FRMACOS ANTIRREUMRTICOS MODIFICADORES DE LA

ENFERMEDAD (FAME)

Son aquellos frmacos capaces de modificar el curso de la enfermedad y

previenen la lesin de las articulaciones. El objetivo es conseguir la remisin
o un estado de mnima actividad inflamatoria. Los FAME son frmacos de
accin lenta que evitan o previenen la progresin del dao estructural.
Actualmente se acepta que los pacientes con artritis reumatoide en fase
activa deben recibir no solo tratamiento con AINE y corticoides, sino
tambin con FAME en los 3 primeros meses tras el diagnstico.

Los FAME van ms all del mero control sintomtico, son frmacos de accin
lenta aunque ms o menos duradera, evitan la progresin del dao
estructural y, eventualmente, inducen la remisin o curacin de la
enfermedad.

- Cmo elegir entonces un FAME o combinacin de FAME en un

determinado paciente? Mediante la evaluacin de factores como la
gravedad de la enfermedad, los potenciales beneficios y efectos
adversos de la medicacin, el momento evolutivo de la enfermedad,
la conveniencia y preferencias del paciente, la experiencia del
mdico, as como la respuesta previa a otros tratamientos. En
general, no es tan importante la eleccin del frmaco inicial como
asegurar un sistema de seguimiento y monitorizacin de la respuesta
al mismo que garantice que, si no se obtienen los beneficios
esperados en un periodo breve de tiempo, se tomen las medidas
oportunas cambiando de FAME o aadiendo un nuevo FAME.

Existen FAME biolgicos y no biolgicos. Los FAME no biolgicos se

caracterizan por modular la respuesta del sistema inmunolgico con un
mecanismo de accin amplio y no del todo bien conocido, accin lenta. Los
frmacos biolgicos son anticuerpos o protenas de fusin con una accin
especfica sobre una diana especfica promoviendo el bloqueo de una
molcula, de su receptor o la lisis de un subgrupo celular.

1. FAME no Biolgicos:
- Metotrexato (MTX): es un antagonista al cido flico con un efecto
antiproliferativo por su accin sobre el metabolismo de las purinas y
las pirimidinas, actividad citotxica, inmunosupresora y potente
accin antirreumtica. Se han descrito mltiples mecanismos de
accin que explican su efecto en la Artritis Reumatoide (AR), y por su
comodidad de administracin y favorable perfil de seguridad se ha
convertido en el patrn oro del tratamiento de la AR de inicio y la
base de la mayor parte de tratamientos combinados. En la actualidad
es el FAME fundamental en el tratamiento de la AR, con el inicio de
accin ms rpido y un freno de la progresin radiolgica de forma
significativa. Es igual de eficaz tanto en pacientes ancianos como en
los jvenes.
Retarda la progresin de la enfermedad y la aparicin de erosiones
radiogrficas. Su accin es ms rpida (3-6 semanas) que otros FAME,
y ms del 50% de pacientes toma MTX continan con el frmaco al
cabo de 3-5 aos, periodo superior al de otros FAME. Las dosis
utilizadas son de 5-25 mg semanales por va oral o parenteral.
El mecanismo de accin descrito es la inhibicin de la dihidrofolato-
reductasa, con deplecin de los niveles de folatos necesarios para la
 sntesis de purinas y pirimidinas, por lo que inhiben la proliferacin
celular; sin embargo, el mecanismo antirreumtico es desconocido,
pero est relacionado con su efecto inmunodepresor.
Los efectos secundarios ms frecuentes son los gastrointestinales,
como estomatitis, nuseas y diarrea, generalmente de intensidad
moderada, que puede mejorar con la reduccin de la dosis o con el
cambio de va oral a va parenteral.
Otros efectos adversos, como ndulos subcutneos, alopecia,
erupciones y discrasias sanguneas (leucopenia, trombocitopenia,
etc.), son ms frecuentes en los ancianos. Los efectos adversos ms
graves son los pulmonares (afectacin pulmonar intersticial) y los
hepticos, que son poco frecuentes con la dosis para AR.
El MTX es teratgeno y est absolutamente contraindicado durante la
concepcin, debiendo suspenderse al menos 4 meses antes de la
misma y suplementando con cido flico durante esos meses.

- Hidroxicloroquina (HCQ): es un derivado del 4-aminoquinoltico, que

tiene un efecto modificador relativamente pequeo y un inicio de
accin lenta; es eficaz para el tratamiento de AR temprana y leve. El
mecanismo de accin exacto es desconocido. Posee propiedades
inmunomoduladoras, inhibe la proliferacin de linfocitos inducida por
mitgenos y disminuye la quimiotaxis de leucocitos, la liberacin de
enzimas liposomales y la produccin de metabolitos txicos y de
diferentes citosinas como la interluquina 1 (IL-1).
La dosis de tratamiento de la AR son de 400-600 mg/da al inicio,
disminuyendo a 200-400 mg/da como dosis de mantenimiento.
Efecto clnico aparece a las 4-12 semanas, sin embargo si no se
observa una mejora objetiva a los 6 meses, se debe suspender.
En general, es bien tolerada, aunque puede producir desde una
infiltracin corneal, reversible si se suspende el tratamiento, hasta
una retinopata que puede producir ceguera, por la importancia de
controles oftalmolgicos. Otros efectos adversos de menor frecuencia
son reacciones drmicas (erupciones, alopecia, prurito, etc.),
hematolgicas (discrasis hematolgicas y hemlisis es pacientes
deficientes de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa [G-6-PD]),
gastrointestinales y neuromusculares (debilidad y disminucin de
reflejos tendinosos). Est contraindicado en pacientes con psoriasis,
alcohlicos y en pacientes deficientes de la G-6-PD.

- Sulfasalacina (SSZ): es la combinacin de un salicilato, el cido 5-

aminoasliclico, con una sulfamida, la sulfapiridina. Su uso es muy
beneficioso en pacientes con AR temprana y leve. La SSZ reduce los
sntomas de la AR y disminuye algunos parmetros como la velocidad
de sedimentacin y de la protena C reactiva. Su mecanismo de
accin tambin es desconocido; posee actividad inmunodepresora,
antiinflamatoria, inhibe la proliferacin de linfocitos B y produce
gammaglobulinemia. Posee una escaza absorcin intestinal.
Acta ms rpido que la HCQ y sus efectos beneficiosos pueden
observarse al cabo de 1 mes del inicio del tratamiento. Si a los 4
meses no se observa mejora, se debe modificar el frmaco. La dosis
inicial es de 0,5 mg/da, que se aumenta hasta una dosis de
mantenimiento de 2-3 g/da en 2-3 tomas.
En general, es bien tolerada, pero puede producir efectos adversos
como nauseas, vmitos y diarrea, que aparecen en los primeros
 meses de tratamiento y que se reducen disminuyendo la dosis,
tambin, puede producir erupciones exantemticas, prurito, artralgias
y rara vez trastornos hematolgicos (leucopenia).
- Leflunomida (LFN): es un inmunorregulador derivado del esoxazol
cuya funcin es la inhibicin selectiva y reversible de la
dihidroorotato-deshidrogenasa, enzima responsable de la sntesis de
novo de las pirimidinas, pero su mecanismo antirreumtico no es del
todo conocido y se debe a su efecto inmunoregulador. Diversos
estudios clnicos han demostrado que la LFN puede ser alternativa al
MTX como monoterapia en pacientes que no toleran este frmaco.
La mejora clnica comienza a las 4 semanas de tratamiento y
aumenta hasta la semana 20. Reduce la velocidad de sedimentacin
globular y la protena C reactiva. La dosis de tratamiento es de 20
mg/da, precedida por una dosis de carga de 100 mg/da durante los
primeros 3 das de tratamiento.
Los efectos adversos ms frecuentes son las erupciones cutneas,
intolerancia gastrointestinal, prdida de peso superior al 10%,
alopecia reversible, elevacin de transaminasas (sede con
disminucin de dosis), infecciones respiratorias y urinarias leves. Los
pacientes con tratamiento con LFN deben someterse a controles
peridicos de las enzimas hepticas.

2. FAME Biolgicos:
En general se trata de anticuerpos (humanos, humanizados o
quimricos) o protenas de fusin con una accin determinada sobre
una diana especfica promoviendo el bloqueo de una molcula, de su
receptor o la lisis de un subgrupo celular. Todos ellos estn indicados
en el tratamiento de la AR moderada a grave en la que hayan
fracasado otros FAME no biolgicos.
- Frmacos Anti TNF-: en la actualidad se usan el etanercept, el
infliximab y el adalimumab. La terapia anti TNF- es eficaz en los
primeros meses de tratamiento y se mantiene a lo largo de este.
El INFLIXIMAB es un anticuerpo monoclonal quimrico (murino
unido a IgG1 humana) que se administra en perfusin intravenosa.
Se une con gran afinidad al TNF- soluble y al de membrana,
inhibiendo sus efectos mediante el bloqueo de la interaccin TNF-
-receptor. Se inicia a una dosis de 3 mg/kg de peso en la semana
0, 2 y 6, separando el intervalo de administracin a partir de
entonces a cada 8 semanas. La dosis puede aumentarse a 5
mg/kg en caso de ineficacia primaria o secundaria. Algunos
pacientes requieren acortar el intervalo de infusin a 4-6 semanas.
La dosis tambin puede distanciarse en caso de buena respuesta.
Su administracin con MTX u otro inmunosupresor parece que
aumenta la permanencia en el tratamiento; ya que previene la
formacin de anticuerpos humanos antiquimricos porque estos
incrementan la frecuencia de reacciones por la infusin y aceleran
el aclaramiento de infliximab.
El ETANERCEPT es una protena de fusin que consta de una
fraccin constante de la IgG1 humana unida al receptor p75 de
TNF-. Acta unindose al TNF- y al TNF- impidiendo la unin a
sus receptores de membrana. Produciendo una disminucin de la
expresin de algunas molculas de adhesin (selectina E, ICAM-1),
disminuye la produccin de metaloproteasas, de prostaglandinas y
de IL-6. Se administra por va subcutnea a una dosis de 50 mg
 una vez por semana o a una dosis de 25 mg dos veces por
semana.
El ADALIMUMAB es un anticuerpo monoclonal humano anti-TNF-;
se une especficamente al TNF- inhibiendo sus efectos al
bloquear los receptores p55 y p75 e induce a lisis de las clulas
que lo expresan. Se administra por va subcutnea a una dosis de
40 mg una vez cada dos semanas. En algunos pacientes se puede
disminuir el intervalo de administracin a una vez cada 7-10 das.

- ANAKINRA (IL-1Ra): es un antagonista del receptor de la interleucina 1

(IL-1Ra recombinante humano). La IL-1 es una de las principales
citosinas proinflamatorias, y sus niveles sricos en el lquido sinovial
estn aumentados en los pacientes con AR. El anakinra bloquea de
forma competitiva el receptor de IL-1RI e inhibe las acciones de la IL-
1 y la IL-1. Est indicado como tratamiento para la AR, solo o en
combinacin con el MTX, ya que disminuyen los parmetros de
actividad clnica y analtica, sino tambin demostrando una menor
progresin de las lesiones radiolgicas caractersticas de esta
enfermedad.
Se administra por va subcutnea en dosis de 100 mg/da. Los efectos
adversos ms frecuentes son reacciones cutneas autolimitadas en
los sitios de la inyeccin. Tambin cefaleas, mayor incidencia de
infecciones de vas respiratorias superiores y leucopenia.

- ABATACEPT: es una protena de fusin formada por el dominio

extracelular de la molcula CLTA-4 unida a la fraccin Fc de la IgG 1
humana, que estimula la coestimulacin de los linfocitos T. El
abatacept se une al CD28 y compite con l por su unin al CD80 y
CD86, interfiriendo as en la activacin de los linfocitos T, implicada
en la patogenia de la AR. Est indicado en pacientes con AR que no
han respondido a tratamiento con metotroxato o anti-TNF-.
Se administra por va intravenosa en dosis de 10 mg/kg de peso cada
2-4 semanas. Las reacciones adversas ms comunes son cefaleas,
nasofaringitis y vrtigo.

- RITUXIMAB (anti-CD20): es un anticuerpo monoclonal quimrico

(humano/murino) anti-CD20. Reduciendo el nmero de clulas B
CD20+ que estn implicados en la inflamacin. Se administra por
infusin intravenosa en dosis de 500-1000 mg cada 2 semanas. Las
reacciones adversas ms frecuentes son reacciones a la infusin, que
habitualmente son leves y no requieren tratamiento.

- TOCILIZUMAB (anti-IL-6): es un antagonista del receptor de la IL-6. La

IL-6 es una citosina pluripotente que activa linfocitos T y B,
macrfagos y osteoclastos. Se administra por infusin intravenosa en
dosis de 4-10 mg/kg de peso cada 4 semanas. En la actualidad se
est evaluando en ensayos clnicos de fase III su uso para tratamiento
de AR. Sus principales reacciones adversas son cefalea, erupciones
cutneas, estomatitis y fiebre.
BIBLIOGRAFA:

1. Steiner M. & Muoz-Fernndez S. Artritis reumatoide: frmacos

modificadores de la enfermedad. Jano: Medicina y humanidades.
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3. Lorenzo P, Moreno A, Lizasoain I, Leza J, Moro M, Portols A.
Farmacologa Bsica y Clnica. 18 ed. Buenos Aires; Madrid: Mdica
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