PSICOFARMACI

Classificazione dei farmaci psicotropi

NEUROLETTICO: dal greco, con generico significato di
sostegno del sistema nervoso centrale

TIMOLETTICO: significa sostegno delle emozioni e si addice a

farmaci che elevano il tono dell'umore quando depresso, senza
avere effetto stimolante quando l'umore normale.

TIMERETICO: stato riferito specificatamente ai farmaci

inibitori delle MAO a significare che con essi il tono dell'umore
mantenuto.

ATARASSICO: un sinonimo di tranquillante, deriva dal greco

= sereno, tranquillo.
ANSIOLITICI (N05B)

Derivati benzodiazepinici Vari

Diazepam (Valium) Idroxizina
Clordiazepossido (Librium) Meprobamato (Sabril)
Ossazepam (Serpax) Buspirone (Depakin)
Clorazepato (Transene)
Lorazepam (Tavor)
Bromazepam (Lexotan)
Nitrazepam (Mogadon)
Clobazam (Frisium)
Delorazepam (En)
Triazolam (Halcion)
Alprazolam (Xanax)
Adinazolam
Struttura generale e numerazione del classico anello
benzodiazepinico: 5-fenil-1,4-benzodiaze-pin-2-one
Benzodiazepine: Relazioni struttura-attivit

Per l'attivit ansiolitica delle benzodiazepine prevista la presenza

di:
a) un anello imminolattamico a 7 termini (anello B)
b) sostituenti elettronegativi in 7 e in 2
Per interagire comunque con il recettore benzodiazepinico (sia come
agonisti e antagonisti che come agonisti inversi) studi di molecular
modelling hanno evidenziato che necessario:
a)un anello A aromatico o eteroaromatico coinvolto in interazioni di
tipo - con il recettore (probabilmente con il residuo di un
amminoacido aromatico)
b) un gruppo proton accettore (forse coplanare con lanello A) che
interagisce con unistidina del recettore
c) la presenza di un gruppo fenilico in 5 con sostituenti in 2 (sebbene
non strettamente necessaria), che pu fornire ulteriori interazioni
steriche e idrofobiche
 Cl O
NH2 NH2 NH
NH2OH C CH2Cl C CH2Cl
O cloruro di cloroacetile -H2O
C O -H2O
Cl Cl C N-OH Cl C N-OH
-HCl

f enil-p-cloroanilinchetone
N-cloroacetil derivato intermedio
1
H NH-CH3
N 2 CH2Cl
N NHCH3 N C
CH2 Cl
N CH2Cl -HCl
Cl 6 NH-CH3
5 4 3 N
O Cl Cl N OH
CH3-OH O

6-cloro-2-clorometil-4-f enilchinazolin-3-ossido

9 1
N NH-CH3
8 2
7 3 Clordiazepossido (LIBRIUM)
Cl N
6 5 4 ( 7-cloro-5-f enil-2-metilammino-3H-1,4-benzodiazepin-4-ossido)
O
 Diazepam (VALIUM)
CH3
9 O
8 N 2
1
7 3
Cl N
6 5 4
( 7-cloro-1,3-diidro-1-metil-5-f enil-2H-1,4-benzodiazepin-2-one)
H O
N
piridina
EtO Cl N
NH2 O -C2H5OH
C -H2O
+ CH2
C O NH3 _
Cl
Cl
NaOCH3
etilglicinato cloridrato (CH3O)2SO2
dimetilsolf ato
p-cloroanilinf enilchetone
 Bromazepam
H O
N

Br N

NH2 NH-COCH3 NH-COCH3

(CH3CO)2O Br2
C O C O Br C O
-CH3COOH CH3COOH
N N N

anilinpiridinilchetone
NH2 EtO
O
HCl C piridina
idrolisi +
Br C O + CH2
-C2H5OH
NH3 _
Cl -H2O
N
etilglicinato cloridrato
 N itrazepam

H O
N

NO2 N
 Triazolam (HALCION) Adinazolam
CH3 CH3
N
N CH2 N
N CH3 N
N

Cl N
Cl Cl N

H O H S
N N
P4S10
NH2-NH-COCH3
(fosforo pentasolfuro)
Cl N Cl N
Cl -H2S
Cl
delorazepam

CH3
C NH
O
N > 200 C
H
N
-H2O

Cl N
Ph-o-Cl
(1,5-benzodiazepina)
 H O
N
COOH
Cl N glucuronide

clorazepato
 glucuronide

H O
N
OH
metaboliti ossidrilati
N

Cl
H3C N H3C N
lorazepam N N
N N

Cl N Cl N

Cl

triazolam alprazolam
 Metabolismo delle Benzodiazepine

Il clordiazepossido ben assorbito per via orale e il livello ematico

maggiore si raggiunge in 4 ore. La velocit di metabolizzazione varia
da soggetto a soggetto ma in genere la vita media (t1/2) di circa 6-
30 ore.
La via di eliminazione principale del clordiazepossido come
glucuronide dellossazepam, metabolita ancora farmacologicamente
attivo, formatosi per ossidrilazione della posizione 3.
Il diazepam viene anchesso ben assorbito dopo somministrazione
orale, raggiungendo i livelli ematici maggiori nel giro di 2 ore.
Il metabolita principale lN-desmetil diazepam, la cui idrossilazione
porta di nuovo a ossazepam.
Il vantaggio dellutilizzo diretto dellossazepam e del lorazepam
risiede perci nella loro escrezione pi veloce come glucuronidi,
essendo il gruppo ossidrilico in 3 gi presente nella loro molecola.
 Benzodiazepine
Agiscono legandosi a siti regolatori specifici situati sul recettore
GABAA, potenziando cos leffetto inibitorio del GABA.
In regioni cerebrali diverse esistono vari sottotipi del recettore GABAA
i quali differiscono per la loro sensibilit alle benzodiazepine.
Le benzodiazepine ansiolitiche sono agonisti di questo sito regolatorio.
Altre benzodiazepine (flumazenil) sono antagonisti e prevengono
lazione delle benzodiazepine ansiolitiche.
E stata riconosciuta unulteriore classe di agonisti inversi i cui membri
riducono lefficacia del GABA e sono ansiogeni; non sono utilizzati
clinicamente.
Si pensa che esista un un ligando endogeno per il sito di legame dele
benzodiazepine e sono stati sperimantalmente identificati alcuni
peptidi. La funzione di questo sistema regolatorio non stata ancora
chiarita.
Le benzodiazepine causano:
-riduzione dellansia e dellaggrressivit
-sedazione, determinando un miglioramento dellinsonnia,
- rilasciamento muscolare e perdita del coordinamento motorio
- soppressione delle convulsioni (effetto antiepilettico)
-Le differenze nel profilo farmacologico delle varie benzodiazepine sono
minime; il clonazepam sembra avere maggiore attivit anticonvulsivante
rispetto agli altri suoi effetti.
-Le benzodiazepine sono attive per via orale e differiscono principalmente
per la durata dei loro effetti. Gli agenti a breve durata dazione (ad es.
lorazepam e temazepam, t1/2 di 8-12 ore) vengono metabolizzati a composti
inattivi e sono utilizzati principalmente come induttori del sonno. Molti
agenti a linga durata dazione (ad es. diazepam e clordiazepossido) vengono
convertiti in metaboliti attivi a lunga durata dazione (nordiazepam), altri (ad
es. il nitrazepam9 vengono metabolizzati lentamente.
-Le benzodiazepine sono relativamente sicure in caso di sovraddosaggio (al
contrario di altri sedativi come i barbiturici). I loro principali svantaggi sono i
postumi che durano a lungo e lo sviluppo di dipendenza.
 Uso clinico delle benzodiazepine

Come ipnotici (per linsonnia): uso per brevi periodi; temazepam,

flurazepam.
Come ansiolitici (per gravi stati di ansia): uso per brevi periodi, ad es.
diazepam, clordiazepossido.
Composti ad azione pi breve (oxazepam) possono essere preferiti in
presenza di malattie epatiche, ma hanno un rischio maggiore di
causare sintomi da astinenza e dipendenza.
Per la sedazione pre-operatoria
Per lastinenza acuta da alcol
Come anticonvulsivanti
Come rilascimti muscolari nello spasmo muscolare cronico e nella
spasticit.
Idroxizina
Lidroxizina e il suo pamoato (Vistafil) hanno trovato impiego nel
trattamento dellansiet, della tensione e dellagitazione anche
prima e dopo gli interventi chirurgici. E utilizzata nel trattamento
dellalcolismo.
E anche un potente antiistaminico a lunga durata dazione molto
valido nel trattamento di asma e prurito.
Si ipotizza che la sua azione depressiva a livello del SNC sia dovuta
ad un meccanismo anticolinergico a livello del sistema reticolare
attivante.
Sostituzione della catena idrossietossietilica con una benzilica
fornisce potenti antistaminici come meclizina e buclizina.
 M eprobamato
C3H7 CH2-O-CO-NH2
C
CH3 CH2-O-CO-NH2

HCHO C3H7 CH2 OH 2 COCl2

C3H7 CH CHO
riduzione C _ 2 HCl
CH3 CH3 CH2 OH

C3H7 CH2-O-CO-Cl 2 NH3

C _ 2 HCl
CH3 CH2-O-CO-Cl
Ha unefficacia paragonabile al diazepam, ma mitiga lansiet senza causare
sedazione e dare dipendenza fisica