NEFROPATIA DIABETICA

Catedrtico: Dr. Jorge Villegas

Kennia Paola Silva Villarreal Noviembre 2011

 DEFINICIN
La presencia de albuminuria persistente >300
mg/24h o >200mg/min (rango nefrtico) en un paciente
diabtico en ausencia de otros datos clnicos y de
laboratorio de enfermedad renal o del tracto
urinario y que evoluciona a la insuficiencia renal
progresiva.
* Frecuentemente asociada a hipertensin arterial y
retinopata diabtica .

The Kidney. (Brenner) 8th ed.

 EPIDEMIOLOGA

La diabetes mellitus afecta a 200

millones de personas en el mundo
Rev Mex Nefrolog. Julio-Agosto 2009; 83(4):226-230

La ND es una de las complicaciones

microangiopticas ms graves de la
enfermedad.
 EPIDEMIOLOGA
Epidemiologa

La ND es la causa de inicio el
tratamiento sustitutivo renal del
43.8% de los casos.

Causa 1 de IRCT
USRDS Report 2007
 EPIDEMIOLOGA
Epidemiologa

La ND se desarrolla despus de 10 aos

del diagnstico de diabetes en DM tipo 1

Aproximadamente el 3% de los casos de

novo DM tipo 2 ya han desarrollado
nefropata al momento del diagnstico.

Diabetic Nephropathy Epidemiology.

Medscape References
 EPIDEMIOLOGA
Epidemiologa

La prevalencia global de
nefropata diabtica en la
poblacin de diabticos tipo 1 y 2
es del 25-45%.

Nefropata Diabtica. Abendao

 EPIDEMIOLOGA
Epidemiologa

El riesgo de ND es menor en
normoalbuminuricos con diabetes de 30
aos de evolucin.

Pacientes sin proteinuria despues de 20-

25 tienen un riesgo aprox de 1% por
ao.
Diabetic Nephropathy Epidemiology.
Medscape References
 EPIDEMIOLOGA
Epidemiologa

El costo directo de los cuidados

de aquellos pacientes en los
Estados Unidos, es aprox. de 5
billones de dlares al ao

Torres VA y col.
 EPIDEMIOLOGA
Epidemiologa

La incidencia es muy alta en la raza

negra. As como en nativos americanos, e
indios Pima con DM2.

Al menos el 50% de los indios Pima con

DM ya han desarrollado ND y de ellos el
15% progresa a IRT
 ETIOPATOGENIA
Alteraciones
metablicas

Factores de
Alteraciones
crecimiento
hemodinmicas
y citocinas

Factores
genticos
 Alteraciones estructurales finales

Aumento de la
Expansin Fibrosis
matriz
mesangial tubulointersticial
extracelular
 Alteraciones Metablicas

La hiperglicemia es el
principal determinante en el
inicio y la progresin de las
complicaciones
microvasculares de la DM.
 Vas metablicas a travs de las cuales la hiperglicemia
lleva a las complicaciones crnicas en pacientes diabticos

Va del Poliol
y de las
hexosaminas

DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)

La aldosa-reductasa est presente en:

Podocitos, Epit corneal,

clulas cristalino y Axones y cels
mesangiales y pericitos de SchwaN
epit tubular. retinales
VIA
DEL
POLIOL

Sorbitol: aumenta la presin osmtica celular- edema celular

y disminuye el mioinositol = dao cels endoteliales,
glomerulares y tubulares.

Fructosa: causa la fructosilacin de las protenas. (Similar a la

los productos de la glicosilacin avanzada)

NADH: favorece la sntesis de DAG- activa la PKC.

VIA DE LAS En condiciones normales la
HEXOSAMI
NAS enz.hexoquinasa convierte glucosa
en G6P, pero en la hiperglicemia la
enzima hexoquinasa se satura, por
lo que la aldosa reductasa convierte
la glucosa en sorbitol
La hiperglicemia produce un
aumento en la sntesis de novo de
diacilglicerol (DAG), (y a una oferta
mayor de NADH), ste estimula la
formacin de PKC
 Protein kinasa C
Vasodilatacin de las arteriolas aferente y
eferente con el aumento del flujo
plasmtico renal.
Es predominante en la arteriola aferente
por lo que aumenta la TFG.
Modifica la transcripcin de los genes de
fibronectina, la colgena tipo IV,
proteinas contractiles y las protenas de
matriz celular de las cels endoteliales.
GLICOSILACION DE LAS PROTEINAS
 Productos de la Glicosilacin
Avanzada
PRODUCEN DAO VASCULAR Y RENAL:
Modifican protenas estructurales intra y
extracelulares
Desencadenando procesos intracelulares a
travs de la unin con sus receptores
localizados en la sup celular de monocitos,
macrofagos, cels endoteliales y cels de m.liso
vascular. (INDUCEN PROCESOS
INFLAMATORIOS)
 Productos de la Glicosilacin
Avanzada
Forman puentes anormales entre protenas
Albmina NO= aumenta la permeabilidad
capilar
Alteraciones funcionales:
- Promueve la aparicin de defectos selectivos
de la pared capilar
- Aumenta la expresin de colgeno 4 de la MB
y de la matriz extracelular.
 Alteraciones Hemodinmicas
AUMENTO DEL FLUJO PLASMTICO RENAL

AUMENTO DE LA PRESIN INTRAGLOMERULAR

ALTERACIN SUSTANCIAS VASOACTIVAS Hormonas (

Angiotensina II, aldosterona), prostaglandinas (
tromboxano), xido ntrico, endotelina.
 Alteraciones Hemodinmicas
VASODILATACIN ARTERIOLA AFERENTE

VASOCONSTRICCIN ARTERIOLA EFERENTE

HIPOXIA

AUMENTA LA PERMEABILIDAD VASCULAR

HIPERFILTRACIN

EXCRECIN URINARIA DE ALBMINA

 Proteinuria
Como consecuencia de las alteraciones en la
permeabilidad glomerular..permite el paso de
macromoleculas tanto a los tubulos como el
mesangio.
La presencia de macromoleculas en el
mesangio, estimula la proliferacin de cels
mesangiales y aumenta la produccion y
depsito de matriz mesangial- activa
mecanismos fibrognicos.
 Disfuncin Endotelial: NO
Efecto vasodilatador sobre la A. renal,
aumento del FSR, de la diuresis y natriuresis,
regulacin de la liberacin de renina e
inhibicin de la proliferacin de las cels
mesangiales.
Su vinculacin es sobretodo en la progresin a
IRCT..desequilibrio entre factores
vasodilatadores y
vasoconstrictores..aumentando los ltimos.
 Hiperglucemia

Hipertensin
Susceptibilidad Arterial
sistmica

FACTORES
DE
RIESGO

Dieta Obesidad
hiperproteica Dislipidemia

Tabaco
 Raza
Polimorfismos de los genes de la carnosinasa 1 cr.18q, gen de la
SUSCEPTIBILIDAD adiponectina, cr.3q y gen de la motilidad celular del cr. 7q
DM1- renina baja
Polimorfismo del gen de la ECA

DIETA Exacerba las alteraciones hemodinamicas

HIPERPROTEICA asociadas con hiperfiltracin

Aumenta 3-4 veces el riesgo de desarrollar microalbuminuria,

Activa sist. Simpatico, aumenta la endotelina y altera los
mecanismos de vasodilatacin.
TABACO Se asocia a una menor supervivencia en dilisis
Incrementa la carboxihemoglobina, que dificulta la oxigenacin
tisular y agrava la isquemia (acelera la progresin de la nefropata)
 La obesidad: a travs de un peor
control de la HTA, de la glicemia,
elevacin de los lpidos plasmticos,
ademas aumento de la presin de
filtracin glomerular.
Hiperlipoproteinemia: acelera la
aterosclerosis- isquemia renal y la
glicosilacin de las LDL favorece la
oxidacin
FISIOPATOLOGA

Cambios funcionales

Cambios estructurales
 CLASIFICACIN DE MOGENSEN
ESTADIO I
Hipertrofia Renal, Hiperfiltracin glomerular

ESTADIO II
Lesin glomerular renal sin alteraciones funcionales

ESTADIO III
Nefr. Incipiente (Microalbuminuria)
PUNTO IRREVERSIBLE
ESTADIO IV
Nefropata Establecida (Proteinuria)

ESTADIO V
Insuficiencia Renal Crnica Terminal
 Hiperfiltracin glomerular e
ESTADIO I
hipertrofia renal temprana
La hiperfiltracin e hipertensin glomerular
resulta de un aumento del FSR x vasodilatacin
de los vasos preglomerulares.
Paso reversible: despus de 8 das con insulina
la TFG se normaliza y en 3m los riones
disminuyen de tamao.
No hay evidencia de dao renal, la biopsia renal
es normal y no existe proteinuria.
 Hormonas
Hormonas Alteraciones vasoactivas
metablicas intrarrenales
IGF-1
Hiperglucemia Renina plasmtica
GH
Pptido
Glucagn Sorbitol natriurtico atrial
PGL s GEA NO
PGL s renales

Aumento en la
reabsorcin de Na y
en la
retroalimentacin
tubuloglomerular Hipertensin
Arterial
* Mediado por la
hiperinsulinemia y
la hiperglucemia HFG
> 150ml/min
 HIPERFILTRACION GLOMERULAR

HIPERGLUCEMIA: altera el mecanismo de autorregulacin

renal x aumento en la reabs de glucosa acoplada a Na y
agua en el TCP, inhibe el sist retroalimentario
tubuloglomerular---vasodilatacin renal.
HORMONAS: Elevacin de glucagn y GH, desequilibrio
entre h. vasodilatadoras y vasoconstrictoras---VEC
expandido---supresin SRAA y estimulacin FNA. Los
receptores de A II estan disminuidos por lo que atena su
efecto vasoconstrictor.
DIETA: si dieta alta en protenas---aumenta la TFG. FSR y
la Pc glomerular. (Zats y cols.)
 HIPERtrofia renal

Mogensen (1973) demostr por urografa

excretora el aumento del tamao renal en
pacientes con DM1. Posteriormente con
ultrasonido.

Actualmente el 40% de pacientes DM1

Factores asociados: PDGF y EGF

 Lesin estructural renal sin
ESTADIO II
alteraciones funcionales
Desde el inicio del tx con insulina hasta la
aparicin de las primeras alteraciones propias
de la nefropata.

Cuando el control de la glucemia es ptimo,

disminuya la hiperfiltracin y no se desarrolla
nefropata clnica.
 Lesin estructural renal sin
ESTADIO II
alteraciones funcionales
Cuando mal control persiste la elevacin sostenida de
FG. (microalbuminuria-ejercicio?)

A nivel histologico despues del 2 se produce

engrosamiento de la MBG

Se observa desde el inicio de la enfermedad,

posteriormente en fases incipientes (> 5) la
alteracion es hipertrofia de las clulas mesangiales con
acmulo de matriz mesangial
 Nefropata Incipiente:
ESTADIO III
Microalbuminuria
PRIMERA MANIFESTACION CLINICA DE LA ND

Desde los 5-7 de inicio de la diabetes hasta los

15-20
Transicin entre la hiperfiltracin y la
disminucin de la TFG (dentro de limites
normales)
Hallazgo de lesines como engrosamiento de la
MBG y aumento de la matriz mesangial.
 Nefropata Incipiente:
ESTADIO III
Microalbuminuria
Se observa dao microvascular a nivel
extrarrenal: retinopata y neuropata.
Prevalencia de HTA a medida que progresa la
proteinuria.
La microalbuminuria es intermitente. (se correlaciona con
el control metabolico, estimado por la HbA1c, con la HTA, y dislipidemia)

Confirmar por 3 determinaciones en 6 meses.

Progresa en ausencia de tx 25 mg/min/ao.
 Nefropata Establecida:
ESTADIO IV
Proteinuria
DETERIORO PROGRESIVO E IRREVERSIBLE
DE LA FUNCION RENAL
Descenso progresivo de la TFG aun ritmo de
1ml/min/mes. Y Sd. Nefrtico.
Las lesiones estructurales se generalizan,
presencia de hialinosis arteriolar, expansin
mesangial y glomeruloesclerosis difusa
Expresin clnica de lesiones de
macroangiopata. (cardiopata isquemica, EVC..)
 Tasa de filt. glomerular Albuminuria

Nefropata Nefropata Falla

Pre
Incipiente establecida Renal
 Insuficiencia Renal Crnica
ESTADIO V
Terminal
Hallazgos clnicos y analticos
caractersticos de la uremia: letargo,
nuseas, vmitos, prurito, disnea por
acidosis, edema, y en ocasiones
convulsiones y coma. HTA,
hiperuricemia, hiperpotasemia,
hiperlipemia, anemia, disfn miocrdica.
 Insuficiencia Renal Crnica
ESTADIO V
Terminal
La sobrevida media de los pacientes
uremicos sin tratamiento sustitutivo es
nicamente 7meses.

La sobrevida con tratamiento sustitutivo

a 2 aos es de 30-40%.
 Insuficiencia Renal Crnica
ESTADIO V
Terminal
La causa principal de muerte es la
enfermedad cardiaca ateroesclertica.

A pesar que el TS prolonga la sobrevida

en diabticos con insuficiencia crnica
terminal, la morbimortalidad contina
siendo elevada.
 PATRONES HISTOLGICOS
a) Glomeruloesclerosis difusa: se caracteriza
por engrosamiento difuso de la pared
capilar y del mesangio. Son lesiones que se
generalizan a todo el glmerulo y despus
a todo el rin. (+ frecuente)
b) Glomeruloesclerosis nodular: es una lesin
tpica de la ND. El glomrulo puede estar
normal o aumentado y en el centro de los
lbulos perifricos se aprecian ndulos
aislados o mltiples.
 Lesin de Nefropata Diabtica
Engrosamiento mesangial (global o segmentario) y engrosamiento difuso de las paredes
capilares. Se observa prominencia de los tallos mesanguiales y aumento del grosor de la
basal de la cpsula de Bowman. (microfotografa, Tricrmico de Masson, X400)
 Ndulos de Kimmelstiel-Wilson
Son esfricos, eosinofilicos, los pequeos pueden ser ms celulares y
los ms grandes con un rea central acelular y pueden estar
rodeados por un anillo celular. (PAS, X400)
 Ndulo grande de Kimmelstiel-Wilson
Microfotografa donde resalta la prominente laminacion concntrica con
la tincin de plata. MUY CARACTERISTICO DE LA GLOMERULOESCLEROSIS
NODULAR DIABTICA. (Plata-metanamina, X400)
 Nefropata
Diabtica

Ensanchamiento mesangial por expansion de la matriz; hialinosis

arteriolar, en este caso nodular (flechas azules); dos gotas
capsulares una en cada glomrulo (flechas rojas delgadas); y
microaneurismas (flechas verdes).
 Qu papel tiene la biopsia
renal en la ND?
No esta aceptada para establecer diagnstico
y seguimiento.
Solo en situaciones donde haya presencia de
manifestaciones inusuales o la ausencia de
lesiones en rganos diana propios de la
progresin de la DM.
Desventaja: la muestra de tejido renal
evaluado podra no ser representativa del
conjunto del parnquima renal.
EVALUACION Y TRATAMIENTO
DEL PACIENTE CON ND
 DETERMINACION DE MICROALBUMINURIA

Considerar cuando el paciente esta

cruzando con infecciones del tracto
urinario, fiebre, hiperglicemia,
hipertensin y ejercicio en menos de
24h, ya que pueden elevar la
excrecin urinaria de albumina.
(abstenerse de ejercico 24h previas a la prueba)
DIABETES CARE 2011
 Correlacin
Albumina/Creatinina
Un valor por arriba de 0.03 mg/mg
sugiere que la excrecin de
albmina est por arriba de los 30
mg/da y, por tanto, se detecta la
microalbuminuria.
Objetivos del tratamiento
de la ND
Tratamiento
de la ND Control de la PA 130/80 mmHg

Control glicmico HbA1c 6.5-7%

Control de la dislipidemia: LDL 100 mg/dl, HDL 45

mg/dl en varones y 55 mg/dl en mujeres, TGL
150mg/dl

Reducir la proteinuria a 500 mg/24h

Restriccin de proteinas 0.8 a 1 g/kg/dia en etapas

tempranas y 0.8 g/kg/dia en las etapas avanzadas.*
Cese del hbito tabquico
Antiagregacin Plaquetaria: aspirina 75-162mg/dia
en mujeres 60 aos y varones 50 aos con un
factor de riesgo y DM 10 aos*
* Diabetes Care
2011
 Segn los resultados del DCCT el
riguroso control glucmico disminuir
el riesgo de neuropata (60%),
retinopata (76%) y microalbuminuria
(39%) y proteinuria franca (54%).
CONTROL ANTIHIPERTENSIVO

Para descender el riesgo de

progresin de la nefropata se
recomienda el uso de IECAs para
DM1 y el uso de ARA II para DM2
(UKPDS)
 Los IECA a diferencia de otro
antihipertensivos, disminuyen la
resistencia a la insulina y no alteran
el perfil lipidico, reducen la
hipertrofia ventricular y son cardio y
nefroprotectores.
 Calcioantagonistas
El uso de IECA es superior al uso de Nifedipino
para prevenir la aparicin de proteinuria
franca. (MDNSG)
Su uso debe considerarse como 2da o 3ra
opcin o como parte del manejo combinado
en pacientes que no han alcanzado las metas
con cifras maximas de IECA o ARAII.
Prevencin de la progresin de
microalbuminuria a proteinuria
 Hiperlipidemia
LDL 100 mg/dl, TGL 150mg/dl, HDL 45 mg/dl en
varones y 55 mg/dl en mujeres
La hiperlipidemia ademas de las
acciones atergenas, puede contribuir al
desarrollo de glomeruloesclerosis y a la
progresin a la IR.
Se recomiendan estatinas ya que
tambien poseen un efecto anti-
inflamatorio.
 TRATAMIENTO
1) Medidas higinico-dietticas Prescripcin diettica adecuada a
la dislipemia; ejercicio; abandono del alcohol; si es obeso, disminuir de
peso.

2) Ajustar el control glucmico Un punto de descenso en el

porcentaje de HbA1, disminuye el colesterol total en un 2,2% y los
triglicridos en un 8%.

3) Tratamiento para disminuir la proteinuria Control de la

hipertensin arterial, tratamiento con IECA y ARA II.

4) Frmacos hipolipemiantes
 ESTATINAS : Tienen metabolismo heptico.
-Atorvastatina y Pravastatina, no requeriran ajuste de la dosis en la
insuficiencia renal.
-Con las dems, con un FG < 30 mL/min, la bilbiografa sugiere disminuir
la dosis en un 50%.

FIBRATOS : Tienen eliminacin renal

- Con insuficiencia renal, se requiere disminucin de la dosis:
* Para FG < 60 mL/min, 50%
*FG < 30 ml/min, 25%
* FG < 15 mL/min , Gemfibrozil sera el fibrato de eleccin para la
insuficiencia renal, porque no requerira adecuacin de dosis, an en la
etapa de susticucin de la funcin
TRATAMIENTO SUSTITUTIVO RENAL
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
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15. Dislipemia y riesgo cardiovacular en el paciente diabtico tipo 2 con nefropata diabtica
asociada. Martinez, A & Ramos, R., & Gonzalez, Ma.T. NEFROLOGIA. Vol. XXII. Sup 1, 2002
GRACIAS