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Validation des procds de nettoyage

Rsumons laventure

Valider une mthode de nettoyage, cest


dmontrer scientifiquement, de manire
documente, que les diffrentes tapes
dun procd de nettoyage, conduisent
obtenir une surface ne comportant pas
de contamination rsiduelle suprieure
une limite pralablement fixe, et ceci
de manire reproductible.

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2001
Validation des procds de nettoyage Lapproche de latelier

Aprs un bref rappel des textes importants


il a t demand aux participants, partir
dun principe de jeu par quipe, de
balayer en une dizaine dpreuves, les
points cls aborder lors de la validation du
nettoyage
Validation des procds de nettoyage

La validation du nettoyage
Une aventure dont
vous tes le hros!

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A3P P. Faure, Sanofi Synthlabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET
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Validation des procds de nettoyage

Validation du nettoyage

Rappels concernant les


rglementations, guides et
documents utiles

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1. Les principaux acteurs

ICH

?
FDA

BPF PIC/S GMP

PDA PIC
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1. Les principaux acteurs
Organisations rglementaires : U.S.A
La FDA : Food and Drug Administration
dite (liste non exhaustive) :
Les GMP : Good Manufacturing Practices qui ont force
de loi
Les Inspection Technical Guide (ITG)
Les Guidance For Industry
Divers Programmes : Compliance Program, Compliance
Policy Guide..

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1. Les principaux acteurs
Organisations rglementaires : Europe
La Commission Europenne :
vote les directives europennes
dite (liste non exhaustive) :
les BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication, guide
EUDRALEX Vol. 4, Direction Gnrale Entreprises -
Unit F2 (Produits Pharmaceutiques et cosmtiques)

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1. Les principaux acteurs
Les organisations d origine
institutionnelle
PIC : Pharmaceutical Inspection
Convention
Fonde en 1971 par EFTA (European Free Trade
Association) pour :
Harmonisation des GMP
Reconnaissance mutuelle des inspections
Formation des Inspecteurs
18 pays membres ce jour

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1. Les principaux acteurs
Les organisations d origine
institutionnelle
PIC/S : Pharmaceutical Inspection Co-
operation Scheme
cr en 1995 car depuis 1993, accords avec autres pays
signs par CE
Pas de statut lgal
change d information
Focalisation sur formation des inspecteurs
Travail sur Guides GMP pour Europe

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1. Les principaux acteurs
Les organisations d origine
institutionnelle
ICH : International Conference of
Harmonisation, fonde en 1989
Groupes d experts composs de :
Organisations rglementaires
Associations Industrielles
Japon, USA, Europe + Observateurs OMS, Canada, EFTA
Travaille sur Qualit, Scurit, Efficacit des nouveaux
mdicaments

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1. Les principaux acteurs

Les associations d origine Industrielle


PDA : Parenteral Drug Association (1946)
9.500 membres
Leader dans le domaine parentral
But : faire avancer la technologie pharmaceutique en
dveloppant des informations scientifiques, techniques
et de la formation pour l industrie et les autorits
rglementaires.

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2. Les Textes rglementaires

Europens : fabrication
Guide BPF (GMP)
5.19 : lutilisation de procdures de nettoyage
defficacit connue
5.20 : Les mesures prises pour viter la
contamination croise ainsi que leur efficacit doivent
tre contrles priodiquement selon des procdures
prvues
Annexe 15 : section 6 - Validation du nettoyage

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2. Les Textes rglementaires

Amricains : fabrication
21 CFR 211 : Good Manufacturing
Practices
211.67 : equipment cleaning and
maintenance
Rien de spcifique concernant la validation du
nettoyage

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3. Les Guides

Les Guides de la FDA


Cleaning Validation Inspection Guide 1993
FDA CDRH Guidance for Sterilants &
Disinfectants, 1/3/00

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3. Les Guides

Les Guides des organisations


institutionnelles
PIC/S :
Draft Annexe 15 du guide BPF

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3. Les Guides

Les Guides des organisations


institutionnelles
ICH
Q3A : Impurities in New Drug Substances
Q3B : Impurities in New Drug Product
Q3C : Impurities, Residual Solvents

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3. Les Guides

Les Guides des organisations d origine


industrielle
PDA :
Technical Report # 29 : Points to consider for
Cleaning Validation - 1998 ; 22 pages

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4. Sites Internet utiles
FDA : www.fda.gov
CE : dg3.eudra.org
ICH : www.ich.org
PIC/S : www.picscheme.org
PDA : www.pda.org
Agence Canada : www.hc-sc.gc.ca (syntaxe
vrifier)

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Validation des procds de nettoyage Liste des preuves du jeu (1/2)

Dfinir les tapes cls de la validation


Vrifier les pr-requis
Dfinir les paramtres de temps critiques
Lister les traceurs potentiels
Avantages et inconvnients des
diffrentes mthodes de prlvement
Stratgie de prlvement sur un train
dquipements
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Validation des procds de nettoyage Liste des preuves du jeu (2/2)

Slection de composants dquipements


facilitant le nettoyage et sa validation
Dtermination des limites dacceptation
de contamination microbienne (produit
non strile) et chimique
Approche matricielle de la validation
Analyse de remarques dinspection FDA
(FDA-483)
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1. Validation des procds de nettoyage, mthodologie gnrale:
Validation des procds de nettoyage
1/ Dtermination de la stratgie (pourquoi, quels gains
quels moyens, quoi, dlais, type dapproche,
constitution de lquipe de pilotage...)
2/ Dfinition des lments concerns (quipements
de production, produits fabriqus, mthodes de nettoyage)
3/ Slection des contaminants rechercher
4/ Dtermination des critres dacceptation (y compris reproductibilit)
5/ Choix et validation des mthodes de prlvement
6/ Choix et validation des mthodes danalyse
7/ Dtermination du nombre dessais
8/ Rdaction du protocole de validation
9/ Exprimentations sur le terrain (peuvent entraner
des modifications- optimisations sur les protocoles)
10/ Rdaction du rapport de validation (protocole
enrichi des rsultats, des modifications ralises et
des conclusions)
11/ Suivi et matrise des changements...........................

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2. Suis je prt valider? les pr-requis:
Validation des procds de nettoyage (tapes indispensables avant la validation proprement dite)

Environnement et Personnel form


locaux qualifis? et qualifi?

Procd de fabrication
stabilis et nombre Moyens de nettoyage
de lots suffisant? qualifis?
Connaissance
quipements et matrise des
nettoyer qualifis? flux adjacents? Procds de nettoyage
optimiss, dcrits,
Dfinition des niveaux ralistes?
de propret atteindre?

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3. Limites de temps critiques
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Temps de contact produit, premptions, temps


critiques dans les procds de nettoyage
Entre lutilisation et le nettoyage
Nombre maxi. de lots successifs
Temps maxi. sans utilisation ou dlai maxi. avant
re-nettoyage
Temps maxi. entre nettoyage et strilisation
Temps de transfert des chantillons
Temps critiques sur les mthodes de prlvement
et les mthodes danalyse

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Validation des procds de nettoyage 4. Quels contaminants rechercher?

Principes actifs (le + frquent)


Contamination micro biologique (frquent)
Traces de produits de nettoyage (frquent)
Produit de dgradation des p. a.
Excipients (y compris armes, colorants)
Particules, souillures solides, fibres
Protines, dbris de cellules...
(biotechnologies.)
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5. Comparaison des mthodes de prlvement:
Validation des procds de nettoyage A v a n tages Inconvnients
P r l v e m e n t s d e s u r f a c e
Adapt des N c e s s i t d e v a l id e r l a
q u ipem e n ts varis. m thode de prlvt.
Cartographie de la conta. D p e n d d u p lan dchantil.
R s iduelle. Vrif. Cible.
M thode prfre
F D A
R in a g e
Facile m ettre e n u v re. Pas de cartographie de la
Surfaces inaccessibles. conta. Rsiduelle.
M thode accepte R e n d e m e n t d u p rlvt. ?
F D A sous con d itions Scurit et cot si autre que
eau.
P lacebo
B o n n e s im u l a t i o n . H o m o g n it de la rcup.
Facile raliser Cot.
Pas de cartographie de la
conta.
D ilu tio n im p o r t a n t e .
P a s F D A

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6. Stratgie de prlvement
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FILTRE (0,22 m)
EVENT
AZOTE
X
X X
X X X X
X
X
X HUBLOT FILTRE
X (0,22 m)
SOLUTION A
FILTRER
30 L
X X 30 L
X SONDE

CLOISON X
X SOLUTION
X
FILTREE

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7. Slection de composants dquipements
Validation des procds de nettoyage

Validation des procds de nettoyage


Types de vannes

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Recommand Neutre A ne pas Justificatif
Types de raccords
recommander
Recommand Neutre A ne pas Justificatif
boisseau X Rtention de recommander
sphrique liquide
type DIN, X Dmontage et
Vanne X Parties nettoyage ais
SMS
papillon masques
simple filets X Rtention
membrane X Pas de
rtention souds X Pas de rtention
si orbitale
type X Pas de
rtention clamps X Dmontable ,
NA-Valve
strilisable,
ferrules rtention mini

A3P
2001
P. Faure, Sanofi Synthlabo - P . Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET
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Pompes de rpartition
Validation des procds de nettoyage

Types de jauge de niveau

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Recommand Neutre A ne pas Justificatif
recommander Recommand Neutre A ne pas Justificatif
recommander
clapets X Beaucoup de
pices en contact tuyau X Rtention
avec le produit communiquant
Facilement flotteur X Difficile
piston rotatif X
nettoyable nettoyer
(2 pices) pesons X Pas de contact
Aucun contact avec le produit
pristaltique X
avec le produit antennes X Facilement
nettoyable
temps/pression X Facilement capteur de X Pas de contact
nettoyable pression avec le produit
(1 pices)
ultra-sons X Pas de contact
avec le produit

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8. Calcul de critre dacceptation de contamination microbienne :
Validation des procds de nettoyage produits non striles
Pas de critres normatifs.
Dfinir ses propres critres internes cohrents et arguments.
Par exemple en partant des donnes de la pharmacope:

C = (L - l) T x s x R
SxF
C = critre dacceptation en germes /boite
L = limite en germes/g, du produit donne dans la pharmacope
l = charge microbienne en germes/g dans le produit semi ouvr ou les
matires premires
T = plus petite taille de lot en g
s = surface dune boite de prlvement en cm2
S = surface totale des quipements en cm2
R = rendement de recouvrement en % = n/100 (souvent < 40 %)
F = facteur de scurit (souvent = 1000)
(dans la pratique de 10 100 ufc / 25 cm2)

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8. Calcul de critre dacceptation de contamination chimique : (1/2)
Validation des procds de nettoyage Formules (magiques) qui dterminent les limites dacceptation
Elles sont bases sur la scurit pour le patient;
moins dune fraction de la dose pouvant entraner
un effet non dsir sur lorganisme rcepteur
(infection; effets pharmacologique, toxicologique;
allergie...);
Soit par exemple: moins dun % donn -F-
de la dose infectieuse, ou active et ou toxique
dun produit A dans la dose journalire
maximale prescrite du produit B suivant.
F o r m e t h r a p e u t i q u e % d e d o s e a d m issible
1/F
R . et D . 1 / 1 0 0 0 0 0 - 1 / 1 0 0 0 0
I n j e c t a b l e s 1 / 1 0 0 0 0 - 1 / 5 0 0 0

p r o d u i t s 1 / 5 0 0 0
o p h t a lm i q u e s
P r o d u i t u s a g e 1 / 1 0 0 0
o r a l
P r o d u i t s t o p i q u e s 1 / 1 0 0 - 1 / 1 0

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8. Calcul de critre dacceptation de contamination chimique : (2/2)
Validation des procds de nettoyage
On partira de lquivalence:
Dt min = CCTM
F x DP max T min

Do la C.C.T.M. dun produit A suivi dun produit B


C.C.T.M. = T min x Dt min (A)
F x DP max (B)
T min = la plus petite taille de lot dans les quipements
communs aux produits tudis
Dt min = dose thrapeutique minimale de A
DP max = dose maximale prescrite (de tous les prod. suivants)
F = facteur de scurit

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9. Validation du nettoyage : exemple de matrice
Procdure de nettoyage quipement Produit ou compos Slection
CP101 (nettoyage en place) Mixer Inox [I] A2,3 A

C E

E1,4

Cuve de mlange revtue verre [II] B B

Cuve Inox [III] A

B2,3
Table
C B

D
Caractristique Compos
E1,4

CP202 (Nettoyage Manuel) Pompe Inox [I] A2,3 A 1-Le moins soluble dans leau
C E
2- Le plus toxique
3- Le plus actif
E1,4
4- Le plus difficile liminer
Ustensiles en plastique (spatules, A

Plateaux) [II] B2,3 B quipement


C E
[I]- Le plus difficile nettoyer
D
[II]- Moyennement difficile
E1,4 [III]- Le plus facile nettoyer
Cuve Inox pour solution [III] A

B2,3 B

C
E1,4

Rcipient Inox [III] A


P. Faure, Sanofi Synthlabo
B2,3
P. Joly, Euro GMP
A3P
C N/A
F. Laban, gr. ONET
D
2001 E1,4
Validation des procds de nettoyage 10. Analyse de remarques FDA-483 : (1/2)

1. Il nexiste aucune donne qui montre que le dbit deau, la vitesse de


lagitateur et la dure dagitation ont t dfinis durant la validation du
nettoyage

2. socit na aucune donne pour dfinir les conditions les de worst case
lors de la validation du nettoyage du scheur lit fluidis. Lcouvillonnage
a t ralis sans tenir compte des zones telles que les bords et les
fissures des fentres et les vannes de prlvement du scheur.

3. Vous utilisez le test de recouvrement pour obtenir un facteur de


correction de faon compenser la rcupration partielle dun rsidu. Pour
obtenir ce facteur, vous utilisez la moyenne issue de diffrentes quantits
de solution contamine au lieu de considrer le worst case. Utiliser la
moyenne ne garantit pas que la contamination ne soit pas suprieure ce
qui est calcul

A3P P. Faure, Sanofi Synthlabo - P. Joly, Euro GMP - F. Laban, gr. ONET
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Validation des procds de nettoyage 10. Analyse de remarques FDA-483 : (2/2)

4. En ce qui concerne les rsultats des tests de recouvrement par


couvillonnage des surfaces documents dans les rapports de validation
analytique, il apparat que chaque test na t ralis quune seule fois. Il
ny a donc par consquent aucune donne pour prouver la reproductibilit.

5. Les comprims sont faits par campagne. Il ny a aucun rapport de


nettoyage des locaux et quipements aprs chaque utilisation mais
seulement avant utilisation. Le local peut rester jusqu trois mois sans
nettoyage. Comme seul le nettoyage avant utilisation est consign, il est
impossible de dterminer pendant combien de temps le local est rest sale
et si la procdure de validation du nettoyage (juste aprs utilisation) est
applique.

6. Le troisime essai de nettoyage de la machine rotative comprims


montre un niveau de rsidus lev. La socit a ralis trois autres essais
et considr le procd valid sans prsenter de preuve permettant
dinvalider le mauvais rsultat.

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Validation des procds de nettoyage Conclusions

Ne pas commencer un validation du nettoyage


sans une ide prcise de:

- Pourquoi cette validation?


- Quels sont nos objectifs?
- Comment allons nous faire?
- Quelle est notre meilleure stratgie?
- Qui va superviser, qui va raliser?
- Quel est le calendrier possible?
- Avons nous tous les moyens ncessaires?
- Combien cela va-t-il coter?
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