGIE OBSERVAIONS
LLC Lymphocytes petits, apparent matures, Prdomine vers lge et
avec cytoplasme rduite et des noyaux progressive ; maladie gnralise
rotondes, avec chromatine condense ; mais avec symptomatologie
numro pro-lymphocytes sous 15% douce, peut progresser dans
LPC ou dans un lymphome NH
avec cellules grands
LPC Les pro-lymphocytes prsentent le Evolue avec numro leucocytaire
cytoplasme plus abondant, avec trs haut et splnomgalie
noyaux rotondes, avec nucloles prononce
centraux abondants
HCL Les cellules ont le cytoplasme modr MO souvent avec fibrose,
ou abondant, avec des extensions laspiration de tissu mdullaire
comme les cheveux (hairy) ; dans la ponction en tant
noyaux ovalaires ou inciss avec la impossible
chromatine condense et nucloles
faiblement mises en vidence

INCIDENCE

52
LLC est la plus frquente forme de leucmie, avec maximum de frquence entre 50-70
ans, exceptionnelle sous 40 ans (lorsque les lympho-prolifrations apparent, normalement,
comme des lymphomes malignes).
Le rapport entre les sexes est de 2/1 dans la faveur du sexe masculin
Il y a la tendance pour le LLC soit encadre dans la groupe des lymphomes malignes non-
hodgkiniennes (LNH) avec dgre rduit de malignit.
PATHOGENSE
La prolifration de la clone lymphocytaire va produire la croissance de la masse
lymphocytaire totale avec
o linfiltration progressive des tissus et organes (surtout des ganglions et de la rate)
et
o La croissance du numro lymphocytaire par lymphocytose absolue.
La population de cellules qui prolifrent, apparent matures, est incomptente
immunologique, ne se transforme plus dans plasmocytes avec la production danticorps
(Ig) et comme consquence ils apparent:
o laltration de limmunit humorale (par la dcroissance de la production
danticorps)
o o laltration de limmunit cellulaire (la rduction LT helper, croissance LT
suppresseurs)
o modification des cellules NK ( natural killer ) qui peuvent contribuer a la
dysfonction de la population de LB rsiduelle
o plusieurs phnomnes de type auto-immun
Ltiologie LLC est inconnue. On suspecte le rle dun rtrovirus, mais il na pas t mis en
vidence, et aussi linfluence de lexposition des patients aux facteurs toxiques, physico-
chimiques na pas t confirme, et aussi les rayonnements, le benzne, tolune etc. Les
facteurs gntiques ont importance.

PHYSIOPATHOLOGIE

Lexpansion clonale est en 95% des cases de type B, et en 5% de type T.

Laccumulation des lymphocytes commence probablement dans les ganglions et,


graduellement, prend autres tissus lymphodes, et affecte la rate, foie, et ultrieur la moelle
osseuse (avec linstallation dune insuffisance mdullaire avec anmie, thrombocytopnie
et agranulocytose)52

La persistance dun numro de lymphocytes B fonctionnelles, et aussi linversion en


temps du rapport TH/TS influencent lapparition du quelques affections auto-immunes de
type : AHAI, thrombocytopnie auto-immune, leur associations, vascularites et mme le
dveloppement du deuxime noplasie.

CLINIQUE
Dbut insidieux, volution depuis plus longtemps.
Les circonstances de dcouverte de la maladie:
la dcouverte dune hyperleucocytose avec loccasion du quelques investigations de
routine ou pour des infections intercurrentes rptes
la constatation dune poly-adnopathie gnralise
la constatation dune splnomgalie (en gnral associe avec les adnopathies,
exceptionnel isole)
52
Idem 7, p.213

53
la prsence du quelques symptmes gnrales non spcifiques (asthnie, perte du poids,
inapptence, transpirations profuses nocturnes)
Priode de reste
la symptomatologie saccentue progressif, dans la forme commune la maladie en voluant
10-20 ans ;
sont dcrites des formes avec volution bnigne (volution trs lente) et aussi des
formes agressives (avec volution plus rapide, similaires avec LNH de malignit haute).
Lexamen objectif montre:
poly-adnopathie gnralise, symtrique, ganglions avec consistance dorgane ,
mobiles, pas adhrents, pas douloureux
hypertrophie amygdalienne et des plaquettes ganglionnaires internes (mdiastinales,
abdominales) avec des possibles syndromes de compression
splnomgalie modre ou volumineuse, avec tendance a progression et a produire
quelques phnomnes compressives
hpatomgalie modre en 50% des cases
parfois des lsions leucmiques cutanes (placardes rouges, tubrosits, papules
dissmintes)
infiltrations des glandes salivaires et lacrymales (syndrome Mikulitz)
localisations extra ganglionnaires (dans la mninge et, surtout, cutanes), dans LLC avec
lymphocytes T, avec volution plus svre (comme un lymphome dhaute malignit)

PARACLINIQUE
Lhmogramme du sang priphrique:
o hyperleucocytose (20000-300000/mmc), avec hyper-lymphocytose absolue (plus
5000/mmc; 60-98%)
o frquentes ombres cellulaires Gumprecht (fragilit lymphocytaire haute)
o lanmie peut tre prsente aussi (insuffisance mdullaire ou avec caractre
hmolytique) et la thrombocytopnie
lexamen de la moelle osseuse:
o hyper cellulaire, infiltre, ave pourcent des lymphocytes qui prolifrent plus de
40%
o linfiltration peut tre (histologique): interstitielle, nodulaire, mixte (nodulaire +
linfiltration interstitielle) ou diffuse.
Limmunophnotype
o Les markers cellulaires dtermins par cytomtrie en flux, stabilisent correctement
le diagnostic de LLC
Lexamen cytogntique
o Il y a des markers de pronostic ngatif. Ils influencent labsence de la rponse aux
thrapies classiques ex del 17p
Examen molculaire : pour quelques markers de pronostic pas favorable
Modifications immunologiques:
o Hypogammaglobulinmie avec dficit slectif du quelques sous-classes dIg
comme rsultat de la production du quelques cytokines anormales par LT altres
o Dcroissance du rapport T helper/suppresseur
o Modifications auto-immunes: anmia hmolytique auto-immune (AHAI),
thrombocytopnie immune (PTI), diverses auto-anticorps, cryoglobulines

54
Autres analyses modifis:
o Testes inflammatoires: VSH monte, protine C ractive positive, LDH
o Teste rnales: acide urique, ure, cratinine montes (inconstant).
o bilirubine totale monte modrt sur la base du celle indirecte (dans LLC avec
AHAI)
o Electrophorse: dcroissance des gammaglobulines, test Coombs positif dans
lhmolyse immune
o Testes de coagulation modifie (surtout dans LLC stade C)

Les investigations dimage


Radiographie thoracique, CT thorax: possible adnopathie hilaire,
Echographie abdominale, CT abdomino-pelvien: hpatosplnomgalie, adnopathies
abdominales et pelviennes

DIAGNOSTIC POSITIF53

CLINIQUES SUSPICION DE LLC BIOLOGIQUES CONFIRMENT LE


DIAGNOSTIC
1. Poly-adnopathie gnralise (superficielle 1. Sang priphrique plus de 5000
et/ou profonde) Lymphocytes/mmc; ombres cellulaires
2. Splnomgalie 2. Immunophnotype de LLC
3. Sujet plus de 50-60 ans, avec des 3. Sous 55% lymphocytes avec des atypies /
infections rptes immatures
4. La moelle osseuse: plus 40% infiltrat
lymphocytaire

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
Lymphocytoses bnignes ou ractives54, surtout chez les jeunes en contexte infectieux,
viral, normalement transitoires
LNH type lymphocytaire diffus, lymphoplasmocytaire
La maladie Hodgkin il manque linfiltration lymphocytaire mdullaire,
lhyperleukocytose et la lymphocytose absolue ; lexamen histopathologique ganglionnaire
tranche le diagnostic
La maladie Waldenstrm: la leucocytose moins prominente, prolifration cellulaire
lympho-plasmocytaire, la prsence de lhyperglobulinmie avec des valeurs hautes de
lIgM monoclonale
Leucmie aux cellules chevelues (HCL): associe la splnomgalie avec pancytopnie;
aspect caractristique avec extensions hairy du cytoplasme des cellules qui
prolifrent ;

53
John G. Gribben, How I treat CLL up front, BLOOD, 14 JANUARY 2010, VOLUME 115, NUMBER 2,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/115/2/187.full.pdf+html?sid=ac6af458-7f3e-487e-9aa0-563fef2d9687
54
Idem 1, p.330

55
LES STADES de LLC
La classification BINET55
LA CLASSIFICATION GR LA SURVIE (ans)
INTERNATIONEL
St A: lymphocytose+ < 3 groupes ggl + >12
sans anmie et thrombopnie
St B > 3 groupes ggl + sans anmie et 7
thrombopnie
St C > indiffrent du numro ggl + 2-4
anmie (Hb<10g%) +
thrombocytopnie (<100000/mm3)

La classification RAI comporte 5 stades (modifies ultrieur en 3) qui se rendent compte de


la lymphocytose, la prsence ou absence des adnopathies, de la rate, de lanmie et
thrombocytopnie.

VOLUTION ET COMPLICATIONS
LLC prsente la plus longue volution entre toutes les leucmies.
Les principales complications (causes de dcs) sont:
Les infections: virales (herps zostre, varicelle), bactriennes (pneumocoques,
septicmies avec entrobactries, mais parfois aussi avec TBC) ou mitotiques; apparent
sur le fond du dficit immunitaire et de linsuffisance mdullaire post-chimio
thrapeutique cytostatique
Linsuffisance mdullaire, responsable par lapparition des infections, de lanmie et
hmorragies
AHAI (10% des cases), avec des anticorps au chaud de type IgG + complment ou
seulement complment, autrefois avec la prsence des agglutinines au froid (de type IgM)
thrombocytopnie immune avec la dure de vie plaquettaire rduite. Lassociation avec
AHAI reprsente le syndrome Evans
le syndrome Richter: lapparition dun lymphome immunoblastique (de malignit
monte), avec des adnopathies isoles, dveloppes rapidement, laltration de ltat
gnral ; exceptionnel il peut apparaitre un tableau similaire avec une LA
lapparition du deuxime noplasie, aprs lvolution prolonge et du traitement
cytostatique (surtout des tumeurs cutanes, cancer pulmonaire etc.)
phnomnes compressives abdominale
lsions cutanes

PRONOSTIC
Il diffre au chaque patient, en fonction de plusieurs facteurs.
Entre les facteurs considres dimprimer un pronostic ngatif il y a :

le stade BINET ou RAI avanc au diagnostic

lge (risque plus haut de dvelopper le syndrome Richter)

le sexe masculin

morphologie atypique des cellules leucmiques

le doublage des numros de leucocytes dans moins de 6 mois

la frquence de la survie est inverse proportionnelle avec le numro de leucocytes au
diagnostic
55
Idem 9, p.272

56

limmunophnotype, quelques markers ex CD38+, expression prononce du Ki67,
p2756

Beta 2 micro globuline monte

Histopathologie avec pattern diffus

LDH mont

Rponse faible la chimiothrapie

autres markers gntiques, molculaires ex del 17p

TRAITAMENT
Le traitement LLC doit sadapter au stade de la maladie:
dans le stade A, dans les formes bnignes, avec volution clinique et du numro de
leucocytes lentes, avec leucocytose sous 50000/mmc, il ne faut pas utiliser le traitement
actif mais il faut surveiller le malade watch and wait
Les indications de commencer le traitement sont :
la prsence de la symptomatologie gnrale (fivre, transpirations nocturnes, perte du
poids)
linsuffisance mdullaire progressive (anmie, thrombocytopnie)
thrombocytopnie, granulocytopenie ou anmie hmolytique
splnomgalie tumorale
masse tumorale grande ou formes agressives
la frquence haute des infections bactriennes, virales et mycosiques

Rmission complte est considre lorsquils dessaprent les signes cliniques (gnraux),
aussi lorganomegalie et les adnopathies et lhmogramme se normalise, pour au moins 2
mois. En plus, il ne se dcle plus la lymphocytose clonale
Rmission partielle lorsque ces valeurs se rduisent au moins de 50%.
La maladie progressive est considre lorsque ces valeurs montent avec au moins 50%.
La chimiothrapie:
Elle peut tre monothrapie (avec un seul agent anti tumoral) ou poly-chimiothrapie
(association de 2 ou plus agents anti tumoraux)
AGENTS ALKILANTES (leffet anti-tumoral est par la connexion covalente avec ADN,
ARN et les protines cellulaires)
o Leukeran (Chlorambucil), agent alkylant classique, surtout pour les patients plus
ges, dans mono chimiothrapie en doses dattaque de 4-6 mg/jour, qui se
rduisent graduellement au chaque rduction au demie su numro de leucocytes, et
sarrte ladministration dans une valeur de 15000 leuc/mmc
o Ciclofosfamide en doses de 100-150 mg/jour, associe ou non avec prednisone
o CVP cyclophosphamide, vincristin, prednisone (poly-chimiothrapie)
ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES
o Fludarabine, analogue nuclotidique dadnine, avec administration de 25-30
mg/mp/jour pendant 5 jours lintervalle de 3-4 semaines, minimum 6 mois et
amlioration vidente de la survie globale. Se peut administrer dans la mono
thrapie, mais cest plus efficiente dans poly chimiothrapie, associe avec
cyclophosphamide (gurison type FC) ou avec cyclophosphamide et le rituximab
(gurison FCR, la plus utilise aujourdhui)
ANTICORPS MONOCLONAUX

56
Idem 53

57
o Rituximab, anticorps monoclonal anti CD20, en association avec le schma FC
(gurison type FCR la plus utilise)
ALTI-AGENTS ANTI-TUMORAUX
o Vincristin associ avec Prednison
o Corticodes surtout pour anmie et thrombocytopnie auto-immune.

Autres moyens thrapeutique:


o radiothrapie sur des rates gigantesques, compressives ou sur des masses ganglionnaires
volumineuses
o splnectomie dans des formes de LLC associes avec des crises rptes dAHAI ou PTI
o allo transplant mdullaire chez les patients sous 50 ans, procdure limite par le procs
pour trouver le donateur compatible, le risque de la maladie greffe contre le receveur ; le
transplant de cellules souches peut reprsenter une option thrapeutique
Traitement adjuvant:
rythropotine dans lanmie associ LLC
le combat contre lhyper uricmie avec Allopurinol
hydratation et alcalinisation de lurine
antibiotiques dans des infections
gammaglobuline i.v. dans les formes avec hypogammaglobulinmie et infections rptes

LA LEUCMIE PROLYMPHOCYTAIRE CRONIQUE

Leucmie prolymphocytaire chronique avec cellule B


cest une forme plus agressive de LLC
CLINIQUE
Adnopathies massives
Splnomgalie massive
PARACLINIQUE
Hmogramme
o Leucocytose extrme
o Morphologie lymphocytaire distincte : plus grenades, avec noyaux
prominents
Immunophnotype distinct par LLC
Modifications cytogntiques distinctes del11q2357 etc.
TRAITEMENT
Chimiothrapie: combinassions, analogues puriniques, anticorps monoclonaux avec
rsultats pas satisfaisantes

Leucmie prolymphocytaire aux cellules T


CLINIQUE
Lymphadnopathies bulky, gnralises
Hpatosplnomgalie
Infiltrtes cutanes

57
Idem 9, p.274

58
PARACLINIQUE
Hmogramme
o Leucocytose extrme
o Morphologie lymphocytaire: lymphocyte moyennes avec noyaux convulss
Immunophnotype spcifique
VOLUTION
Trs agressive
Mdie de survie 10 mois
TRAITEMENT
Pentostatin
Anticorps monoclonaux

LA LUCEMIE AUX CELLULES CHEVELUES


HAIRY CELL LEUKEMIA - HCL
DFINITION
Cest une maladie lympho-prolifrative rare, caractrise par splnomgalie, pancitopenie
et la prsence dans le sang, MO et des autres organes du quelques cellules mononuclaires
avec des extensions cytoplasmiques.
Cest une maladie primaire de la cellule souche pluripotente.
INCIDENCE
La frquence est plus haute chez les hommes (B/F=4/1), entre 30-50 ans
PATHOGENSE
Prolifre une cellule lymphocytaire pre-plasmocytaire, dorigine splnique ;
La cellule hairy est un lymphocyte B activ (activated B-CLL lymfocyte). Dans la
maladie se produit une infiltration massive du MO (qui se trouve dans la base de la
production de la pancytopnie) et des zones inter folliculaires ganglionnaires.
La fonction des cellules NK (natural killer) est dficitaire, les fonctions des granulocytes
et monocytes sont dcroises, il y a des frquentes troubles immunologiques quexpliquent
la susceptibilit haute des malades avec HCL chez les infections
A cote de linfiltration MO, dans la production de la pancytopnie participe les facteurs
inhibitoires secrtes de la cellule hairy , comme par exemple le facteur de ncrose
tumorale alpha, la production baisse de facteurs de croissance hmopotiques, le niveau
haut de facteurs inhibitoires de la mylopose par laction synergique des cellules
hairy et des lymphocytes T.

CLINIQUE
Symptmes:
Dbut avec fatigue, asthnie, transpirations nocturnes, avec volution chronique
Dconfort abdominal (gnre par lorganomgalie)
Manifestations infectieuses rptes (surtout broncho-pulmonaire)
Manifestations auto-immunes
Examen objectif:
Splnomgalie marque
Lymphadnopathies inconstantes (surtout intraabdominales)
Hpatomgalie au 1/3 des patients
59
Pleur sclrotique-tgumentaire (en fonction du dgre de lanmie)
Manifestations hmorragiques cutanesmuqueuses ( cause de la thrombocytopnie)

PARACLINIQUE
Le sang priphrique:
Pancytopnie la saisie de la rate (dans la splnomgalie) et de linsuffisance
mdullaire ; anmie normocytaire, normo chrome ; leucopnie par neutropnie et
lymphocytose relative, monocytpenie svre ; thrombocytopnie modre
Lexamen en contraste de phase montre cellules hairy du concentrt leucocytaire
Ltude MO se fait par biopsie osteo-mdullaire (aspirt mdullaire est trs difficile
dobtenir cause de la fibrose mdullaire) :
cellules hairy
insuffisance mdullaire (qui dans priphrie se manifeste par pancytopnie) est caus
par:
o prolifration diffuse de cellules mononuclaires cellules chevelues , qui
remplacent la cellularit normale,
o densification du rseau de rticuline avec la constitution de la myelofibrose
o inhibition de la mylopose par cytokines
Lexamen cytochimique: raction positive pour la phosphatase acide tartrate-rsistante
(TRAP) (isoenzyme 5 de la phosphatase acide).
Score FAL haut.
Limmunophnotypisation58 est trs utile dans HCL.
DIAGNOSTIC POSITIF
Clinique: splnomgalie + infections (dans les antcdentes, au dbut)
Hmatologique: pancytopnie + prsence des cellules mononuclaires atypiques
hairy dans le frottis priphrique, dans le concentrt leucocytaire, dans lexamen
microscopique en contraste de phase, examen cytochimique positif et par
immunphnotypisation
Histologique: cellules atypiques + mylofibrose en MO et rate.

DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL
Des affections qui voluent avec splnomgalies et pancytopnie: lymphomes malignes,
splnomgalies dautre tiologie
Par des diverses critres hmatologiques on doit exclure :
o Les leucmies aigues (surtout ceux myelo-monocitares)
o LLC
o Leucmie prolymphocytaire chronique
o Mylofibrose avec mtaplasie mylode
o Histiocytose maligne
o Mastocytose systmique
o Aplasies mdullaires
o Le syndrome de Sezary
o La maladie de Waldenstrom.

TRAITEMENT

58
Idem 7, p.255

60

Interfron alpha

Analogues nuclotidiques: cladribine, pentostatin

Anticorps monoclonaux: rituximab anti CD2059

splnectomie60

analogues puriniques

BIBLIOGRAPHIE SLECTIVE

1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-


84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John
N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition,
December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti,
Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN
978-0-07-162699-6, 2011
5. John G. Gribben, How I treat CLL up front, BLOOD, 14 JANUARY 2010, VOLUME
115, NUMBER 2,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/115/2/187.full.pdf+html?sid=ac6af458-
7f3e-487e-9aa0-563fef2d9687
6. Farhad Ravandi et all, Phase 2 study of cladribine followed by rituximab in patients with
hairy cell leukemia, BLOOD, 6 OCTOBER 2011, VOLUME 118, NUMBER 14,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/14/3818.full.pdf+html?
sid=8525581e-052b-452e-917b-6b4a2cde0dd4

LES LEUCMIES AIGES

DFINITION
Les leucmies aiges (LA) sont des maladies noplasiques des cellules souches non
diffrenties ou partiellement diffrenties, caractrises par larrt de la diffrentiation et
de la maturation de ces cellules, associ ou non leur passage dans le sang priphrique.
Caractristiques :
o caractre clonal
o perte de la capacit de diffrentiation et de maturation
o indpendance des facteurs du milieu externe par lacquisition de la proprit dauto-
synthtisation des facteurs de croissance ( stimulation autocrine )
o sensibilit spcifique pour les facteurs de croissance endognes ( stimulation
paracrine )
o dans labsence de la diffrentiation, laccumulation de ces cellules conduit
graduellement loccupation de la MO et lenvahissement du foie, de la rate, des
ganglions lymphatiques, du SNC, des organes reproducteurs etc., constituant le
substrat du tableau clinique de la maladie
59
Farhad Ravandi et all, Phase 2 study of cladribine followed by rituximab in patients with hairy cell leukemia, BLOOD, 6 OCTOBER
2011, VOLUME 118, NUMBER 14, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/14/3818.full.pdf+html?sid=8525581e-052b-
452e-917b-6b4a2cde0dd4
60
Idem 7, p.258

61
o immortalit de la culture in vitro

PATHOGENSE
Les LA apparaissent, donc, comme consquence de la prolifration maligne, monoclonale
des cellules mylodes ou lymphodes jeunes, avec le blocage total de la maturation et de
la diffrentiation, ayant comme rsultat
lenvahissement de la moelle osseuse par des blastes, conduisant linsuffisance
mdullaire
linfiltration des diffrents organes et tissus

CLASSIFICATION

Les LA se divisent en:


LA non-lymphoblastiques (mylodes) (LAM), formes du syndrome myloprolifratif
aigu ; elles peuvent apparatre tout ge, tant plus frquentes chez les personnes gs.
LA mlodes : LAM M0 M7
LA lymphoblastiques (LAL), formes du syndrome lymphoprolifratif aigu ; elles sont
plus frquentes chez les enfants (80-85%). LA lymphoblastiques : LAL1, LAL2, LAL3

Les deux types on certains aspects cliniques spcifiques et, le plus important, ils ont un
traitement diffrent. En outre, dans le cadre du mme grand groupe (mylode ou
lymphode) il y a des sous-types de leucmie (par ex LAM M3 pro-mylocitaire aige) qui
ont un traitement compltement diffrent des autres. Cest pourquoi il est vital dtablir
prcisment quel est le type et le sous-type de leucmie aige, pour pouvoir ainsi appliquer un
traitement correct.
Ces formes et sous-formes se diffrencient par laspect morphologique (blastes type I,
II ou III), dans le sang priphrique et la moelle osseuse, par laspect immunophnotipique,
par laspect cytogntique et molculaire, par laspect clinique.

LAM
LAM 0
LAM 1
LAM 2
LAM 3 leucmie aige pro-mylocytaire
LAM 4 leucmie aige mylo-monocytaire
LAM 5 leucmie aige mylocytaire
LAM 6 rythroleucmie aige
LAM 7

Classification moderne de la LAM (AML):61


LAM avec anomalies gntiques rcurrentes (9 entits, y compris la LAM pro-
mylocytaire de lancienne classification)
LAM avec modifications mylodysplasiques

61
James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classi cation of myeloid neoplasms and acute
leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

62
LAM lie aux diffrentes thrapies (therapy related)
LAM non incluse dans dautres catgories
LAM minimalement diffrencie
LAM sans maturation
Leucmie mylomonocytaire aige
Leucmie aige monoblastique et monocytique
Leucmie aige rythroblastique (2 entits)
Leucmie aige mgacaryoblastique
Leucmie aige basophilique
Panmylose aige avec mylofibrose
Sarcome mylode
Prolifration mylode aige lie au syndrome de Down (2 entits)
Noplasie de la cellule dendritique plasmocytode blastique (7 entits)
Leucmie/lymphome lymphoblastique B (9 entits)
Leucmie/lymphome lymphoblastique T
Dans la Roumanie on utilise la classification plus ancienne, car les patients nont pas daccs
permanent lexamen cytogntique, molculaire, ncessaire lencadrement dans la
classification moderne.

TIOLOGIE
Virale
Hrdit implique surtout dans les LA chez lenfant. On a dmontr la tendance
dagglomration familiale de certains cas de LA, dassociation des LA diverses
maladies gntique (sd de Down, sd de Bloom, neurofibromatose, anmie de Fanconi
etc.), facteurs ethniques (population blanche)
Facteurs leucmognes :
o rayonnements ionisants :
o bombardements atomiques (au dbut aprs env. 7-8 ans depuis lexposition
aux rayonnements)
o exposition mdicale (radiothrapie pour la spondylite ankylopotique ou
pour les tumeurs pelviennes)
o exposition chez les radiologues
o substances chimiques
o solvants organiques benzne
o tabagisme
o mdicaments
phnylbutazone
chloramphnicol
cytostatiques (surtout les agents alkylants, la thrapie pour la
maladie de Hodgkin)

CLINIQUE
Le tableau clinique est similaire dans les deux groupes de LA, avec des particularits
et des diffrentiations cliniques, surtout en ce qui concerne les signes de localisation.
Le dbut est souvent insidieux, mais rapidement progressif, avec laggravation des
symptmes. En gnral, le diagnostic est clarifi aprs 3-4 semaines depuis lapparition des
premires manifestations cliniques. La symptomatologie est complte lorsque le nombre de

63
blastes leucmiques dpasse 1012; au-dessous dun nombre de 106 blastes, le processus
leucmique est latent du point de vue clinique et hmatologique.
Des signes ou des complications donnes par linsuffisance mdullaire (par linfiltration
de la moelle hmatogne par des blastes leucmiques et la suppression des lignes cellulaire
normales)

1. Le syndrome infectieux (granulocytes sous 500/mmc)


des angines, souvent dun caractre ulcro-ncrotique, des amygdalites aiges
suppure, des gingivites ncrotiques, des ulcrations pharyngiennes et sur le voile
du palais
des surinfections rcidivantes : rnales, urinaires, pulmonaires, cutanes
la fivre dinfection, parfois sans un foyer infectieux vident ( fivre
leucmique de nature mtabolique)
2. Le syndrome anmique :
pleur
dyspne deffort ou de repos
palpitations, tachycardie, lipothymie
vertiges, acouphnes
souffles systoliques pluriorificiels
3. Le syndrome hmorragique
hmorragies cutanes : purpura, ptchies, ecchymoses, hmatomes
hmorragies muqueuses : pistaxis, gingivorragies, hmorragies digestives,
mtrorragies, hmaturie, hmorragies crbrales, mninges, rtro-orbitales etc.

Manifestations par la prolifration tumorale dinfiltration (les blastes leucmiques migrent


dans la priphrie et infiltrent des organes divers)
douleurs osseuses (sternum, mtaphyses) ou pseudo-articulaires, souvent
migratoires, par linfiltration de la cavit osseuse et du prioste ; plus frquentes
chez lenfant, dans les formes de LAL
adnopathies non douloureuses priphriques (cervicales, axillaires) plus rarement
des dterminations mdiastinales, apparaissent presque exclusivement dans le
formes de LAL et trs rarement dans les LAM ; parfois des adnopathies ractives
secondaires aux infections peuvent apparatre dans les deux formes de LA
la splnomgalie modre peut apparatre dans la LAL et rarement dans la LAM
des manifestations cutanes et muqueuses apparaissent surtout dans les formes de
LAM: muqueuses - hypertrophie gingivale douloureuse, sanglante, lsions ulcro-
ncrotiques buccales; cutanes - leucmides (infiltrations dermo-pidermiques,
violace)
manifestations mningo-crbrales : syndrome mning, signes de HIC, parsies
de type central. Ces manifestations apparaissent presque toujours dans les formes
lymphoblastiques et plus rarement dans la LAM4 et la LAM5. Parfois elles peuvent
reprsenter une modalit de dbut dans la LAL, tant dtermines par linfiltration
leucmique ou par lhmorragie mningo-crbrale.
Les dterminations dans le SNC, les testicules et les reins sont les sanctuaires ou
les lymphoblastes peuvent se rfugier et o ils peuvent chapper leffet du
traitement, conduisant la rechute de la maladie
Dautres dterminations : la tumfaction des glandes salivaires et lacrymales, des
dterminations mammaires, ovariennes, pulmonaires, orbitales etc.

64
PARACLINI QUE

le sang priphrique
o
un nombre accru de leucocytes (le plus souvent plus de 40000/mmc) ; parfois il
peut y avoir un nombre normal de leucocytes ou mme la leucopnie ; 62
o
la formule leucocytaire confirme la prsence de cellules blastiques atypiques ; le
hiatus leucmique est presque toujours prsent.
o
la prsence des corps dAuer lintrieur des blastes ( la microscopie) dans la
leucmie aige mylode
o
anmie secondaire progressive, suivant linfiltration de la moelle hmatogne par
des cellules tumorales (insuffisance mdullaire). Lanmie este normochrome et
normocytaire.
o
thrombocytopnie progressive svre (insuffisance mdullaire)
Quest-ce que le hiatus leucmique ?
La prsence de prcurseurs des leucocytes (promylocytes, mylocytes, mtamylocytes ou
blastes) dans le sang priphrique (dans la formule leucocytaire) est toujours pathologique.
Lorsque ces formes jeunes sont prsentes dans la formule leucocytaire, il sagit de la
dviation gauche de la formule leucocytaire. Si les formes jeunes leucocytaires sont
reprsentes seulement par les blastes (sans les autres formes intermdiaires), il sagit de
laspect d hiatus leucmique .

la moelle hmatogne : lexamen de la moelle est indispensable pour le diagnostic, surtout


dans les formes aleucmiques
o
la moelle est riche, mais compose surtout de blastes leucmiques (au moins 30%),
avec aspects morphologiques spcifiques

limmunophnotypage prcise exactement le type de blaste qui prolifre (myloblaste ou


lymphoblaste, le sous-type de myloblaste ou de lymphoblaste). Il peut tre fait du sang
priphrique. Il est trs important pour la caractrisation des blastes, et lencadrement
correct dans le type et le sous-type de LA.63

lexamen cytochimique par myloperoxydase, noir Soudan et estrase non spcifique


diffrencie entre les types et les sous-types de leucmie aige

lexamen cytogntique et lexamen de biologie molculaire 64 dclent les diffrentes


anomalies cytogntiques (chez env. 60% des patients 65) et molculaires dans la LA, qui
sont utiles pour lencadrement, ainsi que pour lapplication de thrapies cibles (exemple
la prsence du gne de fusion bcr-abl, PML/RARA dans la leucmie aige pro-
mylocytiare)

Modification de coagulation (coagulation intravasculaire dissmine etc)66

LE DIAGNOSTIC POSITIF DE LA
Suggr par
1. des signes dhmatopose inefficace (anmie, infections, syndrome hmorragique)
2. des signes de prolifration et dinfiltration blastique dans les organes lymphatiques
ou non lymfatiques
Confirm par :
62
Idem 1, p.337
63
Idem 9,p.221
64
Idem 1, p.321
65
Anke C. Spoo et all, CXCR4 is a prognostic marker in acute myelogenous leukemia, BLOOD, 15 JANUARY 2007, VOLUME 109,
NUMBER 2, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/109/2/786.full.pdf+html?sid=0ec22714-d684-4f71-bded-1d434515d4f9
66
Idem 7, p.111

65
o lexamen du sang priphrique, la prsence des blastes atypiques, ayant des caractres
morphologiques (examen microscopique), cytochimiques, cytogntiques et immuno-
phnotypiques spcifiques (la prsence des CD spcifiques).
o lexamen de la MO (prsence des blastes dans la moelle suprieure 30%)

Hmogramme (leucocytose, formule leucocytaire aux blastes, hiatus leucmique)

Aspiration mdullaire (pourcentage des blastes suprieur 30%)

Diagnostic de leucmie aige

Examen morphologique + immunophnotype + cytochimie + examen cytogntique +


examen molculaire

LAM LAL

Sous-types LAM et LAL (traitement spcifique)

DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL
Les ractions leucmodes des tats infectieux septiques ou paranoplasiques ; mme si
dviation gauche existe, les blastes napparaissent jamais, le hiatus leucmique manque
et laffectation de lhmatopose gnrale (anmie, thrombocytopnie).
Lanmie aplasique : le manque des blastes du sang et de la MO, laspect dsertique de
la MO
Les syndromes mylodysplasiques : MO riches, avec des signes de dysmylopose, blastes
sont toujours infrieurs 30%
La mononuclose infectieuse et les lymphocytoses virales : mme si langine, la
splnomgalie, la micropolyadnopathie peuvent conduire une confusion avec la LAL,
labsence de lanmie, de la neutropnie et de la thrombocytopnie, laspect normal de la
MO et le test de Paul-Bunnel-Hngnuiu tablissent le diagnostic.
Les mtastases mdullaires (sympathoblastome, cancer bronchique anaplasique) avec
cellules semblables aux lymphoblastes ; la biopsie mdullaire avec lapprciation correcte
des cellules tumorales peut faire la diffrentiation.

VOLUTION. PRONOSTIC
Sans traitement adquat et rapide, lvolution mne toujours au dcs
Le taux de rmissions dans la LAM chez ladulte est rapport dans la littrature comme
tant entre 10 et 50%, dpendant dun certain nombre de facteurs, y compris lge, le SMD
prcdent, la rapidit avec laquelle on obtient la rmission complte, cytogntique.
le pronostic dans la LA est corrl avec certains facteurs cliniques (lge, le statut de
performance, la forme de LA de novo ou aprs un SMD, infections, maladie extra-
mdullaire, si elle est ou non post chimiothrapie, laffectation du SNC, le nombre de

66
leucocytes, LDH etc.), les facteurs morphologiques, immunophnotypiques,
cytogntiques67, molculaires
o Ex. par examen cytogntique on identifie les diffrents groupes de risque, qui
peuvent tablir le mieux un pronostic par rapport aux autres variables:
Pronostic favorable : t(15;17), t(8;21), inv(16)
Pronostic dfavorable : -7, del(7q), -5del(5q), 3q21 et anomalies 3q26,
caryotype complexe

TRAITEMENT :
soutien hmatologique et hmodynamique
Traitement du syndrome infectieux, hmorragique, anmique, du CID
Traitement chimiothrapique
o Induction
o Consolidation
o Entretien de la rmission
o Traitement et prophylaxie du SNC
Exemple :
Dans les LAL - cures complexes, polychimiothrapie
LAM cures type 3+7, DAT, inhibiteurs de tyrosine kinase associs si le gne de
fusion bcl-abl est prsent
LAP drivs dacide rtinoque + chimiothrapie
Le transplant allognique de cellules souches

BIBLIOGRAPHIE SLECTIVE
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-
84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John
N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition,
December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti,
Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN
978-0-07-162699-6, 2011
5. James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO)
classication of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes,
BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-
26ba-434b-9f2d-14e543e78c42
6. Anke C. Spoo et all, CXCR4 is a prognostic marker in acute myelogenous leukemia,
BLOOD, 15 JANUARY 2007, VOLUME 109, NUMBER 2,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/109/2/786.full.pdf+html?sid=0ec22714-
d684-4f71-bded-1d434515d4f9

67
Idem 65

67
LES LYMPHOMES MALINS NON-HODGKINIENS (LNH)

DFINITION
noplasmes des composants cellulaires du systme immun et des prcurseurs de ceux-ci,
composants trouvs dans la structure des organes lymphodes (ganglions, rate, anneau de
Waldeyer) ou dans des formations lymphodes de la structure dautre organes et tissus
(tube digestif, peau etc.)
ils prsentent une htrognit prononce sous laspect immunophnotypique,
histologique, clinique et pronostique.
INCIDENCE
ils reprsentent 60-70% du total des lymphomes malins ;
leur incidence augment avec lge ;
TIOPATHOGNIE
La production des LNH est due :
des frquentes aberrations du systme immunitaire (immunodficiences acquises ou
congnitales) sur le fonds desquelles les possibles agents pathognes oncognes agissent
des virus : Epstein-Barr, HTLV-1 et 2 (virus de la leucmie/du lymphome humain
cellules T), VIH (virus de limmunodficience humaine), virus de lhpatite C
les rayonnements
des diverses substances chimiques (benznes et ses drivs, herbicides, laques, adhsifs,
diluants) ou mdicamenteuses (polychimiothrapie cytostatique pour dautres
noplasmes; phnytone)
les stimulations antigniques chroniques (dans les maladies inflammatoires chroniques,
les collagnoses)
lHelycobacter pylori (dans le cas de lymphomes au dbut gastrique)
lexposition au soleil
La prolifration monoclonale des LNH est accompagne par des anomalies
chromosomiques non alatoires, en gnral des translocations : t(8,14), t(11,14), t(14,18),
ayant en prime-plan le chromosome 14 sur lequel se trouve le fragment de gne pour le
rcepteur antignique ; loncogne form (bc12, bc11, c) par des produits protiques
(oncoprotines, cyclines) dtermine la cancrisation de la cellule.

LA CLASSIFICATION DES LNH


Le long des annes on a essay des classifications varies des LNH (Rappaport, Lukes,
Collins, Kiel), chacune avec ses inconvenances. Le schma de travail Working
Formulation a permis, dans les dernires annes une systmatisation plus facile avec utilit
pratique (diagnostique et thrapeutique):
1. LNH de malignit diminue (pronostic favorable) :
lymphome malin (LM) lymphocytes petits
LM folliculaire, prdominamment cellules petites clives (diffrencies)
LM folliculaire mixte, avec cellules petites clives et cellules grandes

68
2. LNH de malignit moyenne (pronostic intermdiaire)
LM folliculaire, prdominamment cellules grandes
LM diffus, cellules petites clives (diffrencies)
LM diffus mixte, cellules petites et grandes
LM diffus cellules grandes
3. LNH de malignit haute (pronostic rserv)
LM cellules grandes, immunoblastique
LM lymphoblastique
LM avec cellules petites non clives (non diffrencies) du type Burkitt et
non-Burkitt
4. Divers :
lymphome compos
mycosis fongode
lymphome histiocytique
plasmocytome extra-mdullaire
dautres formes non classifiables

Classification WHO des lymphomes malins, 200868

68
http://nhlcyberfamily.org/classification.htm

69
Noplasmes cellules B matures
leucmie lymphatique chronique/lymphome lymphocytique cellules petites
leucmie prolymphocytaire cellules B
leucmie cellules chevelues
lymphome splnique de zone marginale (avec 3 entits)
lymphome lymphoplasmocytique macroglobulinmie de Waldenstrm
Maladie des chanes lourdes
Maladie des chanes lourdes alpha
Maladie des chanes lourdes gamma
Maladie des chanes lourdes mu (Plasma cell myeloma)
Plasmocytome solitaire de los
Plasmocytome extra-osseux
Lymphome cellules B extranodal de zone marginale du tissu lymphode associ
aux muqueuses (lymphome MALT)
Lymphome cellules B nodal de zone marginale (avec sous-type)
Lymphome folliculaire (avec sous-type)
Lymphome du centre folliculaire primaire cutan
Lymphome du manteau
Lymphome diffus cellules grandes B (avec 3 entits)
Granulomatose lymphomatode
Lymphome primaire du mdiastin (thymique) cellules grandes B
Lymphome intravasculaire cellules grandes B
Lymphome diffus cellules grandes B primaire cutan
Lymphome cellules grandes B ALK+
Lymphome plasmablastique
Primary effusion lymphoma
Lymphome cellule grandes B associ la maladie de Castleman (HHV8)
Lymphome Burkitt
Lymphome cellules B, non classifiable, avec des caractristiques intermdiaires
entre le lymphome diffus cellules grandes B et lymphome de Burkitt
Lymphome cellules B, non classifiable, avec des caractristiques intermdiaires
entre le lymphome diffus aux cellules grandes B et le lymphome de Hodgkin
classique
Lymphome de Hodgkin avec des sous-classifications
Noplasmes cellules T matures
Leucmie prolymphocytaire aux cellules T
Leucmie lymphocytaire aux cellules T de grandes granulations
Lymphoprolifration chronique de la cellule NK
Leucmie agressive aux cellules NK (EBV+)
Lymphome hydroa vacciniforme-like
Lymphome / leucmie aux cellules T de ladulte
Lymphome extranodal aux cellules NK/T, type nasal
Lymphome cellules T enteropathy-associated
Lymphome cellules T hpatosplnique
Lymphome cellules T subcutaneous panniculitis-like
Syndrome de Szary Mycosis fongode

70
Lymphoprolifration primaire cutan cellules T CD30+ (2 entits)
Lymphome primaire cutan agressif pidermotropique cellules T cytotoxiques
CD8+
Lymphome primaire cutan cellules T gamma-delta
Lymphome primaire cutan cellules T petite/moyenne CD4+
Lymphome cellules T priphrique, non classifi ailleurs
Lymphome cellules T angioimmunoblastiques
Lymphome cellules grandes anaplasique
Lymphome cellules grandes anaplasique ALK+, ALK

CLINIQUE
Le dbut est insidieux
une adnopathie ou une polyadnopathie superficielle ou profonde (mdiastinale, sous-
diaphragmatique) apparat ;
le dbut peut avoir lieu dans la rate, avec la gnralisation ultrieure de la maladie.
ltat gnral, inaltr dabord, saggrave graduellement avec lapparition des symptmes
gnraux (fivre, perte de poids, transpirations nocturnes).
Priode dtat :
Adnopathies superficielles et profondes
Organomgalie (splnomgalie, hpatomgalie etc.)
Signes spcifiques de laffection extraganglionnaires
PARACLINIQUE
Sang priphrique :
o
Il peut y avoir de la dcharge leucmode, avec leucocytose et lymphocytose69
o
Il peut y avoir de lanmie
Moelle hmatogne :
o
Il peut y avoir de linfiltrat mdullaire avec cellules lymphocytaires malignes
lexamen histopathologique de la biopsie ganglionnaire ou de lorgane affect
lexamen immunohistochimique de la pice de biopsie est trs important pour le
diagnostic et pour dceler des marqueurs cellulaires (ex CD 20) qui permettent
lapplication de thrapies molculaires cibles (ex anticorps monoclonaux anti CD 20 =
rituximab).

Limmunophnotypage : il y a des cas o la biopsie ganglionnaire est impossible et dont


le diagnostic peut tre tabli par immunophnotypage (plus rarement, le standard est
lexamen histopathologique)

LDH accru

Le profil dexpression gnique avec implications pronostiques70

Il a certaines manifestations cliniques, qui diffrencient les LNMH de la maladie de


Hodgkin:
o au moment du diagnostic, les LNH sont souvent dans un stade gnralis (III-IV) ; la
prsence dans la circulation des lymphocytes prolifrants ds le dbut de la maladie
dtermine le dbut multicentrique des LNH
o la prsence du syndrome anmique et des signes gnraux trahit lexistence dune
maladie gnralise plus svre que la BH

69
Idem 1, p.442
70
Idem 9, p.283

71
o laffection frquente des ganglions profonds (msentriques, rtro-pritonaux) ou la
co-affection amygdalienne (souvent associe aux dterminations gastriques)
o laffection intra-thoracique (mdiastinale, hilaire, pulmonaire) est moins frquente que
dans la BH ; la localisation est faite toujours dans le mdiastin antrieur ou moyen
o dbut extra-ganglionnaire dans 1/3 des cas ; le plus souvent il sagit du dbut digestif
(gastrique ou intestinal), cutan (en lymphomes cellules T, frquemment T helper
comme en mycosis fongode), dans le SNC (surtout dans le SIDA) ou dans tout autre
organe (poumon, systme osseux, pancras, thyrode, testicule)
o laffection plus frquente de la moelle hmatogne (infiltration lymphocytaire
suprieure 10%) avec lencadrement de la maladie en stade IV
o la dcharge sous-leucmique ou leucmique, avec leucocytose par lymphocytose
absolue et la prsence de cellules atypiques (parfois suggestives pour lorientation
diagnostique) ; dans les cas avec splnomgalie volumineuse et hypersplnisme, la
leucopnie peut apparatre
o lhmogramme est beaucoup plus souvent modifie (anmie par hmolyse auto-
immune, par insuffisance mdullaire ou par saignements occultes dans le cas de
dterminations digestives ; thrombocytopnie)
o la frquence accrue des troubles immunologiques (hypogammaglobulinmie,
laltration des sous-sets Ts et Th, lapparition de protines anormales : cryoglobulines,
croissances monoclonales dIgG ; facteur lupique, factor rhumatode) avec
manifestations cliniques de syndrome de Raynaud ou de purpura vasculaire
paraprotinmique.

DIAGNOSTIC POSITIF
Le diagnostic de LNH est mis par lexamen histopathologique de la biopsie ganglionnaire
ou dorgane!
Lexamen immunohistochimique complte le diagnostic
Aprs le moment du diagnostic il est obligatoire de prciser le stade du lymphome.

LA STADIFICATION DE COTSWOLDS (conue initialement pour la BH)

STADE CARACTRISTIQUES
I Lendommagement dun seul ganglion ou dune
seule structure lymphode
II Lendommagement de deux ou plusieurs ganglions
du mme ct du diaphragme (le mdiastin est
considr comme une seule localisation, les
ganglions hilaires bilatraux sont considrs
comme deux localisations. Le nombre de
localisations anatomiques peut tre indiqu par une
souscription numrique (ex II3)
III Lendommagement des ganglions ou des structures
lymphodes des deux cts du diaphragme
III 1 Avec ou sans endommagement splnique, hilaire,
cliaque ou des ganglions portaux
III 2 Cu lendommagement des ganglions para-
aortiques, iliaques, msentriques
IV Lendommagement des ganglions ou des structures
lymphodes des deux cts du diaphragme avec

72
dtermination obligatoire et extra-ganglionnaire
(MO, foie, multiples mtastases pulmonaires).
Lendommagement dun ou deux organes non
lymphodes : foie, MO, plvre, pricarde.

Chaque stade peut tre divis dans un sous-stade A (absence des signes gnraux de maladie)
ou un sous-stade B (prsence de la fivre, des transpirations profuses, de la perte de poids au-
dessus 10% dans les derniers 6 mois).
La localisation extra-ganglionnaire de la maladie, par contigut, est dsigne par la
lettre E.
Dautres dsignations :
X = masse tumorale (bulky disease) : largissement du mdiastin de plus de 1/3 du
diamtre du thorax et/ou le diamtre maximal de plus de 10cm de la masse ganglionnaire
dautres rgions
E= endommagement dune seule rgion extra-lymphatique, contigu une rgion
lymphatiques affectes
CS = stade clinique
PS = stade pathologique, confirm par examen histopatologique du matriau biologique
prlev (biopsie splnique, hpatique, mdullaire, ganglions abdominaux)

FORMES PARTICULIRES DE LNH

1. MYCOSIS FONGODE
DFINITION
lymphome primaire cutan produit par la prolifration des cellules T helper avec
pidermotropisme trs prononc
PATHOGENSE
facteurs de risque incrimins : stimulation antignique chronique, exposition des
substances chimiques ou au soleil, infections fongiques et virales de la peau
CLINIQUEMENT il volue en trois stades :
1. localisations cutanes (taches rythmateuses, placardes, papules, nodules fermes, zones
infiltres au caractre ulcr)
2. endommagement systmique (rythrodermie gnralise)
3. syndrome de Sezary (rythrodermie gnralise avec envahissement leucmique : plus de
15% cellules atypiques dans le sang priphrique)
LE DIAGNOSTIC POSITIF est mis par biopsie cutane : infiltrat lymphocytaire
pidermique ; microabcs de Poitrier pidermiques ; lymphocytes infiltrants au noyau incis,
crbriforme.
LA STADIFICATION de la maladie est faite dune manire similaire celle des tumeurs
solides (systme TNM).
TRAITEMENT :
application locale de corticodes en pommades ;
irradiation superficielle au flux dlectrons ;
application de Psoralen (technique PUVA) ;
badigeonnage des tguments lhyprite lazote ou au Carmustin ;
doses petites, hebdomadaires de Metotrexat;
polychimiothrapie en cas de maladie gnralise ou syndrome de Sezary.

73
2. LYMPHOMES MALT (par la prolifration des cellules du systme lymphode des
muqueuses) :

DFINITION
la prolifration de cellules B, avec des localisations prfrentielles dans la muqueuse et la
sous-muqueuse du tractus digestif, de larbre bronchique, des glandes salivaires ou
lacrymales ; dissmination rduite et limite, en gnral, aux territoires MALT.
CLINIQUE
symptomatologie identique celle des tumeurs non lymphodes au point de dpart
similaire
TRAITEMENT: exrse chirurgicale + radiothrapie ou chimiothrapie cytostatiques et
anticorps monoclonaux

3. LE LYMPHOME ANAPLASIQUE (CD30+)


la prolifration de cellules T (CD30+) au niveau des tguments (plus de 75% la biopsie
cutane), dun caractre agressif ; la forme CD 30 est beaucoup plus svre
plus frquent chez les adolescents et les personnes ges (B/F-3/2)
polyadnopathie + manifestations extranodales (surtout cutanes)
pronostic dfavorable, rechutes frquentes

4. LE LYMPHOME CELLULES NK (CD56+, CD 3)


il prdomine chez les hommes jeunes : il volue avec lymphadnopathie,
hpatosplnomgalie et lendommagement de la MO

5. LE LYMPHOME SPLNIQUE CELLULES VILLEUSES


splnomgalie prononce, lymphadnopathie absente ou insignifiante
la prsence de lymphocytes circulantes avec villosits, immunophnotype spcifique (sIg +,
pan B+, CD5-) et cytochimique raction positive pour la phosphatase acide ; lymphocytose
sans leucopnie
endommagement mdullaire en plus de 50% des cas
volution douce ( low-grade )
il doit tre diffrenci de la leucmie cellules chevelues (pancytopnie dans le sang
priphrique)

6. LES LYMPHOMES ASSOCIS AU SIDA


ils voluent avec polyadnopathie et de frquentes dterminations extra-ganglionnaires
(surtout dans le SNC, la MO, le tractus digestif)
volution svre, avec la prsence des signes gnraux
type histologique dhaute malignit (cellules immunoblastiques ou avec des cellules
petites non clives).

VOLUTION ET PRONOSTIC DES LNH

Lvolution est progressive, avec rmissions et rechutes, avec la viscralisation de la


maladie.

Le pronostic dpend du type histologique et du stade de la maladie ; dans le formes avec


malignit rduite, lvolution est lente, 60-80% des cas survivant pendant 5 ans ; dans les

74
formes de malignit haute, lvolution est agressive et la survie est de 1-3 ans ; la
dissmination dans le SNC comporte un pronostic grave (survie 2-3 mois)

Lintroduction de la thrapie aux anticorps monoclonaux a augment significativement le


taux des rmissions compltes et la survie de ces patients

Il y a 2 chelles de pronostic pour les lymphomes cellules grades (IPI) et pour les
lymphomes folliculaires (FLIPI).

Dans lvaluation du patient on tient compte aussi du score ECOG Eastern Cooperative
Oncology Group71

TRAITEMENT DES LNH


Le traitement des LNH doit tenir compte du type histologique et du stade volutif de la
maladie :
dans les cas localiss, la radiothrapie et lexrse chirurgicale peuvent conduire une
rmission complte prolonge de la maladie
dans les stades III-IV (o, en fait, la plupart des malades sont diagnostiqus), on recourt
la polychimiothrapie cytostatique
la thrapie de premire ligie dans les LNH est lassociation danticorps monoclonal et
chimiothrapie cytostatique.72 Le traitement actuel le plus efficace combine les anticorps
monoclonaux du type rituximab anticorps monoclonal anti CD20 (o lexamen IHC
dcle le CD 20 positif) aux cytostatiques classiques (la cure CHOP cyclophosphamide,
doxorubicine, vincristine, prednisone). Le type de cure applique sappelle R-CHOP.
Le rituximab est administr en dose de 375 mg/m2 i.v./jour et il peut saccoupler aux
cytokines ou aux isotopes radioactifs comme facteurs toxiques pour les cellules tumorales.
Dans les LNH au risque rduit (folliculaire) on peut utiliser le schma FCR (comme dans
le LLC) ou le schma R-CVP (rituximab associ la cure de type CVP
cyclophosphamide, vincristine, prednisone)
Dautres schmas utiliss :
o chez les personnes gs, dans les formes au risque rduit, on peut recourir
seulement la monochimiothrapie par Leukeran ;
o dans les formes de malignit accrue on utilise le schma R-CHOP +/- Bleo; il est
souvent ncessaire de faire la prophylaxie des dterminations dans le SNC.
o Dans les formes agressives ou rsistantes au traitement on peut essayer des
schmas plus agressifs (BACOP, COMLA, m-BACOD), et dans les formes
lymphoblastiques on recommande un traitement similaire celui de la LA
lymphoblastique
transplant de MO ; transplant de cellules souches pluripotentes circulantes ;
utilisation des facteurs stimulateurs de croissance pour la srie granulocytaire (G-CSF:
Filgastrin, Neupogen) ou granulo-monocytaire (GM-CSF) leffet de limitation de la
mylosuppression et de permission de lapplication des schmas agressifs de
polychimiothrapie. Les guides modernes de traitement suggrent ladministration
prophylactique de ces facteurs de croissance, pour pouvoir respecter le timing
dapplication des cures cytostatiques
utilisation des facteurs de croissance rythrocytaires de lrythropotine chez les
patients ayant lanmie secondaire la maladie

Exemple de schmas de cytostatiques utiliss dans le traitement des LNH

71
Idem 9, p.305
72
Idem 7, p.282

75
Schma Dose et voie Jours Priode de
dadministration dadministration rptition de
la cure
CVP
Cyclophosphamide 400 mg/mp iv 1-5
Vincristine 1,4 mg/mp iv 1 21 jours
Prednisone 100 mg/mp po 1-5
CHOP+Blo
Cyclophosphamide 750 mg/mp iv 1
Adriamycine 50 mg/mp iv 1
(doxorubicine)
Oncovine 1,4 mg/mp iv 1 21 jours
(vincristine)
Prednisone 100 mg/mp po 1-5
Blomycine 15 mg/jour iv 1 et 5
R-CHOP
Cyclophosphamide 750 mg/mp iv 1 21 jours ou
Adriamycine 50 mg/mp iv 1 14 jours
(doxorubicine)
Oncovine 1,4 mg/mp iv 1
(vincristine)
Prednisone 100 mg/mp po 1-5
Rituximab 375mg/m2 1

LA MALADIE DE HODGKIN (LE LYMPHOME DE HODGKIN)

DFINITION
BH est une maladie noplasique lorigine au niveau du tissu lymphode, dont la
caractristique morphologique est la cellule de Sternberg-Reed (S-R.).
Cest une affection caractrise par la prolifration maligne des cellules du systme
lympho-histiocytaire (immun), ainsi que par une raction inflammatoire granulomateuse
(lymphogranulomatose maligne).
INCIDENCE
elle reprsente 30-40% des lymphomes malins
BH est rare, reprsentant moins de 1% du total des cas de cancer
Elle est plus frquente aux ges jeunes (pics dincidence : 18-25 et 40-50 ans)
incidence plus haute chez le sexe masculin (4,0), par rapport au sexe fminin (2,6).
TIOPATHOGNIE

Mme si ltiopathognie nest pas suffisamment connue, il semble que certains facteurs
de lenvironnement, tels que le virus dEpstein-Barr (VEB), jouent un rle important dans
une srie de cas. Des techniques de gntique molculaire ont dtect du matriau ADN
provenant du VEB chez 20% des patients ayant BH. 73

73
Idem 7, p.296

76

La susceptibilit gntique est soutenue par lassociation de BH aux antignes HLA A1,
B5 et, particulirement, B18

On a observ une incidence accrue de BH chez les patients ayant des immunodficiences
et des maladies auto-immune, telles que linfection au VIH et la polyarthrite rhumatode.
Dans la maladie de Hodgkin il y a des modifications immunologiques prononces, ayant un
rle dans la pathogense de la maladie :
lendommagement des cellules NK au rle dans la surveillance anticancreuse
lendommagement de limmunit cellulaire (LT) par un facteur glycoprotique-srique,
avec la croissance du nombre de cellules suppressives, lendommagement des fonctions
des LT helper et linversion du rapport Th/Ts ; le test la tuberculine est ngatif et la
rponse la phytohmagglutinine est absent ;
la perturbation des fonctions des LB et lendommagement de limmunit humorale
(secondaire la collaboration dficitaire avec les LT)
lendommagement des facteurs de croissance cellulaire
HISTOPATHOLOGIE
La caractristique histologique de la BH est reprsente par la combinaison entre les
cellules noplasiques (S-R), et celles ractives, bnignes.
La cellule maligne prolifrante est reprsente par la cellule de Reed-Sternberg, dont
lorigine semble tre dans la srie lymphocytaire (B ou T) ou monocytaire, sans exclure
son apparition comme rsultat de la fusion entre le lymphocyte B et le monocyte, sous
laction dun virus (Epstein-Barr) ou des facteurs denvironnement (toxines, substances
chimiques) ou dautres agents microbiens.
La cellule de Reed-Sternberg est de taille grande (25-45 ) au cytoplasme abondant,
polypode, le noyau en est multilob, la chromatine lche, aux plusieurs nucloles
basophiles, bien visibles ; laspect en est confr suivant le phnomne dendomitose, avec
la croissance de la masse chromosomique, sans division
La prsence des anomalies chromosomiques non alatoires (plus de 50% des cas) soutient
la nature noplasique de la cellule de Reed-Sternberg (RS).

LES TYPES HISTOLOGIUES DE BH


La classification histologique tablie par Rye (1966), ayant une importance
pronostique et dans la stratgie thrapeutique, toujours valable, reconnat 4 types (stades)
histologiques de la BH, en fonction du rapport entre les cellules noplasiques et celles
bnignes, ractives.

1. Le type prdominance lymphocytaire (PL)


rapport cellules noplasiques/cellules bnignes trs bas,
les lymphocytes daspect morphologique normal sont prdominants,
la prolifration en este nodulaire ou diffuse,
les cellules RS sont rares ;
il prsente le pronostic le plus favorable,
il est une forme sensible au traitement.

2. Le type sclrose nodulaire (SN)


forme sclrose nodulaire : les nodules lymphodes sont spars par des bandes de
collagne,
le nombre des cellules RS est variable, il y a des cellules de Hodgkin (intermdiaires dans
le processus de formation des cellules RS) vacuoles ;

77
pronostic bon ;
trouv surtout chez les femmes jeunes ayant ladnopathie mdiastinale.

3. Le type celularit mixte


il contient un rapport cellule noplasiques/cellules ractives intermdiaire,
polymorphisme cellulaire (lymphocytes, osinophiles, plasmocytes), de nombreuses
cellules RS qui sont dpistes facilement ;
avec le type SN il reprsente la majorit des cas de BH;
pronostic rserv.

4. Le type dpltion lymphocytaire (DL)


il est caractris par un rapport cellules noplasiques /cellules ractives haut, avec peu de
lymphocytes et la structure ganglionnaire presque compltement remplace par des
cellules RS, rseau paissi de rticuline ;
frquent chez les personnes ges ;
il a le pronostic le plus dfavorable, tant dans la pluparts des cas dissmin extra-
lymphatiquement, au moment du diagnostic.

Au cours de lvolution, les variantes histologiques avec un pronostic plus favorable


peuvent passer aux formes plus graves. Le type histologique est le mme dans tous les
organes intress. Lendommagement splnique prcde toujours lendommagement
hpatique.
Des tudes plus rcentes ont essay dtablir des corrlations possibles entre le
phnotype de la cellule RS et le sous-type histopathologique.

CLINIQUE
Ladnopathie, superficielle et profonde
o Cest le symptme cardinal de la BH
o Dabord, un ou plusieurs ganglions de la mme rgion sont intresss, puis,
graduellement, on observe lextension toujours plus de groupes ganglionnaires,
existant une tendance de gnralisation. La dissmination de la maladie est faite
dune faon ordonne, dune aire ganglionnaire lautre (par voie lymphatique) ;
ultrieurement la maladie stend hors du systme lymphatique (par voie
hmatogne ou par contigut)
o Dans lordre dcroissant de la frquence, la maladie intresse les ganglions
cervicaux, puis ceux axillaires, sus-claviculaires, mdiastinaux, para-aortiques,
iliaques, inguinaux, fmoraux, hilaires (pouvant produire des phnomnes
compressifs)
o Ladnopathie sus-claviculaire gauche est associe celle abdominale (mtastases
par le canal thoracique), et lendommagement des ganglions inguinaux est corrl
celle des ganglions lymphatiques iliaques et lombo-aortiques.
o Ladnopathie mdiastinale est localise dans le mdiastin antrieur et moyen, elle
est unilatrale et du point de vue radiologique elle a un aspect polycyclique
o Les adnopathies on des dimensions varies (mm-cm), elles sont indolores, fermes,
non adhrentes aux plans profonds ou aux tguments, elles ne suppurent pas, elles
ne produisent pas des fistules

78
o Au cours de lvolution, ladnopathie a tendance former des masses tumorales
dune consistance beaucoup accrue, non adhrentes la peau ou aux plans
subjacents et la croissance de la frquence des localisations profondes
La splnomgalie est prsente chez peu de malades. Elle est constante dans un stade plus
avanc de la maladie et elle prcde lendommagement hpatique
Lhpatomgalie est encore plus rare ; dans les stades avancs elle est svre, avec
hpatomgalie ferme, douleur, ictre
Dautres dterminations viscrales : chaque organe peut tre affect par BH, mais surtout
le poumon, los, la plvre et le derme
o manifestations respiratoires : toux, douleur thoracique, pleursie ;
o signes osseux : douleurs vertbrales, au niveau du bassin, du sternum, des ctes
o lendommagement de la moelle osseuse, le plus souvent asymptomatique, est
caractristique aux stades avancs de maladie
o des manifestations nerveuses, la plus importante en tant la compression du cordon
spinal, comme rsultat de la dissmination pidurale dune tumeur du niveau des
ganglions paravertbraux, et se manifestant par des douleurs vertbrales, la perte de
la sensibilit, des troubles sphinctriens etc.
o des dterminations du tractus digestif qui peuvent intresser tout segment de celui-
ci, surtout lestomac et lintestin, dont les localisations, diagnostiques et traites
dune manire prcoce, on un pronostic bon
o endommagement rnal, rare, mais lobstruction urtrale par des masses
ganglionnaires rtro-pritonales requiert un traitement prompt
Trs rarement, la BH peut mme avoir un dbut extra-ganglionnaire (rate, foie, plvre,
pricarde etc.)
Les symptmes gnraux, non obligatoires, sont la fivre/sous-fbrilit, les transpirations
et la perte de poids, qui permettent lencadrement dans le sous-type B de maladie) :
o la fivre ou la sous-fbrilit, dune dure de 1-2 semaines, alternant avec des
priodes dafbrilit dune dure similaire ;
o les transpirations nocturnes, profuses, prdominamment dans la moiti suprieure
du corps
o la perte de poids de plus de 10% du poids du malade pendant un priode de 6 mois
au plus
Parfois le dbut se produit par des symptmes gnraux dvolution de la maladie
(fatigue, inapptence, perte de poids, fivre parfois ondulante de Pel-Ebstein) ; mais en
gnral ces manifestations apparaissent un intervalle de temps depuis la constitution de la
lymphadnopathie.
les patients peuvent aussi prsenter du prurit, associ souvent des lsions de grattage, il
est plus frquent dans les aggravations de la BH.

PARACLINI QUE
La biopsie ganglionnaire est la plus importante exploration, tablissant le diagnostic de
BH ; dans son absence, celle-ci ne peut tre que suspecte. Lexamen histopathologique
de la pice de biopsie est complt aussi par lexamen immunohistochimique
Laspiration / la biopsie mdullaire pour objectiver linfiltrat mdullaire (qui fait
lencadrement au stade IVe de maladie) ; la dviation gauche de la srie granulocytaire
avec osinophilie modre ; lapparition des cellules RS dans le IVe stade

79
Les examens radiologiques sont de o particulire utiles pour la stadification des malades.
Ils consistent dans des radiographies et des tomographies thoraciques et osseuses, des
examens baryts du tractus digestif, de la lymphographie bipdieuse
Pour valuer les dterminations abdominales, lchographie ou la tomographie peuvent
mettre en vidence les ganglions de hile splnique, pri-pancratiques, portaux, para-
aortiques et msentriques
Les explorations scintigraphiques sont utilises pour mettre en vidence les dterminations
hpatiques, splniques et osseuses
La biopsie hpatique est impose lorsque lon suspecte que le foie est intress
(hpatomgalie et/ou ictre)
Lhmogramme peut tre normal ; dans les phases avances vers lanmie normo- ou
hypochrome, par lenvahissement de la moelle ou post-thrapeutiquement. Le nombre des
leucocytes est normal ou lgrement accru, avec osinophilie et lymphopnie absolue. Le
nombre des thrombocytes est normal ou baiss dans les phases avances.
Dautres investigations : laugmentation du VSH (signe dactivit dans les stades avancs),
de la fibrinognmie, du PCR, du LDH (et critre de surveillance de lvolution de la
maladie), du cuivre srique et de la cruloplasmine (aussi des signes dactivit), de la
phosphatase alcaline srique (signe dendommagement hpatique), de la phosphatase acide
et de la calcmie (dans les localisations osseuses), tests rnaux, hpatiques, valeurs
sriques accrues (au-dessus de la limite suprieure de 2,4 mg/l) de la 2 microglobuline ;
ils sont corrls positivement aux stades avancs de BH, au sous-stade clinique B et la
masse tumorale accrue, la sidrmie rduite

DIAGNOSTIC POSITIF
Le diagnostic est mis sur la base de lexamen histopathologique de la biopsie
ganglionnaire ou dorgane affect
Il parcourt trois tapes :
Suspicion clinique, base sur lanamnse et lexamen physique (ladnopathie en
particulier).
Confirmation histologique, par biopsie ganglionnaire, et si ladnopathie nest pas
vidente, par splnectomie, thoracotomie avec biopsie des ganglions mdiastinaux,
laparatomie etc., en prcisant le type histologique
Stadification, cest--dire lapprciation de ltendue de la maladie au moment du
diagnostic.

STADIFICATION identique aux LNH

DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL
Lymphomes non-hodgkiniens, sur la base des critres histologiques, lendommagement
plus frquent de ltat gnral ds les stades dbutants ; polyadnopathie souvent
gnralis, ds le moment du diagnostic.
Adnopathies bnignes :
o thyrotoxicose, affections auto-immunes, toxoplasmose, mononuclose infectieuse
- lymphadnopathie latrocervicale, hpato-splnomgalie, fivre, leucocytose
(avec la prsence des cellules mononuclaires typiques dans le frottis
priphrique), raction de Paul-Bunnel-Hngnuiu positive ; lymphadnites aiges
rgionales : mise en vidence de la porte dentre, adnopathie douloureuse,
prsence de la lymphangite, disparaissant avec la cessation du processus pyogne

80
primaire ; adnopathie tuberculeuse : ganglions sensibles, qui forment des
conglomrats, sont adhrents la peau, consistance dabord ferme, mais
ultrieurement casification et fistulisation (laissant des cicatrices toiles) ;
prsence dautres signes dimprgnation bacillaire
Adnopathies mtastatiques des carcinomes : gastriques (surtout le ganglion sus-
claviculaire gauche, le signe de Virchow-Troisier), pulmonaires (avec adnopathies sus-
claviculaires ou mdiastinales), de la sphre de lORL etc.; en gnral consistance dure,
cartilagineuse, non douloureuse, adhrentes aux plans profonds
Sarcodose : lymphoganglions petits, mobiles, fermes, pr-auriculaire, occipital, sous-
mandibulaire, latrocervical, pitrochlaire ; lymphadnopathie mdiastino-hilaire
bilatrale, symtrique et polycyclique ; dautres modifications spcifiques la maladie

COMPLICATIONS
Les complications possibles en sont :
les infections (bactriennes, virales, fongiques), qui apparaissent sur le fonds de
limmunodficience induite tant par la maladie, que pour le traitement,
linsuffisance mdullaire par envahissement et thrapie,
les compressions produites par les masses ganglionnaires (mdiastinales,
abdominales), ictre mcanique, occlusion intestinale, dmes lymphatiques
les manifestations neurologiques par compressions par des formations tumorales
ganglionnaires et par des tassages osseux,
la deuxime noplasie (aprs 5-10 ans de traitement) : surtout des leucmies aiges
myloblastiques suivant la thrapie cytostatique spcifiques, lymphome non-
hodgkinien (2-4%), un autre cancer viscral (pulmonaire, mammaire, gastrique,
laryngien, mlanomes, cancer des glandes salivaires)

LVOLUTION naturelle de BH est vers la dissmination, dabord par voie lymphatique et


puis aussi hmatogne.
La dure de survie (facteurs de pronostic) dpend de :
le stade clinique de la maladie : tant la maladie est moins tendue, tant le pronostic est
meilleur ;
le type histologique, les plus favorables en tant les types PL et SN;
la concentration de cellules noplasiques et la dimension de la masse tumorale ;
les symptmes gnraux : leur prsence signifie un pronostic plus rserv ;
lge : les patients gs de plus de 40 ans ont un pronostic plus dfavorable que les plus
jeunes
les localisations viscrales
la localisation mdiastinale
le sexe (masculin)
Comme consquence du traitement dans les stades I-II on obtient des rmissions
compltes chez 90-100% des cas, avec une survie de plus de 80% 5 ans, et dans les stades
III-IV le total des rmissions compltes et des rmissions partielles est de 70%.

TRAITEMENT
Lobjectif obligatoire pour tous les patients ayant BH est la curativit, le traitement
palliatif tant une opinion acceptable seulement lorsque des tentatives rptes de gurison
ont choue et quaucun protocole thrapeutique ne semble tre raisonnable.

81
Moyens : le traitement chirurgical, la radiothrapie et la chimiothrapie.
Le traitement chirurgical:
o il a des indications limites dans la BH et sera suivi toujours par la radio- ou
chimiothrapie
o les urgences chirurgicales sont reprsentes par les drivations digestives et la
laminectomie, quand la situation les requiert.
La radiothrapie : utilit impose par le stade clinique74, comme la chimiothrapie, ainsi :
o Dans les stades I (A, B), II (A, B) et IIIA : radiothrapie curative
o Dans les stades IX et II X (A, B) : chimiothrapie +/- radiothrapie de
consolidation
o Dans les stades III B et IV (A, B) : chimiothrapie + radiothrapie sur les masses
restantes
o Par consquent, la radiothrapie curative sadresse aux stades limits de maladie,
o lon peut appliquer sur tous les rgions affectes une dose totale de 35-40Gy,
sans effets advers
o Les techniques utilises en sont : irradiation en manteau (pour les localisations
sur-diaphragmatiques), en Y invers (pour le territoire sous-diaphragmatique),
en manteau et para-aortique , irradiation ganglionnaire totale .

La polychimiothrapie utilise des combinaisons de cytostatiques des doses qui


produisent des effets secondaires acceptables.
Exemples de schmas de polychimiothrapie utiliss dans le traitement de la BH
ABVD
Adriamycine 25 mg/mp iv jours 1 et 15
Blomycine 10 mg/mp iv 1 et 15
Vinblastine 6 mg/mp iv 1 et 15
Dacarbazine 375 mg/mp iv 1 et 15

Transplant de cellules souches hmatopotiques (ou auto-transplant)

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-
84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John
N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition,
December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti,
Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN
978-0-07-162699-6, 2011
RESOURCES INTERNET http://nhlcyberfamily.org/classification.htm

LE SYNDROME MYLOPROLIFRATIF CHRONIQUE


(SMPC)

74
Idem 9, p.306

82
CONSIDRATIONS GNRALES

Le SMC reprsente un groupe daffections caractris par la prolifration pathologique


des clones noplasiques drivs dune cellule souche pluripotente, trouble qui peut
intresser simultanment ou successivement des sries cellulaires diverses ;
En rsulte une prolifration du tissu mylode des territoires intra- et extra-mdullaires
(mtaplasie mylode lhmatopose extramedullaire dans la rate, le foie)
SMPC sont des maladies clonales qui peuvent se transformer les unes dans les autres, la
mylofibrose extensive pouvant apparatre dans lvolution ; mme si, dabord, la
maturation et les fonctions cellulaires sont relativement normales, ces souffrances sont
progressives et souvent lvolution est vers une LAM ou vers une insuffisance mdullaire.
Le SMC comprend les affections suivantes75:
o la leucmie mylode chronique, BCR-ABL1 positive
o la leucmie chronique aux neutrophiles
o la polycythemia vera
o la mylofibrose primaire (mtaplasie mylode agnognique, mtaplasie mylode
mylosclrose - MMM)
o thrombocytmie essentielle
o leucmie chronique aux osinophiles, non classifie ailleurs
o mastocytose systmique
o maladies myloprolifratives chroniques, non classifiables
o noplasies mylodes associes losinophilie et anomalies de PDGFRA,
PDGFRB ou FGFR1
o mylodysplasies/noplasies myloprolifratives
leucmie mylomonocytaire chronique
leucmie mylode chronique atypique, BCR-ABL1 ngative
leucmie mylomonocytaire juvnile
mylodysplasies/noplasies myloprolifratives non classifiables
entit provisoire : anmie rfractaire avec sidroblastes annulaires et
thrombocytose

75
James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classication of myeloid neoplasms and acute
leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

83
Le plus important lment dans la gestion du patient du SMPC est un diagnostic correct et une
dcision correcte sur le moment du dbut de la thrapie!

LA LEUCMIE MYLODE CHRONIQUE LMC


(LEUCMIE GRANULOCYTAIRE CHRONIQUE)

DFINITION

elle reprsente une prolifration mylode clonale caractrise par une croissance
autonome trs prononce de la production de granulocytes (souvent plus de 100000/mm 3),

Maladie Caractristiques morphologiques

LMC Croissance accentue de mylocytes dans le sang priphrique et


la moelle osseuse
Basophilie absolue
No. thrombocytes normal ou accru
Croissance des mgacaryocytes
Mylofibrose Anmie normocytaire modre/svre avec hmaties nucles et
idiopathique hmaties en goutte
Fibrose mdullaire (croissance des fibres de rticuline et de
collagne)
Croissance des mgacaryocytes
Mylodysplasie Croissance modre ou diminution des granulocytes matures
Croissance des formes jeunes blastiques dans le sang
priphrique et la moelle
Hyperplasie de la moelle avec la croissance des prcurseurs
mylomonocytaires
TE No. dhmaties et no. des granulocytes normaux
Croissance accentue des thrombocytes sanguins, des
mgacaryocytes mdullaires
par splnomgalie tumorale non douloureuse et une volution en deux phases successives :
lune chronique, o la myloprolifration est bien contrle thrapeutiquement, et lautre
de transformation dans une LA
PATHOGENESE

elle est une affection du CSP, o des mutations se produisent sous laction des facteurs
viraux, agents physiques ou chimiques, irradiation, au dveloppement dun clone anormal
de cellules souche, caractrise par : la translocation rciproque et ingal entre les
chromosomes 9 et 22-t (9;22), conduisant lapparition du chromosome Philadelphia

84
(Ph1) prsent dans toutes les cellules mylodes, ainsi que dans les rythroblastes, les
mgacaryocytes et mme les lymphocytes B;

au niveau gntique, un gne de fusion bcr-abl se produit

la drpression oncognique produite conduit la synthse dun ARNm modifi,


responsable de la production dune protine anormale (p.210) lactivit tyrosine-
kinasique et qui dterminera la prolifration non contrle de la srie granulocytaire avec
la croissance de la masse granulocytaire totale, lhyperleucocytose et linfiltration des
tissus, surtout de la rate et du foie.76

CLINIQUE
Formes de dbut :
insidieux, sur un fonds de fatigue, asthnie, perte de poids ou gne dans lhypochondre
gauche
prcocement, le patient prsente la croissance dramatique des mylocytes immatures et
matures, dans la circulation et les tissus splnomgalie dconfort et douleur
abdominale
en apparence brusque, mais en fait avec une complication : infarctus splnique, colique
rnale, priapisme, hmorragies rtiniennes, troubles neurologiques par leucostase
rarement le diagnostic est mis au moment de la transformation blastique
Dans la priode dtat il y a :
des transpirations, des manifestations hmorragiques, des douleurs osseuses
Cliniquement :
o pleur
o splnomgalie volumineuse, non douloureuse dans labsence des infarctus, rgulire,
mobile avec la respiration, avec des phnomnes de compression
o hpatomgalie modre qui saccentue avec le temps

PARACLINIQUE
sang priphrique77 - hmogramme
hyperleucocytose (plus de 100000/mmc)
formule dvie gauche jusquau myloblaste (myloblastes sous 5%)
prdominance des mylocytes et des mtamylocytes, parfois osinophilie
basophilie (>50/microl)
Hb normale ou lgrement diminue
thrombocytes modrment accrus
moelle hmatogne :
hypercellulaire au rapport G/E beaucoup augment, o les myloblastes et les promylocytes
ne dpassent pas 10% (rapport E/G:1/41/10 hyperplasie mylocytaire)

examen cytogntique
la prsence du chromosome Philadelphia (Ph.1) dans plus de 90% des cas dans toutes les
sries hmatopotiques ;
examen de biologie molculaire (real time PCR) gne de fusion bcr-abl
OBS: pour pouvoir administrer le traitement spcifique aux inhibiteurs de tyrosine kinase,
lexamen cytogntique/de biologie molculaire sont obligatoires

76
Idem 7, p.65
77
Idem 1, p.339

85
dautres investigations :
phosphatase alcaline leucocytaire FAL basse ou 0
acide urique, ure, cratinine modrment accrus
LDH accru
histaminmie accrue associe diffrentes manifestations ; lhyperacidit gastrique
apparat souvent, avec des signes directs dulcre, tests de coagulation modifis

DIAGNOSTIC POSITIF

Critres classiques Critres actuels


1. splnomgalie+/- hpatomgalie Leucocytose formule typique
2. hyperleucocytose Basophilie absolue
3. FL dvie jusqu mbl Monocytopnie
4. basophilie accrue (5-15%) Thrombocytes normaux ou dpassant
400000/mmc
5. FAL diminue Dysplasies des granules minimaux
6. prsence du chromosome Ph.1 Chromosome Ph.1 (90-95%)
7. MO hypercellulaire et absence de la Gne de fusion BCR/ABL (dpassant 99%)
mylofibrose
8. ge 25-45 ans
DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL
Les ractions leucmodes des infections svres78 (TBC, abcs sous-phrniques, sphre
ORL) secondaires des tumeurs malignes, intoxications ; dans ces cas, la leucocytose est
modre, au score FAL normal ou accru, la raction disparaissant avec la cause
dautres maladies myloprolifratives chroniques :
o MMM splnomgalie gante, dure ; FAL est normale ; dans le sang priphrique
il y a des signes dhmatopose extramdullaire (rythrocytse en goutte,
rythroblastes etc)
o PV et TH la leucocytose est moins prononce, en prdominant la croissance de la
masse rythrocytaire, respectivement plaquettaire
La leucmie mylo-monocytaire chronique, forme de SMD, apparat avec splnomgalie
modre, leucocytose modre avec la prdominance de la monocytose, avec neutropnie
ou mme thrombopnie
La leucmie aige o le hiatus leucmique apparat ; il est plus difficile lorsque le patient
vient en pousse blastique

VOLUTION
LMC volue progressivement en 3 phases :
1. la phase chronique, o lvolution clinique est parallle aux modifications
hmatologiques (croissance lente, progressive des leucocytes, laccentuation de
lanmie et lapparition de blastes dans la priphrie ; sous traitement lvolution est
favorable
2. la phase acclre (elle nest pas obligatoire) une rsistance au traitement apparat, la
rate croit progressivement, le pourcentage de blastes se maintient environ 30%
3. la phase de mtamorphose blastique, o la LMC peut se transformer en LA,
dhabitude LAM1, LAM4, ou mme LAL
Les phnomnes qui annoncent laggravation de la LMC :
78
Idem 1, p.324

86

lapparition des signes dinsuffisance mdullaire (anmie, thrombocytopnie)

croissance procentuelle des myloblastes et des promylocytes avec asynchronisme de


maturation nuclocytoplasmique (plus de 30% blastes+promylo dans la MO et/ou le sang
priphrique)

lapparition danomalies chromosomiques supplmentaires (cr Ph. double, dltions,


trisomie 8)

croissance de la basophilie

croissance de la FAL

accentuation de la splnomgalie

lapparition des complications infectieuses et hmorragiques

installation de la rsistance aux moyens de traitement spcifiques la phase chronique

critres de diagnostic de la phase acclre79

Symptmes Signes et modifications paracliniques


Fivre basophilie priphrique >20%
transpirations nocturnes blastes priphriques >10%
perte de poids
splnomgalie rfractaire blastes mdullaires >10%
douleurs osseuses volution cytogntique clonale
difficult de contrler le nombre de leucocytes
par la thrapie antiprolifrative
fibrose mdullaire (rticuline/collagne)
thrombocytopnie (<100,000/l) non lie la
thrapie


Critres de diagnostic de la phase blastique80

Symptmes Signes et modifications paracliniques


Similaires la phase acclre + Blastes priphriques >20%
adnopathies
Chloromes blastiques extramdullaires Blastes mdullaires>20%
Blastes en nids lexamen de la moelle

FACTEURS DE PRONOSTIC
Au diagnostic
Lge (plus de 60 pronostic lective)
Splnomgalie (massive 87lective)
Nombre de thrombocytse (<150000 ou plus de 700000 - ngatif)
Nombre de blastes circulants ou mdullaire (plus de 5%), nombre de mtaphases dans
la moelle
Basophilie ou osinophilie dpassant 15% (ngatif)
Dautres anomalies chromosomiques hors de cr Phi
Tumeurs leucmiques extra-mdullaires
Valeurs accrues de LDH

79
Idem 3, p.
80
Idem 3, p.

87
TRAITEMENT DE LA LMC
Objectifs :
diminuer la masse granulocytaire et liminer les signes de maladie
maintenir ltat de rmission
attarder la mtamorphose de la maladie
le dsir de curabilit de la maladie

Dans la phase dvolution chronique :


inhibiteurs de tyrosine kinase
o le traitement le plus moderne et le plus efficace
o les tyrosines kinases fonctionnent comme des oncognes dans la carcinogense.
Les inhibiteurs de tyrosine kinase sont des molcules petites synthtises dans le
but de bloquer les voies de signalisation intracellulaire, ayant la consquence de
drguler certaines fonctions des cellules, telles que la prolifration et la
diffrentiation.
o ils visent la maladie au niveau molculaire, induisant des rmissions molculaires
de maladie. Le taux de rmissions hmatologiques, cytogntiques et molculaires
est plus de 90% - 5 ans.
o la rponse la thrapie est vrifie par examen cytogntique dans la premire
anne, puis priodiquement par examen molculaire.81
o il y a des inhibiteurs de tyrosine kinase de 1 e gnration : imatinib (Glivec) et des
inhibiteurs de tyrosine kinase 2e gnration (dasatinib, nilotinib) etc.
o sous ce traitement la qualit de la vie des patients est particulirement bonne

dautres thrapies mdicamenteuses :


o Hydroxyure 1500-3000 mg/jour
cest un inhibiteur de la synthse de lADN, agissant en bloquant la division
cellulaire et la maturation des prcurseurs mdullaires.
elle rduit rapidement le nombre de leucocytes
elle impose la surveillance frquente de HLG
o alpha-interfron utilis en doses de 3-9 millions ui/jour pendant 6-12 mois, seule
ou associ lhydroxyure
le transplant mdullaire par moelle allognique ou autologue
la splnectomie de ncessit est indique en splnomgalies gantes avec des phnomnes
mcaniques, hypersplnisme accentu,
traitement adjuvant :
o prvention des effets de lhyperuricmie (Allopurinol + alcalinisation de lurine +
hyperhydratation)
o leucaphrses rptes aux cas o la leucocytose dpasse 300000/mm 3 pour
prvenir la leucostase et dans la prsence des signes neurologiques
Dans la phase acclre on recourt la croissance des doses dinhibiteurs de tyrosine kinase
ou au changement de la prparation
Dans la phase blastique on applique le traitement de LA. Les rsultats du traitement sont
mineurs, avec une survie de 2-3 mois.

81
Idem 9, p234

88
POLYCYTHEMIA VERA

DFINITION
PV apparat suivant la prolifration prdominante et incontrle (indpendante du niveau
de lrythropotine) des rythrocytes, ayant comme rsultat la croissance de la masse
rythrocytaire totale, la polyglobulie, lhyperviscosit et lhypervolmie, ayant des
rpercussions hmodynamiques importantes
Elle associe, en degrs varis, la prolifration des sries granulocytaire et
mgacaryocytaire (pancytose), ainsi quun processus variable de mylosclrose avec
mtaplasie mylode ectopique.
INCIDENCE
Elle est plus frquente chez les hommes, gs de plus de 40 ans.

CLINIQUE
Dbut :
insidieux : cphale, vertiges, asthnie, troubles visuels, prurit aprs un bagne chaud
brusque (plus rare) : pisode thrombotique aigu (infarctus myocardique, embolie
pulmonaire, thrombophlbite des membres)
Symptmes :
neurologiques (dus lhyperviscosit) : cphale, vertiges, insomnies, paresthsies,
asthnie, troubles visuels
cardiovasculaires : dyspne, palpitations, crises dangine de poitrine, douleurs du type
claudication intermittente
hmorragiques : pistaxis, gingivorragie, hmorragie digestive, priapisme
abdominales : pigastralgies causes par la coexistence dun ulcre gastroduodnal
dautres : manifestations psychotiques (dpression, confusion, hallucinations), arthralgies
(causes par lhyperuricmie), douleurs osseuses, myalgies
Examen clinique

cyanose rouge des tguments et des muqueuses, dune teinte variable en fonction de la
saison : rouge (t), indigo (hiver), plus prgnante aux extrmits, facies plthorique,
signes de grattage

splnomgalie modre par lhmatopose extramdullaire et la prolifration du systme


rticulaire82

hpatomgalie modre

HTA secondaire lhypervolmie

PARACLINI QUE
croissance du volume sanguin (jusqu 8-10 litres), les valeurs du Ht dpassant 50%
croissance de la masse rythrocytaire totale
hmogramme :
o
polyglobulie
o
leucocytose modre environ 30 000/mmc, avec basophilie et
o
thrombocytose jusqu 1 million

82
Idem 1, p.356

89
moelle hmatogne : hypercellulaire avec labsence de lhmosidrine mdullaire grce au
ncessaire de fer pour la production dune masse rythrocytaire accrue
lexamen molculaire qui peut dceler la mutation JAK2V617F positive.
dautres investigations :
o
VSH trs bas, jusqu 1 mm/heure
o
FAL accrue
o
Saturation loxygne du sang artriel normale (plus de 92%)
o
Viscosit sanguine accrue
o
Le dosage de lrythropotine du srum et de lurine montre des valeurs basses
dans la PV et accrues dans les polyglobulies secondaires
o
Hyperuricmie (plus de 8 mg%)
o
Niveau srique accru de la vitamine B12 (plus de 900 pg/ml) suivant la croissance
de la transcobalamine I et III83

CRITRES DE DIAGNOSTIC DE LA PV
Critres 200184
Critres majeurs
1. Lhmoglobine plus de 18.5 g/Dl chez les hommes, 16.5 g/Dl chez les femmes ou autre
preuve de croissance de la masse rythrocytaire totale
2. saturation normale en oxygne du sang artriel ( 92%)
3. splnomgalie
4. sans autre cause dcelable de polyglobulie (rnale, hypoxie, tumeur etc)
Critres mineurs
1. thrombocytose (plus de 400 000/mmc)
2. leucocytose (plus de 12 000/mmc )(sans fivre ou infection)
3. caryotype anormal mdullaire
4. po sous 4 Mu7ml
5. colonies rythrodes sensibiles lpo
6. FAL accrue
7. croissance de la vitamine B12 en srum (plus de 900 pg/ml) ou de la capacit du srum de
lier la vitamine B12 (plus de 2200 pg/ml)
Diagnostic positif ; tous les majeurs, quelques-uns des mineurs

Critres WHO, 2007


Le diagnostic positif requiert la prsence des deux critres majeurs et dun mineur ou dun
critre majeur et de deux mineurs85
Critres majeurs
1. Lhmoglobine dpassant 18.5 g/Dl chez les hommes, 16.5 g/Dl chez les femmes ou une
autre preuve de croissance de la masse rythrocytaire totale*
2. La prsence de la mutation JAK2V617F ou dune autre mutation fonctionnelle similaire
JAK2 (JAK2 exon 12)
Critres mineurs
1. la biopsie osto-mdullaire montre lhypercellularit croissance trilinaire (panmylose)
avec prolifration marque rythrode, granulocytaire et mgacaryocytaire

83
Idem 9, p.167
84
Idem 9, p.169
85
James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classication of myeloid neoplasms and acute
leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

90
2. la concentration srique de lrythropotine baisse sous les valeurs normales (sous
4Mu/ml)
3. formation de colonies rythrodes endognes in vitro sensibles lpo

*Lhmoglobine ou lhmatocrite

DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL
Dune importance maximale est lexclusion des causes de polyglobulie secondaire.
La polyglobulie fausse (relative) Ht accru et masse rythrocytaire normale apparat en :
o pertes excessives de: plasma: brlures, choc traumatique ; deau et dlectrolytes :
vomissements, diarrhe, acidose diabtique
o par distribution particulire du sang dans les grands vaisseaux (polyglobulie de
stress)
Polyglobulies secondaires
o Par surproduction drythropotine elles apparaissent dans :
lhypoxie tissulaire gnralise : hypoxie daltitude, cardiopathies
congnitales avec shunt droit-gauche, shunt artrio-veineux, affections
pulmonaires chroniques, effet mylotoxique des substances chimiques
(benzne, Hg, aniline, Pb), suivi par lrythrocytose compensatoire
lhypoxie rnale localise : rein polykystique, hydronphrose,
hypernphron, stnose de lartre rnale
o Par production autonome drythropotine : phochromocytome, maladie de
Cushing, fibrome utrin, affections du SNC (tumeurs hypophysaires)
Formes au dbut polyglobulique des autres maladies myloprolifratives (LLC, MMM,
TH)

Critre PV Polycytmie Polyglobulie


secondaire fausse
Splnomgalie + - -
Leucocytose + - -
Thrombocytose + - -
Masse Accru Accru N
rythrocytaire
Saturation O2 Normal N/Accru N
Vitamine B12 Accru N N
FAL Accru N N
Moelle Panmylose Hyperplasie N
hmatogne rythrode
rythropotine Accru Accru N

VOLUTION
PV a une volution lente (15-20 ans), ayant plusieurs phases successives :
La phase drythrocytose (5-20 ans) : la croissance de la production drythrocytes et de
la masse rytrocytiare prdomine
La phase dpuisement compens : les valeurs rythrocytaires se stabilisent dans les
limites normales (mois-annes)
La phase dpuisement : le MMM apparat, avec pancytopnie et tableau dhmatopose
extramdullaire
La phase mtamorphose blastique : linstallation dune LA terminale (10-15% des cas)

91
COMPLICATIONS
Vasculaires :
o manifestations hmorragiques : pistaxis, hmorragies conjonctivales, gastro-
intestinales, uro-gnitales, crbrales
o phnomnes thrombotiques : accidents vasculaires crbrales, infarctus du
myocarde, thrombose msentrique
ulcre gastrique ou duodnal
hyperuricmie : arthrite goutteuse, lithiase rnale, nphropathie urique
anmie hypochrome ferriprive par lpuisement des rserves de fer
aplasie mdullaire iatrogne

TRAITEMENT
Dans la phase drythrocytose : il a le but de diminuer la masse rythrocytaire totale et
dinhiber la prolifration mdullaire.

la phlbotomie : 300-500 ml sang un intervalle de 2-3 jours, jusqu la diminution du Ht


sous 45%, le rythme des saignements dentretien tant dict par le rythme de
rtablissement de la polyglobulie. Chez les malades gs et chez ceux ayant des
souffrances cardiaques on tire 200 ml au plus et on recourt la phlbotomie
isovolumtrique (administration concomitante de Dextrane ou de srum physiologique)

la phlbotomie et les agents antiplaquettaires : laspirine, 300mg de 3x/jour,
Dipyridamole de 75 mg 3x/jour ; lobjectif est de maintenir le Ht dans les valeurs
normales (0.42-0.46 chez les hommes, 0.39-0.42 chez les femmes)

la chimiothrapie : Hydroxyure (15-20 mg/kg; 2-3 capsules 500 mg/jour);

interfron alpha

anagrlide agent utilis dans le contrle de la thrombocytose rfractaire au HYU ou


linterfron dans le SMPC

la splnectomie est utilise seulement comme mesure palliative dans les phases avances
de la maladie

le traitement symptomatique du prurit (antihistaminiques, doxpine etc), de
lrythromlalgie, de larthrite gutteuse86

il y a des thrapies en cours dtude, qui inhibent JAK287


Dans la phase de MMM ou de mtamorphose en LA on recourt :
traitement substitutif (masse rythrocytaire etc)
andrognes, corticothrapie
traitement de LA

LA THROMBOCYTMIE HMORRAGIQUE
(LA THROMBOCYTMIE ESSENTIELLE)
TH

DFINITION
TH est une maladie myloprolifrative o la moelle a tendance produire et librer un
nombre anormal de thrombocytes ; elle est une maladie clonale, le stimulus agissant sur
le CSP, avec orientation vers la srie mgacaryocytarie : anomalie de la cellule souche
86
Idem 9, p.173
87
Idem 7, p.56

92
pluripotente caractrise par la prolifration prdominante de la ligne
mgacaryocytaire-thrombocytaire
Sur le plan clinique prdomine le syndrome hmorragique.
Cest un diagnostic dexclusion (anmie ferriprive, maladies inflammatoires, infections
chroniques, noplasies, dautres entit du SMPC)

CLINIQUE
Si les thrombocytes sont plus accrus, on aura les manifestations suivantes :
Saignements (dysfonction plaquettaire) hmorragies spontanes cutanes et muqueuses
tats dhypercoagulabilit thromboses artrielles et veineuses, ischmie
microvasculaire, manifestes par des attaques ischmiques crbraux transitoires, AVC,
infarctus du myocarde, thromboses distales, embolies pulmonaires, syndrome de Budd-
Chiari, infarctus splnique etc.
Symptmes vasomoteurs : cphale, vertiges, syncopes, troubles de vue, paresthsies,
acrocyanose, rythromlalgie (ils rpondent la thrapie par antiagrgants plaquettaires)
splnomgalie (jamais comme en LMC ou MMM)

PARACLINIQUE
hmogramme
o thrombocytose importante dpassant 1 million /mmc
o anmie modre
o leucocytose modre dans les phases initiales
MO : moelle hypercellulaire avec la prsence dun nombre accru de mgacaryocytes
hyperplodes, agrgats de thrombocytes dans le frottis mdullaire
Tests de coagulation modifis dans le sens daugmenter lhypocoagulation due aux
thrombocytes non fonctionnels
Dautres investigations :
o Hyperuricmie
o Ltude du fer (pour lexclusion dun dficit de fer ou dune infection)
o Lanalyse chromosomique pour exclure le LMC ou le SMD
o BOM pour exclure le MMM
o Exclusion de la thrombophilie (tests de coagulation)

DIAGNOSTIC POSITIF
Splnomgalie + syndrome hmorragique ou thrombotique + thrombocytose importante
+ EXCLUSION DES CAUSES DE THROMBOCYTOSE SECONDAIRE

Critres de diagnostic positif:88


Le diagnostic requiert le remplissage de tous les 4 critres
1. nombre accru soutenu de thrombocytes dpassant 450000/microl
2. biopsie ostomdullaire avec prolifration de la ligne mgacaryocytaire avec des
mgacaryocytes grands, matures, en nombre accru. On nobserve pas des augmentations
significatives de la srie granulocytaire (ni de dviation gauche) ou de la ligne rythrode
3. les critres WHO pour PV, MMM, LMC ou SMD ou un autre noplasie myloprolifrative
ne sont pas remplis

88
James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classi cation of myeloid neoplasms and acute
leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

93
4. la dmonstration de JAK2V617F ou dun autre marqueur clonal, ou dans labsence JAK2,
sans vidence de thrombocytose ractive

DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL

Avec les autres maladies du SMC: PV, LMC, MMM

thrombocytoses ractives, frquemment post-hmorragiques, qui ne dpassent pas 1


million/mmc89

leucmies aiges o la thrombocytopnie apparat souvent

COMPLICATIONS
hmorragies :
o muqueuses : pistaxis, gingivorragies, mtrorragies, hmaturie, HDS
o cutanes : purpura, ptchies, ecchymoses, suffusions hmorragiques
thrombotiques : infarctus du myocardique, embolie pulmonaire, accidents thrombotiques
crbraux, thrombophlbites
possible volution vers MMM ou LA

VOLUTION
TH a une volution chronique, lie aux complications thrombotiques ou hmorragiques
qui peuvent tre fatales
Pronostic favorable, presque comme chez un individu normal
Risque accru chez ceux ayant une histoire de thromboses, thrombocytes plus de
1500000/microl
La transformation en LA est rare

TRAITEMENT
Quand commencer la thrapie ?
ge >60 ans
Histoire dau moins 1 vnement thrombotique
Thrombocytes > 1-1,5 mil/microl
Quels sont les moyens thrapeutiques ?
symptomatique : agents antiplaquettaires (Aspirine, Ticlid)
pathognique : avec dagents alkylants comme Chlorambucil ou Hydroxyure, en cures
prolonges qui peuvent attarder la prolifration des thrombocytes, mais au mme temps ils
pot dterminer la transformation leucmique de la maladie
Interfron alpha : 3-5MUI 3-5 fois par semaine.
Lanagrlide, qui interfre avec la diffrentiation terminale des mgacaryocytes, affectant
la production plaquettaire

MTAPLASIE MYLODE AVEC MYLOSCLROSE


(MTAPLASIE MYLODE AGNOGNIQUE)
(MMM)

89
Idem 1, p.310

94
DFINITION
MMM est une maladie myloprolifrative chronique, caractrise par la coexistence de
deux processus : la prolifration clonale accrue des cellules hmatopotiques provenant
du CSP et la prolifration des lments stromaux (fibroblastes, ostoblastes) non
appartenant au clone malin, sous laction des facteurs stimulateurs librs par les
mgacaryocytes anormaux, conduisant la fibrose mdullaire
La myloprolifration (responsable de lapparition de la panmylose) a lieu en parallle
la mtaplasie mylode (dans la rate, le foie, les ganglions), le CSP se cantonnant ds le
dbut dans la rate (il y a la splnomgalie et lhmatopose extramdullaire
caractristiques la maladie)
La fibrose mdullaire (causant linsuffisance mdullaire, avec pancytopnie dans les
stades avancs de maladie) apparat en prpondrance dans la MO ds le dbut de
laffection, tant due une dysplasie mgacaryocytaire ; cest le signe distinctif de la
maladie
Elle est une maladie de novo ou une manifestation secondaire de LMC ou de PV

CLINIQUE
dbut insidieux : fatigue, inapptence, perte de poids, dconfort abdominal,
occasionnellement des douleurs osseuses
la priode dtat :
o
signes danmie ou de pancytopnie (anmie, leucopnie, thrombocytopnie)
o
splnomgalie modre ou gante (parfois ayant un aspect tumoral, jusqu la
crte iliaque), dure, lisse, non douloureuse90
linfarctus splnique peut apparatre (douleur, frottement splnique)
o
hpatomgalie
o
pleur muco-tgumentaire comme expression de lanmie produite par la
dislocation de lhmatopose, lhmatopose splnique insuffisante et inefficace,
hmorragie et dficit de folates

PARACLINIQUE

hmogramme :
o anmie de degrs varis, plus svre dans les stades avancs
o nombre de leucocytes accru par granulocytose absolue, mais jamais plus de 50
000/mmc; dans les phases avances les lymphocytes peuvent mme tre rduits
o les thrombocytes peuvent tre initialement accrus, pour que, dans les phases
terminales, ils voluent vers la thrombopnie
o le frottis de sang priphrique est caractris par la prsence de lhmatopose
extra-mdullaire, qui se manifeste, du point de vue biologique, par : pokilocytose
marque, hmaties en larme ou en goutte , rythroblastes ; formes jeunes
de la srie granulocytaire ; macrothrombocytes, fragments de mgacaryocytes

MO : ponction mdullaire blanche ou avec aspiration mdullaire trs rduite ; cest


pourquoi la PBO est obligatoire ; cela montre la croissance du tissu fibreux (fibrose
mdullaire, des bandes sclreuses entre lesquelles sont prsentes des les dhmatopose
active ; on utilise des colorations spciales, respectivement limprgnation argentique pour
les fibres de rticuline et la coloration trichrome pour les fibres de collagne

prsence du Jak2 positif dans lexamen molculaire (PCR)91

90
Idem 9, p.235
91
Idem 1, p.340

95

Dautres investigations
o Hyperuricmie
o FAL accrue

DIAGNOSTIC POSITIF
splnomgalie gante, discordante lgard de la leucocytose modre
tableau dhmatopose extramdullaire
fibrose mdullaire a la biopsie de la MO
score FAL normal ou accru

Critres de diagnostic positif92


Le diagnostic requiert le remplissage de tous les 3 critres majeurs et 2 critres mineurs
Critres majeurs
1. la prsence de prolifration mgacaryocytaire et atypies, dhabitude avec fibrose (rticuline
ou collagne) ou dans labsence de la fibrose rticulinique importante, les modifications
mgacaryocytaires doivent tre accompagnes par une croissance de la cellularit mdullaire
caractrise par la prolifration granulocytique et parfois lrythropose basse (phase
prfibrose)
2. les critres WHO pour PV, LMC, SMD ou dautres myloprolifrations ne sont pas remplis
3. la dmonstration de JAK2V617F ou dautre marqueur clonal (ex MPLW515K/L), ou dans
labsence de ces marqueurs clonaux, linexistence dune preuve que la fibrose mdullaire est
secondaire linfection, aux maladies auto-immunes ou une autre maladie inflammatoire
chronique, au HCL ou un autre noplasme lymphode, aux mtastases malignes ou aux
mylopathies toxiques
Critres mineurs
1. leucorythroblastose
2. LHD accru
3. Anmie
4. Splnomgalie

DIAGNOSTIC DIFFRENTIEL
la mylofibrose comme tape finale dans lvolution dautre maladie myloprolifrative
chronique (LMC, PV, TH)
mylofibrose secondaire :
o noplasies (carcinome de prostate, de sein, de poumon, destomac)
o mylome multiple, maladie de Hodgkin, lymphomes malins non-hodgkiniens,
leucmie cellules chevelues
o infections : tbc, syphilis
o agents chimiques et physiques : benzne, arsenic, estrognes, irradiation
o dautres maladies : Gaucher, ostoptrose
Dans les mylofibroses secondaires il y a de lhydroxyprolinurie accrue.

VOLUTION, COMPLICATIONS
la forme chronique, la plus frquente, volue lentement (5-15 ans); on parvient
linsuffisance mdullaire ou la transformation en une LA myloblastique (15-20% des
cas)
92
James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classication of myeloid neoplasms and acute
leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

96
la forme aige, rare peut avoir une volution de quelques mois
Les complications sont relativement frquentes et assombrissent le pronostic :
o complications lies la splnomgalie :
compressions de proximit
infarctus splniques
HT portale
anmie par squestration rythrocytaire
o complications lies linsuffisance mdullaire : anmie svre, infections rptes,
hmorragies
o complications lies lapparition des foyers de mtaplasie
rtro-pritonal
msentrique
iloccal
o complications lies aux troubles de mtabolisme : hyperuricmie, arthrite
goutteuse, lithiase rnale, IRA

TRAITEMENT
Il est en gnral symptomatique et adapt la phase volutive de la maladie. Jusquici, la
thrapie mdicamenteuse na pas prouv sa curabilit ou quelle prolonge la survie dans le
MMM
La phase de myloprolifration
Watchful Waiting
Les options thrapeutiques sont :
facteurs de croissance rythrocytaires rythropotine (Epo),
Prparations dandrognes, corticostrodes, danazole
Thalidomide et lnalidomide
Le mdicament dlection pour la splnomgalie symptomatique reste lhydroxyure
Interfron alpha, 5 MUI, 3-5 fois/semaine
Traitement symptomatique :

Correction de lanmie svre, de la thrombocytopnie svre (transfusions)


splnectomie (splnomgalies douloureuses et/ou hypersplnisme, thrombocytopnies
svres, hypertension portale, splnomgalie gante rfractaire la thrapie, douloureuse
ou associe la cachexie svre, transfusions frquentes
radiothrapie splnique en petites doses (1Gy) dans le but antalgique.
La phase dinsuffisance mdullaire
transfusions
andrognes de synthse (pour stimuler les foyers dhmatopose)
corticostrodes dans la prsence de lhmolyse ou des manifestations hmorragiques.
Chez les patients o le pronostic est rserv le transplant prcoce transplant allognique
ou autotransplant de cellules souches est ncessaire

BIBLIOGRAPHIE SLECTIVE
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-
84800-282-1, 2009

97
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John
N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition,
December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti,
Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed, ISBN
978-0-07-162699-6, 2011
5. James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO)
classication of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes,
BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114, NUMBER 5,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-
26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

LE MYELOME MULTIPLE

DFINITION
Le mylome multiple (MM) est une partie des gammapathies monoclonales, groupe
daffections caractrises par la prolifration pas contrle dune seule clone cellulaire ce
qui synthtise une seule classe dIg dtectable dans le srum et/ou urine.
Cest une affection maligne, caractrise par une prolifration monoclonale de
plasmocytes mylomatose: cellules jeunes, avec le diamtre de 15-30 microns, rotondes ou
ovales, avec nucleus excentrique avec structure fine ; peuvent se mettre en vidence avec
un ou plus nucloles, anormaux, hypertrophis ; la cytoplasme est intense basophile
(bleue) ou rouge-violace (aspect de cellule en flamme ) et peut comporter vacuoles
avec matriel hyalin (corps Russel), parfois nombreuses, avec aspect de mre (cellule
Mott) ou cristaux azurophiles.
Ig synthtise est identique (immunochimique) dans toutes les cellules mylomatoses et
est forme dun seul type de chane lourd (H) et un seul type de chane lger (L), kappa ou
lambada, comme une substance homogne forme par des molcules identiques
(monoclonale).

TIOPATOGENSE
La prolifration monoclonale de plasmocytes mylomatoses (produite normalement dans
MO, plus rare extra mdullaire) va avoir comme consquences locales aussi des
consquences la distance quexpliquent les manifestations cliniques de la maladie
Dans la production MM sont incrimines des stimulations antalgiques chroniques sur le
fond dune prdisposition gntique; comme facteurs dclencheur de la maladie sont
incrimins : les virus, le rayonnement, lexposition au asbeste, benzne ou autres
substances chimiques toxiques.
Dans lapparition du clone maligne du MM ils ont un rle important:
o les interleukines (IL-1, IL-6): IL-6 comme facteur de croissance de lexpression des
molcules adhsives ; IL-1 est responsable de la progression GMSN dans MM.
o les oncognes: c-myc (stimulent la synthse de lIg monoclonale), bcl-2 (inhibe
lapoptoses), ras (stimulent la prolifration plasmoblastique), les gnes suppresseurs
p-53 et RB
o prcurseurs plasmocytaires

98
LA CLASIFICATION GAMMAPATHIES

Gammapathies poli clonales93
Gammapathie monoclonale avec signifiance pas prcis
Bnigne (IgG, IgA, IgD, IgM, et plus rare avec des chanes lgres)
Associe avec noplasme avec des types cellulaires qui ne sont pas connues
comme producteurs de protines M
La gammapathie bi clonale
La protinurie Bence Jones idiopathique
Gammapathies monoclonales malignes
Le mylome multiple (IgG, IgA, IgD, IgE, et chanes lgres kappa ou lambda)
MM classique Overt multiple myeloma
MM smoldering
Leucmie avec plasmocytes
MM pas scrtoire
MM IgD
POEMS: poly-neuropathie, organomgalies, endocrinopathie, protine
monoclonale, modifications cutanes (skin)
Plasmocytome
le plasmocytome solitaire de los
le plasmocytome extra-mdullaire
la maladie des chanes lourdes
Amylose
Primaire
Avec MM (secondaire, localise, et celle familiale sans protine M)
Les maladies lymphoprolifratives:
macroglobulinmie Waldenstrm
lymphomes
LLC

DIAGNOSTIC CLINIQUE
Modalits de dbut:
Douleurs osseuses ou des fractures spontanes (les malades traits pour des
manifestations rhumatismales )
fivre, dcroissance pondrale, infection rcurrente
symptomatologie neurologique: douleurs de type nvralgique ou nephretique, para-
parsie ou des manifestations du syndrome dhyperviscosit
la dcouverte pas hasard par la dcouverte dune VSH acclre, par une lectrophorse,
et par la mise en vidence dune protinurie inexplicable ou dune insuffisance rnale sans
HTA.
Symptomatologie comporte comme des manifestations principales :
les douleurs osseuses avec caractre sourd, parfois rhumatode, avec des exacerbations et
remissions spontans, accentue par mouvement, localises plus frquent dans la colonne
vertbrale, basin, la ceinture scapulaire, coteaux ; peuvent tre prsentes des tumfactions,
dformations osseuses, parfois des fractures spontanes ; sont la consquence de
lostolyse et ostoporose prononce.
Manifestations neurologiques sont la consquence de:
93
Idem 3, p.

99
o lcroulement des vertbres lses (sciatalgies, parsies, paraplgies)
o infiltration amylodique des racines des nerves priphriques (ridiculits, nvralgies
(ridiculits, nvralgies intercostales)
o infiltration des nerves crniens (modifications de vue, diplopie)
o hyperviscosit (somnolence, obnubilation, dsorientation temporo-spatiale, cphale,
vertige, hypoacousie, nystagmus, troubles de vue)
manifestations rnales: coliques nephretiques, lithiase rnale, insuffisance rnale
(produite sous laction du plusieurs facteurs : protinurie Bence-Jones, hyperviscosit,
hyper uricmie, hypercalcmie, infection urinaire, amylodose, dshydratation, utilisation
de substances de contraste)
amyloidose (complique 10-15% des cases) est responsable par lapparition des
neuropathies priphriques sensitivomotrices, du syndrome de canal carpien, des
modifications articulaires inflammatoires en stimulant une polyarthrite rhumatode
manifestations gnrales:
o asthnie, altration de ltat de nutrition, fatigabilit
o manifestations du syndrome anmique, manifestations hmorragipares (ecchymoses,
ptchies, pistaxis, gingivorragies) par trombocytopenie, laffection des fonctions
plaquettaires et linterfrassions de lIg anormale avec des facteurs de la coagulation 94;
infections rcurrentes (par leucopnie, diminution de la capacit de migration et
phagocytose des granulites, laffection de la rponse immune).

Les mylomes localiss (plasmocytome solitaire) sont oligo-symptomatiques; elles peuvent


avoir une localisation osseuse ou extra mdullaire (voies respiratoires, bronches, poumon,
peau, ganglion, rate, tissu sous-cutan, tracte gastro-intestinal, thyrode, testicule).
Les mylomes indolentes sont asymptomatiques, et sont prsentes seulement les
modifications paracliniques.
Le mylome non scrtoire prsente les modifications osseuses
Dans la leucmie avec plasmocytes (extrmement rare, soit comme variante de MM avec
plasmocytes mylomatoses en circulation, soit comme stage terminal de la MM), la
symptomatologie est plus bruyante, avec des manifestations gnrales prononces.
PARACLINIQUE
Perturbation du mtabolisme protique
acclration VSH
hyper protinmie (8-13 g/dl), hypergammaglobulinmie avec hypo albuminmie et
aspect de peak monoclonal (lectrophorse des protines sriques)
immun fixation (ou immun lectrophorse) dont migrent lectro phortique monoclonal
une des Ig et un type de chanes lgres
gradient M avec la croissance monoclonale dune Ig (le plus frquent IgG, plus rare IgA,
trs rare IgD ou IgE) par immunograme
protinurie Bence-Jones (PBJ) par llimination dun seul type de chane kappa ou
lambda identique avec celui de lIg mylomatose; se met en vidence par la prcipitation
au chauffage de lurine au 50-600 C et re-dissolution de la temprature plus baise ou plus
haute; peut se montrer (et doser) lectro phortique
dans le mylome macromolculaire il y a seulement des modifications urinaires, et dans le
sang se constate hypo protinmie, hypoglobulinmie et VSH normale

94
Idem 1, p.443

100
dans le mylome non scrtoire les tests sanguins et urinaires sont ngatifs ; seulement
limmunofluorescence peut dmontrer la prsence Ig monoclonale dans les plasmocytes
mdullaires.

Hemoleucogramme
anmie (avec la tendance des rythrocytes de disposions dans piles dargent ,
granulocytopnie, thrombocytopnie. D'ailleurs de linfiltration MO, dans la production
de lanmie intervient la suppression de lrythropose par la mdiation des cytokines.

La medulograme: prolifration tumorale (plus de 30% des cellules mdullaires) des


plasmocytes atypique, avec dislocation en temps des autres sries cellulaires.

Examinassions radiologiques osseuses:


se font obligatoirement radiographie de calotte, de grillage costal, de colonne, de basin
quest-ce que se peut dceler ?
o foyres dostolytiques de diffrentes mesures, rotondes ou ovalaires, avec des marges
bien dlimites, sans signes de condensation autour ; ils se trouvent sur la calotte, le
grillage sterno-costal, vertbres, basin, oses longs
o ostoporose diffuse (dminralisation squelettique)
o modifications de forme des vertbres (compactages, fractures, croulements) ou des
coteaux (fusiformes, fractures pathologiques)
o parfois ils peuvent apparaitre des tumeurs osseuses qui peuvent roder le prioste pour
arriver dans les tissues moelles.

Autres examinassions:
hyperuricmie et hyperuricurie; hypercalcmie
azotmie, mont de la cratinine srique
cylindres dans le sdiment urinaire
altrations des tests de coagulation
valeurs de plus de 3 mg/l du beta-2-microglobuline srique
Protine C ractive haute
Parfois la prsence des cryoglobulines

DIAGNOSTIC POSITIF
lectrophorse avec peak monoclonal, immunolectrophorse avec migration
monoclonale,
fraction dimmunoglobulines haute dans limmunogramme
aspirt mdullaire ou biopsie osto-mdullaire avec plasmocytes pathologiques plus que
les valeurs normales.

Les critres de diagnostic du MM95


Majore:
Plasmocytose dans la biopsie tissulaire
Plasmocytose dans le frottis de MO plus de 10%

95
Idem 9, p.322

101
La prsence de lIg monoclonale: IgG plus de 3,5g%; IgA plus de 2 g%. Excrtion de
chanes lgres plus de 1g/jour dans llectrophorse de lurine dans labsence de
l'amylodose.
Minore:
plasmocytes sur les frottis de MO (sous 10%) mais avec expression dIg monoclonale
prsence de lIg monoclonale IgG sous 3,5 g%, IgA sous 2 g%
lsions lytiques osseuses
dcroissance de lIg normale: IgM sous 50 mg%,IgA sous 100 mg%, IgG sous 600 mg
%
anmie sans une autre explication
beta 2 micro-globuline plus de 3,5mg/l
dysfonction rnale inexplicable
hypercalcmie pas explique
Confirmation du diagnostic : 1 major+1 minore; 3 minores (inclusif les premiers 2)

CLASSIFICATION STADIALE DU MM Durie Salmon96


Stage I: tous les critres en bas :
1. Hb plus de 10 g/dl
2. calcmie sous 12 mg/dl ou normale
3. lsions osseuse absentes ou lsion unique
4. production rduite de component M: IgG sous 5 g/dl; IgA sous 3 g/dl; PBJ sous 4 g/24 h
Stage II: valeurs entre I et III
Stage III:
1. Hb sous 8,5 g/dl
2. calcmie plus de 12 mg/dl
3. lsions osseuses multiple, avances
4. production haute de component M: IgG plus de 7 g/dl; IgA plus de 5 g/dl; PBJ plus de
12g/24 heures
Sous-stages: A=cratininmie sous 2 mg/dl; B=cratininmie plus de 2 mg/dl

En plus vers cette classification, La Classification Internationale a ajout aussi les valeurs
beta 2 de la micro-globuline et de lalbuminmie, ainsi:97
Stage I: beta 2 micro-globuline < 3,5mg/l et albuminmie >=3,5g/dl
Stage II: beta 2 micro-globuline < 3,5mg/l et albuminmie < 3,5g/dl
ou beta 2 micro-globuline entre 3,5 et 5,5 mg/l, indiffrent de la valeur de
lalbuminmie
Stage III: beta 2 micro-globuline > 5,5mg/l

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
Affections quvoluent avec des lsions osseuses :
o ostoporose snile: il manque la plasmocytose mdullaire et les modifications
protiques dans le sang et urine
o mtastases osseuses carcinomateuses (prostate, thyrode); (dans les mtastases les
foyers dostolyse sont contournes par condensation osseuse)
Affections accompagnes par dis protinmie :
o La maladie de Waldenstrom:
96
Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical
features, response to treatment and survival; Cancer 36; 842-54, 1975
97
Greipp PR et all, International staging system for multiple myeloma; J Clin Oncol; 23; 3412-20, 2005

102
adnopathies priphriques et splnomgalie
IgM monoclonale
prolifration lymphoplasmocytaire en MO et les organes lymphodes
sd. hmorragipare frquent
prcipitation intravasculaire des cryoglobulines (acrocyanose, phnomnes
Raynaud, accidents vasculaires)
o gammapathie monoclonale avec signifiance indtermine:
plasmocytose mdullaire discrte
manque des lsions osseuses et du PBJ
titre du component M reste constant sur priodes longues de temps
15-20% des cases voluent vers MM, BW ou un
o La maladie des chanes lourdes (gamma, alpha, miu)
Prolifrations plasmocytaires avec synthse incomplte des chanes H et
labsence de la synthse des chanes L
Evolue avec des adnopathies, fivre, dme uval (gamma); malnutrition,
cachexie et le dveloppement dun lymphome abdominal (alpha);
leucocytose et lymphocytose (similaire LLC) avec lymphocytes et
plasmocytes vacuolises (miu)
o gammapathies poli clonales des infections chroniques (TBC, ostomylite,
hpatopathies chroniques, collagnoses):
laspect poli clonal de la gammapathie
manifestations de la maladie de base
affections avec la prsence de la plasmocytose mdullaire ractive : cancers, maladies su
tissu conjonctif, infections, tats dhypersensibilit :
o labsence des anomalies morphologiques plasmocytaires
o groupage peri-vasculaire (et pas nodulaire comme dans MM) des plasmocytes
o le caractre poli clonal des plasmocytes (chez lanalyse par immunofluorescence).

VOLUTION, PRONOSTIC, COMPLICATIONS


Evolution sous-clinique prolonge :

la phase chronique volue avec des priodes de recrudescence de la rmission, avec


laltration progressive de ltat gnral et lapparition en temps des complications
(infectieuses, rnales, neurologiques, hmorragiques, fractures osseuses, cachexie)

phase acute, terminale : linfiltration plasmocytaire massive du MO gnre une
pancytopnie svre, rfractaire au aucun traitement.
Facteurs de pronostic dfavorable:

statut de performance

ge

modifications gntiques

insuffisance rnale

anmie

hypercalcmie

PBJ (surtout comme des chanes lambda)

Titre de lIg srique

Hyperviscosit

Volume de la mase tumorale, cellules plasmocytaires circulantes

103

Morphologie plasmablastique98

Extension des lsions osseuses

Cratinmie plus de 2 mg/dl

Valeurs plus de 5 mg/l du beta-2-micro globulinmie

LDH mont

LA SURVEILLANCE
Elle se fait par:
mylogramme
immunolectrophorse
protine C ractive (elle monte dans la maladie volutive)
beta 2 micro globulines (elle monte dans la maladie volutive)
radiographies osseuses

TRAITAMENT
le plus modern traitement est avec des inhibitoires de protosomes, avec bortezomibum
(Velcade). Ce mdicament sassocie avec les cytostatiques standard, cest--dire avec la
cure de type MO (qui forme la gurison VMP), avec doxorubicine liposomale, avec
dexametasone99 etc.
Comment actionne-il le bortezomib?
Le bortezomib est un inhibitoire proteasomal. Cest spcialement prpar pour inhiber
lactivit similaire de la chimiotropisme du protasome 26S dans les cellules de
mammifre. Linhibition du protasome 26S arrte cette protolyse chute et affecte les
cascades multiples de signaux de lintrieur de la cellule, et prsente comme rsultat final
la mort de la cellule cancreuse.
Linhibition protasomale faite par le bortezomib affecte les cellules en quelques manire,
et inclue, mais sans se limiter, a laltration de protines de rglage, qui contrlent la
progression du cycle cellulaire et lactivation du facteur nuclaire kappa B (NF-kB).
Linhibition du protasome a comme rsultat larrt du cycle cellulaire et lapoptose. NF-
kB cest un factor de transcription. Lactivation du ce facteur est importante pour plusieurs
aspects de la gense tumorale, inclusif la croissance et survie cellulaire, langiogense, les
interactions cellule-cellule et la mtastase.
Dans le mylome, le bortezomib affecte la capacit des cellules mylomatoses dinteragir
avec le microenvironnement de la moelle osseuse.

La chimiothrapie:
o Melphalan+PDN - Melphalan 10 mg/mp/jour 4 jours chaque 4-6 semaines, PDN
40-60 mg/jour 4 jours
o Doxorubicine, doxorubicine pgyle
o Thalidomide, lenalidomide
o la gurison VAD
o autres schma de chimiothrapie combine (VBMCP, VMCP/VBAP, ABCM)
Exemple : schma VAD, au 28 jours
Vincristine 0,4 mg/mp/jour iv continuel 1-4
Adriamicine 9 mg/mp/jour iv continuel 1-4
98
Idem 7, p.327
99
Idem 7, p.328

104
Dexamthasone 40 mg/jour po 1-4, 9-12, 17-20
Glucocorticodes: prednison, dexamthasone
Transplant de MO allo gnique ou de MO autologue ou de cellules stem du sang
priphrique: administration de GM-CSF et G-CSF peut augmenter le numro de cellules
du sang priphrique ;
Pour rduire des rechutes, ultrieur se peut administrer interfron alpha, comme
traitement de maintenance

BIBLIOGRAPHIE SLECTIVE

1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-


1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor),
John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers;
11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J.
Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed,
ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of
measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to
treatment and survival; Cancer 36; 842-54, 1975
6. Greipp PR et all, International staging system for multiple myeloma; J Clin Oncol;
23; 3412-20, 2005

HMOSTASE PHYSIOLOGIQUE ET PATHOLOGIQUE

1. PHYSIOLOGIE ET BIOCHIOMIE DE LHMOSTASE

La coagulation du sang est le procs qui maintient lintgrit fonctionnelle du systme


circulatoire.
Le system hmostatique comporte les protines plasmatiques, les thrombocytes et les
cellules endothliales quinitient des ractions complexes quinfluencent la formation dun
rseau tridimensionnelle de polymres de fibrine.
Dans la ralisation de lhmostase contribuaient 2 systmes enzymatiques : le systme
coagulant et celui fibrinolytique avec action antagoniste, suturs en quilibre dynamique.

LE SYSTEME COAGULANT
Thortique et phytopathologique lhmostase se passe en 2 phases conscutives :
o primaire;
o secondaire.

Hmostase primaire
contribue la formation du taquet plaquettaire.
survient dans quelques secondes depuis le moment de lagression et arrte la perte de sang
dans les vaisseaux petits (capillaires, artrioles, veinules).
Lhmostase secondaire

105
Influence la consolidation du taquet primaire par la formation du caillot de fibrine, et gnre
la rcurrence du saignement pendant les journes aprs la lsion vasculaire.

Les saignements par :


les troubles de lhmostase primaire au tableau clinique dominat par lsions
cutanomuqueuses (purpura, ptchies, ecchymoses etc.), et la cause plus frquente est
laffection quantitative et qualitative des thrombocytes, plus rare celle vasculaire
les troubles de lhmostase secondaire, le tableau clinique comporte hmorragies
profondes (hmatomes, sous-fusions, hmarthroses) par des dficits de la cascade de la
coagulation.
Les principales diffrences de dfets dans lhmostase primaire et secondaire peuvent
se systmatiser ainsi :

Lhmostase primaire Lhmostase


(dfet vasculaire, secondaire
thrombocytaire) (dfet des protines
plasmatiques)
Dbut du immdiat retard (heures, jours)
saignement aprs le
traumatisme
Le sige du superficiel: peau, profond: muscles,
saignement muqueuses articulations, retro
(tract respiratoire, pritoine
digestif, urinaire)
Signes physiques purpura, ptchies, hmatomes,
ecchymoses hmarthroses
Rponse la immdiat: mesures ncessite thrapie
thrapie locale efficientes systmique soutenue

HMOSTASE PRIMAIRE
Le rle du mur vasculaire
o Intervention du mur vasculaire se traduit par vasoconstriction locale, contrle par
le systme nerveux sympathique et amines vaso-actives
o Rduction du calibre vasculaire
facilite le contact des thrombocytes avec les structures sous-endothliales,
permet accumulation des facteurs de coagulations actives au place de
linjurie vasculaire et
rduit leur frquence dinactivit hpatique
o Le mur vasculaire participe dans lhmostase par la libration de thromboplastine
tissulaire quactive la voie extrinsque de la coagulation, ADP qui transite
lagrgation plaquettaire et bradykinine
o Les cellules endothliales synthtisent le facteur von Willebrand, activateurs du
plasminogne, prosta-cycline, thrombomoduline.
Le rle des thrombocytes
Quelle est-elle la structure et fonction physiologique du thrombocyte ?
Le thrombocyte prsente laspect dun disque avec diamtre de 3-4 m, volume medium
de 8 m3, et le numro medium dlments quassurent une hmostase normale est de
150.000 400.000/l.
106
Les principales components structurales du thrombocyte sont la membrane cellulaire, le
systme micro tubulaire, le systme tubulaire dense, granules varies et un systme
canaliculaire ouvert par communication avec lenvironnement extrieur
o La membrane cellulaire comporte des nombreuses glycoprotines qui fonctionnent
comme des rcepteurs de surface
Glycoprotine Ib (GPIb) se connectent par le facteur von Willebrand (vWF)
et intercdent ladhrence aux structures sous endothliales du vaisseau
lse. La glycoprotine IIb(GP IIb-IIIa) connecte le fibrogne et intercde
linteraction thrombocyte-thrombocyte
Le facteur Va membranaire connecte le facteur Xa. Les rcepteurs
thrombotiques et ADP-astiques prsentent importance par la stimulation par
ADP et assure la liaison avec la voie de laccident arachidonique (AA) avec
la libration de thromboxan A2 (TXA2) qui stimule ultrieur lagrgation
plaquettaire
o Les microtubules et les microfilaments
Les microtubules sont composes par tubuline, participent la formation
du cytosquelette en association avec les microfilaments qui contiennent
actine et contribuaient la formation des pseudopodes plaquettaires
o Le systme tubulaire dense connecte slectif les cations et sutilise comme
rservoir plaquettaire de calcium. Reprsente aussi le sige de la cyclooxygnase
thrombocytaire et de la synthse des prostaglandines
o Les granules dpostent diverses substances qui se scrtent pendant lagrgation
plaquettaire
Granules lectron denses comportent des concentrations grandes dADP,
calcium, srotonine qui renforce lagrgation
Les alpha granules dpostent des protins secrtes par les thrombocytes
stimules, inclusif facteur 4 plaquettaire, la beta thromboglobuline, le factor
de croissance drive des thrombocytes, fibrinogne, facteur V, facteur von
Willebrand et glycoprotines avec rle dans ladhsion : la
thrombospondine et fibronectine
o Les canalicules forment un rseau dinvestigations avec aspect pseudo-vasculaire
qui augmentent la surface interne du thrombocyte. Le contenue des granules est
expuls par ce system.
Les fonctions des thrombocytes dans lhmostase primaire
o Ladhrence du thrombocyte aux fibres du sous-endothlium vasculaire se fait par
un rcepteur spcifique pour collagne reprsent par GP Ire et IIa, en
reprsentant la premire intervention de la cellule dans le procs de la coagulation.
Linteraction du thrombocyte mur est stabilise par le facteur von
Willebrand qui ralise la liaison entre un rcepteur plaquettaire situ sur GP
I b et les fibres de collagne sous-endothlial.
Apres la libration du contenue des granules se modifie la surface de la
plaquette pour que le fibrinogne sattache un complexe form par GP II
b et IIIa membranaire
o Lagrgation plaquettaire est rgle par la modification du niveau des nuclotides
cycliques, linflux de Ca, hydrolyse des phospholipides membranaires et la
phosphorylation des protines intracellulaires
La liaison de lepinephrine, collagne ou thrombine avec les rcepteurs de
surface active la phospholipase A et C qui catalyse la libration de lacide
arachidonique du phosphatidylinositol et fosfatidilcoline. Un parte de

107
lacide arachidonique est convertie en thromboxan A2 (TXA2) quactive la
phospholipase C. La formation de TXA2 est catalyse par lenzyme
cyclooxygnase
Des prcurseurs endoperoxidiques se synthtisent aussi la prostacycline
(PGI2) quinhibe la phospholipase C par la croissance AMPc intracellulaire
(PGI2)

La gnration de TXA2 dans le thrombocyte et de la prostacycline dans les cellules


endothliales se passe ainsi :
ACIDE ARACHIDONIQUE

Cyclooxygnase

ENDOPEROXIDES (PGG2, PGH2)

Tromboxansynthtase Prostacyclinsynthtase

TXA2 PGI2

TXB2 6KETO-PGF1alpha
(thrombocyte) (cellules endothliales)

Le procs dagrgation est initial rversible, mais lorsquil y a des


modifications structurales et fonctionnelles des thrombocytes, le procs
devient irrversible. Une petite parte des thrombocytes agrges reste
intacte et ont un rle dans lorientation des filaments de fibrine pour
lesquels reprsente des points dancrage, en dterminant la raction du
caillot.

LHMOSTASE SECONDAIRE (le systme plasmatique de la coagulation)


Les facteurs plasmatiques de la coagulation (en gnral enzymes de type serin protase)
circule dans le plasma dans une forme inactive (de zymogne). Aprs linactivation, ils sont
transforms par protolyse limite pendant le procs de coagulation. Ils peuvent se grouper
dans 3 types :
a) facteurs de la phase de contact (XI, XII);
b) facteurs dpendants de vitamine K (II, VII, IX, X);
c) facteurs thrombino-sensibles (I, V, VIII, XIII).

Les facteurs plasmatiques de la coagulation

Facteur Dnomination Voie T 1/2 (ore)

I Fibrinogne C 90-
120

108
II* Prothrombine C 48-
120
III Facteur tissulaire I -
V Proacclrine C 12-24
VII* Proconvertine E 2-6
VIII le facteur anti hmophilique A I 10-12
IX* Facteur Christmas I 18-20
X* Facteur Stuart-Prower I, E, C 24-60
XI Plasma thromboplastin-antcdent I 45-80
XII Facteur Hageman I 40-70
XIII Facteur stabilisateur de la fibrine I 72-200
KMM Facteur Fitzgerald I 150
Pre-kallikrine Facteur Fletcher I 48-52

C = voie commune, I=voie intrinsque, E = voie extrinsque, *= facteurs dpendants


de la vitamine K, KMM = kininogen avec masse molculaire grande.

Apres la formation de lagrgat thrombocytaire, les protines plasmatiques de la coagulation


sont actives et initient lhmostase secondaire.
Le procs de coagulation peut se sous-diviser thortique en 3 phases:
gnration de la pro thrombine (Xa, V, Ca2+, phospholipide) sur voie intrinsque
gnration prothrombinase sur voie extrinsque
transformation fibrinogne en fibrines.

Figure 2 sintrise succession des ractions de coagulation.

La voie intrinsque
La voie extrinsque
KMM VII
XII XIIa
Kalicreine

XI XIa

IX IXa + VIII Factor tissulaire


2+
Ca

Ca2+ Ca2+
FL

X Xa + V

Ca2+
FL

Prothrombine Thrombine

109
Fibrinogne Fibrine

XIII XIIIa caillot


2
Ca insoluble
de fibrine
CONTROLE DE LA COAGULATION
La ncessite de lauto-control des ractions de coagulation est dicte par le fait que le procs
de formation du caillot est un procs limite dans espace et temps dans les conditions que les
facteurs de coagulation sont ubiquitaire prsents dans lorganisme.
Acclrateurs physiologiques de la coagulation
o La formation de la thrombine acclre lagrgation des thrombocytes, active les
facteurs V et VIII et autocatalyse la transformation de la prothrombine dans
thrombine
o La libration de phospholipides thrombocytaires mont la concentration locale des
ractants du systme ;
o Les inhibitoires de la hparine et anti-plasmines situes dans le thrombocyte.
Inhibitoires physiologique de la coagulation
o Antithrombine III (cofacteur hparinique1) constitue des complexes avec toutes
les serinprotases facteurs de la coagulation avec lexception F VII. La frquence
de la formation des complexes est acclre par lhparine et par les molcules
heparin-like sur la surface des cellules endothliales. Cette proprit aide
lhparine acclrer lactivit de lantithrombine reste la base de laction
anticoagulante de lhparine
o Le cofacteur II de lhparine est une protine plasmatique quinhibe seulement la
protine plasmatique quinhibe seulement la thrombine dans la prsence de
lhparine
Les protins C et S
o La protine C est vitamine K-dpendent, sactive sous laction de la thrombine qui
la transforme dans la serin-protase. Lactivation de la protine C est acclre par
la liaison avec une protine prsente sur les cellules endotheliales-
thrombomoduline. La fonction inhibitoire de la protine C ncessite la prsence de
la protine S, des phospholipides et calcium. La protine C active a une action
protolytique slective sur F V et F VIII
o La dcroissance du niveau dantithrombine ou protine C et S (ou lexistence du
quelques formes molculaires dysfonctionnelles) est responsable pour les tats pre-
thrombiques ou dhyper coagulation.

LE SYSTEME FIBRINOLITIQUE
Le systme fibrinolytique comporte premirement lenzyme avec action protolytique sur
la fibrine insoluble : plasmine qui se forme par la modification structurale dune pro
enzyme inactive le plasminogne. Autres constituants du systme fibrinolytique sont les
activateurs physiologiques du plasminogne quinitie la fibrinolyse par la transformation
du plasminogne dans plasmine et les inhibitoires naturels de la fibrinolyse avec rle
dautocontrle du ce procs.
o Le plasminogne est une glycoprotine avec structure monocatnaire, avec
concentration srique denviron 10-12 mg%.
o La plasmine est un endopeptidase avec action hidrotique au niveau de la liaison
peptidique arginine-lysine. Dans des conditions normales elle dgrade seulement la

110
fibrine. Par la perte pathologique de la spcificit daction elle peut dgrader des
autres protines plasmatiques (F V, F VIII, fibrinogne).
Activation du plasminogne
Activateurs tissulaires
o Dans beaucoup des tissus il y a une protine qui peut induire la transformation du
plasminogne dans plasmine, dnomme activateur tissulaire du plasminogne (t-
PA).
o Le poumon, utrus et prostate ont un contenu haut de t-PA et ce fait explique les
hmorragies massives aprs les interventions sur ces organes comme consquence
du dclenchement de la fibrinolyse.
o t-PA est prsent dans une quantit haute et au niveau des cellules endothliales
do il est libr.
Activateurs plasmatiques
o Le facteur XIIa active le F XI et la pre-kalicreine avec la formation du F XIa et de
la kalicreine quont la capacit dactiver directement le plasminogne, et peuvent
se considrer activateurs intrinsques.
o Lurokinase active seulement le plasminogne libre circulant et pas celui li par
le rseau de fibrine
o La Streptokinase est une protine isole des cultures de streptocoques beta
hmolytiques

Les inhibiteurs du plasmine


Ils sont prsents dans le sang et dans lurine, sont des protines qui dcroissent lactivit
du systme fibrinolytique in vivo.
Les alpha-2-antiplasmines sont avec action rapide et lalpha-2-macroglobuline quactionne
lent aprs que lentire quantit dalpha-2-antiplasmine est lie avec la plasmine
Lalpha-2-antiplasmine (alpha 2-PI) inhibe rapide la plasmine, intervient dans la formation
de la fibrine stabile dans la prsence du XIIIa et dans le procs dabsorption du
plasminogne sur le rseau de fibrine
Lalpha-2-macroglobuline (alpha 2 M) a une action non spcifique et inhibe aussi la
thrombine ou la kalicreine.

La succession des ractions de fibrinolyse comporte les 3 tapes conscutives:


Lactivation du plasminogne ;
La dgradation de la fibrine;
Linactivation de la plasmine.

1. Lactivation du plasminogne.
Normalement dans ce procs il est presque exclusif sous laction de lactivateur
tissulaire (t-PA) libre en conditions de stase veineuse de lendothlium vasculaire
t-PA se fixe sur le caillot de fibrine en parallle avec la fixation du plasminogne, les
deux en souffrant des modifications sur la formation de la plasmine active
aprs la dgradation de la fibrine, la plasmine senlve des fragments protiques qui
rsultent de la protolyse et est inactive par des inhibitoires plasmatiques
le systme intrinsque dactivation est initi par lactivation du facteur XII par contact
avec des surfaces trangres.

F XII

111
Surfaces trangres

PLASMINOGEN
F XIIa
PREKALICREINE KALICREINE

PLASMINE

2. La dgradation de la fibrine
Sous laction protolytique de la plasmine sur la fibrine ou sur le fibrinogne, se scindent
initialement quelques peptides des chanes alpha et beta en rsultant le fragment X. il est
dgrade dans le fragment Y et en continuation dans les produits finaux D et E avec
masse molculaire petite :

FIBRINOGEN ou FIBRINE

FRAGMENT X + PEPTIDE

FRAGMENT Y + FRAGMENT D

FRAGMENT E + FRAGMENT D

3. Linactivation du plasmine
La limitation du procs de fibrinolyse est ralise par lintervention de lalpha-2-
antiplasmine et de llfa-2-macroglobuline.
Lanti plasmine inactive presque instantan la plasmine qui senlve de la fibrine
(circulante), intervient dans le couplage plasminogne-fibrine et dans la raction avec
transformation de la fibrine soluble dans fibrine insoluble.
Le couplage de la plasmine avec lanti plasmine est inhib par lacide aminocaproque et
lacide tranexamique
Lorsque toute lanti plasmine circulante se couple avec la plasmine intervient lalpha-2-
macroglobuline quinhibe lentement lenzyme.

2. LHMOPHILIE

DFINITION
Les hmophilies (A et B) sont deux maladies hmorragiques constitutionnelles quon a
la base un dfet de coagulation plasmatique similaire, respectif la dficience svre
ou la fonction dfectueuse de la fraction coagulante dune globuline anti-
hmophilique (le facteur VIII C dans lhmophilie A respectif le facteur IX dans
lhmophilie B).
Laspect de lhrdit a t tudi. La transmission de la maladie est hrditaire
dmontre, rcessive li au sexe (X linkate). La transmission gntique de lhmophilie
nest pas seulement typologique (A ou B) mais aussi quantitative (le grade dinhibition
du gne se corrle avec le grade de svrit).
LA CLINIQUE

112
Dans la mme famille lexpression clinique est variable cause de la variation
individuelle (facteurs qui se connectent avec la rsistance vasculaire, le numro des
thrombocytes, le niveau des autres facteurs de coagulation).
La symptomatologie clinique est similaire, en fonction du grade de svrit et avec
une tendance hmorragique qui se manifeste pendant toute la vie.
Les pisodes hmorragiques peuvent se dclencher par un traumatisme minore, les
saignements peuvent avoir des aspects diffrentes et peuvent avoir des localisations
diverses.

Niveau de Clinique Hmophilie A-Hmophilie B-


facteur VIII Incidence (%) Incidence (%)
ou IX (U/dl)
<1 Saignement svre, 70 50
spontan
1-5 Saignement modr dans 15 30
un traumatisme minime
ou dans des interventions
chirurgicales

6-40 Saignement lger dans 15 20


des traumatismes grands
ou dans des interventions
chirurgicales

PARACLINIQUE
Dans le cas dun patient qui prsente les signes et les symptmes dcrites antrieur,
surtout dans le contexte dun historique familial positif, les suivants tests de screening se
peuvent faire:
hemoleucogramme avec le compte des thrombocytes
le temps du saignement
le temps de prothrombine
lAPTT (temps de thromboplastine partiel active)
les facteurs de coagulation (facteur VIII ou IX) se dtermine et se compte dans les cases
suivantes :
o Test diagnostic pour tablir le type de lhmophilie et le grade de svrit
o Lidentification des patientes malades
o Motorisation du traitement

Autres investigations: testes dimage de type tomographie computrise ou rsonance


magntique pour lassociation de lextension dun saignement
Radiographies osseuses pour chaque affection articulaire

Le diagnostic prnatal
Dans le cas dune patiente qui porte la maladie ou dun patient hmolytique qui veulent
avoir des enfants, le planning est trs important. Pour savoir si un enfant va tre affect ou
non par la maladie, dans le cas dune histoire familiale positive, pendant la grossesse se
peuvent faire une srie de tests (biopsie du chorion vitellin et lamniocentse) par laquelle

113
sanalyse lADN de lenfant, ainsi on peut savoir le sexe et sil prsente le gne de
laffection ou non.

TRAITEMENT
Dans le traitement et surveillance du ces malades on se rende compte de :
Prophylaxie / la prcocit de lintroduction du traitement
Mesures de supporte/antalgiques, antiinflammatoires non strodiennes
Consulte orthopdique priodique
Radiographies priodiques
Biologique hemoleucogramme, les tests de coagulation, de transaminase, lantigne
Hbs, les anticorps anti VHC (pour la dtection dune infection avec virus VHB ou VHC,
aprs la thrapie), la dtermination des inhibitoires anti facteur VIII ou IX.

Le traitement de base comporte ladministration de concentrt de facteur VIII et IX.


La thrapie prophylactique
o Trs importante pour la prvention des pisodes de saignement et ainsi des lsions
articulaires
La thrapie dans les pisodes de saignement
o Ajustage de la dose (hmorragies minores, svres)
o La dose peut tre haut dans les situations acutes / graves jusqu 100 fois, aprs la
gurison elle doit se maintenir au 20-40% de la concentration.
Transfusions de sang, de plasma, de crioprcipitt (comportent des facteurs de
coagulation) de sang, de plasma, de crioprcipitt (contenant des facteurs de coagulation)

LES COMPLICATIONS DES MALADIES ET DU TRAITEMENT

Entre les complications hmorragiques, les plus invalidantes sont ceux intra articulaires,
quinduisent des arthropathies invalidantes (par des hmatoses rptes)

Les patients prsentent risque haut pour linfection avec virus VHC, VHB, VIH cause
des produits de sang

Une des complications qui fassent plus difficile le traitement des patients est lapparition
dans leur srum des anticorps anti facteur VIII ou anti facteur IX (sappellent
inhibiteurs)100

Linfection des hmatomes etc.

Toutes ces complications dcroissent beaucoup la capacit de leur vie

3. LA THROMBOCYTOPNIE IMMUNE

DFINITION
La thrombocytopnie immune est la plus frquente des maladies hmatologiques non
malignes et se caractrise par :
manifestations hmorragiques cutanomuqueuses et viscrales
thrombocytopnie (frquent secondaire dune hyper destructions priphriques avec
raccourcissement de la dure de vie thrombocytaire et le dpassement des capacits de
thrombocytose compensatoire normale)

100
Idem 9, p.405

114
la moelle hmatogne avec numro normal ou augment de mgacaryocytes.

Elle se prsente sous 2 formes :


o forme clinique asymptomatique (mme si les thrombocytes sont 30000/mm3)
o forme svre (avec syndrome hmorragique important, thrombocytopnie svre);

PATHOGENSE
I. ANTICORPS: 2 mcanismes immunologiques principales sont responsables de la
production de la thrombocytopnie immune101
1. Mcanismes par autoanticorps (autoAc)
Cest le mcanisme le plus documente daujourdhui.
Les immunoglobulines de type autoAc, dans le moment de leur fixation sur les
membranes, induisent lopsonisation des plaquettes et leur destruction par les phagocytes
mononucles, spcialement splniques.
Plus rare, ces anticorps activent le systme complment et trennent une lyse plaquettaire
intravasculaire.
La chute antignique est un pitrope quappartient la classe de glycoprotines
membranaires
Lhypothse plus probable pour lexplication de lapparition des auto-anticorps implique
la drgulation du rseau idiotypique.

2. Mcanismes par complexes immunes


Les immunoglobulines impliques se lient un antigne ou une autre immunoglobuline,
et forment ainsi des complexes immuns. Ils se fixent sur la membrane plaquettaire non
spcifique par le fragment Fc des anticorps.

CLINIQUE

Le dbut de la maladie

Cest acute, manifeste par des saignements cutanomuqueuses, apparues soit spontans,
soit aprs des traumatismes minimes.

Un historique correct du dbut de la maladie peut relever une infection virale prsente
quelques semaines avant lapparition des signes cliniques typiques.

Les lsions cutanes peuvent tre minores (ptchies, ecchymoses) jusqu suffusions
hmorragiques de diffrentes mesures. La distribution des lsions est ubiquitaire, mais
plus frquent ils apparent au niveau des points de pressions (par exemple la zone de
lencolure, visage, zones de pressions des pantalons, lastique, etc.).

Les saignements de la muqueuse sont relatif frquentes et peuvent produire la
dcroissance de lhmoglobine par rptitivit ; les saignements viscrales peuvent tre
graves (les hmorragies intracrniennes, rtiniennes etc.) lhmorragie intracrnienne
apparait en 0,5 des cases et peut reprsenter une cause de dcs ou des squelles
neurologiques dans cette maladie. Cette complication peut apparaitre dans nimporte quel
moment de la maladie et sassocie dhabitude avec thrombocytopnie sous 10.000 / mm3.

Lexamen physique est normal avec lexception des signes hmorragiques


PARACLINIQUE
Hemoleucogramme:
o thrombocytopnie, frquent sous 50.000/mm3. En gnral, les saignements
importantes se peuvent installer dans des valeurs sous 20.000 /mm3
101
Idem 9, p.368

115
o rares fois on peut observer anmie et leucocytose, dans le case que le saignement a
t important
o le frottis priphrique avec la morphologie normale, seulement dans la prsence
dune population de plaquettes plus grandes que le normal.
anticorps anti thrombocytaires dans le sang
MO

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL

La thrombocytopnie immune est un diagnostic dexclusion

Il faut investiguer ainsi des maladies immunologiques systmiques, noplasies


(lymphomes, leucmie, etc.), mdicaments, autres maladies auto-immunes (thyrodite
etc.), maladies infectieuses etc.102

VOLUTION
Lvolution de la maladie est de plus de 6 mois du diagnostic initial, avec priodes de
rmission temporaire obtenues avec ou sans traitement.
La mortalit peut arriver au 5 % des cases.

TRAITEMENT

Corticothrapie: prednison 1mg/kg corps, dexamthasone 40mg/jour, 4-5 jours;
mthylprednisolone etc.

Immunosuppresseurs (ciclophosphamide, ciclosporine)

splnectomie

romiplostin, eltrombopag, chez les patients post-splnectomie avec rechute de
maladie, stimule avec rechute de la maladie, stimule la thrombopose 103

Immunoglobuline iv

Transfusions de masse thrombocytaire

BIBLIOGRAPHIE SLECTIVE

1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited, ISBN 978-1-


84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor),
John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th
edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and Ghulam J. Mufti,
Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange, Fifth Ed,
ISBN 978-0-07-162699-6, 2011

NOTIONS DE TRANSFUSIOLOGIE

HISTOIRE DES TRANSFUSIONS


102
Idem 9, p.371
103
Idem 9, p.380

116
la premire transfusion de sang chez lhomme a eu lieu en 1667
ce na t que peu de temps aprs la premire guerre mondiale que le progrs technique a
permis lextension rapide des centres de sang (blood banking) et que les connaissances
mdicales ont permis daborder la transfusion comme modalit thrapeutique plus sure

Qui peut devenir un donneur?


les citoyens roumains ;
les citoyens dautres pays (qui habitent en Roumanie depuis au moins un an et qui peuvent
prsenter des documents prouvant en ce sens);
les personnes ayant un bon tat de sant ;
les personnes gs entre 18 and 50 ans ; aprs 50 ans seulement les donneurs fidliss
peuvent donner, avec laccord du mdecin de famille et sous la responsabilit du mdecin
qui fait la slection.
Une personne peut donner du sang, en condition de pleine scurit, tous les 72 jours.
Conditions minimales
le poids > 58 Kg chez les femmes et > 60 kg chez les hommes ; pour les personnes
linsuffisance pondrale, on calcule lIMC (indice de masse corporelle) qui doit tre
suprieur 18,5;
tension artrielle systolique (maximale) comprise entre 100 mm Hg et 180 mm Hg;
pouls rgulier, 50 -100 battements/minute.
Critres dexclusion permanente
affections cardiovasculaires (y compris lhypertension artrielle chronique en traitement,
langine de poitrine); traumatismes crniennes avec squelles ; thylisme chronique ;
schizophrnie ; pilepsie; hpatite chronique, cirrhose hpatique ; syphilis; pancratite ;
cancer, leucmies ; diabte sucr ; tuberculose; hyperlipidmie; asthme; allergie svre ;
maladies endocrines ; lupus rythmateux dissmin et dautres collagnoses ; psoriasis
gnralis;
les personnes pensionnes par raisons mdicales, quel que soit le diagnostic de retraite
Critres dexclusion temporaire
maladies infectieuses (ostomylite, toxoplasmose, grippe, malaria);
anmie; examen endoscopique, transfusions, interventions chirurgicales, tatouages,
contact proches avec des personnes ayant lhpatite, le VIH;
vaccinations ; grossesse, allaitement ; traitements dentaires ;
consommation dalcool dans les 48 heures dernires ;
consommation de mdicaments.
Critres supplmentaires dexclusion pour les donneurs de composants sanguins par
laphrse
thrombocytes < 200000/mmc;
lit vasculaire inadquat ;
hypocalcmie;
traitement par antiagrgants plaquettaires dans les 7 jours derniers, corticostrodes,
anticoagulants

CADRE LGISLATIF
Loi no. 282/2005 sur lorganisation de lactivit de transfusion sanguine, la donation de
sang et de composants sanguins dorigine humaine, ainsi que lassurance de la qualit et
de la scurit sanitaires, en vue de leur utilisation thrapeutique - MO 915/13.10.2005,

117
modifie par la Loi 44/2006 du 27/11/2006
Norme du 7 juillet 2007 (Norme de 2007) sur ladmissibilit des donneurs de sang et de
composants sanguins humains. Publie dans le Moniteur Officiel 540 du 8 aot 2007 (M.
Of. 540/2007)
Dcision 1364/2006: Art. 11

Le donneur doit signer le consentement clair qui atteste le fait quil a compris les
informations concernant la donation et quil est daccord avec la donation.

LMENTS DE PHYSIOLOGIE TRANSFUSIONNELLE


Quels types dantignes existent sur les hmaties ?
ABO, Rhesus, Kell, Kidd, Duffy, MN, SsU, Lewis, P, Ii

Le processus de tester la compatibilit


La dtermination du groupe ABO et Rh chez le donneur et le rcepteur
Le srum du rcepteur est test pour la prsence danticorps anti-rythrocytaires (test de
Coombs)
Puisque seulement lABO et le Rh sont tests de routine, en pratique il y a beaucoup de
diffrences antigniques entre le donneur et le rcepteur, en ce qui concerne lhmatie, les
leucocytes, les thrombocytes, le plasma.

Le traitement du sang
Aprs quil a t prlev, le sang est stock pour 24-48 heures (sil y a un besoin urgent de
sang dun groupe plus rare qui nexiste pas dans le stock, aprs 2 heures on commence le
test), dans le dpt frigorifique de quarantaine
Leffectuation des tests obligatoires (Test Ag-Ab HIV1.2, test anti HTLV 1,2, test anti
HCV, test Ag HBs, test pour le syphilis, ALAT, hmogramme, groupe sanguin, Rh,
anticorps irrguliers)
si les rsultats de ces tests sont conformes, le sang ou les produits drivs du sang sont
valids et ils peuvent tre expdis aux patients dans les hpitaux.
Les rsultats discutables imposent la rptition du test dans le deuxime et le troisime
jour depuis le prlvement, de sort que les rsultats finaux soient mis la disposition du
donneur 72 heures aprs la donation.
dans certains cas, lorsque les rsultats indiquent un sroconversion, le donneur est prlev
une preuve de contrle et 75 ou 120 jours, quand il revient conformment la procdure
dacceptation dans la donation.
Le sang qui na pas des rsultats conformes aux normes nationales, imposes par la
lgislation, est rebut est incinr.
Le donneur dont les analyses sont non conformes est rejet de la donation

Combien de types de donations sont effectus ?


Il y a deux modalits de donner :
o donation de sang total, dont on obtient alors des produits sanguins labiles, ou
o donation daphrse thrombocytaire qui prsuppose la donation directe de ces
produits sanguins labiles.
La diffrence entre les deux types de donation est constitue par :
Le temps de donation : le sang total est donn en 8-10 minutes et laphrse en 40-50

118
minutes.
Dans la donation de sang total on prlve une quantit de 450 ml, et dans laphrse on
prlve une quantit de 250-300 ml.
Pour donner laphrse thrombocytaire il faut que le donneur soit habitu la donation de
sang, quil ait donn du sang total plusieurs fois, quil ait un nombre de plus de 250000
thrombocytes / mmc.

Types de produits de sang


Par traitement, du sang total prlev dans une donation on peut obtenir de diffrents
produits sanguins labiles :
o Sang intgral : seulement dans lhmorragie aige
o Concentr rythrocytaire r-suspendu
o Concentr rythrocytaire dleucocyt
o Concentr rythrocytaire appauvri en leucocytes
o Concentr rythrocytaire standard
o Concentr rythrocytaire daphrse : plus concentr, il correspond env. 4 units
de CT
o Concentr granulocytaire
o Plasma fraichement congel
o Plasma congel depuis 24 heures
o Plasma dcryoprcipit
o Cryoprcipit de facteur anti-hmophilique VIII

Drivs plasmiques commerciaux : albumine, concentrations de facteurs de coagulation,


facteur VIII, facteur IX, antithrombine, protine C et S, immunoglobulines
Modification des composants sanguins
Rduction du nombre de leucocytes : actuellement elle est faite par des filtres spciaux
Produits lavs : des solutions salines sont utilises pour lavage, pour loigner les protines
plasmiques du produit
Lirradiation des produits de sang : lirradiation gamma des produits de sang est utilise
pour prvenir la raction du greffon contre lhte lie la transfusion par linterfrence
avec la capacit de prolifration des lymphocytes dans le produit de sang

Alternatives la donation allognique


La transfusion de sang autologue : il est prlev pr- ou postopratoirement ; on peut
utiliser mme le sang perdu intraopratoirement
Lrythropotine
Lhmodilution aige normovolmique
Des substitutes sanguins : hemoglobin-based oxygen carriers (HBOCs) ou
perfluorocarbons (PFCs)

Quest-ce qui se passe avec les rsultats des analyses effectues sur le sang donn?
La donation de sang dans la Roumanie est volontaire et anonyme.
Lidentit du donneur et les rsultats de ses tests effectus loccasion de la donation sont
strictement secrets. Ils ne peuvent pas tre sortis du centre de transfusions sans
lautorisation crite du donneur. On ne fait pas des enqutes pidmiologiques sans
laccord du donneur.
Les donneurs sont obligs de sinformer sur les rsultats propres, et de les prendre

119
personnellement aprs avoir donn
EFFECTS ADVERSES DES TRANSFUSIONS104
Immunologiques
o Allo-immunisation
Antignes des hmaties
Antignes HLA
Antignes plaquettaires
Antignes granulocytaires (des neutrophiles)
Protines plasmiques
o Ractions hmolytiques transfusionnelles
Immdiates
Tardives
o Ractions fbriles transfusionnelles
o Pneumopathie aige post-transfusionnelle
o Ractions allergiques transfusionnelles
o Purpura posttransfusionnel
o Effets immunosuppressifs
o Maladie du greffon contre lhte (Graft-versus-host disease)

Non-immunologiques
o Charge de volume
o Transfusion massive (Massive transfusion)
Mtaboliques
Hypothermie
De dilution
Microembolie pulmonaire
o Dautres
Plastifiants
Hmosidrose transfusionnelle
Infectieux
o Hpatite : A, B, C, delta, dautres
o Virus de limmunodficience humaine-1/-2
o Human T-lymphotropic virus-I/-II
o Cytomgalovirus
o Virus dEpstein-Barr
o Contamination bactrienne
o Syphilis
o Parasites : malaria, Babesia, trypanosomes
o Dautres organismes (y compris les prions)

Ractions Hmaties du patient Srum du patient avec


attendues105 avec
Groupe sanguin Anti A Anti B Hmaties Hmaties
A B
0 - - + +
104
Idem 3, p.
105
Idem 3, p.

120
A + - - +
B - + + -
AB + + - -

BIBLIOGRAPHIE SLECTIVE
Loi no. 282/2005 sur lorganisation de lactivit de transfusion sanguine, la donation de
sang et de composants sanguins dorigine humaine, ainsi que lassurance de la qualit et
de la scurit sanitaire, en vue de leur utilisation thrapeutique - MO 915/13.10.2005,
modifie par la Loi 44/2006 du 27/11/2006
Norme du 7 juillet 2007 (Norme de 2007) sur ladmissibilit des donneurs de sang et de
composants sanguins humains. Publie dans le Moniteur Officiel 540 du 8 aot 2007 (M.
Of. 540/2007)
Dcision 1364/2006: Art. 11
Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John Foerster (Editor), John
N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott Williams & Wilkins Publishers; 11th edition,
December 2003

Bibliographie

121

Vous aimerez peut-être aussi