ACTUALIZACIN

Diabetes mellitus. Criterios diagnsticos y

clasificacin. Epidemiologa. Etiopatogenia.
Evaluacin inicial del paciente con diabetes
L. Daz Nayaa y E. Delgado lvarez*,a,b
a
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario Central de Astuiras. Oviedo. Espaa. bUniversidad de Oviedo. Oviedo. Espaa.

Palabras Clave: Resumen

- Diabetes mellitus Concepto. La diabetes mellitus es una enfermedad metablica de etiologa mltiple caracterizada por la
- Concepto hiperglucemia crnica. La mayora de los casos pueden clasificarse dentro de la categora de diabetes
mellitus tipo 1 o tipo 2, cuyo mecanismo fisiopatolgico es bien distinto, si bien existen otros muchos ti-
- Clasificacin pos de diabetes.
- Etiopatogenia
Epidemiologa. La prevalencia total de la diabetes se sita en torno a un 14%, siendo la diabetes tipo 2
aproximadamente el 90% de los casos, con una alta prevalencia de diabetes no conocida.
Etiopatogenia. En el desarrollo de la diabetes tipo 1 influyen factores genticos, inmunolgicos y am-
bientales. Para el desarrollo de la diabetes tipo 2 se ha visto la influencia de factores genticos y am-
bientales.
La diabetes tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) se caracteriza por el inicio temprano de
diabetes que no requiere insulina en el momento del diagnstico, sin signos de autoinmunidad ni resis-
tencia a la insulina, y con patrn de herencia autosmica dominante. Su conocimiento es importante pa-
ra diferenciarla de la diabetes tipo 1 y tipo 2, con las que se confunde frecuentemente, puesto que el ma-
nejo posterior es diferente.

Keywords: Abstract
- Diabetes mellitus Diabetes mellitus. Diagnostic criteria and classification. Epidemiology. Etiopatho-
- Concept genesis. Initial assessment of patients with diabetes
- Classification Concept. Diabetes mellitus is a metabolic syndrome of multiple etiologies characterised by chronic
- Etiopathogenesis hyperglycemia. Despite several types of diabetes exist, most cases can be classified under the category
of type 1 or 2 diabetes mellitus, the latter having a completely different pathophysiological mechanism.
Epidemiology. Diabetes total prevalence stands at around 14%, of which type 2 diabetes conforms
approximately 90% of the cases, with a high unknown prevalence of diabetes.
Etiopathogenesis. The development of type 1 diabetes is influenced by genetic, immune and
environmental factors. The development of type 2 diabetes has shown influence from genetic and
environmental factors.
Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) type diabetes is characterised by early onset of non-
insulin requiring diabetes at the moment of the diagnosis, without autoimmunity or insulin resistance
signs, and with an autosomal dominant inheritance pattern. Its knowledge is important in order to draw a
distinction between type 1 and 2 diabetes with which it is often confused, because subsequent
management is different.

*Correspondencia
Correo electrnico: eliasdelga@gmail.com

Medicine. 2016;12(17):935-46 935

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (V )
Introduccin
De acuerdo con la definicin de la Organizacin Mundial de
la Salud (OMS), el trmino diabetes mellitus describe una en-
fermedad metablica de etiologa mltiple caracterizada por la
hiperglucemia crnica y la alteracin del metabolismo de los
hidratos de carbono, grasas y protenas causada por defectos
en la secrecin de la insulina, en su accin o en ambas1.
El desarrollo de la enfermedad est determinado por di-
ferentes procesos fisiopatolgicos, bien la destruccin au-
toinmune de las clulas beta que conduce a un dficit de in-
sulina, bien por una resistencia a la accin de la insulina.
La mayora de los casos de diabetes se pueden encuadrar
en dos grandes categoras: diabetes mellitus tipo 1 (DM1),
donde se observa un dficit absoluto en la secrecin de insu-
lina, y la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), cuya causa es una
combinacin de una resistencia a la accin de la insulina y
una respuesta compensatoria de insulina inadecuada. No
obstante, la clasificacin de la diabetes en un individuo con-
creto depende a menudo de las circunstancias presentes en el
momento del diagnstico, por lo que en muchas ocasiones es
difcil la clasificacin dentro de un solo grupo.
El grado de hiperglucemia puede cambiar a lo largo del
tiempo, dependiendo del grado de alteracin metablica, e
independientemente del mecanismo fisiopatolgico subya-
cente. En algunos individuos con diabetes se puede alcanzar
un adecuado control glucmico con una reduccin en el
peso, incremento del ejercicio fsico y/o la toma de antidia-
bticos orales, sin llegar a requerir insulina, mientras que
otros individuos requieren insulina exgena para mantener
un adecuado control glucmico, y los pacientes sin reserva
insulnica requieren insulina exgena para sobrevivir. La gra-
vedad de la alteracin metablica puede progresar, regresar
o mantenerse, siendo el grado de hiperglucemia y el trata-
miento requerido los principales indicadores que reflejan la
gravedad del proceso metablico subyacente, y no la natura-
leza del proceso en s mismo.
Entre los sntomas de la hiperglucemia marcada se inclu-
yen la poliuria, polidipsia, prdida de peso, polifagia y visin
borrosa. La alteracin del crecimiento y la susceptibilidad a
ciertas infecciones pueden acompaar a la hiperglucemia
crnica. Como consecuencias graves de la hiperglucemia
aguda se encuentran la cetoacidosis y el sndrome hiperos-
molar2.
La hiperglucemia crnica de la diabetes se asocia con dao
y disfuncin a largo plazo de diferentes rganos, relacionn-
dose con complicaciones especficas como la retinopata, ne-
fropata, neuropata perifrica y riesgo de lceras en el pie,
amputaciones y artropata de Charcot, o neuropata auton-
mica. Adems, los pacientes con diabetes presentan un aumen-
to en la incidencia de la enfermedad arteriosclertica cardio-
vascular, enfermedad arterial perifrica y cerebrovascular.
Diagnstico de la diabetes
En la actualidad, se utilizan tres parmetros para el diagns-
tico de diabetes mellitus: la glucemia plasmtica, la sobrecar-
ga oral de glucosa (SOG) y el valor de hemoglobina glicosi-
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lada (A1c). Estos criterios se han aceptado en base a estudios
que han demostrado los niveles de glucemia por encima de
los cuales la prevalencia de retinopata aumenta. Los puntos
de corte han variado a lo largo de los aos, aceptndose en la
actualidad para el diagnstico una glucemia plasmtica basal
igual o superior a 126 mg/dl (7,0 mmol/l), una cifra de glu-
cemia plasmtica a las 2 horas de una SOG igual o superior
a 200 mg/dl (11,1 mmol/l), o una cifra de A1c igual o mayor
de 6,5%. Asimismo se considera diagnstica una cifra de glu-
cemia plasmtica igual o superior a 200 mg/dl realizada en
cualquier momento, que se acompae de sntomas clsicos
de hiperglucemia (tablas 1 y 2)2.
La A1c es un marcador que refleja la media de glucosa en
sangre en los ltimos 2-3 meses. Es una prueba ampliamente
utilizada en el manejo del paciente con diabetes, dado que
indica el control metablico de la enfermedad y se correla-
ciona con el riesgo de desarrollo de complicaciones. Sin em-
bargo, durante muchos aos no se ha utilizado como par-
metro diagnstico, dada la falta de estandarizacin del
ensayo. Actualmente los ensayos de A1c estn altamente es-
tandarizados, por lo que sus resultados pueden aplicarse de
forma uniforme en las diferentes poblaciones, incluyndose
desde el ao 2010 este parmetro por la ADA como un cri-
terio diagnstico ms de diabetes. El anlisis debe realizarse
utilizando un mtodo certificado por la National Glycohemog-
lobin Standardization Program (NGSP). La A1c presenta algu-
nas ventajas claras respecto a los mtodos previos (no requie-
re ayuno, menor variabilidad diaria dependiente de
enfermedad o estrs). Sin embargo, presenta desventajas
como pueden ser el coste mayor, la limitacin en su disponi-
bilidad en ciertas regiones del mundo, y una peor correlacin
entre la A1c y la media de glucemia en ciertos individuos.
Adems tiene limitaciones en su lectura en pacientes con he-
moglobinopatas y anemia, y presenta variaciones en funcin
de la distribucin geogrfica y racial3,4. Debe tenerse en
cuenta que el diagnstico en base a A1c nicamente est va-
lidado en poblacin adulta, y no est claro si puede utilizarse
el mismo punto de corte en nios y adolescentes5.
TABLA 1
Criterios diagnsticos de la diabetes mellitus
Glucemia plasmtica basal 126 mg/dl (7,0 mmol/l)*
Glucemia plasmtica 2 horas tras SOG 200 mg/dl (11,1 mmol/l)**
A1c 6,5% (48 mmol/mol)***
Glucemia plasmtica al azar 200 mg/dl (11,1 mmol/l) con sntomas clsicos de
hiperglucemia
SOG: sobrecarga oral de glucosa. *Se requiere ausencia de ingesta calrica en las ltimas
8 horas. **La prueba debe realizarse como describe la OMS, utilizando para la sobrecarga
el equivalente a 75 g de glucosa disuelta en agua. ***La prueba se debe realizar en un
laboratorio que utilice un mtodo certificado por NGSP y estandarizado a un ensayo DCCT.
Para realizar el diagnstico se requiere el cumplimiento de al menos uno de estos criterios.
En ausencia de hiperglucemia inequvoca, los resultados deben confirmarse repitiendo la
prueba.
TABLA 2
Criterios diagnsticos de prediabetes
Glucemia plasmtica basal 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l)
SOG de 75 g con glucemia plasmtica a las 2 horas 140-199 mg/dl (7,8-11,0 mmol/l)
A1c 5,7-6,4% (39-46 mmol/mol)
Un solo criterio es vlido para el diagnstico
SOG: sobrecarga oral de glucosa.
 DIABETES MELLITUS. CRITERIOS DIAGNSTICOS Y CLASIFICACIN. EPIDEMIOLOGA. ETIOPATOGENIA.
EVALUACIN INICIAL DEL PACIENTE CON DIABETES
Para confirmar el diagnstico debe repetirse la prueba
para descartar un error de laboratorio, salvo que la clnica sea
clara. Es preferible que se lleve a cabo la misma prueba para
la confirmacin, aunque puede realizarse tambin el diag-
nstico si dos pruebas diferentes cumplen los criterios pre-
viamente referidos. Si se realizan dos pruebas diferentes y
solo una de ellas es diagnstica, debe repetirse esta y llevar a
cabo el diagnstico si se confirma (es decir, si por ejemplo en
un individuo se obtuvieran dos cifras de A1c igual o superio-
res a 6,5% con una cifra de glucemia plasmtica menor de
126 mg/dl, se debe establecer el diagnstico de diabetes).
Si al repetir la misma prueba el segundo resultado est
por debajo del punto de corte, se debe realizar el seguimien-
to del paciente y repetir la prueba en el plazo de 3 a 6 meses.
La eleccin de la prueba a utilizar para el diagnstico de
diabetes debe quedar a discrecin del profesional, teniendo
en cuenta la disponibilidad de cada prueba y las circunstan-
cias y caractersticas individuales del paciente.
El concepto de prediabetes comprende a los individuos
que presentan glucemia basal alterada y/o intolerancia a los
hidratos de carbono, e indica un mayor riesgo de desarrollo
de diabetes2. Se define la glucemia basal alterada como la
cifra de glucemia plasmtica en ayunas entre 100-125 mg/dl
(5,6-6,9 mmol/l), y de intolerancia a los hidratos de carbono
como la glucemia plasmtica a las 2 horas de la SOG con
75g de entre 140-199 mg/dl (7,8-11,0 mmol/l). Adems, se
ha observado un incremento del riesgo de desarrollar diabe-
tes con determinadas cifras de A1c, por lo que la ADA ha
aceptado el rango de A1c de entre 5,7-6,4% (39-46 mmol/
mol) para el diagnstico de prediabetes2,6 (tabla 2).
Se ha recomendado realizar alguna de las pruebas previa-
mente referidas como cribado en adultos sintomticos, y en
adultos asintomticos que cumplan alguno de los siguientes
criterios:
1. Adultos con sobrepeso y adems un factor de riesgo de
los siguientes7: a) inactividad fsica; b) familiares de primer
grado con diabetes; c) etnia de alto riesgo (afroamericanos,
latinos, americanos); d) mujeres diagnosticadas de diabetes
gestacional o con parto de feto macrosmico; e) hipertensin
arterial; f) HDL < 35 mg/dl y/o triglicridos > 250 mg/dl; g)
mujeres con sndrome de ovario poliqustico; h) A1c 5,7%,
intolerancia a hidratos de carbono o glucemia basal alterada
en anlisis previos e i) otras condiciones asociadas con insu-
linresistencia (obesidad severa, acantosis nigricans).
2. En todos los casos, a partir de los 45 aos de edad.
3. Si el resultado es normal, la prueba debe repetirse al
menos en intervalos de tres aos, y debe considerarse reali-
zarlo con ms frecuencia en funcin de los resultados y del
riesgo del paciente.
Diagnstico de la diabetes gestacional
Se ha definido la diabetes gestacional como la presencia de
cualquier grado de intolerancia a los hidratos de carbono que
se diagnostica por primera vez durante el embarazo8. Sin em-
bargo, ante la creciente prevalencia de DM2 en mujeres j-
venes, y dada la epidemia que suponen la diabetes y la obesi-
dad, parece razonable realizar en la primera visita prenatal
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un cribado de diabetes segn los criterios de las tablas 1 y 2
a aquellas mujeres que presentan un riesgo elevado de pade-
cerla. Estos casos se considerarn entonces como una DM29.
Se ha visto que el tratamiento intensivo de la diabetes
gestacional reduca de forma significativa el riesgo de com-
plicaciones graves, y mejoraba la calidad de vida materna en
el posparto10. Asimismo, se ha demostrado que el riesgo de
efectos adversos maternos y fetales se relaciona con las cifras
de glucemia materna en las semanas 24-2811. Esto ha llevado
a reevaluar los criterios diagnsticos previamente aceptados
para la diabetes gestacional. Con estos nuevos criterios, el
nmero de nuevos diagnsticos de diabetes gestacional au-
menta, lo que conlleva un incremento en las intervenciones,
los costes y la medicalizacin durante la gestacin12.
En el momento actual, existen dos estrategias para el
diagnstico de diabetes gestacional, y no se ha llegado a un
consenso universal sobre la conveniencia de cada una de ellas
(tabla 3).
1. La estrategia de un paso consiste en la realizacin de
una SOG de 75 g durante 2 horas entre la semana 24-28 de
la gestacin a todas las mujeres gestantes sin diagnstico
previo de diabetes, segn la recomendacin del consenso
IAPDS (International Association of the Diabetes and Pregnancy
Study Groups)13. Esta estrategia se basa en los resultados del
estudio HAPO11.
2. La estrategia de dos pasos se basa en el consenso NIH
(National Institutes of Health)14 y consiste en la realizacin de
una primera prueba de cribado con SOG de 50 g en la sema-
na 24-28 de gestacin y la medida de la glucemia plasmtica
2 horas despus de la sobrecarga, seguida de una segunda
prueba de SOG con 100 g durante 3 horas que se realizara
nicamente en caso de que la primera prueba estuviera alte-
rada. Estos criterios fueron propuestos en el ao 2013 sobre
la base de que no existan ensayos clnicos que demostraran
beneficios en la estrategia de un paso.
TABLA 3
Criterios diagnsticos de la diabetes gestacional
Estrategia de un paso
SOG de 75 g durante 2 horas a las 24-28 semanas de gestacin (IADPSG)*
Ayuno de al menos 8 horas
Diagnstico con un valor por encima del rango de referencia
Ayuno > 92 mg/dl (5,1 mmol/l)
1 h > 180 mg/dl (10,0 mmol/l)
2 h > 153 mg/dl (8,5 mmol/l)
Estrategia de dos pasos**
Paso 1: SOG de 50 g (sin ayunas) a las 24-28 semanas de gestacin
Si la glucemia plasmtica tras 1 h es 140 mg/dl (7,8 mmol/l), realizar el segundo
paso
Paso 2: SOG de 100 g durante 3 horas
Ayuno de 8 horas
Diagnstico si al menos 2 valores superan los valores de referencia
Carpenter/Coustan*** NDDG****
Ayuno 95 mg/dl (5,3 mmol/l) 105 mg/dl (5,8 mmol/l)
1h 180 mg/dl (10,0 mmol/l) 190 mg/dl (10,6 mmol/l)
2h 155 mg/dl (8,6 mmol/l) 165 mg/dl (9,2 mmol/l)
3h 155 mg/dl (8,6 mmol/l) 145 mg/dl (8,0 mmol/l)
*Basados en el consenso IADPSG (International Association of Diabetes and Pregnancy
Study Group)13. **Basados en el consenso NIH (National Institutes of Health)14. ***Criterios
modificados por Carpenter y Coustan. ****Criterios NDDG (National Diabetes Data Group).
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (V )

El GEDE (Grupo Espaol de Diabetes y Embarazo) re- TABLA 4

Clasificacin de la diabetes mellitus
comienda utilizar para el diagnstico la sobrecarga de 100 g
de glucosa durante 3 horas utilizando los criterios NDDG Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) (por destruccin de la clula beta)
(no modificados por Carpenter y Coustan)15. Por lo general, Autoinmune
en nuestro medio se siguen estos criterios para el diagnsti- Idioptica
co, y se realiza adems el cribado en la primera visita en pa- Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) (por resistencia a la insulina con deficiencia relativa)
cientes consideradas de alto riesgo para diabetes mellitus Otros tipos de diabetes
gestacional16 como seran: Defectos genticos de la funcin de la clula beta
1. Edad por encima de 35 aos. MODY 3: cromosoma 12, HNF-1_
MODY 1: cromosoma 20, HNF-4_
2. Obesidad con ndice de masa corporal (IMC) > 30 kg/m2. MODY 2: cromosoma 7, glucoquinasa
3. Prediabetes. Otras formas de MODY: MODY 4 (cromosoma 13, IPF-1), MODY 6 (cromosoma 2,
NeuroD1), MODY 7 (cromosoma 9, carboxil lipasa ster)
4. Antecedente personal de diabetes gestacional. Diabetes neonatal transitoria: defecto de imprinting en 6q24, ZAC/HYAMI
5. Macrosomia (recin nacido 4.000 g) en partos previos. Diabetes neonatal permanente (gen KCNJ11 que codicia Kir6.2, subunidad del
canal de K dependiente de ATP en la clula beta)
6. Antecedente de diabetes mellitus en familiares de pri- Defectos de ADN mitocondrial
mer grado. Otros
7. Grupo tnico de alto riesgo de diabetes (amerindio, Defectos genticos en la accin de la insulina
Resistencia a la insulina tipo A
afrocaribeo, sudasitico). Leprechaunismo
Sndrome de Rabson-Mendenhall
Diabetes lipoatrfica
Clasificacin de la diabetes mellitus Otras
Enfermedades del pncreas exocrino
Pancreatitis
Se recoge en la tabla 42. Trauma/pancreatectoma
Neoplasia
Fibrosis qustica
Hemocromatosis
Epidemiologa Pancreatopata fibrocalculosa
Otras
Endocrinopatas
En la actualidad, la diabetes mellitus es una epidemia a nivel Acromegalia
mundial, estimndose que unos 415 millones de adultos pre- Sndrome de Cushing
Glucagonoma
sentan diabetes, y otros 318 millones manifiestan algn tipo Feocromocitoma
de alteracin del metabolismo hidrocarbonado. Se estima Hipertiroidismo
que, de seguir la tendencia actual, en el ao 2040 habr unos Somatostatinoma
Aldosteronoma
642 millones de personas con diabetes. La prevalencia gene- Otros
ral se sita entre el 8-13%. La forma ms prevalente es la Diabetes inducida por frmacos
DM2, que representa hasta un 91% de los casos. Esto supone Vacor
Pentamidina
un alto impacto econmico, habindose observado que la cido nicotnico
mayora de los pases emplean entre el 5-20% de su presu- Glucocorticoides
puesto total de salud en los gastos derivados de la diabetes. Hormona tiroidea
Diazxido
Se ha visto un aumento global en la prevalencia de diabetes Agonistas betaadrenrgicos
en la mayora de los pases17. Tiazidas
Difenilhidantona
En el caso concreto de Espaa, se ha observado que la
IFN-alfa
prevalencia total se sita en un 13,79%, con un 6,01% de Estatinas
DM previamente no conocida, siendo el 7,78% conocida. Otros
Infecciones
Adems, se ha situado la prevalencia de glucemia basal alte-
Rubeola congnita
rada aislada en un 3,4%, de intolerancia a los hidratos de Citomegalovirus
carbono de forma aislada en un 9,2% y de ambas en un 2,2%, Otros
Causas de diabetes mediada por inmunidad
por lo que se ha visto que casi un 30% de la poblacin tiene Sndrome del hombre rgido
algn tipo de alteracin del metabolismo hidrocarbonado18. Diabetes por anticuerpos antirreceptor de insulina
La DM2 es muy infrecuente por debajo de los 45 aos, Otros
con un aumento claro de su incidencia a partir de los 60 aos. Otros sndromes genticos que se asocian con diabetes
Sndrome de Down
Entre los 45 y 60 aos se observa una mayor prevalencia
Sndrome de Klinefelter
entre los varones, igualndose posteriormente para ser ms Sndrome de Turner
frecuente en mujeres a partir de los 75 aos. Sndrome de Wolfram
Ataxia de Friedreich
Corea de Huntington
Sndrome de Laurence-Moon-Bield
Diabetes mellitus tipo 1 Distrofia miotnica
Porfiria
Sndrome de Prader-Willi
En cuanto a la DM1, su incidencia vara a lo largo de la geo- Otros
grafa. Se ha visto un aumento en el riesgo para su desarrollo
Diabetes gestacional
cuando la poblacin se mueve a zonas de mayor incidencia,

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EVALUACIN INICIAL DEL PACIENTE CON DIABETES
lo que sugiere una probable influencia de factores ambienta-
les. La mayor incidencia de DM1 se observa en Finlandia y
Cerdea (37-65 nuevos casos por 100.000 nios por debajo
de 15 aos cada ao), donde la incidencia es unas 400 veces
mayor que en los pases con menor incidencia (China y Ve-
nezuela, con una incidencia de 0,1-1,5 por cada 100.000 ni-
os menores de 15 aos cada ao). En Europa la incidencia
se sita en torno a 4-41 casos por cada 100.000 habitantes y
ao19,20.
La edad de presentacin sigue una distribucin bimodal,
con un pico entre los 4-6 aos de edad, y un segundo pico
entre los 10-14 aos. Un 45% de los casos se diagnostican
antes de los 10 aos de edad21,22. No parece que haya diferen-
cia entre sexos para el desarrollo de DM1. Presenta cambios
en la incidencia de tipo estacional, con un mayor nmero de
casos en otoo e invierno y un menor nmero de diagnsti-
cos en los meses de verano22.
Parece que la incidencia de DM1 est aumentando, al
menos en sujetos menores de 15 aos23,24. Los datos en ma-
yores de 15 aos son ms escasos, aunque parece que tam-
bin se est produciendo un incremento de la incidencia en
este grupo. No obstante, los datos de DM1 diagnosticada en
el adulto son difciles de obtener, en parte porque se desco-
noce qu porcentaje de pacientes pueden estar errneamente
diagnosticados como DM2. Se ha propuesto que este por-
centaje podra corresponder a un 5-15%25. Se desconoce la
causa de este aumento de la incidencia, postulndose que
podra deberse a algn tipo de factor ambiental.
Etiopatogenia
Diabetes tipo 1
La DM1 se produce por una destruccin autoinmune de las
clulas beta de los islotes de Langerhans, que son las respon-
sables de la produccin de insulina. Este proceso ocurre en
sujetos predispuestos genticamente, probablemente desen-
cadenado por uno o ms factores ambientales, y generalmen-
te se desarrolla durante meses o aos, en los cuales el sujeto
est asintomtico y euglucmico. A continuacin, se pasar a
detallar cada uno de los factores que influyen en el desarrollo
de esta enfermedad.
Gentica
A pesar de que se ha comprobado una fuerte carga gentica en
la enfermedad, no se ha encontrado un patrn de herencia. Se
ha visto un aumento del riesgo de padecer DM1 en familiares
de primer grado con respecto a la poblacin general (riesgo de
1/20 y 1/300 respectivamente), y un riesgo en gemelos homo-
cigticos de un 50% (32-33). Asimismo, se ha visto un mayor
riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 en hijos de padres con la
enfermedad (riesgo del 7%) con respecto a los hijos de madres
que presentan esta patologa (riesgo del 2%)26.
Se han encontrado al menos 50 loci asociados a un au-
mento de susceptibilidad a la enfermedad, llamados IDDM,
pero no se ha visto que ningn gen sea necesario o suficiente
para predecir el desarrollo de DM1, por lo que parece que se
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trata de una enfermedad polignica27,28. El locus identificado
que se asocia con una mayor fuerza es el IDDM1, contribu-
yendo a un 40-50% de la susceptibilidad gentica, y est lo-
calizado en la regin del antgeno leucocitario humano
(HLA) del cromosoma 6p, que contiene genes que codifican
para el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) cla-
seII, molcula que se expresa en la superficie celular de las
clulas presentadoras de antgenos, como los macrfagos26.
Estas molculas presentan cadenas alfa y beta que forman
una regin de unin, donde pueden ligarse los antgenos que
intervienen en la patognesis e la DM1. Esto permite que
dichos antgenos sean presentados a los receptores de las c-
lulas T, que son las mayores efectoras del efecto destructivo
autoinmune. La habilidad de las molculas de clase II de pre-
sentar antgenos depende, en parte, de la composicin de
aminocidos de sus cadenas alfa y beta. Los cambios en al
menos una posicin crtica pueden modificar de forma drs-
tica la unin de determinados autoantgenos, tanto incre-
mentando como disminuyendo la afinidad por los sitios de
unin, lo que modificara la susceptibilidad para desarrollar
DM129,30.
Hay tres clases de HLA, siendo el HLA de clase II el que
ms se asocia al desarrollo de DM1. La mayora de los pa-
cientes con DM1 expresan HLA antgenos DR3 o DR4 de la
clase II (ms del 95% de los casos), en un 30% en heteroci-
gosis DR3/DR4. En la raza caucsica la expresin DR3/DR4
en heterocigosis confiere el mayor riesgo para DM1, si-
guindose de DR4 y DR3 en homocigosis respectivamente.
La expresin de DR2, en el loci DQB1*0602, se ha asociado
con cierto efecto protector contra el desarrollo de la enfer-
medad, estando presente en menos del 1% de los pacientes
con DM126. Sin embargo, los HLA de clase II no pueden
explicar por s mismos toda la relacin de esta regin con el
desarrollo de DM1.
Otro locus de importancia en el desarrollo de la DM1 es
el IDDM2, localizado en el cromosoma 11p, regin del gen
INS (gen de la insulina). En esta regin se ha visto que el
nmero variable de repeticiones en tndem se asocia al ries-
go de padecer DM1, lo que justifica hasta un 10% de la agru-
pacin familiar de la DM1, pero no puede explicar todo el
papel de IDDM231,32.
El gen CTLA-4 (citotoxic T lymphocyte associated-4), en el
locus IDDM12, localizado en el cromosoma 2q, codifica una
molcula con un papel importante en la regulacin de la fun-
cin de los linfocitos T y de la respuesta inmune en general,
y tambin se ha visto involucrado en la susceptibilidad para
desarrollo de la DM1.
Otros genes que influyen en el desarrollo de la DM1 in-
cluyen el PTPN22, en el cromosoma 1p, o el CD25 que, al
igual que la mayora de los loci de riesgo que se han relacio-
nado con la DM1, estn relacionados con la regulacin de la
respuesta inmune. La mayora de los genes asociados con el
desarrollo de DM1 afectan a la regulacin de la tolerancia
inmunolgica, de la respuesta y de los mecanismos de la c-
lula beta de producir citosinas y monocinas27,28.
Autoinmunidad
La DM1 es una enfermedad autoinmune caracterizada histo-
lgicamente por la presencia de insulinitis, que se asocia a un
Medicine. 2016;12(17):935-46 939
ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (V )
dao de la clula beta, y finalmente destruccin de las clulas
beta pancreticas.
An no se conoce cul es el mecanismo concreto que
desencadena la puesta en marcha del proceso autoinmune.
Se han postulado diversas hiptesis, incluyendo mecanismos
de mimetismo celular (antgenos que compartiran secuen-
cias de aminocidos con la clula beta), expresin defectuosa
del CMH en las clulas del sistema inmune, alteracin del
mecanismo de tolerancia, la sensibilidad de las clulas beta a
los radicales libres o al dao inducido por citoquinas, infec-
ciones vricas a nivel local, etc.33.
Se han identificado ms de dos docenas de autoanticuer-
pos relacionados con el desarrollo de DM1. En los estudios
realizados con los ratones diabticos no obesos se ha obser-
vado que la diana principal de los autoanticuerpos es la insu-
lina/proinsulina en s misma. La respuesta autoinmune a la
proinsulina de forma secuencial se extiende a otros autoant-
genos34. Generalmente los autoanticuerpos pueden ser de-
tectados mucho antes de que aparezcan los sntomas de la
enfermedad. Entre los autoanticuerpos detectados ms des-
tacables, estn los anticuerpos antiislotes (ICA), los anticuer-
pos antidescarboxilasa del cido glutmico (anti-GAD), anti-
cuerpos contra la protena-tirosina fosfatasa (anti-IA2) y el
autoanticuerpo ZnT835.
En la patogenia intervienen mediadores de la inflamacin
con determinadas combinaciones de citoquinas que tienen un
efecto sinrgico citotxico sobre las clulas beta, principal-
mente induciendo la apoptosis. La aparicin temprana de an-
ticuerpos antiinsulina sugiere que la insulina es un autoantge-
no importante en la patogenia de la enfermedad. En estudios
realizados en ratones no obesos se ha visto que tanto los linfo-
citos T CD8 como los CD4 reconocen eptopos localizados
en la cadena B de la insulina. Se han visto respuestas similares
de linfocitos T en pacientes con diagnstico reciente de
DM136. Los anticuerpos antiinsulina son generalmente los
primeros en aparecer en nios que son controlados desde el
nacimiento hasta el desarrollo de la diabetes, y son los de ttu-
los ms altos en los pacientes jvenes al diagnstico. Sin em-
bargo, una vez que se inyecta insulina exgena, la mayora de
los individuos desarrollan anticuerpos antiinsulina, por lo que
no deben utilizarse como marcador tras dos semanas desde el
inicio de su administracin37. Se ha visto que los anticuerpos
anti-GAD son los ms prevalentes en los pacientes con DM1
diagnosticada en la edad adulta.
En el momento del diagnstico, los autoanticuerpos re-
lacionados con la DM1 estn presentes en un 70-80% de los
casos, mientras que estn presentes en un 0,5% de la pobla-
cin general, por lo que tienen valor diagnstico. Es impor-
tante resear que hay una gran variedad de factores que con-
tribuyen a estos datos, incluyendo la variacin geogrfica, la
edad y el sexo del paciente, la raza y la calidad del ensayo
empleado para la determinacin de anticuerpo, entre
otros38,39. Se ha visto adems que tanto el ttulo de autoanti-
cuerpos como el nmero absoluto de los mismos son predic-
tores independientes del riesgo de DM140.
Factores ambientales
Muchos factores apuntan hacia la influencia ambiental en el
desarrollo de la DM1. Entre dichos factores se encuentran la
940 Medicine. 2016;12(17):935-46
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discordancia en la prevalencia en gemelos homocigticos, el
aumento de la incidencia global, la variacin en la prevalen-
cia segn el rea geogrfica, o la presentacin de la inciden-
cia local cuando los individuos migran de zonas de baja a alta
incidencia.
Se han postulado diversas hiptesis a este respecto, como
la influencia en el desarrollo de la enfermedad del estrs am-
biental, el aumento de las enfermedades autoinmunes por
una estimulacin disminuida del sistema inmune (hiptesis
higinica), la presencia de infecciones que induciran un es-
tado temporal en el que los autoanticuerpos reaccionaran
ms fcilmente, o la relacin de la microbiota como un posi-
ble regulador del sistema inmune induciendo tolerancia ha-
cia los antgenos propios41-43.
Infecciones vricas. Se ha relacionado ampliamente el ante-
cedente de infecciones vricas con el desarrollo de DM1. El
mecanismo patognico no es bien conocido; sin embargo, los
estudios sugieren que la exposicin a enterovirus, tanto en la
vida intratero como en la infancia, puede inducir dao en
la clula beta y finalmente contribuir al desarrollo de la dia-
betes. Se ha encontrado una homologa significativa entre la
GAD humana y una protena del virus Coxsackie, lo que apo-
ya la hiptesis del mimetismo molecular44.
Factores nutricionales. Se ha postulado tambin la influen-
cia de determinados factores nutricionales en el desarrollo de
la enfermedad. Se ha propuesto que un componente de la
albmina de la leche de vaca podra inducir una respuesta
autoinmune, en base a un metaanlisis donde se vio un au-
mento de la enfermedad con un periodo de lactancia menor
y una exposicin a leche de vaca en los primeros 3-4 meses
de vida. Esto se ha relacionado con diferentes molculas que
forman parte de dicha leche, como la casena o la albmina
de suero bovino. Sin embargo, esta hiptesis no ha podido
confirmarse en estudios posteriores45,46.
Tambin se ha relacionado el desarrollo de la enferme-
dad con el momento de la exposicin inicial a cereales. En
dos estudios prospectivos se vio un mayor riesgo de desa-
rrollo de DM1 en pacientes que se exponan por primera
vez a los cereales por debajo de los 3 meses de edad, o ms
all de los 7 meses. Se requieren nuevos estudios para con-
firmar esta hiptesis, aunque esto apoya las recomendacio-
nes actuales de introducir los cereales entre los 4 y 6 meses
de vida47,48.
Algunos estudios han sugerido el papel de los cidos gra-
sos omega 3 en el desarrollo de la inmunidad en la DM1,
dado que podran intervenir en la respuesta inflamatoria que
se asocia con la destruccin autoinmune de la clula beta49.
Evolucin de la diabetes mellitus tipo 1
En pacientes genticamente susceptibles y ante determina-
dos estmulos ambientales an no bien conocidos, se produce
un dao autoinmune de las clulas beta con el desarrollo de
autoanticuerpos, lo que conlleva una prdida progresiva de la
funcin secretora de la insulina. Distinguimos a lo largo del
proceso varias fases (fig. 1).
 DIABETES MELLITUS. CRITERIOS DIAGNSTICOS Y CLASIFICACIN. EPIDEMIOLOGA. ETIOPATOGENIA.
EVALUACIN INICIAL DEL PACIENTE CON DIABETES
Factor ambiental
Masa de
clulas
beta
Susceptibilidad Fase Fase
gentica autoinmune metablica Diabetes
Fig. 1. Historia natural de la diabetes mellitus 1.
Primera fase: preclnica
Caracterizada por una disregulacin inmune, en la que se
produciran interacciones entre diversos genes en un princi-
pio, que se seguiran de un grado variable de insulinitis y
dao autoinmune, con presencia de autoanticuerpos detecta-
bles y con prdida de masa en las clulas beta. En esta fase
aparece la alteracin de la respuesta insulnica a la adminis-
tracin intravenosa de glucosa.
Segunda fase: clnica
Se presenta cuando la prdida de la masa de clulas beta su-
pera al 80% en los nios menores de 7 aos, y ante una pr-
dida menor de masa celular a mayor edad del paciente. En
este momento, por lo general, la glucemia basal supera los
200 mg/dl, y los ICA son positivos en un 50-80% de los ca-
sos. En un 20-40% de los casos en menores de 20 aos de
edad, la primera manifestacin es la cetoacidosis diabtica,
precedida en las semanas previas de clnica cardinal.
Fase de remisin
Posteriormente se produce una fase de remisin, presentan-
do una remisin parcial hasta en un 62% de los casos, y re-
misin total hasta en un 12%. La duracin de esta fase, co-
nocida como luna de miel, es variable, siendo ms
duradera a mayor edad del paciente, menor gravedad inicial,
menor positividad de los ICA e insulinoterapia inicial ms
estricta.
Diabetes establecida
Por ltimo, y con la prdida progresiva de la funcin de la
clula beta, aparece la fase de diabetes establecida. En esta
fase, la sintomatologa de la diabetes es evidente, y en fun-
cin del control metablico y de la susceptibilidad del indi-
viduo pueden aparecer las posibles complicaciones de la dia-
betes, tanto agudas como crnicas.
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Diabetes tipo 2
La DM2 se caracteriza por la presencia de hiperglucemia,
resistencia a la insulina y alteracin en la secrecin relativa
de insulina.
La DM2 se relaciona con otras entidades como la hiper-
tensin, los niveles altos de colesterol LDL, los niveles bajos
de colesterol HDL y un aumento del riesgo cardiovascular,
anomalas en las que el hiperinsulinismo tiene un papel im-
portante50.
No se conoce la causa exacta que provoca el desarrollo de
la DM2, si bien se ha visto una predisposicin gentica y el
papel de factores ambientales para su desarrollo.
La resistencia a la insulina es el mejor predictor del de-
sarrollo de DM2. Se ha visto que se relaciona, al menos en
parte, con sustancias secretadas por los adipocitos, inclu-
yendo la leptina, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-
alfa) y la resistina. Su presencia precede en aos al desarro-
llo de la diabetes, y se ha observado un aumento en el
contenido de lpidos intracelulares en el msculo en pa-
cientes con resistencia a la insulina, lo que sugiere un pro-
ceso de disregulacin del metabolismo de los cidos grasos
que podra influir en el desarrollo de esta resistencia. La
obesidad contribuye en gran grado a la resistencia a la in-
sulina51.
Un factor que podra tener importancia en la patognesis
de la DM2 es la amilina. Es un polipptido almacenado en
los grnulos secretores de insulina de la clula beta que se
cosecreta junto con la insulina, y est presente en cantidades
elevadas en el pncreas de los pacientes con DM2. Sin em-
bargo, en una primera fase de la enfermedad las concentra-
ciones plasmticas tanto de insulina como de amilina son
ms bajas en pacientes con intolerancia a los hidratos de car-
bono, y muy bajas en pacientes con DM2 establecida. An no
est claro el papel concreto de la amilina en la patognesis de
la diabetes tipo 252,53.
Gentica
La DM2 es el resultado de una interaccin compleja entre
numerosos genes y factores ambientales. Se observa una
gran agrupacin familiar, con una concordancia entre ge-
melos homocigticos para el desarrollo de la enfermedad
de un 90%. Sin embargo, incluso en pacientes de alto ries-
go gentico, los factores ambientales tienen un papel muy
importante para su desarrollo. Se han estudiado en la pato-
gnesis de la DM2 genes relacionados con el desarrollo
pancretico, la sntesis, secrecin y accin de insulina54.
Se han identificado varios loci genticos relacionados con
una mayor susceptibilidad para el desarrollo de la DM2 en
genes que intervienen en el desarrollo pancretico. Por
ejemplo, se ha visto un papel del TCF7L2 (Transcription fac-
tor 7-like 2 gene), as como de nuevos loci (SLC30A8,
HHEXIIDE y KCNJ11) en el aumento del riesgo de desa-
rrollo de DM255-57. En cuanto a los genes de factores de
transcripcin, se ha visto un incremento del riesgo de desa-
rrollo de DM2 en relacin con una variante en el gen
TCF7L2. Adems, otros genes se han visto relacionados con
Medicine. 2016;12(17):935-46 941
ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (V )
un aumento de susceptibilidad para la DM2, como genes re-
lacionados con el receptor de insulina, el receptor beta-
3-adrenrgico o el receptor peroxisoma proliferador activa-
do gamma 2.
Dieta, inflamacin y obesidad
La obesidad causa una resistencia perifrica a la insulina y
puede adems disminuir la sensibilidad de las clulas beta
a la glucosa. Estos efectos pueden revertirse con la prdida
de peso. Muchos trabajos han estudiado el papel de la in-
flamacin como mediador entre la obesidad y la patogne-
sis de la diabetes y la arterioesclerosis. La incidencia de la
DM2 se ha relacionado con un aumento en los niveles
de marcadores de inflamacin como la protena C reacti-
va, la IL-6, el inhibidor del activador del pasmingeno
tipo1(PAI-1) el TNF-alfa y el nivel de leucocitos. Las adi-
poquinas, factores secretados por el tejido adiposo, esti-
mulan la actividad inflamatoria y se correlacionan tam-
bin con la resistencia a la insulina58-60. Una de estas
sustancias es la leptina, secretada por los adipocitos en
niveles en proporcin con la masa adipoctica, y que enva
seales al hipotlamo con informacin en relacin con la
grasa almacenada. Se ha visto que la deficiencia de leptina
y la resistencia se asocian con obesidad y resistencia a la
insulina. Aunque algunos trabajos apuntan hacia un papel
importante en el desarrollo de la DM2, se requieren ms
estudios para determinar su papel concreto en la patog-
nesis de la enfermedad61. La adiponectina es una citoquina
que reduce los niveles de cidos grasos libres en sangre y
se relaciona con una mejora en el perfil lipdico y el con-
trol glucmico, y una disminucin de la inflamacin. Se ha
visto una relacin entre los niveles bajos de adiponectina
y el desarrollo de la enfermedad y el aumento del riesgo
cardiovascular. Sin embargo, en otros trabajos se ha visto
una relacin entre los niveles elevados de adiponectina y
la mortalidad, por lo que se requieren ms estudios para
aclarar este aspecto62,63.
Otras molculas que se han relacionado con un aumento
de la susceptibilidad a la enfermedad son el TNF-alfa, las
quimiocinas moleculares como la CXCL5, el PAI-1, la pro-
tena de unin al retinol 4, la IL-1beta, la UCP2 o la obesta-
tina.
Desarrollo intrauterino
Tambin se ha relacionado el desarrollo de la enfermedad
con el desarrollo intrauterino. Se ha vinculado la restriccin
al crecimiento intrauterino y el bajo peso para la edad gesta-
cional con un aumento del riesgo de resistencia a la insulina,
intolerancia a los hidratos de carbono, DM2, dislipidemia e
hipertensin en la vida adulta64-67. Asimismo, el peso elevado
al nacimiento (por encima de 4.000 g) tambin se ha asocia-
do con un aumento en el riesgo de DM2 en la vida adulta, lo
que se ha puesto en relacin con la hiperglucemia materna
durante el embarazo68,69. La prematuridad es otro posible
factor de riesgo para DM2.
942 Medicine. 2016;12(17):935-46
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Diabetes monognicas y secundarias
Diabetes monognicas
Fisiologa de la clula beta
La glucosa acta como primer regulador de la secrecin de
insulina, tanto de forma directa como indirecta, aumentando
la accin de otros secretagogos de insulina. La glucosa es
captada por las clulas beta por los transportadores de gluco-
sa (GLUT2), y posteriormente es fosforilada por la glucosa-
6-fosfato por una glucocinasa (GCK) especfica.
La GCK acta como un sensor de glucosa de la clula
beta. El metabolismo de la glucosa aumenta las concentra-
ciones de adenosin trifosfato (ATP) intracelular, lo que pro-
voca el cierre del canal de potasio dependiente de ATP en la
membrana de la clula beta, y con ello la despolarizacin de
la membrana y el influjo de calcio. El aumento de concentra-
cin de calcio intracelular conlleva la fusin de los grnulos
secretores con la membrana celular y con ello la expulsin de
su contenido al espacio extracelular.
Adems, la clula beta tiene receptores de membrana
para varios pptidos, hormonas y neurotransmisores que
pueden modular la secrecin de insulina.
Concepto
La diabetes tipo MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)
es el subtipo ms frecuente de diabetes monognica, y se ca-
racteriza por un inicio temprano de diabetes que no requiere
insulina al diagnstico, sin signos de autoinmunidad ni resis-
tencia a la insulina, y que sigue un patrn de herencia auto-
smico dominante. Comprende un conjunto heterogneo de
alteraciones que provocan una disfuncin en la clula beta.
Se estima que representa un 1,8% de los casos de diabetes70.
Se han identificado varias alteraciones genticas relacio-
nadas, cada una de las cuales conlleva el desarrollo de un tipo
de enfermedad diferente (tabla 5).
Defectos en la glucocinasa (MODY 2)
La mutacin heterocigota inactivante a nivel de la GCK con-
lleva una ligera hiperglucemia en ayunas, con mnimas ex-
cursiones de glucemia posprandiales y niveles de HbA1c
discretamente elevados, generalmente inferiores a 7,5%. En
muy raras ocasiones, si los dos padres son portadores de la
mutacin, pueden presentarse mutaciones en homocigosis
que conllevan una forma grave71,72.
Aunque el patrn de hiperglucemia est presente desde
el nacimiento, en la mayora de los casos se detecta en la vida
adulta mediante una analtica de rutina, y se interpreta de
forma errnea como una DM1 o DM2. La importancia de la
deteccin de esta diabetes radica en que, al no presentar
complicaciones crnicas, puede detenerse el tratamiento es-
pecfico.
Durante la gestacin, la probabilidad de que el feto here-
de la mutacin GCK es de un 50%, en cuyo caso la madre
no precisa tratamiento, puesto que el mecanismo de aprove-
chamiento de glucosa sera el previamente descrito. Sin em-
bargo, si el feto no hereda la mutacin, los niveles de gluce-
mia durante el embarazo incrementaran el riesgo de
 DIABETES MELLITUS. CRITERIOS DIAGNSTICOS Y CLASIFICACIN. EPIDEMIOLOGA. ETIOPATOGENIA.
EVALUACIN INICIAL DEL PACIENTE CON DIABETES

TABLA 5
Tipos de MODY

Tipo Alteracin gentica
1 HNF-4A
2 Glucocinasa
3 HNF-1A
4 IPF-1
5 HNF-1B
6 NDF-1
Riesgo de complicaciones
Frecuencia Defecto Manifestaciones clnicas Tratamiento
microvasculares
1% Secrecin de insulina disminuida en Umbral renal para glucosa normal S SU
respuesta a glucosa
70% Defecto en la glucocinasa, que acta Hiperglucemia en ayunas discreta y No Dieta
como sensor de glucemia. Se precisan estable, generalmente se diagnostica
niveles de glucemia plasmtica mayores por analtica rutinaria. No progresiva
para estimular la secrecin de insulina
25% Secrecin anormal de insulina. Glucosuria S SU
Disminucin del umbral renal a la
glucosa
Rara Disminucin en la unin del gen Rara S
promotor de la insulina, lo que disminuye
su activacin en respuesta a la Agnesis de pncreas en homocigotos
hiperglucemia
4% Atrofia pancretica, displasia renal, S Insulina
quistes renales, insuficiencia renal,
hipomagnesemia
Rara Desarrollo pancretico S Insulina

macrosomia, por lo que se requiere tratamiento materno con Diabetes neonatal

insulina73.
Mutaciones en el factor nuclear del hepatocito
Las mutaciones en el factor nuclear del hepatocito (HNF)
forman parte de una familia de protenas que actan como
factores de transcripcin, necesarias para un funcionamiento
adecuado de las clulas beta. En las clulas beta actan regu-
lando la expresin de genes relacionados con la insulina, el
transporte y metabolismo de la glucosa, y el metabolismo
mitocondrial, lo que est relacionado con la secrecin de in-
sulina74-76.
Hay 3 tipos diferentes de mutaciones, HNF-1A (MODY3),
HNF-4A (MODY 1) y HNF-1B (MODY 5). Se caracterizan
por una disfuncin progresiva de la clula beta con presencia
de diabetes en la infancia tarda o en las primeras etapas de
la edad adulta. La manifestacin inicial ms tpica es la pre-
sencia de una hiperglucemia posprandial en presencia de
normoglucemia en ayunas. El riesgo de desarrollo de com-
plicaciones microvasculares es similar al de la DM1 o DM2,
y depende del control glucmico.
La mutacin HNF-1A, presente en los pacientes con
MODY 3, es la ms frecuente. Esta protena a nivel de la
clula beta regula la actividad del gen de la insulina. Se ex-
presa tambin a nivel de tbulo renal, relacionndose su mu-
tacin con una disminucin del umbral renal a la glucosa,
por lo que se detecta glucosuria con niveles ms bajos de
glucemia plasmtica. La clnica derivada es muy variable. La
mutacin de HNF-4A, presente en los casos de MODY1, se
asocia con la presencia de macrosomia y tendencia a la hipo-
glucemia neonatal. La identificacin de los casos de MODY1
y MODY3 es crucial, puesto que ambas presentan una res-
puesta excelente al tratamiento con sulfonilureas en dosis
bajas76.
La HNF-1B se expresa en diferentes tejidos como rin,
hgado, tracto genital, pulmn, intestino y pncreas. Su mu-
tacin se asocia a alteraciones en todos estos niveles, si bien
la alteracin renal es la que se ha descrito con mayor fre-
cuencia. Generalmente los pacientes con esta mutacin re-
quieren terapia con insulina debido a la atrofia pancretica
asociada77.
Se define como diabetes neonatal aquella que comienza por
debajo de los 6 meses de vida. Su incidencia se estima en
torno a 1 por cada 200.000 recin nacidos vivos78,79.
Esta entidad puede ser permanente o transitoria (que re-
mite antes de los 18 meses). El 50% de los casos de DM
neonatal permanente y el 20% de la transitoria se producen
como consecuencia de una mutacin activante de los canales
de potasio dependientes de ATP, que altera el cierre de dicho
canal evitando la despolarizacin de la clula beta y con ello
la secrecin de insulina. Por ello, los pacientes presentan una
diabetes con cetoacidosis o hiperglucemia marcada, con ni-
veles plasmticos bajos de insulina endgena. Por su meca-
nismo fisiopatolgico, responden bien a sulfonilureas, mol-
culas cuyo mecanismo de accin es el cierre del canal de K
dependiente de ATP. El 20% de los casos asocia otras mani-
festaciones neurolgicas, como retraso mental o epilepsia, lo
que sugiere la presencia de estos canales a otros niveles. Se
ha visto que el tratamiento con sulfonilureas puede mejorar
tambin los sntomas extrapancreticos80-82.
Sospecha de diabetes monognica
Se debe sospechar la presencia de una diabetes monognica
en los siguientes casos:
1. Pacientes diagnosticados de DM1 pero que presentan:
historia familiar sugestiva de diabetes monognica; ausencia
de antecedente de cetoacidosis; inmunidad negativa en los
primeros 5 aos desde el diagnstico; pptido C > 200 pmol/l
tras ms de 5 aos desde el diagnstico.
2. Pacientes diagnosticados de DM2 que presentan: his-
toria familiar sugestiva de diabetes monognica; ausencia
de obesidad, dislipemia, hipertensin arterial u otros datos de
resistencia a la insulina.
Diabetes secundarias
Enfermedades del pncreas exocrino
Fibrosis qustica. En la DM relacionada con la fibrosis qus-
tica se observa tanto una disminucin en la secrecin de in-

Medicine. 2016;12(17):935-46 943

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sulina como un cierto grado de re- TABLA 6

Frmacos que alteran el metabolismo hidrocarbonado
sistencia. Su aparicin se relaciona
con el deterioro de la funcin pul- Familia Frmaco Mecanismo
monar, observndose una mejora Antimicrobianos
de dicha funcin tras introducir el Antibiticos Moxifloxacino Altera la secrecin de insulina. Raro
tratamiento con insulina. La preva- Antiretrovirales Inhibidores de la proteasa Incrementan la resistencia perifrica a la
insulina
lencia aumenta con la edad del pa- Inhibidores nuclesido de la transcriptasa
transversa Algunos se asocian a sndrome metablico
ciente, afectando a un 15% de los
Otros Pentamidina Alteran la funcin de la clula beta. Pueden
adolescentes con la enfermedad y a inducir destruccin de la clula beta
casi un 50% de los pacientes de Antipsicticos
ms de 30 aos de edad. Debe rea- De primera generacin Clorpromacina, perfenacina, otros Mecanismo no bien conocido. Parece que
aumentan la resistencia a la insulina y
lizarse cribado peridico anual con De segunda generacin Clozapina, iloperidona, olanzapina, disminuyen su secrecin
paliperidona, quetiapina, risperidona
SOG a partir de los 10 aos de Cardiovascular
edad. El tratamiento de eleccin es Betabloqueantes Atenolol, metoprolol, propanolol Disminuyen la sensibilidad a la insulina
la terapia con insulina, con el obje- Carvedilol no parece que altere la tolerancia a
tivo de mantener la HbA1c por de- la glucosa

bajo de 7,0% para eliminar los Hipolipemiantes Niacina Altera el metabolismo de la glucosa a nivel
heptico
efectos catablicos de la enferme- Estatinas Aun aumentando el riesgo de desarrollo de
dad de base83-85. diabetes, el riesgo global disminuye
Diurticos tiazdicos Hidroclorotiazida, clortalidona, clorotiazida, Disminuyen los niveles de potasio, disminuyen
indapamida la secrecin de insulina y aumentan la
Hemocromatosis. Se observa dia- resistencia. Estos efectos son poco
frecuentes en dosis bajas, menores de 25 mg
betes en un 50% de los casos de diarios. La suplementacin con potasio puede
hemocromatosis clnica86-88. disminuir este efecto
Vasodilatadores Diazoxido Disminuye la secrecin y actividad de la
insulina. Incrementa la produccin heptica
Diabetes pancretica fibrocalcu- de glucosa
losa. Forma de diabetes secundaria Vasopresores Epinefrina, norepinefrina Activan la glucogenolisis, aumentan la
gluconeognesis heptica, estimulan la
a una pancreatitis tropical que es elevacin de glucagn y cortison, inhiben la
secrecin de insulina
endmica en ciertas partes del mun-
Glucocorticoides
do (como la regin sur de India). Glucocorticoides a nivel Efecto de clase Multifactorial: aumentan la produccin
sistmico heptica de glucosa, aumentan la resistencia
a la insulina, aumentan la expresin de PPAR-
Endocrinopatas gamma
Algunas endocrinopatas pueden Tratamiento hormonal
producir diabetes por alteracin en Anticoncepcin hormonal Anticonceptivos con combinacin estrgeno/ Alteran el metabolismo heptico de la
progesterona por va oral, o solo con glucosa. Aumentan la resistencia perifrica a
el metabolismo hidrocarbonado: progesterona insulina
sndrome de Cushing; acromega- Hormona de crecimiento Somatropina Aumenta la respuesta contrarregulatoria
lia; eocromocitoma/paraganglio- Inmunosupresores
ma; glucagonoma; somatostatino- Diferentes grupos Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus Disminuyen la secrecin y sntesis de insulina
farmacolgicos
ma; hipertiroidismo (si bien
interfiere con el metabolismo hi-
drocarbonado, el desarrollo de dia-
un cribado mediante glucemia basal plasmtica de forma se-
betes franca es inusual).
manal en las primeras semanas tras el trasplante, y posterior-
mente a los 3 y a los 6 meses. Tras este periodo, se puede
Frmacos
realizar cribado anual. Se puede comenzar a utilizar la A1c
Numerosos frmacos pueden inducir la aparicin de hiper-
como mtodo de cribado cuando se hayan cumplido 3 meses
glucemia/diabetes (tabla 6).
tras el trasplante. El rgimen de tratamiento recomendado es
La diabetes tipo NODAT (New Onset Diabetes After Tras-
el mismo que para la DM2.
plantation) es una diabetes de incidencia variable debido a la
falta de uniformidad en los criterios utilizados para su diag-
nstico y al momento en que se realizan las pruebas comple-
mentarias. En las ltimas guas se recomienda utilizar para su
Conflicto de intereses
diagnstico los mismos criterios que para el diagnstico de la
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
diabetes mellitus. En su desarrollo influyen los mismos fac-
tores de resistencia a la insulina que en el desarrollo de DM2,
si bien adems tienen un papel fundamental los frmacos
supresores como los glucocorticoides, los inhibidores de la Responsabilidades ticas
calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), sirolimus, azatioprina
o micofenolato de mofetilo. Se ha visto que su desarrollo Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
tiene un impacto negativo en la supervivencia de los pacien- que para esta investigacin no se han realizado experimentos
tes tras el trasplante. Para su manejo se recomienda realizar en seres humanos ni en animales.

944 Medicine. 2016;12(17):935-46

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este artculo no aparecen datos de pacientes.

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