Impact of radiation therapy on survival in

patients with triple-negative breast cncer./

Efecto de la terapia de radiacin en la
supervivencia en pacientes con cncer de
mama triple negativo

Abstract.
El cncer de mama triple negativo (TNBC) tiene un peor pronstico en
comparacin con otros subgrupos. En el presente estudio se investig la
supervivencia asociada con el tratamiento locorregional de las mujeres con
TNBC. En concreto, 468 pacientes con estadio I-III TNBC tratados entre 2002 y
2009 se identificaron. Los datos incluyeron las caractersticas del paciente y
del tumor, el tratamiento recibido y la supervivencia. Los datos se compararon
utilizando 2 y las pruebas exactas de Fisher, as como MANOVA. Se generaron
curvas de Kaplan-Meier. La cohorte del estudio tena una edad media de 54
13 aos con un seguimiento medio de 51 21 meses. De los 468 pacientes,
249 (53%) fueron sometidos a tumorectoma, 63 (14%) fueron sometidos a
mastectoma simple (SM) y 156 (33%) sometidos a mastectoma radical
modificada (MRM). En total, 263 (56%) recibieron radiacin adyuvante,
incluyendo 178/249 (71%) despus de la tumorectoma, 13/63 (21%) despus
de SM y 72/156 (46%) despus de MRM (P <0,0001). Tras el control de posibles
factores de confusin en las pruebas univariadas, la radiacin adyuvante se
asoci con una supervivencia global mejorada en la cohorte total (HR, 0,46; IC
del 95%: 0,31-0,68; P = 0,0001). Al comparar
Supervivencia por tipo quirrgico, la recepcin de radiacin adyuvante mejor
significativamente la supervivencia en el grupo de lumpectoma (HR, 0,30, IC
95%, 0,16-0,58, P = 0,0004), pero no se asoci con supervivencia mejorada en
el grupo SM (HR, 0,38; IC del 95%, 0,05 - 3,04; P = 0,36) o en el grupo MRM
(HR, 0,79; IC del 95%
0,46 - 1,34; P = 0,38). El beneficio de supervivencia de la radiacin adyuvante
en estos pacientes TNBC se atribuye a aquellos sometidos a terapia de
conservacin de mama. No hubo beneficio en ninguno de los grupos de
mastectoma. Estos datos justifican la validacin de ensayos prospectivos, con
el fin de desarrollar un tratamiento locorregional adaptado para pacientes con
TNBC.
Introduccin
El cncer de mama triple negativo (TNBC) representa el 15-20% de todos los
cnceres de mama en los Estados Unidos (1-3). El tratamiento para TNBC
[tumores que son receptores de estrgenos (ER) negativos, receptor de
progesterona (PR) negativo y receptor de factor de crecimiento epidrmico
humano 2 (HER2) no amplificado] sigue siendo un desafo debido al hecho de
que es Definicin, insensible a las terapias hormonales y trastuzumab que se
han desarrollado para tratar otros tipos de cncer de mama. Estos tumores
parecen ser exquisitamente sensibles a la quimioterapia con respuesta
patolgica completa notificada en el 21-31% de los tumores TNBC en pacientes
tratados con quimioterapia neoadyuvante (4,5). A pesar de esto, estos tumores
se consideran agresivos y tienen intervalos ms cortos para la recurrencia
locorregional, metstasis a distancia y supervivencia libre de enfermedad (1,6-
8). El perfil gentico de la expresin gnica ha dado lugar a la clasificacin del
cncer de mama en cinco subtipos moleculares: Luminal A (ER +, PR + y
Her2-), luminal B (ER +, PR + y Her2 +), tipo basal (ER-, PR- y Her2-; Triple-
negativo) Her2-enriquecido (ER- / PR- / Her2 +) y el tipo normal de mama-como
subtipo. Estudios recientes se han centrado en si el subtipo molecular es
indicativo del pronstico y la respuesta al tratamiento, pero los datos sobre el
tratamiento asociado dirigido estn todava en su infancia (6-8). Como
resultado, la quimioterapia sigue siendo el pilar del tratamiento para los
cnceres de mama TNBC. Sin embargo, recientemente, ha habido inters en
determinar si la radioterapia proporciona algn beneficio adicional a los
pacientes con tumores TNBC, independientemente de la gestin quirrgica
inicial.
Actualmente no existen pautas especializadas para el tratamiento de TNBC. En
general, la radioterapia est indicada para todos los pacientes con carcinoma
invasivo de la mama en las siguientes condiciones: i) recibi terapia
conservadora de la mama (BCT); Ii) se sometieron a mastectoma con tumor>
5 cm o con mrgenes positivos; O iii) se sometieron a mastectoma con
ganglios axilares positivos. Recientemente, sin embargo, ha habido varios
estudios que se han dirigido a determinar los resultados de pacientes con
tumores TNBC que recibieron radioterapia, en comparacin con los que no lo
hicieron. Los resultados de estos estudios parecen indicar que los pacientes
con tumores TNBC que recibieron terapia de radiacin disminuyeron el riesgo
de recurrencia locorregional y aumentaron la supervivencia global en
comparacin con aquellos que no recibieron radioterapia (9,10). Como
resultado, el presente estudio se realiz con el fin de determinar si se
observaron resultados similares en nuestra poblacin de estudio.
Materiales y mtodos
Diseo del estudio. La aprobacin de la junta de revisin institucional de la
Escuela de Medicina de la Universidad de Washington (St. Louis, MO, EE.UU.) se
obtuvo antes de la iniciacin de este estudio.
Excluidos del anlisis. Como resultado, 468 pacientes fueron incluidos en la
poblacin total del estudio. Se determin que los pacientes tenan un TNBC
basado en mtodos inmunohistoqumicos. Se realiz una designacin del
estado negativo del receptor basndose en tener <1% de clulas teidas. La
hibridacin in situ de fluorescencia se us para confirmar el estado de HER-2 /
neu si la inmunohistoqumica detect tincin 2+. Los pacientes se dividieron
posteriormente en funcin de si se sometieron a tumorectoma o BCT versus
mastectoma simple (SM) versus mastectoma radical modificada (MRM). Los
datos recogidos incluyeron caractersticas del paciente y del tumor;
Tratamiento quirrgico, sistmico y de radiacin recibido; Y la supervivencia
especfica del cncer de mama.
Anlisis estadstico. El resultado primario fue la supervivencia global (SG), que
se defini como el tiempo desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la
fecha de mortalidad por cualquier causa. Los supervivientes fueron censurados
en la fecha del ltimo contacto. Se compararon las distribuciones de las
caractersticas clnicas y del paciente (incluyendo edad, etnia, estado nodal,
grado y tamao del tumor, recepcin de la quimioterapia y tipo de ciruga) por
el estado de la radioterapia utilizando la 2 o las pruebas exactas de Fisher,
segn procediera. Las curvas de supervivencia por estado de radioterapia se
estimaron utilizando el mtodo del producto-lmite de Kaplan-Meier y se
compararon mediante el test log-rank. Univariable Cox modelos de riesgo
proporcional estaban en condiciones de identificar los factores
significativamente asociados con el sistema operativo. Para los factores con P
<0,15 en los anlisis univariados, un modelo de Cox multivariado fue
construido utilizando un procedimiento de seleccin hacia atrs para evaluar si
la recepcin de la radioterapia era un predictor independiente de la
supervivencia. Los trminos de interaccin bidireccional entre
Radioterapia y otros factores en el modelo multivariado de Cox
Fueron evaluados. Todos los anlisis fueron de dos caras y P <0,05 se consider
para indicar una diferencia estadsticamente significativa. Los anlisis
estadsticos se realizaron utilizando SAS (SAS Institute,Cary, NC, EE.UU.).
Resultados
Durante el perodo de estudio, entre enero de 2002 y diciembre de 2009, 468
pacientes con estadio I-III TNBC fueron identificados. De 468 pacientes, 249
(53%) fueron sometidos a tumorectoma,
63 (14%) se sometieron a mastectoma simple y 156 (33%) sufrieron
mastectoma radical modificada. La edad media de la poblacin estudiada fue
54 13 aos con un seguimiento medio de 51 21 meses. Las caractersticas
del paciente y del tumor de la poblacin del estudio se describen en la Tabla I.
En total, 263 (56%) recibieron radioterapia adyuvante, incluyendo 178/249
(71%) despus de la tumorectoma, 13/63 (21%) Despus de SM y 72/156
(46%) despus de MRM (P <0,0001), segn se indica en la Tabla II. De los 263
pacientes que recibieron radioterapia adyuvante, la informacin con respecto a
su rgimen de tratamiento slo estaba disponible para 152 pacientes (57,8%).
Para estos pacientes, la dosis media de radiacin inicial fue de 5,137 938
cGy con un rango de 2,000-10,240 cGy y mediana de 5,000 cGy. De estos
pacientes, 84 (55,3%) recibieron un refuerzo adicional de radiacin con una
media de 1.292 629 cGy, una mediana de 1.000 cGy y un rango de 1.000-
6.400 cGy. Los factores predictivos de la recepcin de la radiacin adyuvante
incluyeron el tipo de tratamiento quirrgico recibido (lumpectoma vs. SM y
MRM), aumentando el tamao del tumor y el estado nodal positivo (P <0,05
para cada uno). Los grupos no difirieron en cuanto a edad, etnia, tamao
tumoral o grado nuclear (Tabla III).
En la cohorte total, el anlisis univariante demostr que los pacientes con TNBC
sometidos a radioterapia haban mejorado significativamente la supervivencia
global (HR, 0,462, IC del 95%, 0,311-0,69, P = 0,0001) en comparacin con los
que no recibieron radioterapia adyuvante. La supervivencia general a los
cuatro aos para los pacientes que recibieron radioterapia adyuvante fue de
77,34 frente a 59,8% en los pacientes que no recibieron radioterapia
adyuvante. El tamao tumoral ms pequeo (T1 / T2), el estado nodal
negativo, la recepcin de la quimioterapia sistmica y la recepcin de
radioterapia adyuvante se asociaron significativamente con una supervivencia
global mejorada (P <0,05 para cada uno). Sin embargo, cuando se compar la
supervivencia por tipo quirrgico, la recepcin de radioterapia adyuvante
mejor significativamente la supervivencia en el grupo de tumorectoma (HR,
0,30, IC del 95%, 0,16-0,58, P = 0,001) Pero no se asoci significativamente
con la supervivencia mejorada en el grupo SM (HR, 0,38, IC 95%, 0,05-3,04, P
= 0,34) o en el grupo MRM (HR 0,77; IC del 95%: 0,46-1,34; P = 0,38 ). Higo. 1
Ilustra las curvas de supervivencia para todos los pacientes del estudio TNBC,
as como las curvas de supervivencia para los pacientes tratados mediante
intervencin quirrgica. La supervivencia global a los cuatro aos de los
pacientes tratados por intervencin quirrgica fue de 78,9, 81,78 y 54,26%
para los grupos de lum- tomoterapia, SM y MRM, respectivamente.
Discusin
La mayora de los estudios han demostrado que la TNBC es una forma
particularmente agresiva de cncer de mama. Estos tumores tienden a
presentarse en pacientes ms jvenes, en un tamao mayor (> 2 cm), Con
ganglios linfticos positivos y con mayor ndice y grado mittico (3,8). Los
pacientes con TNBC demuestran una supervivencia global ms baja en cuanto
al cncer de mama y un menor tiempo de recidiva, incluyendo recurrencia
locorregional y metstasis a distancia (3,8,11,12). Adems, los estudios
tambin han documentado que la incidencia de recurrencia locorregional en los
pacientes con TNBC alcanza un mximo durante los aos 1-4, pero luego
disminuye fuertemente (8). Otro estudio demostr que los individuos con TNBC
eran ms propensos a presentar fracaso locorregional, en comparacin con
metstasis a distancia (11). Como resultado, el mpetu para identificar la
estrategia ptima de tratamiento locorregional para TNBC es de suma
importancia. Sin embargo, la conexin entre el control locorregional y la
supervivencia an no ha sido aclarada para este subgrupo de pacientes.
Actualmente, no existen pautas especficas para el manejo de TNBC. La
quimioterapia sistmica sigue siendo el pilar del tratamiento, ya que la mayora
de las TNBC tienden a ser exquisitamente sensibles a la quimioterapia. Sin
embargo, la forma en que esta terapia sistmica afecta especficamente al
control locorregional permanece menos clara. La radioterapia est indicada
para la mayora de los pacientes que se someten a BCT y tambin est
indicado Para un subconjunto de pacientes despus de la mastectoma si
existen rasgos de alto riesgo para la recurrencia locorregional, por ejemplo
mltiples ganglios linfticos positivos, tumores> 5 cm, presencia de invasin
linfovascular o mrgenes quirrgicos positivos. No existen directrices
especficas de subtipos de tumores con respecto a la radioterapia adyuvante.
Dado que la radioterapia adyuvante se utiliza para el control local y TNBCs
parecen tener una mayor incidencia de recurrencia locorregional, ha habido
inters reciente en determinar si TNBC, un subtipo especfico de cncer de
mama, es probable que se benefician de la radioterapia independientemente
de la intervencin quirrgica . Por lo tanto, varios estudios retrospectivos han
analizado el papel de la radioterapia en TNBC, pero sus hallazgos son
conflictivos (11-14).
Dragun et al encontraron que no hubo diferencias en la supervivencia libre de
progresin y libre de locorregional en pacientes TNBC con o sin radioterapia
durante los aos 1-3. Sin embargo, el grupo de radiacin tena una mayor
probabilidad de supervivencia libre de locorregional despus de tres aos (13).
Abdulkarim et al encontraron que los pacientes T1-2N0 TNBC tratados con MRM
sin RT tuvieron un riesgo significativamente aumentado de recurrencia
locorregional en comparacin con los tratados con BCT, pero no hubo
Diferencia en la supervivencia global (9). Wang y cols. Completaron un ensayo
aleatorio que compar la quimioterapia adyuvante versus la quimioterapia
adyuvante y la radiacin en estadios I y II TNBCs que se sometieron a
mastectoma radical modificada. Los autores hallaron una mayor supervivencia
libre de recurrencia y una supervivencia global en pacientes que recibieron
tratamiento combinado en comparacin con aquellos que slo recibieron
quimioterapia (10). Si bien los datos parecen ser inconsistentes con respecto a
si la radiacin disminuye la recurrencia locorregional, hay an menos evidencia
clara del efecto de la radioterapia sobre la supervivencia.
El presente estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, se trata de un
estudio retrospectivo y, por lo tanto, los pacientes no fueron asignados al azar
a la recepcin de la radioterapia. Hay pautas especficas con respecto a las
indicaciones para la radioterapia adyuvante, pero est claro que la adherencia
a estas pautas no siempre puede ocurrir y las razones de esto no estn claras
retrospectivamente. Por ejemplo, cabe destacar que de los 249 pacientes que
se sometieron a BCT, 71 pacientes (28,5%) no recibieron ninguna radioterapia.
Sera interesante saber si hubo factores clnico-patolgicos versus sociales que
afectaron por qu estos pacientes no recibieron radiacin. Otra debilidad del
estudio es la falta de consistencia entre los regmenes de tratamiento, incluido
el rgimen de radioterapia y si los pacientes recibieron o no quimioterapia. La
dosis media de radiacin fue de 5.000 cGy y ~ 50% de los pacientes recibieron
un aumento mediano adicional de 1.000 cGy. Estos regmenes son bastante
estndar, pero los regmenes varan, lo que refleja la heterogeneidad de los
pacientes que reciben parte o la totalidad de su atencin en nuestra nica
institucin. En futuros estudios prospectivos, se debe esbozar una radioterapia
ms estandarizada.
Aunque la naturaleza retrospectiva de este estudio es una limitacin potencial,
proponemos que representa uno de los mayores anlisis del impacto de la
radioterapia adyuvante en pacientes con TNBC, con el objetivo primario de
determinar el impacto de la radioterapia en la supervivencia global, ms bien
Que en la recurrencia locorregional. El estudio indica que, si bien la
supervivencia global de los pacientes con TNBC mejor con la terapia de
radiacin, esta mejora se atribuy a los pacientes que se sometieron a BCT. No
hubo diferencias en la supervivencia global de los pacientes que se sometieron
a ninguna de las dos formas de mastectoma segn la recepcin de la
radioterapia. Estas observaciones corroboran las documentadas por Kyndi et al
en su estudio de pacientes de alto riesgo sometidos a MRM (14). Los autores
tambin encontraron ningn beneficio de supervivencia para la radiacin post-
mastectoma en pacientes con TNBC.
La radioterapia no es inocua, ni es sin costo. Determinar si ciertos subgrupos
de pacientes con TNBC pueden renunciar a la radioterapia adyuvante es de
inters clnico significativo.