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Rsumons laventure
A3P P. Faure, Sanofi Synthlabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET
2001
Validation des procds de nettoyage Lapproche de latelier
La validation du nettoyage
Une aventure dont
vous tes le hros!
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Validation des procds de nettoyage
Validation du nettoyage
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Validation des procds de nettoyage
1. Les principaux acteurs
ICH
?
FDA
PDA PIC
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Validation des procds de nettoyage
1. Les principaux acteurs
Organisations rglementaires : U.S.A
La FDA : Food and Drug Administration
dite (liste non exhaustive) :
Les GMP : Good Manufacturing Practices qui ont force
de loi
Les Inspection Technical Guide (ITG)
Les Guidance For Industry
Divers Programmes : Compliance Program, Compliance
Policy Guide..
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Validation des procds de nettoyage
1. Les principaux acteurs
Organisations rglementaires : Europe
La Commission Europenne :
vote les directives europennes
dite (liste non exhaustive) :
les BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication, guide
EUDRALEX Vol. 4, Direction Gnrale Entreprises -
Unit F2 (Produits Pharmaceutiques et cosmtiques)
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1. Les principaux acteurs
Les organisations d origine
institutionnelle
PIC : Pharmaceutical Inspection
Convention
Fonde en 1971 par EFTA (European Free Trade
Association) pour :
Harmonisation des GMP
Reconnaissance mutuelle des inspections
Formation des Inspecteurs
18 pays membres ce jour
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1. Les principaux acteurs
Les organisations d origine
institutionnelle
PIC/S : Pharmaceutical Inspection Co-
operation Scheme
cr en 1995 car depuis 1993, accords avec autres pays
signs par CE
Pas de statut lgal
change d information
Focalisation sur formation des inspecteurs
Travail sur Guides GMP pour Europe
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Validation des procds de nettoyage
1. Les principaux acteurs
Les organisations d origine
institutionnelle
ICH : International Conference of
Harmonisation, fonde en 1989
Groupes d experts composs de :
Organisations rglementaires
Associations Industrielles
Japon, USA, Europe + Observateurs OMS, Canada, EFTA
Travaille sur Qualit, Scurit, Efficacit des nouveaux
mdicaments
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1. Les principaux acteurs
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Validation des procds de nettoyage
2. Les Textes rglementaires
Europens : fabrication
Guide BPF (GMP)
5.19 : lutilisation de procdures de nettoyage
defficacit connue
5.20 : Les mesures prises pour viter la
contamination croise ainsi que leur efficacit doivent
tre contrles priodiquement selon des procdures
prvues
Annexe 15 : section 6 - Validation du nettoyage
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Validation des procds de nettoyage
2. Les Textes rglementaires
Amricains : fabrication
21 CFR 211 : Good Manufacturing
Practices
211.67 : equipment cleaning and
maintenance
Rien de spcifique concernant la validation du
nettoyage
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Validation des procds de nettoyage
3. Les Guides
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3. Les Guides
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3. Les Guides
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3. Les Guides
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Validation des procds de nettoyage
4. Sites Internet utiles
FDA : www.fda.gov
CE : dg3.eudra.org
ICH : www.ich.org
PIC/S : www.picscheme.org
PDA : www.pda.org
Agence Canada : www.hc-sc.gc.ca (syntaxe
vrifier)
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Validation des procds de nettoyage Liste des preuves du jeu (1/2)
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2. Suis je prt valider? les pr-requis:
Validation des procds de nettoyage (tapes indispensables avant la validation proprement dite)
Procd de fabrication
stabilis et nombre Moyens de nettoyage
de lots suffisant? qualifis?
Connaissance
quipements et matrise des
nettoyer qualifis? flux adjacents? Procds de nettoyage
optimiss, dcrits,
Dfinition des niveaux ralistes?
de propret atteindre?
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3. Limites de temps critiques
Validation des procds de nettoyage
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Validation des procds de nettoyage 4. Quels contaminants rechercher?
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6. Stratgie de prlvement
Validation des procds de nettoyage
FILTRE (0,22 m)
EVENT
AZOTE
X
X X
X X X X
X
X
X HUBLOT FILTRE
X (0,22 m)
SOLUTION A
FILTRER
30 L
X X 30 L
X SONDE
CLOISON X
X SOLUTION
X
FILTREE
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7. Slection de composants dquipements
Validation des procds de nettoyage
A3P
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Pompes de rpartition
Validation des procds de nettoyage
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2001 2001
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8. Calcul de critre dacceptation de contamination microbienne :
Validation des procds de nettoyage produits non striles
Pas de critres normatifs.
Dfinir ses propres critres internes cohrents et arguments.
Par exemple en partant des donnes de la pharmacope:
C = (L - l) T x s x R
SxF
C = critre dacceptation en germes /boite
L = limite en germes/g, du produit donne dans la pharmacope
l = charge microbienne en germes/g dans le produit semi ouvr ou les
matires premires
T = plus petite taille de lot en g
s = surface dune boite de prlvement en cm2
S = surface totale des quipements en cm2
R = rendement de recouvrement en % = n/100 (souvent < 40 %)
F = facteur de scurit (souvent = 1000)
(dans la pratique de 10 100 ufc / 25 cm2)
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8. Calcul de critre dacceptation de contamination chimique : (1/2)
Validation des procds de nettoyage Formules (magiques) qui dterminent les limites dacceptation
Elles sont bases sur la scurit pour le patient;
moins dune fraction de la dose pouvant entraner
un effet non dsir sur lorganisme rcepteur
(infection; effets pharmacologique, toxicologique;
allergie...);
Soit par exemple: moins dun % donn -F-
de la dose infectieuse, ou active et ou toxique
dun produit A dans la dose journalire
maximale prescrite du produit B suivant.
F o r m e t h r a p e u t i q u e % d e d o s e a d m issible
1/F
R . et D . 1 / 1 0 0 0 0 0 - 1 / 1 0 0 0 0
I n j e c t a b l e s 1 / 1 0 0 0 0 - 1 / 5 0 0 0
p r o d u i t s 1 / 5 0 0 0
o p h t a lm i q u e s
P r o d u i t u s a g e 1 / 1 0 0 0
o r a l
P r o d u i t s t o p i q u e s 1 / 1 0 0 - 1 / 1 0
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8. Calcul de critre dacceptation de contamination chimique : (2/2)
Validation des procds de nettoyage
On partira de lquivalence:
Dt min = CCTM
F x DP max T min
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9. Validation du nettoyage : exemple de matrice
Procdure de nettoyage quipement Produit ou compos Slection
CP101 (nettoyage en place) Mixer Inox [I] A2,3 A
C E
E1,4
B2,3
Table
C B
D
Caractristique Compos
E1,4
CP202 (Nettoyage Manuel) Pompe Inox [I] A2,3 A 1-Le moins soluble dans leau
C E
2- Le plus toxique
3- Le plus actif
E1,4
4- Le plus difficile liminer
Ustensiles en plastique (spatules, A
B2,3 B
C
E1,4
2. socit na aucune donne pour dfinir les conditions les de worst case
lors de la validation du nettoyage du scheur lit fluidis. Lcouvillonnage
a t ralis sans tenir compte des zones telles que les bords et les
fissures des fentres et les vannes de prlvement du scheur.
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Validation des procds de nettoyage 10. Analyse de remarques FDA-483 : (2/2)
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Validation des procds de nettoyage Conclusions