UNIVERSIDAD SAN CARLOS DE GUATEMALA USAC

CENTRO UNIVERSITARIO DEL NORTE CUNOR

CARRERA DE MEDICO Y CIRUJANO
TERCER AO
AREA DE INMUNOLOGIA Y MICROBIOLOGIA MDICA
DRA. MELISSA MEZA

INMUNIDAD SECRETORA

ELISA DE LOS ANGELES OVANDO GARCA 200311180

EDGAR AMAURY DE LA CRUZ JORDAN 201440003
PAULA LIZETH LOPEZ CANO 201445846
DORCAS HERMINIA LAJ CANAHUI 201445859
CHRISTIAN ALEXANDER MOLINEROS GARCA 201540972
LUZVIN MATEO SI XOL 201545417
MARTHA ELISA XOL CAAL 201546174
OSORIO RUMMLER, RUBEN RICARDO 201546391
CIBELES EUNICE GIRN MOLINEROS 201548053

10 de abril de 2017
 INMUNIDAD INNATA
Y SISTEMA DIGESTIVO

La mucosa intestinal tiene la difcil tarea de limitar la respuesta inflamatoria contra

la flora y de mantener la habilidad de generar una respuesta inmunitaria contra los
microorganismos patgenos.
El sistema inmunitario innato de la mucosa intestinal, a travs de un conjunto de
receptores, clulas y mediadores, es capaz de censar, procesar y generar una
respuesta inflamatoria o de inmunotolerancia. Cuenta con un componente celular,
en el que destacan, entre otras, las clulas dendrticas, los macrfagos, los
enterocitos, las clulas M y las clulas B, que constantemente censan el medio
utilizando receptores de inmunidad innata; y ante una seal de peligro generarn
una respuesta inflamatoria; o si el microambiente no presenta alteracin
significativa, crearn seales de inmunotolerancia cuenta con un componente
celular, en el que destacan, entre otras, las clulas dendrticas, los macrfagos, los
enterocitos, las clulas M y las clulas B, que constantemente censan el medio
utilizando receptores de inmunidad innata; y ante una seal de peligro generarn
una respuesta inflamatoria; o si el microambiente no presenta alteracin
significativa, crearn seales de inmunotolerancia.

LOS RECEPTORES DE LA INMUNIDAD INNATA PERTENECEN A VARIAS

FAMILIAS PROTENICAS:

Receptores toll-like (TLR), receptores nucleotidebinding oligomerization domain

(NOD), protenas reconocedoras de peptidoglucano, lectinas-C y otros), que, en
conjunto, se conocen como receptores de reconocimiento de patrones, ya que
reconocen estructuras conservadas de los microorganismos (lipolisacridos,
peptidoglucano, etc.). Se caracterizan por estar codificados por genes de la lnea
germinal (es decir, no son clonales como el receptor de un linfocito), localizacin
ubicua, generar una respuesta inmunitaria rpida, coordinar la respuesta
inmunitaria adaptativa y, algunos de ellos, por mediar funciones homeostsicas no
inmunitarias de la mucosa intestinal.

RECEPTORES TOLL-LIKE

Se conocen 11 receptores glucoprotenicos transmenbrana que pertenecen a la

superfamilia de los receptores de la interleucina- 1 (IL-1) y que presentan 3
particularidades estructurales:
 poseer un extremo extracelular rico en leucinas que cumple la funcin de
receptor,
un pequeo dominio transmenbrana
un segmento citoplasmtico homlogo toll y
el receptor de IL-1 (TIR) esencial para activar la cascada de seales
intracelular que, interactuando con una serie de adaptadores (MyD88, TRIF,
TICAM, TIRAP ) y cofactores (IRAK, TRAF, TAB, TAK), activa distintos factores
de transcripcin nuclear (NF-B, factor regulador del interfern 3 [IRF3]) y
mitogen activated protein (MAP) cinasas, lo que, finalmente, determina la
modulacin de la transcripcin de genes de la respuesta inflamatoria.

Estos receptores son capaces de reconocer diversas estructuras conservadas de

los microorganismos (patrones moleculares) e incluso estructuras del husped. Su
localizacin subcelular puede ser tanto extracelular (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 y
TLR6) como intracelular (TLR3, TLR7, TLR8 y TLR9), lo que permite optimizar la
captura de los ligandos.

En el epitelio, en forma constitutiva, los receptores TLR2 y TLR4 se expresan en la

superficie apical, TLR5 en la basolateral y TLR3 intracelularmente, lo que permite
reconocer una amplia gama de productos derivados de patgenos e iniciar as una
respuesta inmunitaria a travs de la secrecin de pptidos antimicrobianos
(betadefensinas) y de citosinas proinflamatorias.

Las clulas de Paneth va TLR9 degranulan su contenido en las criptas, ricas en

pptidos antimicrobianos, que, adems de su funcin ltica, son quimiotcticas
para clulas dendrticas, monocitos y clulas T.

Las clulas dendrticas expresan todos los receptores toll, lo que produce en
stas, al ser estimuladas, un cambio morfofuncional que las transforma en clulas
presentadoras de antgenos, modulando as la respuesta inmunitaria hacia un
patrn predominantemente Th-1, Th-2 o Th-3 (linfocitos T reguladores).

Estos receptores, al interactuar con la flora, tienen un importante papel no

inmunitario en la homeostasis de la mucosa intestinal y regulan las uniones
intercelulares de la barrera epitelial, el equilibrio entre proliferacin y diferenciacin
celular de los enterocitos y la produccin de factores protectores para la mucosa,
como son la IL-6 y la heat shock protein 25 y 72, y previenen as el dao de sta.
RECEPTORES NOD

Los receptores NOD1 o CARD4 (caspase-recruitment domain) y NOD2 o

CARD15, pertenecen a la familia CATERPILLER (CARD, transcription enhancer, R
[purine]binding, pyrin, lots of leucine repeats) y se caracterizan, estructuralmente,
por presentar 3 dominios: Uno aminoterminal efector, que interacta con una serie
de adaptadores (RICK), activando distintos factores de transcripcin nuclear (NF-
B, AP-1 y Elk 1), lo que, finalmente, determina la modulacin de genes de la
respuesta inflamatoria y de la apoptosis, otro central (NOD) regulador y el
carboxiterminal rico en leucinas (LRR), implicado en el reconocimiento del ligando.
Ambos receptores son intracelulares: NOD1 tiene una distribucin ubicua, en
cambio, NOD2 se expresa constitucionalmente en la serie mielomonoctica,
clulas dendrticas y clulas de Paneth y en forma inducible en el epitelio
intestinal.

Ambos reconocen pequeos derivados del peptidoglucano, muramildipptido en el

caso de NOD2 y mesocido diaminopimlico por NOD1. Su estimulacin induce la
secrecin de mltiples mediadores inflamatorios como citocinas, quimiocinas,
factores hematopoyticos y molculas de adhesin, las que en conjunto modulan
la respuesta inflamatoria. En las clulas de Paneth, el receptor NOD2 est
implicado en la secrecin de pptidos antibiticos (defensinas).

Los distintos receptores de inmunidad innata interactan entre s, lo que genera,

en algunas ocasiones, una respuesta sinrgica, o en otras, una respuesta
antagnica para secrecin de una determinada IL.

Tambin la coestimulacin permite modular la respuesta y actividad de

determinadas clulas del sistema inmunitario. Del resultado de la coestimulacin y
la interaccin con el microambiente (otras citosinas o productos derivados de los
mastocitos, enterocitos o fibroblastos) se generar una determinada respuesta
inflamatoria.

RECEPTORES DE LA INMUNIDAD INNATA

Receptores de reconocimiento de patrn.

Son protenas que reconocen los PAMP; por ejemplo glcidos bacterianos,
lipoprotenas y lipopolisacarido de las paredes celulares de las bacterias y
hongos.
 Receptores tipo Toll
Su funcin es activar los fagocitos y las reacciones inflamatorias, es una
protena transmembrana; comprende 10 receptores diferentes, todos se
encuentran en clulas fagociticas y en algunas clulas dendrticas, linfocitos
y mastocitos; su expresin se eleva gracias a citocinas proinflamatorias,
constituyen un nexo entre la inmunidad innata y adquirida.

Receptores Scavenger o Depuradores

Participan en la eliminacin de lipopolisacarido y pueden servir para reducir
las respuestas inducidas por la va del Receptor de tipo Toll-CD14. Tambin
participan en la captacin de bacterias.

Receptores para la manosa.

Sus ligandos endgenos son las hidrolasas lisosmicas y mieloperoxidasa;
y en el dominio N terminal es una lectina diferentes para los
glucoconjugados sulfatados que se expresan mucho en los rganos
linfoides secundarios. Interiorizan colgeno y promueve respuestas TH2.
o DC-SING; lectina de tipo C de unin a manosa.

Receptores para la fraccin Fc de las Ig.

Receptores citoslicos
o NOD.
Reconocen compuestos bacterianos como el pptidoglucano
o RLH
Reconocen acidos nucledos como el ARNbc, que se produce
durante la replicacin del virus.

INMUNIDAD SECRETORA

El sistema inmune de las mucosas tiene dos funciones principales:

1. Proporcionar la defensa contra microorganismos patgenos en las mucosas.

2. Seleccionar la penetracin de antgenos por la mucosa, que permite separar la
respuesta inmune a antgenos de microorganismos patgenos induciendo una
respuesta inflamatoria de antgenos de microorganismos comensales que viven en
el intestino.

El sistema inmune de las mucosas, posee como en otras reas del organismo, la
respuesta inmune innata y la adquirida. El epitelio mejor estudiado es el del
intestino, pues su interrelacin con los linfocitos T intraepiteliales y de la lmina
propia constituyen prcticamente una unidad.

El epitelio de la mucosa intestinal tiene tres funciones importantes:

a) Como Barrera
b) Produccin de IgA secretora (IgAs) y seleccin del tipo de IgA secretora en la
parte alta del intestino, en la que predomina el tipo I y en la parte distal del
intestino delgado y el intestino grueso que es tipo II.
c) La tolerancia a antgenos y se observa especialmente en las primeras porciones
del intestino delgado, pues el epitelio es encargado de la absorcin de nutrientes y
antgenos alimenticios.

El enterocito (clulas epiteliales) de esta regin tiene gran cantidad de molculas

del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) clase II, producen molculas de
la Inmunidad Innata como lisozima y lactoferrina, defensinas Alfa y Beta y
quimiocinas, que contribuyen a la hemostasis de la mucosa.

SISTEMA INMUNE DE LA MUCOSA (MALT)

El sistema inmune adquirido de la mucosa tiene dos sistemas de organizacin el

MALT o (tejido linfoideo asociado a la mucosa organizado) se encuentra
localizado en las placas de Peyer y placas bronquiales y el MALT D (tejido
linfoideo asociado a la mucosa difuso) se encuentra diseminado a lo largo de la
mucosa y submucosa de los aparatos digestivo, respiratorio y urogenital.

SISTEMA INMUNE DE LA MUCOSA ORGANIZADO (MALT-O)

PLACA DE PEYER: en la etapa embrionaria primero se desarrolla las clulas

estromales de la pared intestinal del intestino delgado; luego se forman ncleos de
clulas en las criptas de las vellocidades intestinales, expresndose la molcula
CCL20 e induce la expresin en las clulas endoteliales alta de las vnulas post-
capilares. Est constituida por epitelio asociado al folculo (FAE), que es la clula
M (membranosa), es una clula epitelial modificada, que es muy rica en
receptores para captar antgenos como receptores de Lectina tipo C, receptores
tipo Toll 2 y 4, un glicocolix delgado, es un filtrador de antgeno de la luz intestinal
a la regin domo que se encuentra sobre el folculo linfoideo, que desemboca en
un linftico eferente que transporta a linfocitos B y T sensibilizados.
LA REGIN DOMO: Est constituida principalmente por macrfagos y una
variedad de clulas dendrticas, todas tienen la molcula CD11C y la presencia o
ausencia de CD11b o CD8 y se dividen en tres grupos: CD11b+ CD8-, CD11b-
CD8+ y CD11b- CD8 y al parecer se relacionan con los receptores CDR6 y
CCR7, que se relacionan a los lugares donde presentan antgeno a los linfocitos T
en los ganglios linfticos.
Las clulas dendrticas son capaces de introducir prolongaciones (dendritas) junto
a la clula M, separando las uniones estrechas que unen a las clulas M con las
epiteliales, pues poseen un su membrana polipptidos especializados, como las
clandinas, ocludinas y zonulinas (Zo-1, Zo-2).
Los macrfagos fagocitan, procesan el antgeno y lo presentan a linfocitos T
generalmente de memoria en la regin domo, en cambio las clulas de la regin
domo son los linfocitos T, que son CD4 en su gran mayora, tienen TH1 y TH2 y
predominan de memoria, y un buen nmero de linfocitos TH3, productores de
Factor de Transformacin de Crecimiento Beta que juegan un papel importancia
en la tolerancia oral y en el cambio de isotipo.

EL FOLCULO LINFOIDEO: Se encuentra debajo de la regin domo y se

estructura a partir de las clulas dendrticas foliculares, son presentadoras de
antgeno para los linfocitos B, los cuales atraen al tejido linfoide de la placa de
Peyer a travs de CXCL13. Los linfocitos B, IgM e IgD se encuentran
principalmente en el centro germinal, luego estn los linfocitos B que han
reconocido antgeno y estn en el proceso de cambio del isotipo y de
hipermutacin somtica y el rea parafolicular es de linfocitos TH2 que producen
IL-4 e IL-5 y el grupo TH3 productor de Factor de Transformacin de Crecimiento
Beta, hay un grupo moderado de TH1 que produce IL-2.

SISTEMA INMUNE DE LA MUCOSA DIFUSO (MALT-D)

Se encuentra difuso entre la mucosa y en la submucosa del intestino. En la

mucosa estn los linfocitos intraepiteliales (LIE) llamados por algunos autores
teliolinfocitos, son TCRB CD8 75-80%, TCRB CD4 2-5% y TCR CD8 5-8%.
Los linfocitos intraepiteliales son generalmente de memoria y vigilan los cambios
de bacterias comensales o patgenos, en unin de las clulas dendrticas y
enterocitos.
Otras clulas inmunes son los linfocitos T de la lmina propia que pertenecen al
grupo de TH2, que producen las citocinas IL4 IL5 necesarias para la maduracin
final de los linfocitos B IgA que llegan de la circulacin para transformarse en
clulas plasmticas.

MECANISMO DE SENSIBILIZACION DE ANTIGENOS EN LAS

MUCOSAS

Los antgenos que se encuentran en la luz intestinal, generalmente son

particulados, formando parte de clulas, protenas, carbohidratos, lipoprotenas,
los cuales son reconocidos por formar parte de los PAMP, o tienen afinidad por los
RRP, o simplemente son muy abundantes que pueden ser captados por clulas M
o por clulas dendrticas mieloides del domo que emiten prolongaciones de su
citoplasma en los bordes de las clulas M ya que contienen molculas de
ocludinas, zitodinas 1 y 2 que unen a las clulas epiteliales permitiendo el paso de
estas prolongaciones hasta la luz intestinal y atrapar los antgenos.

Las clulas M pueden captar antgenos a travs de tres mecanismos:

Formacin de vesculas endociticas con la participacin de clatrina,
internalizacin de macromolculas y virus utilizando receptores de clulas
M, el tiempo de paso de antgenos por vacuolas endociticas es de
aproximadamente 10 minutos.
Endocitosis en fase fluida que permite la internalizacin de molculas no
unidas a receptores
Fagocitosis de bacterias y parsitos.

Los antgenos al ser filtrados caen a la regin Domo donde son atrapados y
procesados por los macrfagos y clulas dendrticas inmaduras, regin donde se
presentan antgenos a los linfocitos T, donde TH1,TH2 y TH3, producen
activamente citoquinas como IL4, IL5,IL6 e IL10 y Factor de Transformacin de
Crecimiento Beta.
Por cada placa de Peyer hay aproximadamente 100 clulas M y 100 folculos
linfoideos. El folculo linfoideo tiene un rea parafolicular donde se encuentran
linfocitos TH2 y TH3 principalmente. En el folculo hay un centro germinal donde
se encuentran las clulas dendrticas foliculares presentando el antgeno a los
linfocitos B, que son atrapados por los linfocitos por la CXCL13. Los linfocitos B
que han reconocido antgeno reciben citosinas como IL4, IL5, TGF y participacin
de la Citidin desaminasa.
El linfocito B al cambiar el isotopo, induce a la expresin de la molcula de
adherencia 4 1 que permite reconocer adresinas en las clulas de VEA del
intestino, la MadCAM-1 para residir en la submucosa del intestino y completar su
proceso de maduracin, transformndose en clulas plasmticas productora de
IgA.
El linfocito B que ha reconocido antgenos que cambia el isotipo a IgA y entra al
proceso de hipermutacin somtica inicia el proceso hacia un linftico eferente de
la placa de Peyer, hacia los ganglios linfticos mesentricos, igualmente lo
efectan las clulas mieloides inmaduras para presentar antgeno a linfocitos TH1
y TH2, en el proceso de maduracin de las clulas dendrticas se expresan
cantidades crecientes de CCR7 Y CMH de clase II. En el ganglio linftico hay una
moderada presentacin de antgenos por clulas dendrticas mieloides maduras a
los linfocitos TH1 Y TH2, produciendo cantidades importantes de IL2, IL4 e IL5.
Durante la proliferacin de los linfocitos B en el ganglio linftico se induce la
expresin de los receptores de CCR9 y CCR10 que responden a CCL25
expresado por los entericitos del intestino delgado y el CCL8 expresado por el
epitelio del colon y glndulas mamarias, para ser atrados cuando se suman a las
clulas endoteliales de la vnula post capilar a travs de la unin de 41-
MadCAM-1.
Los linfocitos B IgA se unen a las clulas endoteliales por el 41- al MadCAM-1 y
son atrados por el CCL25 producido por los linfocitos TH2 y clulas dendrticas de
la lmina propia del intestino delgado, tienen el receptor CCR9 y al llegar a la
lmina propia, las clulas dendrticas maduras y macrfagos procesan antgeno
que se introduce entre las clulas endoteliales o a travs de los entericitos se lo
presentan a los linfocitos TH2, quien produce IL4 e IL5 necesarios para la
transformacin del linfocito b a clulas plasmticas productora de IgA, los cuales
en un 85% producen dmeros y trmeros de IgA unidos por la cadena J.
La clula epitelial del intestino produce la molcula llamada receptor de IgA
polimrica (IgA PR), que tiene dos segmentos: uno intracelular con un segmento
de aminocidos hidrfobos anclado a la membrana celular de la clula epitelial y
un segmento extracelular que establece uniones disulfuro con las cistenas del
dmero de IgA, que al unirse se denomina componente secretor. El dmero de IgA
y el componente secretor al llegar a la luz intestinal, una enzima proteasa del
reborde en cepillo, lo ataca desprendiendo la molcula de la clula epitelial, a esta
molcula se le denomina IgA secretora (IgAs).
Las funciones de la IgA secretora son:
Neutralizacin bacteriana
Neutralizacin de toxinas
Neutralizacin viral
Seleccin antignica
TOLERANCIA ORAL
Es un fenmeno que se observa en la inmunidad secretora y se producen en las
regiones anatmicas:
Placa de Peyer, est regulada y controlada por los linfocitos TCD4 TH3, un
estmulo antignico por alimento de baja intensidad produce una respuesta
TH3, y se suprime una carga antignica muy grande, induce tambin la
proliferacin de linfocitos CD4 CD25

A lo largo del intestino por aumento de la filtracin de antgeno a travs de

las clulas epiteliales, que presentan MCH de clase II, pero como carecen
de colaboradoras como B7 producen anergia en los linfocitos T estimulados
induciendo una tolerancia a los antgenos alimenticios que pasan a travs
de las clulas epiteliales.

REFERENCIAS:

Inmunidad innata gastrointestinal y enfermedad inflamatoria intestinal

[Internet]. 1st ed. barcelona, Espaa.; 2017 [citedo 4 April 2017]. Disponible
en: http://aeeh.es/wp-content/uploads/2012/05/v5n5a354pdf001.pdf

Male D, Brostoff J, Roth D, Roitt I. Inmunologa, 8a. Ed. 2013. Editorial

Elsevier, Espaa, S.A.

Pinto, Mario R. Inmunidad Secretora. Documento mimeografiado. Pgs. 12.