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Seminario

La enfermedad de Alzheimer

Resumen
Se estima que 24 millones de personas en todo el mundo tienen
demencia, la mayora de los cuales se cree que tienen la enfermedad de
Alzheimer. Por lo tanto, la enfermedad de Alzheimer representa un
importante problema de salud pblica y ha sido identificado como una
prioridad de investigacin. Aunque existen tratamientos autorizados que
pueden aliviar los sntomas de la enfermedad de Alzheimer, existe una
necesidad apremiante de mejorar nuestra comprensin de la
patognesis de permitir que el desarrollo de la enfermedad de
tratamientos modificadores. Mtodos para la mejora del diagnstico
tambin se estn moviendo hacia adelante, pero un mejor consenso que
se necesita para el desarrollo de un panel de biomarcadores biolgicos y
de neuroimagen que sustenta el diagnstico clnico. En la actualidad
existe una fuerte evidencia de posible riesgo y los factores protectores
para la enfermedad de Alzheimer, la demencia y el deterioro cognitivo,
pero es necesario seguir trabajando para comprender mejor estos y
establecer si las intervenciones puede reducir sustancialmente estos
riesgos. En este seminario, se proporciona un resumen de la evidencia
reciente sobre la epidemiologa, patogenia, diagnstico y tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer, y discutir posibles formas de reducir el
riesgo de desarrollar la enfermedad.

Epidemiologa
El costo de atender al creciente nmero de personas con demencia
contina aumentando y las previsiones as exactos de prevalencia de la
demencia son necesarios. Recientes revisiones sistemticas de los
estudios epidemiolgicos han proporcionado estimaciones globales de
prevalencia de la demencia. Un informe de la OMS 1 estima que la
demencia contribuy 11,2% del ao pasado viviendo con una
discapacidad en personas mayores de 60 aos-ms de ictus,
enfermedad cardiovascular y cncer. En 2005, la enfermedad de
Alzheimer Internacional convoc a un panel internacional de expertos en
demencia para llevar a cabo un consenso basado en la evidencia Delphi
en todo el mundo la prevalencia de demencia. El estudio
Delphi 2 estimaba que haba 24,3 millones de personas con demencia en
el mundo en 2001, y prev que esta cifra aumentara a 42,3 millones en
2020 y 81,1 millones en 2040. Los pases o regiones con el mayor
nmero de personas afectadas son China y los pases en desarrollo del
Pacfico occidental, Europa occidental y los EE.UU. ( cuadro 1 ). La
calidad de los datos sobre la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer
vara entre las diferentes regiones, y las preguntas acerca de si sigue
habiendo importantes diferencias en la edad de la prevalencia entre las
regiones son reales o si son resultado de diferentes metodologas de
estudio. Sin embargo, la ventaja del mtodo Delphi es que proporciona
un consenso riguroso que tenga en cuenta una serie de variables,
incluyendo la metodologa para estimar la prevalencia regional.
Tabla 1. Las estimaciones de la prevalencia de demencia en todo el mundo de
acuerdo con el estudio de consenso Delphi en 2005

Regione Demencia Nmero de personas


s de la prevalencia en mayores de 60 aos
OMS personas con demencia
mayores de 60 (millones)
aos de edad (%)

2000 2020 2040

Europa Occidental EURO A 5,4 4,9 6,9 9,9

Europa del Este EURO B 3,8 1,0 1,6 2,8


mortalidad de adultos
baja

Europa del Este EURO C 3,9 1,8 2,3 3,2


mortalidad de adultos
alta

Amrica del Norte A AMRO 6,4 3,4 5,1 9,2

Amrica Latina AMRO B / 4,6 1,8 4,1 9,1


D

Norte de frica y de EMRO B / 3,6 1,0 1,9 4,7


Oriente Medio de D
media luna

Desarrollado Pacfico A WPRO 4,3 1,5 2,9 4,3


occidental

China y los pases en WPRO B / 4.0 6.0 11,7 26,1


desarrollo del Pacfico D
occidental

Indonesia, Tailandia y SEARO B 2,7 0,6 1,3 2,7


Sri Lanka

India y el sur de Asia SEARO D 1,9 1,8 3,6 7,5

frica AFRO D / 1,6 0,5 0,9 1,6


E
Total 3,9 24,3 42,3 81,1

Reproducido de Ferri et al, 2 con permiso de Elsevier.

Opciones de tabla

Patogenesia
Las dos caractersticas principales patolgicas de la enfermedad de
Alzheimer son las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares. La
hiptesis de la cascada amiloide sugiere que la deposicin de amiloide
(A) provoca la disfuncin neuronal y la muerte en el cerebro ( figura
1 ). En la hiptesis original, esta disfuncin neuronal y la muerte se
pensaba que era un efecto txico de la carga amiloide total. Como el
conocimiento de cambios patolgicos en la enfermedad de Alzheimer
aumento, la investigacin se centr en ms alteraciones especficas en
el procesamiento de A, tales como la escisin de la protena precursora
de amiloide (APP) en pptidos A (A 1-40 y A 1-42 ) y la importancia de A
oligmeros (pequeos agregados de dos a 12 pptidos). Los A 1-

42 agregados del pptido ms fcilmente que A 1-40 , y la relacin de


estas dos isoformas se ve influenciada por el patrn de escisin de la
APP por la , , y secretasas. 3 pequeos oligmeros de A puede ser
ms txico que fibrillas maduras; A56 parece ser un pptido de inters
particular, porque est asociado negativamente con el deterioro
cognitivo en un modelo de ratn APP e induce dficit de la memoria
cuando se inyecta en cerebro de rata. 4 La hiptesis de la cascada
amiloide tambin ha sido desafiado ms fundamentalmente, por
ejemplo, el aumento de A puede resultar del dao neuronal causado
por otro proceso. 5 Por qu los agregados en fibrillas A est claro, pero
secuencia A, concentracin A, y las condiciones que desestabilizan
A 6 se cree que son factores importantes.

Figura 1. hiptesis de la cascada amiloide A = amiloide. Amiloide APP =


precursor de la protena. APP se procesa en A, que se acumula dentro de
las clulas neuronales y extracelularmente, donde los agregados en
placas. En la hiptesis de la cascada amiloide, estos depsitos de A son
txicos y causan la disfuncin sinptica y la muerte celular neuronal.

Ver imgenes en miniatura

Opciones Figura

Tau, una protena asociada a los microtbulos, es el constituyente


principal de los ovillos neurofibrilares. La hiptesis de la cascada
amiloide propone que los cambios en tau y la consecuente formacin de
enredos neurofibrilares son provocados por concentraciones txicas de
A. Las vas que unen A y tau no se entienden claramente, aunque
varias hiptesis que se han propuesto. 7 Tau es una protena soluble,
pero agregados insolubles se producen durante la formacin de los
ovillos neurofibrilares, que perturban la estructura y funcin de la
neurona. Monmeros Tau primero se unen entre s para formar
oligmeros, que a continuacin se agregan en una hoja antes de la
formacin de ovillos neurofibrilares. El tau en los ovillos neurofibrilares
se hiperfosforila, pero si la fosforilacin es implicado en la agregacin de
tau no es clara, a pesar de que parece ser importante en la reduccin de
la afinidad de tau por los microtbulos. 8 Una vez tau filamentosa se ha
formado, se puede transmitir a otras regiones del cerebro. La inyeccin
de tau patolgica mutante induce la formacin de filamentos de tau en
ratones de tipo salvaje. 9 phosphokinases Muchos, incluyendo glucgeno
sintasa quinasa 3 (GSK3), quinasa dependiente de ciclina 5 (CDK5), y la
seal extracelular relacionada con quinasa 2 (ERK2), han sido
investigados como potenciales objetivos de tratamiento para reducir la
fosforilacin de tau. 10
DYRK1A (doble especificidad fosforilacin de
tirosina-quinasa regulada 1A) molculas de los nmeros primos para la
fosforilacin de tau por GSK3 y adems tambin puede ser importante
en la vinculacin de A y tau. 11
Sin embargo, post-mortem medicin de
cada una de estas caractersticas patolgicas clsicos slo explican en
cierta medida la expresin de la demencia en la poblacin, 12
y muchos
otros factores potencialmente modificables tambin contribuyen a la
presentacin clnica de la demencia (vase la seccin sobre factores de
riesgo y de proteccin para algunos ejemplos).
La cantidad de riesgo de la enfermedad de Alzheimer que es atribuible a
la gentica se estima en alrededor de 70%. Tabla 2 resume los genes
que se sabe estn involucrados en la enfermedad de Alzheimer. Hardy y
sus colegas 26
han descrito los problemas que han dificultado la
identificacin de los genes de la enfermedad de Alzheimer de riesgo de
enfermedad. [26] , [27] y
[28] La identificacin de genes especficos de
riesgo es problemtica debido a que el aumento general del riesgo
conferido por un solo gen es pequeo .Adems, no slo los genes
individuales, sino combinaciones de alelos de riesgo deben ser
identificados.Otro factor que complica la situacin es la heterogeneidad
de los cambios patolgicos subyacentes, la enfermedad cerebrovascular
en particular concurrente. 29

Tabla 2. Alzheimer genes de riesgo de enfermedad

Papel en la enfermedad de Alzheimer Efecto sobre el


riesgo de la
enfermedad de
Alzheimer

Genes familiares

APP APP es una protena de membrana escindido NA


por secretasas. La escisin de APP por
secretasas conduce tanto no amiloidognico
procesamiento y la produccin de
A. Mutaciones familiares APP resultar en
procesamiento preferente de APP a travs de
la va amiloidognica 13

PSEN1 PSEN1 es un componente de secretasa, NA


que est implicada en el procesamiento de
APP para A. Familiares PSEN1 mutaciones
pueden alterar la produccin de A1-42 que
forma placas ms fcilmente que A1-40 14

PSEN2 Procesos de APP en A como parte del NA


complejo de -secretasa. Mutaciones
familiares pueden alterar la produccin de
A1-42, que forma placas ms fcilmente
que A 1-40 15

SORL1 SORL1 interacta con APOE, afecta el trfico NA


de APP, y la sobreexpresin de la protena
resulta en la produccin de A reducida. La
unin de SORL1 a los resultados de APP en la
produccin de A reducida. SORL1 es un
sustrato -secretasa. SORL1 concentraciones
se reducen en los pacientes con enfermedad
de Alzheimer 16

Genes de riesgo

APOE APOE es transportado con el 3-10 veces mayor 17

colesterol; APOE isoformas tienen diferentes


eficiencias de transporte. APOE A se une de
manera especfica de isoforma. APOE est
implicada en la depuracin A travs de la
interaccin con la PRL. APOE4alelos se
asocian con mayor carga de amiloide y la
disfuncin colinrgica

GSK3 GSK3 fosforila tau, lo que lleva a la formacin 1,7 veces mayor.
de enredos. APP productos de escisin puede [18] y [19] No Alzgene
activar GSK3 , lo que lleva a la fosforilacin meta-anlisis
de tau aumentada.GSK3 fosforila tau tau ms
eficazmente si ya ha sido fosforilados por otras quinasas,
tales como cdk5 . Actividad GSK3 tambin
puede ser promovida por PSEN complejos

DYRK1A DYRK1A est localizado en el cromosoma Alelo T es menos


21. DYRK1A est implicada en la fosforilacin frecuente en las
de tau, y su actividad est regulada personas con
positivamente por A, por lo tanto DYRK1A es enfermedad de
un enlace entre amiloide y tau Alzheimer. No
patologas. DYRK1A fosforila tau para cebar Alzgene meta-
la molcula para la fosforilacin por GSK3 anlisis de 20
adicional. DYRK1A fosforila tambin septina
4, otra protena enredo. DYKR1A est
involucrado en APP fosforilacin, lo que
conduce a un mayor procesado
amiloidognica travs de la interaccin BACE
mayor

Tau Tau se hiperfosforilados en NFTs. Tau existe H1C haplotipo ms


como seis isoformas de empalme frecuente en la
dependiendo de inclusin de N-terminal de enfermedad de
los exones 2 y 3, y el exn 10 de dominio de Alzheimer. No
unin a microtbulos. Mutaciones de tau Alzgene meta-
puede afectar a la eficacia de empalme y anlisis de los
unin a microtbulos. El haplotipo tau est haplotipos [21] y [22]
asociada con la enfermedad de Alzheimer, y
afecta a los niveles de expresin de
isoformas de empalme tau

TOMM40 TOMM40 es una translocasa de la membrana Alzgene odds ratio


externa mitocondrial 40 homlogo en el de 0,66 para
mismo cromosoma como APOE . TOMM40 rs8106922
interacta con APP y se asocia con la edad
de aparicin de la enfermedad de Alzheimer
de aparicin tarda de 23

CLU Clusterina es un chapern involucrado en la Alzgene odds ratio


formacin A y se asocia con la gravedad y la de 0,87 para
progresin de la enfermedad de Alzheimer 24 rs1113600

PICALM Fosfatidilinositol protena de unin de Alzgene odds ratio


montaje clathrin, presente en los endosomas de 0,87 para
que se amplan en la enfermedad de rs541458
Alzheimer precoz 25

Un completo meta-anlisis de los genes de riesgo se pueden encontrar en la


pgina web Alzgene (http://www.alzgene.org/ ). NA = no aplicable. A =
amiloide. Amiloide APP = precursor de la protena. APOE = apolipoprotena
E. NFT = maraa neurofibrilar.

Opciones de tabla

Establecido causas genticas de la enfermedad de Alzheimer incluyen


mutaciones dominantes de la protena que codifica genes precursora del
amiloide ( APP ) y presenilina 1 ( PSEN1 ) y PSEN2 . [13] , [14] y [15] Estos
genes han sido fundamentales en nuestra comprensin de la
enfermedad de Alzheimer mecanismos, a pesar de que son la causa de
la enfermedad de Alzheimer en slo el 5% de los pacientes, que suelen
tener inicio de los sntomas clnicos en la mediana edad. SORL1 tambin
se ha identificado como una causa importante gentica de la
enfermedad de aparicin tarda de Alzheimer, 16
por lo menos otro
familiar gen de la enfermedad de Alzheimer se cree que existe,
posiblemente localizado en el cromosoma 10. 30
Varios genes de riesgo para la enfermedad de Alzheimer tambin se han
identificado. El gen de riesgo que ms se asoci es ApoE. Los individuos
con dos ApoE 4 alelos tienen un riesgo ms de siete veces mayor de
desarrollar la enfermedad de Alzheimer en comparacin con aquellos
con ApoE 3 alelos. 17
Muchos de los genes de riesgo candidatos han
sido identificados, pero no se ha confirmado por primera
estudios. Unmeta-anlisis de sitio web ha ayudado a clarificar los riesgos
relativos asociados con cada gen candidato.Segn el sitio web Alzgene,
con la excepcin de APOE , la mayora de los genes candidatos
identificados con mayor frecuencia tienen un riesgo relativo de 1,2 -1 5.
PSEN1 y PSEN2 mutaciones afectan a las concentraciones de A 1-

42 porque la parte presenilina forma de protenas secretasa, que


escinde a APP producir A. 31
SORL1, uno de los VPS10 familias de
receptores que contienen el dominio de genes, reduce la interaccin
entre APP y secretasa. 32
ApoE tambin parece afectar a la velocidad
de eliminacin A. 33
Varios genes otros que afectan el riesgo de
enfermedad de Alzheimer, posiblemente, tienen un papel en la
autorizacin o la captacin de A.
Tau resultado de mutaciones en tauopatas, tales como la degeneracin
corticobasal y demencia frontotemporal, pero no la enfermedad de
Alzheimer. 34
Sin embargo, tau es un importante sustrato patolgico de la
enfermedad de Alzheimer y es una diana potencial tratamiento porque
nudos de tau estn ms estrechamente asociados con la gravedad de la
demencia de son placas A. 35
La relacin entre un haplotipo tau y
tauopatas se ha estudiado. Sin embargo, la relevancia del haplotipo de
tau a la enfermedad de Alzheimer no est claro, pero una interaccin se
ha informado entre el haplotipo tau y un haplotipo GSK3.18 polimorfismos
de phosphokinases, tales como DYRK1A, podra estar asociado con un
mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer y podra tener un papel en la
explicacin de la relacin entre A y patologa tau porque DYRK1A se
regula positivamente por A. El TOMM40 gen se localiza en una regin
del cromosoma 19 que est en desequilibrio de ligamiento con APOE, y
un polimorfismo de repeticin en este gen afecta a la edad de aparicin
de la enfermedad de Alzheimer de aparicin tarda en pacientes con
un APOE genotipo. 36Adems, reciente genoma estudios de asociacin en
pacientes con enfermedad de Alzheimer han identificado mutaciones en
genes como el CLU y PICALM , [37] y
[38] , pero los riesgos asociados eran
pequeas (0,87) y las grandes generaciones y cohortes de replicacin
son necesarios (> 10 000 personas ).Estos genes no marcadamente
ayudar a predecir el riesgo de enfermedad de Alzheimer, 39
pero que
podran tener un papel importante en la identificacin de las vas
involucradas en la enfermedad y los posibles objetivos farmacolgicos.

Diagnstico y biomarcadores
Un diagnstico preciso de la demencia permite la deteccin de
enfermedades potencialmente tratables que contribuyen al deterioro
cognitivo, como la depresin, deficiencias vitamnicas, y el
hipotiroidismo, y permite a los pacientes ya sus familias a planear su
vida futura y las finanzas, incluidas las directivas anticipadas y el
tratamiento ptimo y la atencin . Con la perspectiva de desarrollo de
modificacin de la enfermedad los frmacos, el diagnstico precoz y
preciso y la capacidad de proporcionar un pronstico es esencial. Mejora
del diagnstico en atencin primaria es una prioridad alta porque la
mayora de los pacientes con demencia presente para mdicos de
familia. Enfoques prcticos, como el software de soporte de decisiones y
talleres basados en la prctica, pueden mejorar las tasas de deteccin y
el diagnstico de la demencia. 40

En la actualidad, la enfermedad de Alzheimer slo puede ser


definitivamente diagnosticados post mortem, aunque el diagnstico
temprano puede ser posible con tcnicas diagnsticas mejoradas y
criterios.Clnicamente, slo probable diagnstico de la enfermedad de
Alzheimer es posible en la actualidad. Para un diagnstico clnico de
enfermedad de Alzheimer a realizar, una historia detallada del tipo y la
evolucin de los sntomas se toma del paciente y otra fuente (por
ejemplo, su pareja o cuidador) para determinar si existe un deterioro
cognitivo y ya sea social, laboral o de otras funciones instrumentales se
ven afectados, y una evaluacin neuropsicolgica que se hace. Un
diagnstico operacionalizado clnica con criterios tales como la NINCDS-
ADRDA (Instituto Nacional de Desrdenes Neurolgicos y Comunicativos
y Accidentes Cerebrovasculares y la Enfermedad de Alzheimer y otros
Disorders Association) tiene una buena sensibilidad y especificidad (>
80%) para distinguir entre pacientes con enfermedad de Alzheimer y las
personas sin demencia, pero la capacidad de distinguir entre la
enfermedad de Alzheimer y otras demencias es menos preciso (23-
88%). 41

Recomendaciones basadas en la evidencia de que son CT o MRI debe


utilizarse para detectar lesiones intracraneales o enfermedades que
pueden causar (por ejemplo, tumor, hematomas subdurales, o
hidrocefalia) o contribuir a (por ejemplo, enfermedad cerebrovascular)
sndromes de demencia. 42
Por lo tanto, en general, una diagnstico
operacionalizado clnico de la enfermedad de Alzheimer es bastante
precisa y se puede aumentar por las investigaciones para descartar
otras condiciones importantes que podran resultar en el deterioro
cognitivo o demencia. Sin embargo, los biomarcadores ms especficos
son necesarios para mejorar la precisin diagnstica para la enfermedad
de Alzheimer en las etapas ms tempranas.
Las isoformas de pptidos A y eptopos de fosforilacin de la protena
tau se han estudiado en el lquido cefalorraqudeo (LCR). Los meta-
anlisis sugieren que la enfermedad de Alzheimer puede ser
diferenciada de otras demencias por la deteccin de concentraciones
menores de A 1-42 y concentraciones ms altas de un total de tau o la
tau hiperfosforilada en la treonina 231 y 181 que emparejados por edad
los individuos de control. Estos resultados fueron confirmados en un
estudio multicntrico que tena a priori puntos de corte con una
sensibilidad del 83% y una especificidad del 72%. 43
Por otra parte, los
resultados de un estudio longitudinal mostr que la combinacin de CSF
total de tau, tau hyperphosphorylated y A 1 - 42 en la lnea base produjo
una sensibilidad de 95% y una especificidad del 83% para la deteccin
temprana de la enfermedad de Alzheimer en pacientes con deterioro
cognitivo leve. 44
Sin embargo, todava hay un alto grado de variabilidad
entre los estudios de LCR, y tcnicas de anlisis necesitan ser
estandarizadas . 43

Desarrollo de un panel de biomarcadores CSF que podran ser utilizados


para crear la enfermedad de Alzheimer sugerente un perfil de
biomarcador sera muy til para el diagnstico precoz de la enfermedad
de Alzheimer. Una combinacin de biomarcadores CSF para A 1-42 , tau
total y tau fosforilada con nuevos marcadores como A 1-38 ha mejorado
la precisin diagnstica. 45
biomarcadores Otros candidatos potenciales
incluyen los marcadores de la inflamacin y el estrs oxidativo. 46

Los intentos de medir los subtipos de A en sangre han producido


resultados inconsistentes. Varios biomarcadores basados en las
protenas del plasma se han investigado con multiplex candidato
enfocada o aproximaciones protemicas. Ninguno de ellos ha sido
probado en ensayos de fase 3, pero los resultados prometedores,
incluyendo la replicacin de los diferentes grupos y asociaciones con
patologa tipo Alzheimer, se han reportado para el factor H del
complemento, la alfa-2-macroglobulina y clusterina. [24] y
[47 ]

Semi-cuantitativa estructural RM se ha utilizado con xito para


identificar diferencias en la atrofia del lbulo temporal medial entre los
pacientes con la enfermedad de Alzheimer y emparejados por edad los
individuos de control, con una sensibilidad y especificidad mayor del
85%, 42
y hay cada vez ms pruebas de que la medicin de la atrofia
temporal medial tambin podra ser utilizado para identificar a los
pacientes con deterioro cognitivo leve que eventualmente progresar a la
enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, las diferencias en la atrofia
temporal medial entre la enfermedad de Alzheimer y las demencias no
Alzheimer la enfermedad son menos claros, y las diferencias en las
imgenes son probablemente demasiado pequeo para el diagnstico
en pacientes individuales. [48] y
[49] Las nuevas tcnicas cuantitativas,
como volumtrico imgenes, cartografa tridimensional del hipocampo, y
la medicin del espesor cortical son marcadores promisorios para la
enfermedad de Alzheimer, 50
y estn siendo investigadas como parte de
la Iniciativa de la Enfermedad de Alzheimer de neuroimagen (ADNI)
estudio multicntrico. 51

Tcnicas de neuroimagen funcional tambin se han desarrollado para el


diagnstico probable de la enfermedad de Alzheimer. Exploraciones
radioisotpicas pueden medir el flujo sanguneo (99mTc-HMPAO o 133Xe)
con emisin de fotn nico CT (SPECT) y estn disponibles en la mayora
de los hospitales. Sin embargo, una revisin sistemtica inform una
exactitud clnica para pacientes con individuos enfermedad de Alzheimer
en comparacin con el control de slo 74%. 52
99mTc-HMPAO SPECT es
una tcnica de neuroimagen til para distinguir la enfermedad de
Alzheimer de la demencia frontotemporal. 53
Los ligandos tambin se han
desarrollado que visualizar neurotransmisor especfico sistemas con
SPECT. En particular, un gran estudio multicntrico ha informado de la
utilidad de la formacin de imgenes transportador de dopamina
con 123
I-fluoropropylcarboxy-metoxynortropane en la demencia distintivo
con cuerpos de Lewy y demencia de Parkinson enfermedad de la
enfermedad de Alzheimer, 54
y esta tcnica se ha incluido como parte de
los criterios de diagnstico para demencia con cuerpos de Lewy. 55

PET con FDG metabolismo de la glucosa medidas y ha mostrado una


buena precisin en distinguir a los pacientes con enfermedad de
Alzheimer probable de ambos individuos controles normales y pacientes
con demencias enfermedades no Alzheimer. Este mtodo de formacin
de imgenes ha sido aprobado en los EE.UU. con fines de diagnstico y
es sensible y especfico para la deteccin de la enfermedad de
Alzheimer en sus primeras etapas. Una reduccin del metabolismo de la
glucosa en las regiones parietales bilaterales temporales y en la corteza
cingulada posterior, es el criterio ms comnmente descrito de
diagnstico para la enfermedad de Alzheimer. Un meta-anlisis ha
reportado una sensibilidad y especificidad del 86% para el diagnstico
de la enfermedad de Alzheimer en las imgenes de PET, aunque existen
grandes variaciones entre los estudios. 56
valores ms bajos se han
reportado para la enfermedad de Alzheimer en comparacin con
demencia de la enfermedad de Alzheimer no. 56

PET con ligandos A, tales como 11


C marcado con compuesto Pittsburgh
B (PIB) y un 18
F-ligando marcado A, se puede utilizar para visualizar
directamente A in vivo ( figura 2 ). 57
En un estudio prospectivo
multicntrico, aumento de la retencin de el ligando PIB identificado 14
de los 17 personas que fueron diagnosticados clnicamente con la
enfermedad de Alzheimer durante el seguimiento, mientras que slo uno
de los 14 PIB-negativos pacientes con deterioro cognitivo leve
desarrollaron la enfermedad de Alzheimer. 58
La evidencia adicional que
sugiere una asociacin significativa entre el PIB vinculante para PET y
fibrilar A en el post mortem en la mayora de los pacientes con
enfermedad de Alzheimer y correlaciones significativas con
biomarcadores A CSF. [59] y
[60] Los resultados de estudios de PIB
tambin han identificado una mayor deposicin A antes de la aparicin
de la enfermedad de Alzheimer, pero no haba techo llamado efectos en
los estudios longitudinales. 60
En un reciente estudio de caso de una
persona con PIB serial exista una relacin sustancial entre la retencin
PIB en vivo y post mortem A distribucin de la placa. 61
Aunque PIB
imagen es prometedor, tiene que ser evaluado en grandes estudios
multicntricos . Los hallazgos de nuevas tecnologas de resonancia
magntica metablicos tambin han sugerido una anormalidad
especfica para la remocin de A. 62

Figura 2. Neuroimagen de un paciente con enfermedad de Alzheimer y una


persona sana Carbon-11-marcado Pittsburgh compuesto B ( 11
C-PIB;
superior) estandarizados imgenes valor de captacin del cerebro de una
persona sana 67-aos de edad (izquierda) y un paciente de 79 aos de edad
con enfermedad de Alzheimer (derecha). 18
F-FDG (abajo), el metabolismo
cerebral de glucosa regional (mol/min/100 ml) imgenes. Haba una alta
retencin de PIB en las cortezas frontal y tempoparietal de la paciente con
la enfermedad de Alzheimer y hipometabolismo en el metabolismo de la
glucosa cerebral regional. Hubo una ausencia de retencin PIB (superior
izquierda) y normal metabolismo de la glucosa cerebral regional (abajo a la
izquierda) en la persona sana. Reproducido de Nordberg, 57
con permiso de
Elsevier.

Ver imgenes en miniatura

Opciones Figura

Uno de los desafos para la investigacin de biomarcadores es el


importante nmero de patologas cerebrales importantes. Por ejemplo,
el 90% de las personas con demencia con cuerpos de Lewy tienen
considerable concurrente de Alzheimer patologa de la enfermedad, y
casi todos los pacientes con enfermedad cerebrovascular grave tambin
tienen considerable A patologa, sobre todo los mayores de 80
aos. 60
Por el contrario, el 40% de los pacientes con enfermedad de
Alzheimer tiene enfermedad cerebrovascular grave. [29] y
[63] Los
resultados de los estudios poblacionales de los biomarcadores en
pacientes con enfermedad de Alzheimer son menos variables que los de
las personas con enfermedad de Alzheimer en habituales poblaciones
clnicas, y distinguir entre demencias diferentes es un reto cuando el
patrn de marcadores de realidad representa una combinacin de
cambios patolgicos. Una mejor comprensin de cmo las
combinaciones de patologas afecta a los cambios en los marcadores
biolgicos que se necesita.
Las tcnicas para medir el volumen cerebral y el volumen de las
estructuras especficas del cerebro como el hipocampo y para co-
registrar imgenes se utilizan con xito en pacientes con enfermedad de
Alzheimer, y aquellos en riesgo de desarrollar la enfermedad, para medir
la atrofia progresiva ( figura 3 ), [64] , [65] y
[66]para establecer diferencias
en las tasas de atrofia, 64
y para medir la progresin de la enfermedad en
los ensayos clnicos. 64
El aumento de la evidencia de concordancia entre
biomarcadores CSF y tcnicas de imagen Jack y colegas 67
para sugerir
un sistema integrado enfoque biomarcador para rastrear curso de la
enfermedad en la enfermedad de Alzheimer. Ellos sugieren que las
alteraciones en los biomarcadores asociados con A ocurrir antes de que
el desarrollo de un sndrome de demencia clnica completa y en las
primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, con cambios
subsecuentes en biomarcadores asociados con la patologa tau y la
neurodegeneracin. Esta hiptesis se ve apoyada por los resultados de
un estudio longitudinal reciente que sugiere que la reduccin de A
CSF 1-42 en personas cognitivamente sanos predice atrofia cerebral
sustancial posterior. 68
Aunque este enfoque tiene muchas ventajas, hay
una serie de advertencias importantes, incluyendo la seleccin de
biomarcadores y la construccin de modelos predictivos vlidos y
tiles. 69
Por ejemplo, la relacin imprecisa entre la cantidad de A y la
patologa tau y la presencia de demencia clnica, 70
y el correspondiente
largo de la enfermedad de Alzheimer, sinucleinopatas y patologas
cerebrovasculares son problemticas cuando la interpretacin de un
perfil de biomarcadores en pacientes individuales.

Figura 3. atrofia progresiva de la enfermedad de Alzheimer


presintomtica El panel superior muestra seis adquiridos en serie T1 RM de
un paciente inicialmente asintomtico que estaba destinado a desarrollar la
enfermedad de Alzheimer familiar. Las exploraciones se adquirieron ms de
4 aos antes de que los criterios para la demencia se cumplieron los
primeros sntomas fueron reportados entre las exploraciones 4 y 5 (flecha
en la parte inferior del panel). Cada anlisis se ha posicionalmente
coincidente (registrado) para la exploracin basal; superposicin de color
rojo representa la prdida de tejido en comparacin con la lnea
base. Menores volmenes cerebrales paneles solares, derivados de los
anlisis registrados en el panel superior, con respecto a la lnea base (A),
esta prdida gradual y acelerado, a menudo difciles de ver en las
exploraciones no registrados, es cualitativa y cuantitativamente diferente de
la atrofia global del cerebro en (B) el envejecimiento normal y (C) los
individuos muy sanos, con una edad media de 70 aos. Reproducido de Fox
y Schott, 65
con permiso de Elsevier.

Ver imgenes en miniatura

Opciones Figura

Un grupo de consenso de expertos liderado por Dubois ha propuesto


criterios de investigacin para la enfermedad de Alzheimer en un intento
de mejorar la identificacin de las personas en las primeras etapas de la
enfermedad, sino tambin para afinar la precisin diagnstica en todo el
espectro de la enfermedad ( el panel ). 71
La investigacin criterios son
un intento de incorporar el conocimiento de los biomarcadores en la
prctica clnica. Estos nuevos criterios se centran en el deterioro rpido
y sustancial en la memoria episdica, que se define operacionalmente
dentro de los criterios. Asimismo, estipulan que debe haber al menos
uno o ms biomarcadores anormal en neuroimagen estructural con
neuroimagen MRI, molecular con PET, y el anlisis del LCR de A o
protenas tau. Estos criterios indican que nuestra comprensin de la
neuroimagen y biomarcadores del LCR est mejorando, pero, a causa del
estado actual de los conocimientos, mtodos exactos y umbrales
biomarcadores especficos no estn ajustadas. Los criterios representan
un gran paso adelante, pero refinamientos, incluyendo definiciones ms
operacionalizados de los umbrales para el diagnstico de biomarcadores
especficos, probablemente tendr que ser incorporado como una
validacin prospectiva progreso estudios. Los criterios pueden ser menos
fiables en personas mayores de 80 aos, en los que las combinaciones
de diferentes patologas son ms comunes. 63
Adems, el modelo debe
ser validado y calibrado. 69

Panel. Investigacin criterios diagnsticos para la enfermedad de Alzheimer

Probable enfermedad de Alzheimer: Una ms uno o ms elementos de


apoyo B, C, D o E

Core criterios de diagnstico

La

La presencia de una alteracin de la memoria episdica


significativa temprano y que incluye las siguientes caractersticas:

Cambio gradual y progresiva en funcin de la memoria por los


pacientes o informantes durante ms de 6 meses

La evidencia objetiva de la memoria episdica alteraciones


significativas en las pruebas: esto generalmente se compone de
dficit revocatorio que no mejora de manera significativa o no se
normaliza con pautas o pruebas de reconocimiento y despus de
la codificacin eficaz de la informacin ha sido controlada
previamente

3
El deterioro de la memoria episdica puede ser aislada o asociado
con otros cambios cognitivos en el inicio de la enfermedad de
Alzheimer o a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer

Funciones de apoyo

Presencia de atrofia del lbulo temporal medial: prdida de


volumen en el hipocampo, la corteza entorrinal, o la amgdala en
la RM con puntuaciones cualitativas mediante puntuacin visual
(con referencia a la poblacin bien caracterizada con las normas
de edad) o volumetra cuantitativa de regiones de inters (con
referencia a la poblacin bien caracterizada con las normas de
edad)

Biomarcador anormal de lquido cefalorraqudeo: bajos amiloide 1-

42 concentraciones, el aumento de las concentraciones totales de


tau, o el aumento de las concentraciones de phosphotau, o
combinaciones de los tres, o anormalidades en otros marcadores
bien validados que sern descubiertos en el futuro

Patrn especfico del metabolismo de la glucosa reducida en las


regiones parietales bilaterales temporales de neuroimagen
funcional con PET o con otros ligandos bien validados, como el
compuesto Pittsburgh B o FDDNP (2 - (1 - (6 - [(2 - [ 18
F] fluoroetilo)
( metil) amino]-2-naftil) etiliden malononitrilo))

Enfermedad mutacin autosmica dominante probada de


Alzheimer en la familia inmediata

Reproducido de Dubois et al, 71


con permiso de Elsevier.
Tratamiento
Para tratar eficazmente la enfermedad de Alzheimer, los pacientes y sus
familias deben estar involucrados tan pronto como se haga el
diagnstico. La capacidad de los pacientes para utilizar correctamente el
dinero, medicamentos, transporte y electrodomsticos deben ser
evaluados y la informacin, los servicios, y se prestar apoyo para
ayudar a los pacientes ya sus familias a vivir bien con
demencia. Condiciones mdicas concomitantes y la polifarmacia puede
agravar el deterioro cognitivo y aumentar el riesgo de enfermedad
cerebrovascular y por lo tanto se debe utilizar con los estndares de
mejores prcticas.

La Tabla 3 resume los principales tratamientos licencia y ejemplos de


tratamientos farmacolgicos emergentes y la inmunoterapia. Los
tratamientos sintomticos para la enfermedad de Alzheimer han estado
disponibles desde mediados de la dcada de 1990. Inhibidores de la
colinesterasa sido diseado para mejorar la cognicin y ayudar
indirectamente funcin y comportamiento en pacientes con enfermedad
de Alzheimer. Las pruebas de ensayos clnicos y prctica clnica es que
el efecto de los inhibidores de la colinesterasa sobre la cognicin es
moderado (1,5 -2 puntos en el mini examen del estado mental durante
6-12 meses), con adicional a corto plazo (3-6 meses) la mejora en la
cognicin y el resultado global y una cierta estabilizacin de la funcin
en este perodo. Mejoras moderadas en el estado de nimo
(especialmente apata) y la interaccin social tambin se han reportado
despus del tratamiento con inhibidores de la
colinesterasa. [72] , [73] , [74] y
[75] Sin embargo, las medidas de resultado
utilizada en ensayos clnicos aleatorios con el fin de la aprobacin
reguladora no se traducen bien en la prctica del da a da. Nuevos
enfoques para medir los efectos de resultado, como la escala
consecucin de objetivos, se han reportado efectos beneficiosos de la
terapia de inhibidor de la colinesterasa en los resultados individualizados
que son importantes para los pacientes y sus familias. [92] y
[93] La
memantina mejora del rendimiento cognitivo y la funcin de ms de un
6 - meses en comparacin con placebo, [76] y
[94] y la evidencia
preliminar sugiere que la memantina tambin podra ser beneficiosa en
la prevencin y el tratamiento de la agitacin y la agresin. 95
Tambin
parece haber beneficios acumulativos de la combinacin de un inhibidor
de la colinesterasa y la memantina. 96
Entrenamiento cognitivo en
ancianos sanos y en los pacientes en las primeras etapas de la
enfermedad de Alzheimer tambin podran ser tiles al mejorar aspectos
concretos de la capacidad cognitiva asociada con el tipo de formacin
que se lleva a cabo, con una revisin reciente meta-anlisis y
sistemtico sugiriendo beneficio moderado ( tamao de efecto
estandarizado 0,16) a travs de una variedad de enfoques de la
formacin. 97

Tabla 3. Los tratamientos para la enfermedad de Alzheimer

Drogas Estado Evidencia

Los tratamientos sintomticos

Inhibidores de la El donepezilo, Con licencia Ms de 30 ensayos


colinesterasa rivastigmina, para la controlados con placebo
galantamina enfermedad aleatorios controlados,
leve a principalmente, de 6 meses
moderada de duracin en pacientes
enfermedad con enfermedad de leve a
de Alzheimer moderada de Alzheimer
(MMSE 10-26). Beneficios
significativos en la
cognicin, la funcin, y el
resultado global, con MMSE
ganancia de 1,5 -2 puntos
en 6-12 meses. Varios
estudios sugieren beneficios
similares en la enfermedad
de Alzheimer
grave [72] , [73] , [74] y [75]

Antagonista del Memantina Con licencia Un beneficio significativo en


receptor de NMDA para la la cognicin, la funcin, el
enfermedad resultado global, y los
de moderada sntomas neuropsiquitricos
a severa ms de 6 meses, en tres
enfermedad ensayos de moderada a
de Alzheimer severa enfermedad de
Alzheimer 76

Los tratamientos para los sntomas neuropsiquitricos

Los antipsicticos La risperidona, Risperidona Eficacia significativa pero


atpicos la quetiapina, la licencia para modesta para el
olanzapina, tratamiento a tratamiento de la agresin
aripiprazol corto plazo de (SES -0 0,2 25) y psicosis
agresin (SES 0.15 -0 2) por encima
grave en la de 6-12 semanas. Posibles
enfermedad beneficios a largo plazo. Los
de Alzheimer, antipsicticos atpicos se
los asocian con un aumento
tratamientos significativo en el accidente
se utilizan cerebrovascular (RR 2,5 -4
otros fuera de 0) y la muerte (RR 1,5 -1
licencia 8) 77

Los antidepresivos Citalopram, Todos los La evidencia no bien


sertralina antidepresivos definida. El ensayo ms
utilizados grande con sertralina no
fuera de sugirieron un beneficio para
licencia en la el tratamiento de la
enfermedad depresin en pacientes con
de Alzheimer enfermedad de
Alzheimer. 78 depresin
severa debe ser tratada,
probablemente con un
inhibidor selectivo de la
recaptacin de serotonina

Los Carbamazepina Utilizado de Existe evidencia preliminar


anticonvulsivos licencia de ensayos controlados
aleatorios pequeos que la
carbamazepina puede ser
un tratamiento eficaz para
la agitacin o la agresin en
la enfermedad de
Alzheimer 79

Propuestas de modificacin de la enfermedad de los tratamientos

Inmunoterapia Bapineuzumab En la fase 3 de Los tratamientos pasivos de


ensayos inmunoterapia muestran
clnicos algn beneficio en modelos
animales de la enfermedad
de
Alzheimer. 80 Bapineuzumab
est en fase 3 ensayos
clnicos

Inhibidores Tarenflurbil, En ensayos de Tarenflurbil fracasado en


Sectretase semagacestat fase 3 ensayos de fase
3. 81Semagacestat se
encuentra en una fase 3
programa de ensayos
clnicos en la actualidad

Los agregadores Tramiprosate Suspendido Error en ensayos de fase 3 82

de amiloide

Cobre o zinc PBT2 La Fase 2 de PBT2 result en una


moduladores ensayos disminucin en lquido
clnicos cefalorraqudeo amiloide y
proporciona un beneficio
clnico significativo en un
ensayo clnico de fase
2. [83] y [84] ensayos de fase 3
se esperan

Tau inhibidores de Metiltioninio Fase 2 del Una fase 2 del ensayo


la agregacin cloruro ensayo clnico prometedor sugiere un
beneficio significativo
cognitivo a lo largo 52-78
meses de seguimiento, pero
no hubo mayores
limitaciones
metodolgicas 85

Inhibidores de Litio Fase temprana El estabilizador del nimo


GSK3 ensayos de litio frmaco inhibe las
clnicos enzimas de GSK3 y reduce
la fosforilacin de tau en los
modelos animales. 86 en
etapa temprana ensayos
clnicos en curso

Productos La vitamina E, La fase 2 y A pesar de la promesa


naturales y ginkgo biloba, fase 3 de inicial, el ms reciente
vitaminas cidos grasos ensayos ensayo controlado aleatorio
omega 3 y cido clnicos en el deterioro cognitivo
docosahexaenoi leve no report ningn
co beneficio con la vitamina
E [87] y [88]
Un meta-anlisis sugiere
ginkgo biloba puede
proporcionar beneficios
moderados, pero un gran
ensayo aleatorizado no
mostr ninguna ventaja de
ginkgo biloba en
comparacin con
placebo [89] y [90]
Un gran ensayo controlado
aleatorio de cidos grasos
omega 3 no report ningn
beneficio sobre la funcin o
la cognicin, pero sugieren
algunos posibles beneficios
en los sntomas
neuropsiquitricos en un
anlisis de subgrupos post-
hoc . 91 Un estudio del
Instituto Nacional sobre el
Envejecimiento ensayo de
fase 3 de cido
docosahexaenoico en curso

MMSE = mini examen del estado mental. SES = nivel socioeconmico. RR =


riesgo relativo. GSK3 = glucgeno sintasa quinasa 3.

Opciones de tabla

Los frmacos antipsicticos se utilizan comnmente para tratar la


agitacin, la agresividad y la psicosis en pacientes con demencia, pero
los beneficios son moderados y graves efectos adversos incluyen
sedacin, parkinsonismo, infecciones de pecho, edema de tobillo, y un
mayor riesgo de accidente cerebrovascular y muerte. [77] y
[98] Por lo
tanto, los posibles beneficios y riesgos deben ser cuidadosamente
balanceados, otros enfoques utilizados cuando sea posible, y evitar su
uso prolongado receta. Simples tratamientos no farmacolgicos, como la
interaccin social, centrada en la persona de formacin, atencin y
aromaterapia pueden ser alternativas eficaces a la quimioterapia en
pacientes con enfermedad de
Alzheimer. [75] , [76] , [77], [79] , [92 ] , [93] , [94] , [95] , [96] , [97] , [98] , [99] , [100] , 101
[] y
[102] El beneficio de la terapia con antidepresivos no se ha establecido
, con un gran ensayo de informes limitada o no. beneficio 78
Otro gran
ensayo est en curso en la actualidad. La depresin severa se suma a la
discapacidad y la discapacidad en las personas con enfermedad de
Alzheimer y deben ser tratados con antidepresivos. El ejercicio y tener
un horario de eventos proporcionan efectivas no farmacolgicas
alternativas para el tratamiento de la depresin leve en los pacientes
con enfermedad de Alzheimer. 103

Varios modificadores de la enfermedad-tratamientos para la enfermedad


de Alzheimer han sido propuestas, la mayora de los cuales A
objetivo. El enfoque de la inmunoterapia se basa principalmente en la
hiptesis de A cascada original. Inmunoterapia activa con fragmentos
de la protena A era eficaz en la limpieza A y mejorar el
comportamiento en ratones transgnicos. 104
Sin embargo, los resultados
fueron mezclados en un estudio en pacientes con enfermedad de
Alzheimer; 105
eliminacin de las placas A ocurrido pero algunos
pacientes desarrollaron encefalitis, y clnica de la beneficio fue menos
clara que en los estudios con animales. La inmunoterapia pasiva con
anticuerpos para A ha mostrado algn beneficio en un modelo de ratn
transgnico de la enfermedad de Alzheimer, 80
ensayos y clnicos en
personas con la enfermedad de Alzheimer estn en curso. Hay un cierto
escepticismo sobre cmo este enfoque funciona, debido a que slo una
pequea proporcin de anticuerpo cruza la barrera sangre-cerebro. Otros
posibles mecanismos de accin se han propuesto, como la hiptesis
fregadero llamada perifrica, lo que sugiere que el aclaramiento de A
perifrica podra dar lugar a un gradiente de difusin que promueve el
aclaramiento de A cerebral.Adems, la ausencia de concordancia entre
el aclaramiento de A y el beneficio clnico ha generado un debate sobre
el papel patognico directo de placas de A en la enfermedad de
Alzheimer. 105
anticuerpos especficos dirigidos oligmeros u otras
especies A txicos se han sugerido para ser ms probable eficaz para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que los anticuerpos que se
dirigen a todas o una amplia gama de subtipos de amiloide.
Varias terapias potenciales ya sea inhibir o modular secretasa
secretasa , con el objetivo de aumentar la concentracin de A 1-40 y
reducir A 1-42 . El desarrollo de inhibidores especficos de la secretasa
es una perspectiva clara y atractiva para prevenir la produccin de A
porque esta es una parte clave de la produccin de A de la escisin de
la protena precursora amiloide. La naturaleza del sitio activo de esta
enzima es un desafo para el desarrollo teraputico porque las molculas
que se unen a este sitio no tienden a poseer propiedades que les
permiten cruzar fcilmente la barrera sangre-cerebro. Un modulador de
la actividad -secretasa, tarenflurbil, parecan ser prometedores en fase
2 ensayos clnicos, pero no mostr beneficios significativos en
posteriores ensayos controlados aleatorios ms grandes (por ejemplo,
vase el ensayo de tarenflurbil 81
).
Varias terapias han dirigido directamente la agregacin de A o la
interrupcin de los agregados A preformados, o ambos. Una prueba
clnica de un inhibidor de la agregacin, tramiprosate, 82
fueron
negativos, pero otras drogas que inhiben la agregacin se estn
evaluando en ensayos clnicos. Varios otros factores influyen en el
procesamiento, agregacin, y el aclaramiento de A y protenas en las
vas relacionadas. Un objetivo de tratamiento potencial se identific a
partir evidencia experimental que sugiere que tanto el cobre y el zinc
estn involucrados en la precipitacin de A, estn enriquecidos en
placas, y modulan la respuesta del receptor de NMDA. 106
Estos hallazgos
pueden explicar la vulnerabilidad de A a la interaccin anormal con
estos iones de metal en la regin sinptica. Los resultados de estudios
de fase 2 de la clioquinol ionopores y PBT2 han reportado beneficios
clnicos y disminucin de la CSF A, [83] y
[84]que proporciona cierto
apoyo a esta hiptesis y ofrece nimo para ensayos de fase 3.
Varios frmacos prometedores que el amiloide objetivo han fracasado en
ensayos controlados aleatorios, y en la actualidad no existe ningn
frmaco con eficacia probada que acta directamente sobre el
procesamiento de amiloide. Este fracaso se explica principalmente por el
desgaste esperado, en todas las especialidades mdicas slo una
minora de los frmacos probados en ensayos clnicos con xito
convertirse en tratamientos con licencia, que hace hincapi en la
urgente necesidad de un mayor nmero de ensayos clnicos. Un nmero
creciente de investigadores creen ahora que los tratamientos que el
amiloide objetivo podra ser ms eficaz mucho antes en el proceso de la
enfermedad que en la ltima etapa de la enfermedad, tal vez
principalmente en los individuos identificados por los criterios de
investigacin Dubois.Sin embargo, la complejidad de las interacciones
celulares normales y anormales y de la heterogeneidad de los cambios
patolgicos podra significar que, incluso este enfoque de tratamiento es
demasiado simplista, aunque es un siguiente paso sensible.

Un menor nmero de terapias que se han dirigido A se han dirigido a la


fosforilacin de tau o la agregacin de tau. Una serie de inhibidores de
GSK3 se han desarrollado durante los ltimos aos, y dos conocidos
frmacos, litio y valproato de sodio, 107
tambin inhiben esta quinasa en
cierta medida. El litio ha demostrado algunos beneficios potenciales en
la reduccin de la patologa tau en los modelos animales de la
enfermedad de Alzheimer, 86
y un estudio de valproato de sodio en el
hombre se encuentra en progreso. Otro enfoque para reducir la
patologa tau ha sido tratar de inhibir directamente la agregacin de tau;
evidencia preliminar sugiere que el cloruro de metiltioninio podra tener
un efecto beneficioso sustancial en este proceso. 85

Los factores de riesgo y de proteccin


En la actualidad, la reduccin del riesgo de desarrollar enfermedad de
Alzheimer depende principalmente de los cambios de estilo de vida y un
mejor tratamiento o prevencin de afecciones mdicas que confieren un
riesgo adicional. Una base de datos que evaluar los factores ambientales
de riesgo para la enfermedad de Alzheimer est disponible en lnea. Hay
una gran cantidad de datos sobre los factores de riesgo potenciales para
la enfermedad de Alzheimer, como la edad, 2 gentica, 13
y traumatismo
craneal. 108
Aqu, nos centramos en los factores de riesgo
modificables. Tabla 4 resume la evidencia sobre los factores de riesgo
modificables para la enfermedad de Alzheimer.

Tabla 4. metanlisis o revisiones sistemticas de los factores de riesgo de


demencia y enfermedad de Alzheimer
Descripcin del Principales resultados
estudio

Estilo de vida

La obesidad 109
Meta-anlisis de diez Demencia RR 1,42 (IC del
estudios. Todos los 95%: 0,93 -2 16), la
estudios prospectivos enfermedad de Alzheimer
con al menos 2 aos 1.80 (1.00 -3 29)
de seguimiento, y los
participantes mayores
de 40 aos

Fumar 110
Meta-anlisis de cuatro Demencia RR 2,2 (1,3 -3
estudios prospectivos 6)
con 2-25 aos de
seguimiento en ms
de 17 000 personas.En
los cuatro estudios de
las RUP con demencia
fueron 3,17 (IC del
95%: 1,37 -7 35),
1.42 (1.07 -1 89),
1.60 (1.00 -2 57), y
1.63 (1.00 -2 67)

La actividad fsica111 13 estudios Demencia RR 0,72 (95%


prospectivos centrados CI 0,60 -0 86);
en la enfermedad de enfermedad de Alzheimer
Alzheimer, demencia, 0.55 (0.36 -0 84)
o ambos, con al menos
150 000 participantes

Reserva cognitiva (inteligencia, 22 estudios Demencia OR 0,54 (IC del


la ocupacin y la educacin) 112 prospectivos con al 95% 0.49 -0 59)
menos 29 000
participantes seguidos
durante una mediana
de 7,1 aos

Alcohol 113
15 estudios Demencia RR 0,74 (95%
longitudinales con 2-8 IC 0.61 -0 91),
aos de seguimiento y enfermedad de Alzheimer
participantes de al 0.72 (0.61 -0 86)
menos 14 000
Condiciones mdicas

Midlife hipertensin114 Por lo menos 15 aos Cuatro de los cinco


de seguimiento en la estudios longitudinales
mayora de los centrados en la mitad de
estudios, con al menos la vida sugiere que la
16 000 participantes hipertensin es un
importante factor de
riesgo para la demencia
incidente (RR 1.24 -2 8
en diferentes estudios)
Las mayores diferencias
se registraron en los
estudios que utilizan
160/95 mm Hg como el
umbral para hipertensin

Carrera 115
16 estudios con un 12 de 16 estudios
mnimo de 25 000 mostraron una asociacin
participantes, incluidos significativa entre el
los pacientes, accidente
principalmente cerebrovascular y la
mayores de 65 aos y demencia incidente, con
ms duplicacin de la
incidencia global

Diabetes 116
15 estudios Demencia RR 1,47 (IC del
prospectivos de 95% 1,25 73 -1);
cohortes enfermedad de Alzheimer
1.39 (1.16 -1 66)

Midlife 18 estudios, pero slo Cuatro de los cinco


hipercolesterolemia[117] y [118] cinco evaluado estudios longitudinales
especficamente el en la mediana edad
colesterol alto en la sugieren una asociacin
mediana edad. Los positiva significativa
cinco estudios la entre el colesterol total
mediana edad tenan elevado y demencia. Por
ms de 15 aos de la diferencia global RR
seguimiento, con un fue de 1,4 -3 1
total de ms de 15 000
participantes

Los estudios de intervencin


Hipertensin 119
12 091 participantes OR 0,89 (IC del 95%: 0,69
entre los tres ensayos -1 16) para la demencia
(SHEP, SYST-EUR, y
SCOPE) con un
seguimiento medio de
3,3 aos.Slo SYST-
EUR inform un
beneficio significativo

Estatinas para la prevencin 26 340 participantes Ninguno de los dos


de la demencia 120 entre los dos ensayos ensayos inform un
(PROSPER y HPS), con beneficio significativo del
un seguimiento de 3,2 tratamiento con estatinas
y 5 aos. La cognicin
se midi con
instrumentos
diferentes en
momentos diferentes y
por lo tanto un meta-
anlisis no es posible

Las vitaminas B12 o cido Cuatro ensayos en Tres ensayos no mostr


flico 121 personas mayores sin ningn beneficio. Un
deterioro cognitivo ensayo (el nico que los
existente participantes
seleccionados en funcin
de la homocistena
aumenta) reportaron
beneficios con respecto a
la funcin global

RR = riesgo relativo. OR = odds ratio. SHEP = Hipertensin sistlica en el


Programa de Personas Mayores. SYST-EUR = Hipertensin Sistlica en
Europa. ALCANCE = Estudio sobre Cognicin y pronstico en la tercera
edad. Estudio prospectivo = PROSPER de la pravastatina en la Tercera Edad
en Riesgo. HPS Corazn = Proteccin de Estudio.

Opciones de tabla

Meta-anlisis y revisiones sistemticas proporcionan pruebas slidas de


que la reserva cognitiva (un concepto que combina los beneficios de la
educacin, la ocupacin y las actividades mentales), 112
la actividad fsica
y el ejercicio, 111
obesidad mitad de la vida, 109
el consumo de alcohol, 113
y
el tabaquismo110 son los ms importantes factores de riesgo modificables
de la enfermedad de Alzheimer. No hay pruebas suficientes general de
los estudios epidemiolgicos para apoyar cualquier forma de asociacin
entre la dieta antioxidante complementaria o vitaminas del grupo B y el
riesgo de alteracin de la incidencia de demencia. [122] y
[123] Los datos
de varios puntos de tiempo independientes de un gran estudio
epidemiolgico de Suecia sugieren que mejores redes sociales y las
actividades sociales podran estar asociadas con una menor incidencia
de la enfermedad de Alzheimer, 124
pero esto no se ha examinado
sistemticamente en grandes cohortes epidemiolgicos.
Muchas condiciones mdicas tratables tambin estn asociados con un
mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer, incluyendo la
apopleja, 115
diabetes, 116
hipertensin mitad de la vida, 114
y la
hipercolesterolemia mitad de la vida. [118] y
[120] La presin arterial y el
colesterol tanto parece reducirse en la edad avanzada y en el prdromo
de la enfermedad de Alzheimer, [114] y
[118] por lo tanto, la diferencia
entre la mediana edad y la vejez es una distincin
importante. Probablemente hay una relacin importante entre algunas
de estas condiciones y los factores de estilo de vida se ha mencionado
anteriormente, y las intervenciones para promover una vida saludable
probablemente reducir la incidencia de la diabetes y los accidentes
cerebrovasculares, adems de tener otros ms directos, efectos sobre la
demencia. Existe evidencia limitada sobre el efecto potencial de la
gestin de la diabetes o un derrame cerebral en el riesgo de demencia
posterior, y ms estudios de intervencin sobre el tema son necesarios.
Los ensayos controlados aleatorios no han mostrado efectos
beneficiosos de las estatinas y frmacos antihipertensivos sobre la
funcin cognitiva o demencia. [119] y
[120] Esta ausencia de efecto podra
explicarse en parte por el diseo de los estudios, que son difciles de
interpretar debido a que no se centr en el mismo grupo de edad ya que
los estudios longitudinales en los que se identific la asociacin entre las
estatinas y frmacos antihipertensivos y demencia en primer
lugar. Adems, las cuestiones metodolgicas, como las diferencias
limitadas en la presin arterial entre los grupos de tratamiento, puede
haber contribuido a los resultados negativos en los estudios de
tratamiento antihipertensivo. Especficos mecanismos biolgicos podran
conferir beneficios adicionales para ciertas clases de frmacos
antihipertensivos, por ejemplo, los diurticos y los bloqueadores de los
receptores de angiotensina 125
se necesita aclaracin, pero ms lejos.
De las pruebas disponibles, los suplementos vitamnicos no parecen ser
efectivos, 121
pero varios estudios de cohortes han reportado el potencial
de una dieta mediterrnea a reducir el riesgo de enfermedad incidente
de Alzheimer. [126] y
[127] No hay evidencia convincente en la actualidad
que las intervenciones especficas que se centran en determinados tipos
de estimulacin cognitiva puede reducir la incidencia de
demencia.Aunque no hay evidencia de beneficios moderados en los
aspectos especficos del funcionamiento cognitivo en las personas
mayores, [128] y
[129] juegos de entrenamiento cerebral no otorgan
beneficios en personas menores de 60 aos. 130
Muchos factores de
riesgo modificables de solapamiento con enfermedad de Alzheimer, por
lo que el enfoque ms prometedor para reducir la prevalencia de la
enfermedad es probablemente una intervencin ms general de
promover una vida sana, con un fuerte nfasis en el ejercicio como un
componente importante.
Un reciente informe de consenso de expertos independiente encargado
por la Agencia para la Investigacin y Calidad en los EE.UU. lleg a la
conclusin de que las recomendaciones no se pueden hacer para la
prevencin de enfermedades ya que la evidencia disponible no es lo
suficientemente robusta como para el consejo seguro para ser
dado. Esta es una nota de advertencia importante y hace hincapi en la
necesidad de una mayor investigacin sobre los factores de riesgo
modificables para la enfermedad de Alzheimer. 131

Estrategia de bsqueda y criterios de seleccin


Se realizaron bsquedas en la Cochrane Library (1990-enero de 2010),
MEDLINE (1990-enero de 2010) y EMBASE (1990 a enero de 2010) para
los trminos relacionados con la epidemiologa, patogenia, diagnstico,
tratamiento y factores de riesgo modificables para el Alzheimer
enfermedad. En epidemiologa se han utilizado los siguientes trminos:
"la prevalencia o incidencia o tasas o Frecuencia" y "demencia,
enfermedad de Alzheimer". En el primer caso hemos preferido revisiones
sistemticas y de consenso Delphi. Para patognesis, se han utilizado los
trminos "genes o gentica o polimorfismo o haplotipo, la biologa
molecular o la protemica o protena o amiloides o tau" y "demencia o
enfermedad de Alzheimer". Para el diagnstico se realizaron bsquedas
utilizando los trminos "diagnstico o criterios de diagnstico diferencial,
o neuropsicologa o biomarcadores O PET o PIB o SPECT o LCR" Y
"demencia o enfermedad de Alzheimer", y para el tratamiento se utiliz
"Alzheimer o demencia" Y "tratamientos o farmacoterapia o no
tratamientos -pharmacologic/al ". Por ltimo, los factores de riesgo
modificables se utilizaron los siguientes trminos de bsqueda: "riesgo o
la prevencin o el estilo de vida o la dieta o vitaminas o alcohol, o el
colesterol o la hipertensin o la estimulacin o el ejercicio" y "Alzheimer
o la demencia".

Hemos seleccionado principalmente publicaciones de los ltimos 5 aos


y priorizado las revisiones sistemticas y meta-anlisis. Sin embargo, no
se excluye comnmente se hace referencia y de gran prestigio
publicaciones ms antiguas. Tambin se revisaron las listas de
referencias de los artculos identificados por la estrategia de bsqueda y
seleccionaron aquellos que juzgamos relevante. En la discusin de la
epidemiologa, patogenia, diagnstico, tratamiento y factores de riesgo
modificables que dio ms peso a los ensayos controlados aleatorios y
meta-anlisis que, por ejemplo, a las series de casos.

Colaboradores
CBA plane la estructura general del Seminario, tom la iniciativa de
escribir la patognesis y las secciones de los factores de riesgo, y reuni
a las diferentes secciones en el manuscrito presentado. SG contribuido
al manuscrito en general y el proyecto final y tomaron una ventaja en la
produccin del primer proyecto de la seccin de tratamiento y de
mesa. AC hizo la revisin de la literatura y escribi la seccin de
epidemiologa, editado y formateado el Seminario, y produjo las tablas y
figuras. CBr contribuido a la estrategia general del seminario, dirigido a
la BBC pensar Smart Panel en que se basaba la seccin de prevencin,
co-escribi la seccin de prevencin con aire acondicionado, y
contribuyeron a la versin final del manuscrito. DA hizo la bsqueda en
la literatura y escribi la seccin de diagnstico, y revisado crticamente
el Seminario. EJ contribuy a la redaccin general del manuscrito y el
proyecto final y tomaron una ventaja para el texto y el cuadro relativo a
los estudios de gentica y biologa molecular relacionado.

Conflictos de inters
ACB ha recibido honorarios de consultora de Novartis, Lundbeck, Eisai,
Acadia, y Bristol-Myers Squibb; honorarios de Lundbeck, Novartis, Eisai,
y Acadia, el pago para la preparacin de manuscritos de Bristol-Myers
Squibb, y los gastos de viaje y alojamiento de Lundbeck, Acadia ,
Novartis, Eisai, y Bristol-Myers Squibb. CB institucin ha recibido
subvenciones de Lundbeck y Acadia y subvenciones de Lundbeck,
Novartis, Eisai, y Acadia. SG ha recibido el pago por actuar como asesor
cientfico para Affris, AstraZeneca, Elan, ExonHit, GE Healthcare,
Lundbeck, Merz, Pfizer, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Servier, Sonexa
y Biosource Unidos, un altavoz para Affris, silla de los datos y la junta de
control de seguridad para Bristol-Myers Squibb, un investigador de
Lundbeck, Eli Lilly, Novartis, Pfizer y Sonexa, y un altavoz para Affiris y
Lundbeck. DA ha recibido honorarios de consultora de Lundbeck, GE
Healthcare, y Merck Serono; becas de Lundbeck y Merck Serono;
honorarios de Merck-Serono, Lundbeck, Novartis, GE Healthcare, y
GlaxoSmithKline, y los pagos para el desarrollo de presentaciones
educativas de Lundbeck. CA, CB, y EJ declaran que no tienen conflictos
de inters.

Agradecimientos
Agradecimientos
El tiempo dedicado a la preparacin del seminario por CB y EJ recibi el
apoyo de la Sociedad de Alzheimer (Reino Unido). EJ es un Becario de
Alzheimer Research Society. Damos las gracias a los miembros de la BBC
Think Smart Panel, porque este trabajo muy informados de la
composicin de la seccin factor de riesgo.