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Choix d'un antithyrodien de synthse

Franoise BORSON-CHAZOT (Lyon), Philippe CARON (Toulouse),


Daniel GLINOER (Bruxelles), Jean-Louis WEMEAU (Lille)

Les antithyrodiens de synthse (ATS) constituent le traitement de premier choix de la


maladie de Basedow en France et en Europe. A titre de prparation la chirurgie ou l'iode
131, ils sont utiliss aussi dans les hyperfonctionnements thyrodiens lis aux nodules
toxiques, aux goitres multinodulaires secondairement toxiques. Ils ont des indications dans
d'autres varits d'hyperthyrodie, notamment en relation avec les surcharges iodes.

Les difficults actuelles d'approvisionnement en certains ATS conduisent les prescripteurs


s'interroger sur les utilisations comparatives de ces mdications. La rflexion porte sur les
mdications disponibles, leur puissance relative, leurs effets indsirables, les
recommandations concernant les surveillances.

Les avis ici formuls ont t recueillis au nom de la Socit Franaise d'Endocrinologie et du
Groupe de Recherche sur la Thyrode.

Mdications commercialises :
Ce sont en France :
- d'une part les imidazolines : thiamazole (THYROZOL, Laboratoire MERCK-LIPHA), et
carbimazole (NEOMERCAZOLE, distribu par CSP). Le carbimazole se mtabolise en
thiamazole (le thiamazole est la dnomination commune internationale actuellement
recommande du mthimazole ; lutilisation du nom de mthimazole est dconseille car il est
trop proche de celui d'un psychotrope).
- d'autre part les drivs du thio-uracile : propylthiouracile (PROPYLEX, Laboratoire HAC
Pharma) et le benzylthiouracile (BASDENE , Laboratoire BOUCHARA-RECORDATI).
Tableau 1 : Mdications antithyrodiennes

Dnomination commune Nom de Prsentation Posologie habituelle


commercialisation
Thiamazole Thyrozol Cp 5, 10 et 20 mg 2,5 - 40 mg/j
TMZ
Carbimazole Nomercazole Cp 5 et 20 mg 2,5 - 60 mg/l
CBZ

Propylthiouracile Propylex Cp 50 mg 25 - 600 mg/l


PTU
Benzylthiouracile Basdne Cp 25 mg 25 - 600 mg/l
BZU

Les ATS n'altrent pas la pntration de l'iode dans les thyrocytes (les scintigraphies
thyrodiennes l'iode 123 ou au techntium sont possibles chez les patients soumis aux ATS).
Tous les ATS inhibent les ractions d'oxydation (transformation I- I+), d'organification
(formation des mono- et diiotyrosines) et de couplage (de MIT et DIT en triodo- et
ttraiodothyronines). Seuls les thio-uraciles (PTU et BTU) rduisent, surtout forte
posologie, la conversion de T4 en T3 au niveau des tissus. Cette inhibition est incomplte, lie
l'inactivation de la dsiodase de type 1, prsente au niveau du foie, du rein, de la thyrode.

Les ATS modifient aussi la structure de l'pithlium thyrodien, la composition de la


thyroglobuline intravsiculaire. Au cours de la maladie de Basedow, ils rduisent les titres des
anticorps antircepteur de la TSH, mme si leur effet immunosuppresseur spcifique est
discut.

Puissance antithyrodienne :

L'effet antithyrodien est diffrent selon les molcules, ce qui explique les variations des
posologies requises (tableau 1).

La puissance antithyrodienne a t dfinie exprimentalement par la capacit des


mdicaments de rduire la fixation de l'iode radio-actif lors de ladministration de perchlorate.
Plus le produit est puissant, plus la dcroissance est leve. Ceci tmoigne de la capacit
relative des divers ATS d'inhiber l'organification des iodures.

Sur ces bases, et en fonction de la pratique des cliniciens, on considre ordinairement les
quivalences suivantes :

1 cp de 20 mg de NEOMERCAZOLE
quivaut 15 mg de THYROZOL
200 mg de PROPYLEX (4 comprims)
200 mg de BASDENE (8 comprims)

Cette bioquivalence est utile lorsqu'un patient est quilibr par une dose dtermine d'ATS,
et que pour des raisons diverses, on est amen modifier le traitement par lutilisation dun
autre ATS.

Elle est aussi considrer lorsqu'est initi un traitement. Souvent est prne une dose
d'attaque, une posologie initialement dtermine en fonction de l'intensit de
l'hyperhormonmie et de l'tat thyrotoxique (exemple thiamazole 10, 20, 30 ou 40 mg/j,
carbimazole 20, 40 ou 60 mg/j, propylthiouracile ou benzylthiouracile 200, 400, 600 mg/j).
L'ambition est qu'au premier contrle, envisag vers la 3me-4me semaine, l'hyperhormonmie
thyrodienne soit rduite, autorisant alors demble l'adaptation du traitement : soit rduction
de la posologie de lantithyrodien (titration), soit maintien ce moment de la dose initiale et
adjonction de lvothyroxine posologie substitutive, proche de 1,6-1,7 g/kg/j chez ladulte
( block and replace ).

Cette bioquivalence a un peu moins d'importance lorsqu'un patient apparat quilibr avec le
schma block and replace . Il suffit alors de maintenir une dose suppressive d'ATS :
exemple 15 ou 20 mg de Nomercazole , 10 15 mg de Thyrozol, 150-200 mg de
Propylex ou de Basdne, associ la dose substitutive d'hormone thyrodienne.

Pharmacocintique :
Carbimazole et thiamazole ont une dure d'action proche de 4 6 heures, et une meilleure
concentration intrathyrodienne (gradient thyrode/plasma proche de 1/100). Ceci autorise leur
prescription en une prise quotidienne. De plus les ATS s'accumulent dans la thyrode, ce qui
explique la dure prolonge de l'activit antithyrodienne qui persiste plusieurs jours ou
plusieurs semaines aprs l'interruption du traitement.
Les drivs du thio-uracile ont une affinit de liaison plus forte pour les protines
plasmatiques, et une demi-vie plus courte. Ils sont plutt prescrits en 2 ou 3 prises
quotidiennes, au moins en dbut de traitement.

Tolrance :
La tolrance des ATS est bonne. Nanmoins peuvent s'observer des pigastralgies, arthralgies,
ractions fbriles (tableau 2). Les signes dintolrance napparaissent pas ncessairement
dpendants de la dose. Dans une srie cumulative rcente de 31 cohortes, ils taient prsents
chez 13% des patients, plus frquents avec le mthimazole surtout pour les manifestations
cutanes, tandis que les altrations hpatiques taient observes principalement avec le
propylthiouracile.

Tableau 2 : Effets indsirables des antithyrodiens

Communs - rashs cutans et urticaire


1 5 % des cas - pigastralgies
- ractions fbriles
- arthralgies
- leuco-neutropnie transitoire
- modifications du got :
hypogueusie (seulement pour carbimazole et thiamazole),
got amer ou mtallique (PTU et BZU)
- alopcie
- perturbations mineures des fonctions hpatiques
- apparition d'anticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles (ANCA)
Rares et svres - agranulocytose aigu (0,2 0,5 %)
<1% - hypoplasie mdullaire
- hpatites :
cytolytiques (PTU et BTU),
rtentionnelles (carbimazole et thiamazole)
- vascularites immuno-allergiques lies aux ANCA
- hypoglycmies par anticorps anti-insuline

La survenue d'une ruption rythmateuse ou urticarienne (souvent vers la deuxime semaine)


n'impose pas absolument l'interruption du traitement, car elle est parfois transitoire, rsolutive
sous traitement antihistaminique. Cependant sa prolongation conduit utiliser un autre
antithyrodien, car il n'y a pas ncessairement d'allergie croise entre imidazolines et drivs
du thiouracile.

Le risque majeur est hmatologique : soit leuco-neutropnie progressive, dpiste par les
hmogrammes recommands tous les 8-10 jours durant les deux premiers mois du traitement,
ou lors de sa reprise ; soit agranulocytose aigu toxo-allergique, rare mais d'une extrme
svrit, reconnue loccasion d'un tat fbrile, d'altrations des muqueuses (pharyngite).
Lagranulocytose est parfois prcde par la neutropnie progressive, mais peut aussi survenir
brutalement : la surveillance des hmogrammes est insuffisante pour dpister toutes les
agranulocytoses. Le risque hmatologique est prcoce, survenant presque toujours lors des 3
premiers mois du traitement ou de sa reprise ; il apparat analogue sous imidazolines et
drivs du thio-uracile ; il semble dpendant de la posologie utilise pour l'antithyrodien. En
cas de leuco-neutropnie survenant sous un antithyrodien, il est possible d'envisager la
substitution par une autre mdication : imidazolines ou drivs du thiouracile. En revanche la
survenue d'une agranulocytose condamne dfinitivement le recours un ATS, quel qu'il soit.

Les altrations des fonctions hpatiques sont plutt de type rtentionnel sous imidazolines,
plutt de type cytolytique sous drivs du thio-uracile. Elles ne sont pas confondre avec les
altrations des fonctions hpatiques initiales, propres l'tat thyrotoxique : augmentation
presque constante de la gamma-GT, habituelle des phosphatases alcalines (fraction osseuse et
hpatique), parfois cytolyse, trs rarement hyperbilirubinmie conjugue.

Les cas de vascularites ANCA (anticorps anticytoplasme des polynuclaires neutrophiles)


sont trs rares. Ils s'observent surtout en cas de traitement prolong par un driv du thio-
uracile. La prsence d'ANCA a t constate chez un tiers deux tiers des sujets soumis un
traitement au long cours par le PTU. Sil est important de prciser que la prsence dANCA
nest pas ncessairement lie lapparition de signes cliniques de vascularite, leur survenue
constitue cependant un facteur de prdiction du risque d'angite. Ds lors le recours une
autre thrapeutique doit tre envisage. Les ANCA ont t observs aussi mais plus rarement
sous mthimazole, et mme chez les basedowiens avant tout traitement.

Indications spcifiques :
Il n'y a pas d'tude randomise qui dfinitivement ait tabli la supriorit d'un antithyrodien
en termes d'efficacit, de cot ou de tolrance. Toutefois, il est manifeste que l'activit
antithyrodienne des imidazolines est plus forte.

Chez l'enfant, il est dconseill d'utiliser en premire intention les drivs du thio-uracile, du
fait des cas rares d'hpatite cytolytique svre, constats surtout lors de l'utilisation de PTU
forte dose. Celles-ci ont conduit des insuffisances hpatiques dfinitives, ncessitant une
greffe hpatique.

Dans les hyperthyrodies svres et celles lies aux surcharges iodes (hyperthyrodies de
type 1), l'utilisation prfrentielle de PTU a t suggre du fait de sa capacit de rduire
prfrentiellement la dsiodation de T4 en T3. Dans ces situations, il faut tenir compte
toutefois des altrations de la dsiodation dj prsentes, du fait de la svrit de l'tat
gnral, de l'utilisation ventuelle de la corticothrapie ou du propranolol, ou lorsque
lhyperthyrodie sest constitue sous amiodarone ; de plus la ncessit de fortes doses
dantithyrodiens lgitime aussi lutilisation possible des prsentations disponibles de
thiamazole ou de carbimazole.

L'utilisation prfrentielle du PTU est recommande lors de l'initiation des grossesses chez les
basedowiennes soumises un antithyrodien. En effet, les aplasies du cuir chevelu, les
embryopathies des ATS (omphalocle, atrsies choanales ou sophagiennes, malformations
diaphragmatique, cardiaque) n'ont t dcrites que sous imidazolines, mme si elles ont pu
survenir en l'absence de traitement, et chez les sujets indemnes de pathologie thyrodienne. En
revanche leur survenue n'a pratiquement jamais t rapporte sous drivs du thio-uracile, ce
qui lgitime lutilisation du Propylex si linitiation dune grossesse sous ATS est
programme, ou possible (en labsence de contraception efficace).
La substitution par une imidazoline durant la deuxime phase de la grossesse a t suggre,
du fait des risques hpatiques maternels et ftaux des drivs du thio-uracile. Il faut tenir
compte toutefois de l'extrme raret des cas d'hpatopathies dcrits lors des grossesses, des
incidences psychologiques et financires des substitutions hormonales en ces circonstances.
Enfin dans un tiers des cas, la thrapeutique antithyrodienne peut tre interrompue vers la fin
du 2me trimestre ou au dbut du troisime trimestre, lorsque l'hyperfonctionnement est bien
contrl par une petite dose d'antithyrodien et qua t constate une normalisation du titre
des anticorps antircepteur de la TSH (la grossesse est une priode de tolrance immunitaire).

Au cours de l'allaitement, le PTU a t privilgi du fait de son moindre passage dans le lait.
Mais l'efficacit et la bonne tolrance de doses modres de thiamazole (15 30 mg par jour)
a aussi t tablie.

Surveillance :
La surveillance de l'hmogramme est recommande dans le dictionnaire VIDAL durant les six
premires semaines du traitement antithyrodien. Si bien que sa non ralisation pourrait tre
source de difficults mdicolgales. On a vu quelle est immdiatement imprative en cas de
fivre ou dangine.

Bien que le risque hpatique soit imparfaitement prvisible sous ATS, on suggre aussi la
surveillance des fonctions hpatiques (transaminases, phosphatases alcalines) avant l'initiation
du traitement et lors de la rvaluation hormonale aprs trois ou quatre semaines. Larrt au
moins temporaire du traitement est recommand en cas de valeurs des transaminases ou des
phosphatases alcalines excdant 2 3 fois la limite suprieure des normes, et restant accrues
aprs une semaine. La surveillance des fonctions hpatiques est particulirement
recommande chez la femme enceinte, mensuellement paralllement celle de lquilibre
hormonal, et larrt des ATS est imprative en cas dictre. Mme si la recommandation nen
est pas non plus formellement formule, chez les patients soumis au long cours un
antithyrodien de synthse, le contrle annuel du titre des ANCA est aussi suggr, et lors de
toute manifestation suggestive de vascularite (fivre, arthralgies, signes cutans, pulmonaires,
rnaux, syndrome inflammatoire).

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