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Cancer du sein

Dpistage et prise en charge


Chez le mme diteur

Dans la mme collection


Guide pratique de l'chographie obsttricale et gyncologique, par G. Grang, 2e dition. 2016.
396 pages.
Surveillance ftale pendant le travail, par C. Vayssire, O. Parant. 2016. 288 pages.
Pathologies maternelles et grossesse, par A. Benachi, D. Luton, L. Mandelbrot, O. Picone. 2014.
488 pages.
Cancers gyncologiques pelviens, par X. Carcopino, J. Levque, D. Riethmuller. 2013. 460 pages.
La contraception en pratique, par B. Raccah-tebeka, G. Plu-Bureau. 2013. 272 pages.
Manuel de sexologie, par P. Lops, F.-X. Poudat, 2e dition. 2013. 376 pages.
Echocardiographie ftale, par F. Boussion, P. Pzard. 2013. 464 pages.
Conduites pratiques en mdecine ftale, coordonn par A. Benachi, 2e dition. 2013. 368 pages.
La colposcopie, par J. Marchetta, Ph. Descamps, 3e dition. 2012. 184 pages.
Le retard de croissance intra-utrin, par V. Tsatsaris. 2012. 320 pages.
Mdicaments et grossesse. Prescrire et valuer le risque, coordonn par A.-P. Jonville-Bera,
T.Vial. 2012. 296 pages.
Endocrinologie en gyncologie et obsttrique, coordonn par B. Letombe, S. Catteau-Jonard,
G.Robin. 2012. 296 pages.
Maladies du sein, coordonn par H. Mignotte, 2e dition. 2011. 216 pages.

Autres ouvrages

Anatomie et histologie de l'appareil reproducteur et du sein Organogense, Tratogense


(Cours + QCM), par F. Encha-Razavi, E. Escudier. 2012. 192 pages.
Chirurgie plastique du sein. Oncologie, reconstruction et esthtique, par J.-P. Chavoin. 2012. 228 pages.
Imagerie du sein, par J. Stins. 2012. 450 pages.
Rducation et cancer du sein, par J.-C. Ferrandez, D. Serin. 2011. 224 pages.
Chirurgie du cancer du sein. Traitement conservateur, oncoplastie et reconstruction, coordonn
par A. Fitoussi. 2010. 304 pages.
chographie du sein. Indications, techniques et rsultats, par A.-M. Dixon, traduit par C. Balleyguier.
2009. 272 pages.
Sous l'gide du Collge national
des gyncologues etobsttriciens franais

Conseillers ditoriaux :
Philippe Descamps, Franois Goffinet, Brigitte Raccah-Tebeka

Cancer du sein
Dpistage et prise en charge

Coordonn par

Jean-Marc Classe
Institut de cancrologie de l'Ouest

Mario Campone
Institut de cancrologie de l'Ouest

Cline Lefebvre-Lacuille
CHU d'Angers
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2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs


ISBN: 978-2-294-74449-5
ISBN e-book: 978-2-294-74615-4

Elsevier MassonSAS, 65, rue Camille-Desmoulins, 92442Issy-les-Moulineaux cedex


www.elsevier-masson.fr
Liste des auteurs

Maud Aumont, radiothrapeute, service de Hlne Charitansky, chirurgien, dpartement


radiothrapie, Institut de cancrologie de l'Ouest, chirurgie oncologique, Institut Claudius Regaud-
site Ren Gauducheau, Nantes. Institut universitaire du cancer de Toulouse (ICR-
David Azria, PU-PH, radiothrapeute, ple de IUCT)-Oncopole, Toulouse.
radiothrapie oncologique, Institut du cancer de Marie-Pierre Chauvet, chirurgien, dpartement
Montpellier/Val d'Aurelle, Montpellier. de snologie, Centre rgional de lutte contre le
Thomas Bachelot, PU-PH, dpartement d'onco- cancer Oscar Lambret, Lille.
logie mdicale, oncologue mdical, Centre Lon Krishna B. Clough, chirurgien, Institut du sein
Brard, Lyon. de Paris.
Marie-Frdrique Bacqu, PU-PH, Facult de milie Cordina-Duverger, docteur en pidmio-
psychologie, Universit de Strasbourg. logie, ingnieur, Centre de recherche en pid-
Emmanuel Barranger, PU-PH, chirurgien, res- miologie et sant des populations (CESP), Inserm
ponsable service de chirurgie oncologique, Centre U1018, quipe cancer et environnement, Villejuif.
Antoine Lacassagne, Nice. Bruno Coudert, oncologue mdical, responsable
Herv Bonnefoi, PU-PH, oncologue mdical, du dpartement d'oncologie mdicale, Centre
mdecin coordonnateur, service d'oncologie Georges-Franois Leclerc, Dijon.
mdicale, Institut Bergoni, Bordeaux. Charles Coutant, chirurgien, directeur adjoint
Pascal Bonnier, PU-PH, chirurgien, service de charg de l'enseignement, chef de service de
gyncologie-oncologie, Hpital Beauregard, Mar- chirurgie oncologique, Centre Georges-Franois
seille. Leclerc, Dijon.
Virginie Bordes, chirurgien, service de chirurgie Sabrina Croce, pathologiste, dpartement de bio-
oncologique, Institut de cancrologie de l'Ouest, pathologie, Institut Bergoni, Bordeaux.
site Ren Gauducheau, Nantes. Bruno Cutuli, radiothrapeute, service de radio-
Brnice Boulet, radiologue, dpartement de thrapie-oncologique, Institut du cancer Cour-
radiologie, Institut Claudius Regaud-Institut uni- lancy, Reims.
versitaire du cancer de Toulouse (ICR-IUCT)- Florence Dalenc, oncologue mdical, dpartement
Oncopole, Toulouse. d'oncologie mdicale, Institut Claudius Regaud-
Christel Breton-Callu, radiothrapeute, dpar- Institut universitaire du cancer de Toulouse (ICR-
tement de radiothrapie, Institut Bergoni, Bor- IUCT)-Oncopole, Toulouse.
deaux. Marc Debled, oncologue mdical, dpartement
Mario Campone, PU-PH, oncologue mdical, d'oncologie mdicale, Institut Bergoni, Bor-
service d'oncologie mdicale, Institut de canc- deaux.
rologie de l'Ouest, site Ren Gauducheau, Nantes. Michel Deghaye, radiologue, Centre d'imagerie
Jean-Marc Classe, PU-PH, chirurgien, respon- mdicale, Dammartin-en-Gole.
sable de service, dpartement de chirurgie onco- Capucine Delnatte, mdecin en gntique mdi-
logique, Institut de cancrologie de l'Ouest, site cale, unit d'oncogntique, Institut de cancro
Ren Gauducheau, Nantes. logie de l'Ouest, site Ren Gauducheau, Nantes.
Luc Ceugnart, radiologue, dpartement d'ima- Isabelle Desmoulins, oncologue mdical, dpar-
gerie mdicale, Centre rgional de lutte contre le tement d'oncologie mdicale, Centre Georges-
cancer Oscar Lambret, Lille. Franois Leclerc, Dijon.

V
Liste des auteurs

Vronique Diras, oncologue mdical, chef de ser- Claire Lemanski, radiothrapeute, dpartement
vice recherche clinique oncologie mdicale, dpar- de radiothrapie, Institut du Cancer de Montpel-
tement d'oncologie mdicale, Institut Curie, Paris. lier/Val d'Aurelle, Montpellier.
Isabelle Doutriaux-Dumoulin, radiologue, ser- Gatan MacGrogan, anatomopathologiste, dpar-
vice d'imagerie mdicale, Institut de cancrologie tement de biopathologie, Institut Bergoni, Bor-
de l'Ouest, site Ren Gauducheau, Nantes. deaux.
Hlne Esprou, directrice du projet mdico- Carole Massabeau, radiothrapeute, dparte-
scientifique et de la qualit, Fdration Unicancer, ment de radiothrapie, Institut Claudius Regaud-
Paris. Institut universitaire du cancer de Toulouse
Christelle Faure, chirurgien, dpartement de (ICR-IUCT)-Oncopole, Toulouse.
chirurgie, Centre Lon Brard, Lyon. Augustin Mervoyer, radiothrapeute, service de
Stphane Ferron, radiologue, dpartement de radiothrapie, Institut de cancrologie de l'Ouest,
radiosnologie, Institut Bergoni, Bordeaux. site Ren Gauducheau, Nantes.
Jean-Sbastien Frnel, oncologue mdical, dpar- liane Mery, pathologiste, dpartement d'anato-
tement d'oncologie mdicale, Institut de Cancro- mopathologie, Institut Claudius Regaud-Institut
logie de l'Ouest, site Ren Gauducheau, Nantes. universitaire du cancer de Toulouse (ICR-IUCT)-
Oncopole, Toulouse.
Pierre Fumoleau, PU-PH, oncologue mdical, direc-
teur gnral, Centre Georges-Franois Leclerc, Dijon. Catherine Nogus, mdecin oncogntique cli-
nique, chef de service oncogntique, Institut
Jean Pascal Fyad, chirurgien plasticien libral et
Curie, Hpital Ren Huguenin, Saint-Cloud.
service de chirurgie, Institut de cancrologie de
Lorraine, Nancy. Claude Nos, chirurgien, Institut du sein de Paris
et Hpital europen Georges Pompidou, Paris.
Sylvia Giard, chirurgien, service de chirurgie
snologique, Centre rgional de lutte contre le Laura Salabert, interne des hpitaux, Institut
cancer Oscar Lambret, Lille. Bergoni, Bordeaux.
Pascal Gunel, pidmiologiste, directeur de Brigitte Sradour, radiologue, service de sno
recherche Inserm, Centre de recherche en pidmio- logie, Hpital Beauregard, Marseille.
logie et sant des populations (CESP), InsermU1018, Thomas Sorin, interne des hpitaux, Institut de
quipe cancer et environnement, Villejuif. cancrologie de Lorraine Alexis Vautrin, Nancy.
Nicole Gurin, radiologue, Centre Lon Brard, Sophie Taieb, radiologue, Centre rgional de lutte
Lyon. contre le cancer Oscar Lambret, Lille.
Pierre Heudel, oncologue mdical, dpartement Olivier Trdan, PU-PH, oncologue mdical,
d'oncologie mdicale, Centre Lon Brard, Lyon. dpartement d'oncologie mdicale, Centre Lon
Gilles Houvenaeghel, PU-PH, chirurgien, ser- Brard, Lyon.
vice de chirurgie oncologique, Institut Paoli- Isabelle Treilleux, PU-PH, anatomopathologiste,
Calmettes, Marseille. service d'anatomopathologie, Centre Lon
Pascal Jzquel, biologiste mdical, dpartement Brard, Lyon.
de biopathologie, Institut de cancrologie de Christine Tunon de Lara, chirurgien, dparte-
l'Ouest, site Ren Gauducheau, Nantes. ment de chirurgie, Institut Bergoni, Bordeaux.
Magali Leblanc-Onfroy, radiothrapeute, chef de Anne Vincent-Salomon, pathologiste, chef du
service de radiothrapie, Institut de cancrologie service pathologie, Institut Curie, Paris.
de l'Ouest, site Ren Gauducheau, Nantes.

VI
Prface

Le cancer du sein, ou plutt les cancers du sein reprsentent un problme de


sant publique majeur dans les pays industrialiss. Depuis 25 ans, lincidence
de ces cancers a doubl, atteignant 50 000 nouveaux cas par an en France. On
estime quune femme sur huit ou neuf dveloppera un cancer du sein au cours
de sa vie.
Les nombreux axes de recherches ont pour objectif de mieux comprendre la
grande diversit clinique, histologique et volutive de ces cancers afin de dve-
lopper des traitements toujours plus efficaces et mieux adapts au profil de
chaque patiente et de sa tumeur, tout en gnrant le moins d'effets secondaires
possibles. Les grandes avances de ces dernires annes ont permis des volu-
tions diagnostiques et thrapeutiques majeures.
Dans la premire partie, ce livre aborde les outils indispensables pour le dia-
gnostic et la caractrisation des tumeurs du sein menant la proposition plu-
ridisciplinaire dun parcours de soin personnalis. Un tat des lieux prcis
permet de prendre la mesure de lexplosion des connaissances fondamentales
et du dveloppement de nouveaux outils molculaires qui ont permis de dter-
miner de nouvelles cibles thrapeutiques et de nouveaux marqueurs (gno-
mique et protomique) la fois pronostiques et prdictifs de la rponse aux
diffrents traitements.
Dans la deuxime partie, sont dtaills les grands principes de la prise en
charge thrapeutique des cancers du sein. Il est primordial dinsister sur la
ncessit absolue dune concertation pluridisciplinaire permettant dassurer
une prise en charge optimale de ces patientes, parfaitement illustres par les
diffrentes situations cliniques rapportes.
La dernire partie traite des espoirs thrapeutiques et des innovations atten-
dues, tels que lessor de la chirurgie ambulatoire ou le dveloppement de la
radiothrapie peropratoire. Ces grandes volutions visent poursuivre la
dsescalade thrapeutique, dont lenjeu est dallier une morbidit minimale et
une efficacit optimale.
Il faut remercier Jean-Marc Classe, le promoteur de ce projet qui, avec laide
de Cline Lefebvre-Lacuille et Mario Campone, a su runir les plus grands
spcialistes de cette question pour crire un ouvrage simple, complet et didac-
tique qui intressera tous les praticiens concerns par la prise en charge des
cancers du sein.
Professeur Philippe Descamps
Chef du Ple Femme-Mre-Enfant
CHU Angers

VII
Abrviations

ACR American College of Radiology HCA Hyperplasie canalaire atypique


AFSSAPS Agence franaise de scurit sanitaire des HPA Hydrocarbures aromatiques polycycliques
produits de sant HR Homologous recombination
AMM Autorisation de mise sur le march IA Inhibiteur de laromatase
ANSM Agence nationale de scurit du IMC Indice de masse corporelle
mdicament et des produits de sant INCa Institut national du cancer
ASCO American Society of Clinical Oncology InVS Institut de veille sanitaire
BCI Breast Cancer Index IPAS Irradiation partielle acclre du sein
BDI Bilan de diagnostic immdiat IPS Irradiation partielle du sein
BI-RADS Breast Imaging Reporting and Data System MCEC Mastectomie avec conservation de ltui
CA Curage axillaire cutan
CC Cancer controlatral MD Mutations dltres
CCI Carcinome canalaire infiltrant MPC Mastectomie prophylactique
CCIS Carcinome canalaire in situ controlatrale
CGH Comparative genomic hybridization MT Mastectomie totale
CIRC Centre international de recherche contre NHEJ Non homologous end joining
le cancer OG Oncogntique
CISH Chromogenic in situ hybridization OSNA One step nuclear acid analysis
CLCC Centre de lutte contre le cancer PAM Plaque arolomamelonnaire
CLI Carcinome lobulaire infiltrant PARP Poly-ADP ribose polymrase
CLIS Carcinome lobulaire in situ PCB Polychlorobiphnyles
CMI Chane mammaire interne PHRC Programme hospitalier de recherche
CNA Chimiothrapie noadjuvante clinique
CO Cancer de lovaire QdV Qualit de vie
CRI Cancer radio-induit RCB Residual Cancer Burden
CS Cancer du sein RCP Runion de concertation
DD Dose-dense pluridisciplinaire
DDT Dichlorodiphnyltrichlorothane RE Rcepteurs d'estrogne
DFS Disease free survival RH Recombinaison homologue
DI Dpistage individuel RL Rcidive locale
DO Dpistage organis RLR Rcidives locorgionales
DOCS Dpistage organis du cancer du sein RM Reconstruction mammaire
ECOG Eastern Cooperative Oncology Group RMD Reconstruction mammaire diffre
EGFR Epidermal growth factor receptor RMI Reconstruction mammaire immdiate
EMEA European Medical Evaluation Agency SBR Scarff-Bloom-Richardson
EORTC European Organization for Research and SG Survie globale
Treatment of Cancer SIOG Socit internationale doncologie
EUSOMA European Society of Breast Cancer griatrique
Specialists SNP Single nucleotide polymorphism
FISH Fluorescence in situ hybridization SSA Single-strand annealing
FSH Follicle stimulating hormone SSR Survie sans rcidive
GAS Ganglion axillaire sentinelle TC Traitement conservateur
GHM Groupes homognes de malades TILs Tumor-infiltrating lymphocytes
GWAS Genome Wide Association Studies THM Traitements hormonaux de la mnopause
HAS Haute Autorit de sant TTN Tumeur triple-ngative

XIII
pidmiologie des Chapitre 1
cancers dusein
E. Cordina-Duverger, P. Gunel

Morbidit et mortalit Facteurs de risque


parcancer du sein Les causes du cancer du sein sont multiples, la
Avec prs de 1,7million de nouveaux cas diagnos- fois d'origine gntique et environnementale.
tiqus chaque anne travers le monde, le cancer Mais, en dpit de trs nombreuses tudes, elles ne
du sein constitue le cancer fminin le plus fr- sont pas entirement connues. Les principaux fac-
quent et un problme majeur de sant publique. teurs de risque tablis ou suspects du cancer du
Il existe toutefois des variations importantes entre sein sont rsums ici.
les rgions du monde. En 2012, les taux d'inci-
dence (nombre de nouveaux cas par an rappor- ge
ts la population) taient quatre fois plus levs
en Europe (96 cas pour 100000 femmes par an) L'incidence du cancer du sein augmente avec
ou en Amrique du Nord qu'en Afrique centrale l'ge, doublant environ tous les dix ans jusqu' la
ou en Asie (27 cas pour 100000 femmes par an). mnopause, priode au cours de laquelle la courbe
Dans ces dernires rgions, le cancer du sein est d'incidence tend s'aplatir, en rapport avec l'arrt
en forte croissance, de sorte que l'cart avec les de la production d'hormones strodiennes par
autres rgions s'attnue rapidement [1]. En France, l'ovaire.
le taux d'incidence a augment de 56,3 88,0cas
pour 100000 entre 1980 et 2012, anne au cours
de laquelle on value prs de 49000 le nombre de Facteurs reproductifs
nouveaux cas de cancer du sein diagnostiqus [2].
ge aux premires rgles
Seule une partie de l'augmentation rcente des taux
d'incidence semble tre explique par la mise en etlamnopause
place des programmes de dpistage systmatique. Les femmes ayant un ge prcoce aux premires
Le cancer du sein reprsente la cinquime cause rgles ou une mnopause tardive ont un risque
2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs

de dcs par cancer dans le monde (522000dcs en accru de dvelopper un cancer du sein [3]. Pour
2012) [1]. Les variations de la mortalit par cancer chaque anne supplmentaire de retard l'appa-
du sein entre rgions du monde sont moins impor- rition des rgles, le risque de cancer du sein dimi-
tantes que pour l'incidence, du fait d'une meilleure nue de 9% avant la mnopause et de 4% aprs la
survie aprs cancer du sein dans les pays dvelop- mnopause. Pour chaque anne supplmentaire
ps (mortalit de 6 20 pour 100000femmes par de retard de la mnopause, le risque augmente
an). En France, la mortalit par cancer du sein de 3%. Les femmes dont la mnopause survient
diminue progressivement depuis 1980 de 0,6% par aprs l'ge de 55ans ont un risque deux fois plus
an en moyenne. On comptait prs de 12000dcs lev de dvelopper un cancer du sein que les
Cancer du sein

par cancer du sein en 2012. femmes mnopauses avant 45ans [4].

5
Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

Parit et ge la premire type de contraceptif oral ne semblent pas avoir


grossesse d'effet. Seuls un petit nombre de cas de cancers
du sein sont toutefois attribuables la prise de
Le rle dltre de la nulliparit dans le cancer du contraceptifs oraux du fait de la faible augmen-
sein est reconnu depuis longtemps (une pidmie tation du risque et des taux de cancer du sein peu
de cancer du sein chez les nonnes a t dcrite par levs dans les tranches d'ge concernes par la
le mdecin Ramazzini Padoue en 1743). Chez contraception [5].
les femmes non nullipares, le risque de cancer du
sein est d'autant plus faible que la parit est leve
[3]. Plus rcemment, on a montr qu'il existe une Traitements hormonaux
augmentation transitoire du risque de cancer du delamnopause
sein aprs chaque grossesse, prcdant la dimi-
Les traitements hormonaux de la mnopause
nution du risque plus long terme. L'effet global
(THM) sont associs un risque accru de can-
vie entire d'une parit leve reste toutefois trs
cer du sein. Le risque est plus lev chez les uti-
favorable vis--vis du risque de cancer du sein.
lisatrices rcentes de THM et persiste quelques
Enfin, il est reconnu que le risque de cancer du
annes aprs l'arrt du traitement, et il augmente
sein augmente avec l'ge la premire grossesse.
avec la dure totale d'utilisation. L'augmentation
Cette augmentation serait en rapport avec une
du risque de cancer du sein est avre pour les
diffrenciation plus tardive des cellules mam-
THM combinant un estrogne et un progesta-
maires survenant aprs la premire grossesse
tif, qui constituent la grande majorit des THM
terme, et donc une dure accrue de la priode de
prescrits actuellement. l'inverse, elle est plus
vulnrabilit aux cancrognes.
faible voire controverse pour les THM base
d'estrogne seul, mais ces traitements sont rare-
Allaitement ment prescrits du fait de leur rle dans le cancer
L'allaitement constitue un facteur protecteur du de l'endomtre. Le risque de cancer du sein asso-
cancer du sein, d'autant plus marqu que la dure ci aux THM combinant un estrogne et de la
d'allaitement est plus longue. La diffrenciation progestrone naturelle n'tait pas augment dans
de l'pithlium mammaire son stade final d'vo- certaines tudes effectues en France o ce type
lution et le rallongement de la priode anovula- de traitement est prescrit, l'inverse des traite-
toire chez les femmes en priode d'allaitement ments utilisant des progestatifs de synthse [6,
constituent des explications plausibles de cette 7]. En revanche, le mode d'administration oral ou
association. cutan ne semble pas avoir d'effets diffrentiels
sur le risque de cancer du sein.

Autres facteurs reproductifs


Parmi les autres facteurs reproductifs tudis Activit physique et facteurs
(poids de naissance, prmaturit, sexe de l'enfant, anthropomtriques
naissances multiples, etc.), seule l'existence d'une Les femmes qui maintiennent une activit phy-
prclampsie a t associe clairement au cancer sique tout au long de la vie ont un risque de cancer
du sein dont elle semble constituer un facteur pro- du sein diminu par rapport aux femmes inactives
tecteur. [8]. Cette conclusion s'applique aussi bien en pr-
qu'en postmnopause. Sur la base des donnes pi-
Hormones exognes dmiologiques disponibles, il n'est pas possible de
dire si la pratique d'une activit physique certains
Contraception orale ges de la vie (par exemple au cours de la priode
La prise de contraceptifs oraux augmente faible- reproductive) suffit diminuer le risque de cancer
ment le risque de cancer du sein. Ce risque dcrot du sein.
aprs l'arrt de la contraception, et rejoint celui En priode prmnopausique, le surpoids
des femmes jamais traites environ dix ans aprs (mesur en fonction de l'indice de masse cor-
l'arrt. La dure totale d'utilisation, la dose et le porelle) ainsi que le gain de poids tendent

6
Chapitre 1. pidmiologie des cancers dusein

iminuer le risque de cancer du sein [9]. On a


d personnes exposes aux radiations ionisantes
voqu la faible densit mammaire et la frquence pour raisons mdicales. Les tudes chez les
accrue de cycles anovulatoires chez les femmes en personnes exposes professionnellement sur le
surpoids comme facteurs explicatifs possibles de long terme de plus faibles dbits de dose n'ont
cette association ngative. pas permis de mettre en vidence de lien avec le
En priode postmnopausique, l'excs d 'adiposit cancer du sein.
et le gain de poids tendent au contraire augmen-
ter le risque de cancer du sein [9]. La production Polluants environnementaux
d'estrognes par le tissu adipeux qui devient le
Perturbateurs endocriniens
principal site de production aprs la mnopause, et
les mcanismes d'insulinorsistance lis l'adipo- Les expositions environnementales des
sit sont les principales causes voques pour expli- polluants organochlors tels que les polychlo-
quer cette association. robiphnyles (PCB), le pesticide dichlorodi-
La taille est galement associe positivement phnyltrichlorothane (DDT) ou les dioxines,
au cancer du sein. Cette association serait lie aux hydrocarbures aromatiques polycycliques
des paramtres influenant la croissance durant (HPA) ou au bisphnol A ont t suspectes
l'enfance et l'adolescence. d'entraner un risque accru de cancer du sein.
Cette hypothse repose en grande partie sur
le fait que ces composs sont reconnus comme
Alimentation perturbateurs endocriniens, c'est--dire qu'ils
peuvent mimer ou bloquer les effets des hor-
Malgr le trs grand nombre d'tudes qui se sont
mones endognes. Les nombreuses tudes ra-
intresses au rle de l'alimentation dans le can-
lises, fondes sur des dosages de PCB ou de
cer du sein, la consommation d'alcool consti-
DDT dans le sang ou dans les graisses, n'ont pas
tue le seul facteur alimentaire associ de faon
montr l'existence d'lments convaincants en
bien tablie au risque de cancer du sein, bien
faveur d'une association. Des tudes, permet-
que l'augmentation du risque soit relativement
tant d'valuer les expositions des priodes de
modeste [10]. La consommation de graisses,
susceptibilit accrue au cours de la vie (in utero,
sucres et fibres alimentaires, l'apport vitami-
pubert, grossesse), pourraient permettre de
nique ou la consommation de phytoestrognes
mieux cerner le rle de ces expositions dans le
n'ont pas montr d'associations avec le cancer du
cancer du sein [12].
sein suffisamment consistantes entre les tudes
pour permettre de tirer des conclusions nettes.
Des tudes utilisant des biomarqueurs nutrition- Autres expositions
nels pourraient permettre d'apporter l'avenir environnementales
de nouveaux lments de connaissance dans ce Les tudes portant sur les expositions environ-
domaine. nementales ou professionnelles aux champs lec-
tromagntiques, au cadmium, l'arsenic, ou
certains solvants n'ont pas permis ce jour de
Expositions environnementales mettre en vidence d'association claire avec le
etprofessionnelles cancer du sein.

Radiations ionisantes Travail de nuit et perturbations


L'exposition aux radiations ionisantes est le seul
du rythme circadien
facteur de risque bien tabli de cancer du sein
d'origine environnementale. Les femmes expo- Le travail de nuit entranant des perturbations
ses au moment de la pubert semblent tre les du rythme circadien a t class par le Centre
plus vulnrables. Les informations disponibles international de recherche contre le cancer
proviennent pour l'essentiel des tudes chez les (CIRC) comme cancrogne probable sur la
survivants des bombes atomiques d'Hiroshima base de preuves limites chez l'homme et suf-
et Nagasaki [11] et du suivi long terme des fisantes chez l'animal [13]. L'augmentation du

7
Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

risque de cancer du sein chez les infirmires en ralit un stade prcurseur. La densit mam-
ayant travaill de nuit rapporte par les pre- maire, telle qu'elle est mesure par mammogra-
mires tudes pidmiologiques a t confirme phie, est fortement associe au cancer du sein et
par de nouvelles tudes portant sur l'ensemble est elle-mme influence par certains facteurs de
des travailleuses de nuit [14]. Cette association risque dcrits ci-dessus. Elle peut tre vue comme
doit tre confirme et prcise par des tudes per- un mdiateur sur le chemin causal entre ces fac-
mettant de mesurer avec une meilleure prcision les teurs de risque et le cancer.
perturbations du rythme circadien chez les femmes
ayant des horaires de travail dcals.

Facteurs gntiques Conclusion


L'existence d'antcdents familiaux de cancer du Le cancer du sein est une maladie multifactorielle
sein chez la mre, la sur ou la fille multiplie par dont les causes sont en partie connues grce au
un facteur2 3 le risque de cancer du sein. Deux trs grand nombre d'tudes qui lui ont t consa-
grandes catgories de facteurs gntiques per- cres, mais dont l'incidence est en augmentation
mettent d'expliquer l'existence d'un risque familial. travers le monde. Le tableau1.1 indique, pour les
facteurs de risque avrs ou probables, les valeurs
Gnes haut risque approximatives des risques relatifs1 qui leur sont
Les femmes porteuses de mutations sur les gnes associs. Dans une optique de prvention, on
BRCA1 et BRCA2, des gnes suppresseurs de constate que ces facteurs de risque concernent
tumeur, ont un risque lev de dvelopper un des expositions sur lesquelles il n'est pas toujours
cancer du sein. Ces mutations ne sont prsentes possible d'intervenir (l'ge aux premires rgles,
que chez une personne sur mille environ, et ne la parit, etc.). Il faut galement souligner que le
sont retrouves que dans2 5% de l'ensemble des nombre de cas de cancer attribuables l'exposi-
cancers du sein [15]. Parmi les patientes ayant des tion un facteur de risque peut tre faible malgr
antcdents familiaux de cancer du sein, l'exis- des risques relatifs levs si cette exposition est
tence de mutations sur ces gnes haut risque rarement prsente dans la population (exposition
reste galement trs minoritaire. des doses leves de radiations ionisantes durant
l'enfance par exemple). l'inverse, malgr des
Gnes faible pntrance valeurs de risques relatifs peu levs, le nombre
de cas attribuables un facteur de risque peut
On appelle variants gntiques communs des tre apprciable si l'exposition est trs frquente
variations de nuclotides de l'ADN dont la fr- (traitements hormonaux de la mnopause par
quence est suprieure 1% dans la population. Au exemple). C'est donc principalement sur ces der-
cours des dernires annes, les tudes d'associa- niers que la prvention des cancers du sein doit
tion pangnomiques (Genome Wide Association s'appuyer. Les principaux messages de prvention
Studies [GWAS]) [16] ont permis d'identifier prs pouvant conduire une diminution de l'incidence
de 70 variants gntiques communs faiblement des cancers du sein dans la population portent
associs au risque de cancer du sein. De nom- ainsi sur la pratique d'une activit physique rgu-
breux autres restent probablement dcouvrir. lire, l'utilisation des traitements hormonaux de
Malgr le risque peu lev associ chacun d'eux, la mnopause sur de courtes dures, la consom-
ils contribuent globalement de faon importante mation modre d'alcool, ou le contrle de la prise
au risque hrditaire de cancer du sein. de poids aprs la mnopause.

Autres facteurs associs au cancer


du sein
1
Risque relatif: la valeur par laquelle il faut multiplier
Certaines maladies bnignes du sein sont asso- le risque chez les non-exposs pour obtenir le risque
cies au cancer du sein dont elles constituent chez les exposs au facteur de risque.

8
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Chapitre 1. pidmiologie des cancers dusein

Tableau1.1. Facteurs de risque avrs et probables du cancer du sein et ordre de grandeur


desrisques relatifs associs.
Facteur de risque reconnu ou Risque Groupe risque
suspect relatif
ge aux premires rgles 1,2 Premires rgles avant 12ans (versus 15ans)
ge la mnopause 2 Mnopause aprs 54ans (versus <45ans)
ge la premire grossesse 1,5 Premier enfant aprs 30ans (versus <22ans)
Parit (nombre de grossesses terme) 1,4 Nullipare (versus pare)
Antcdents familiaux 2 Cancer du sein chez une parente du premier degr
Alcool 1,1 Par verre d'alcool supplmentaire par jour
Poids en prmnopause 0,9 Pour chaque augmentation de l'IMC de 5kg/m2
Poids en postmnopause 1,1 Pour chaque augmentation de l'IMC de 5kg/m2
Activit physique 1,1 Manque d'activit physique (versus activit physique modre)
Exposition aux radiations ionisantes >10 Exposition des doses leves avant 20ans
Contraceptifs oraux 1,2 Utilisation rcente
Traitement de la mnopause 1,4 Utilisation rcente et prolonge d'estroprogestatifs
Travail de nuit 1,3 Travail de nuit avec perturbation du rythme circadien
IMC: indice de masse corporelle.

Rfrences rapy: a case-control study among post-menopausal


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9
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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

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10
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Prdisposition gntique Chapitre 2
au cancer du sein
C. Nogus

Introduction susceptibilit pourrait s'acclrer avec l'essor des


technologies de squenage haut dbit.
Aujourd'hui, en France, l'analyse des gnes
BRCA1 et BRCA2 est de pratique mdicale cou-
rante chez les femmes dont l'histoire person-
Bases biologiques
nelle et familiale est vocatrice de prdisposi-
tion au cancer du sein (CS) ou de l'ovaire (CO).
Gnes en cause
Le parcours de soins et de suivi des femmes Les anomalies des gnes BRCA1 et BRCA2
traites pour un CS et s'inscrivant dans ce type ont t identifies il y a une vingtaine d'annes
d'histoire comprend dornavant la proposition comme tant responsables d'histoires familiales
d'une prise en charge en oncogntique, dans de cancers du sein et/ou de l'ovaire. La trans-
le cadre d'un dispositif lgal et organisationnel mission de cette prdisposition se fait selon un
bien codifi [1]. L'identification d'une mutation modle mendlien autosomique dominant, indi-
pathogne chez l'une de ces femmes atteintes quant que les hommes sont tout autant concerns
permet d'expliquer l'histoire familiale, de gui- que les femmes. Le risque de transmission d'un
der le suivi compte tenu du niveau de risque de individu porteur sa descendance est de 50%.
cancer, voire de modifier dans certains cas la Ces gnes, suppresseurs de tumeur, participent
stratgie thrapeutique habituelle. Elle permet au systme de rparation homologue de l'ADN,
d'offrir leurs apparents un test cibl, afin d'en impliqu dans la rparation des cassures double-
dduire des recommandations personnalises brin (figure 2.1). L'altration constitutionnelle
de prise en charge adapte au risque de cancer d'un des allles de ces deux gnes facilite la can-
du sein et de l'ovaire [2]. crogense car lors de l'altration somatique du
Une mutation dltre n'est cependant identi- deuxime allle, le systme antitumoral de l'indi-
fie que chez environ 10% des cas [3]. Pourtant, vidu est fragilis (thorie de Knudson).
l'existence d'une prdisposition gntique au Le gne BRCA1 se situe sur le bras long du chro-
2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs

cancer reste vraisemblable dans la plupart des mosome 17. Il intervient dans la rparation des
familles prsentant de nombreux cas de cancers cassures double-brin de l'ADN par recombinaison
et/ou lorsqu'un cancer a t diagnostiqu un homologue (RH). Le gne BRCA2, localis sur le
trs jeune ge. Une analyse BRCA1/2 ngative bras long du chromosome13, interagit avec RAD51
n'exclut donc pas la prsence d'un risque lev de notamment dans la voie de rparation par RH.
cancer dans ces familles et les conseils de prise ce jour 718 mutations dltres (MD) diff-
en charge en sont compliqus. Des recommanda- rentes du gne BRCA1 (3895familles) et 724 pour
tions rcentes de la Haute Autorit de sant (HAS) BRCA2 (2575 familles) sont rapportes dans les
[4] concourent l'amlioration de cette valua- bases franaises. Connatre la MD en cause dans
Cancer du sein

tion du risque en attendant une amlioration des une famille permet la ralisation d'un test cibl
connaissances. La dcouverte d'autres gnes de sur l'anomalie spcifique pour les apparents.

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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

Cassure double brin


Donnes pidmiologiques
BRCA1
concernant BRCA1/BRCA2
Les mutations constitutionnelles dltres de
ATM CHEK2
P
BRCA1 ou BRCA2 sont rares, elles sont respon-
P sables de seulement 2 4 % des cancers du sein
BRCA1
BARD (CS) et 5 15% des cancers de l'ovaire (CO).
PALB2
BRCA2 Risques tumoraux
RAD5T
Les femmes indemnes porteuses d'une mutation
dltre sur l'un de ces gnes sont trs haut risque
Figure2.1. Voie de rparation de de dvelopper l'un ou l'autre de ces cancers au cours
recombinaison homologue des cassures de leur vie. Ces risques sont plus levs, et les cancers
double-brin. surviennent plus prcocement avec BRCA1 [6, 7].
D'aprs King MC. Insights into the functions of BRCA1 Les risques cumuls de CS 70ans associs une
and BRCA2. Trends Genet. 2000; 16 : 69-74. mutation sur ces gnes sont estims environ 60%
pour BRCA1 pour Chen [6], et environ 50% pour
BRCA2. L'ge mdian au diagnostic est de 4042ans
pour BRCA1 et de 4345ans pour BRCA2 [7].
Support des projets Les risques cumuls de CO 70ans sont esti-
detraitements cibls ms environ 40% pour BRCA1 et environ 15%
Les tumeurs des femmes porteuses d'une muta- pour BRCA2.
tion constitutionnelle (ou germinale) de BRCA Chez les femmes atteintes d'un premier CS, le
contiennent une perte somatique du deuxime risque de CS controlatral est trs lev par rapport
allle BRCA. Il en rsulte une perte de la fonction au cas de CS sporadique. Il serait quatre fois plus
de BRCA1/2 avec dficience de la recombinaison lev [8]. Le risque cumul cinq, dix et 15ans de
homologue. Cette altration induit l'activation dvelopper un CS controlatral est valu environ
de systmes de rparation moins fidles, comme 10%, 20% et 29% pour une patiente BRCA1 et envi-
celui de rparation simple-brin par excision de ron 4,5%, 13% et 19% pour une patiente BRCA2.
base, impliquant l'action des protines PARP-1 et L'ge mdian au diagnostic est de 4648ans pour
PARP-2 (poly-ADP ribose polymrase). L'intrt les BRCA1 et de 5154 ans pour les BRCA2. Le
de l'approche appele ltalit synthtique par risque de CS controlatral est plus lev lorsque le
inhibition des PARP dans les tumeurs prsentant premier cancer est survenu un ge prcoce [9].
une dficience de la recombinaison homologue Par ailleurs, si le risque de rcidive homo
et conduisant une cytoxicit slective puis latrale est similaire celui des sporadiques pour
l'apoptose, a t valid sur des modles in vitro les cinq premires annes de suivi, il semble plus
et invivo. Plusieurs signatures gnomiques sont lev ensuite [10].
en cours de dveloppement (phnotype HR-
ness) mais les mutations BRCA sont actuelle- Phnotype tumoral
ment le seul biomarqueur de sensibilit aux inhi- Les cancers mdullaires sont plus frquents chez
biteurs de PARP [5]. les BRCA1 (9,4% versus 2,2% chez les BRCA2),
L'olaparib est le premier inhibiteur de PARP et les cancers lobulaires plus frquents chez les
pour lequel ce concept a t valid clinique- BRCA2 (8,4 % versus 2,2 % chez les BRCA1).
ment dans le cancer de l'ovaire en rechute. Pour Nanmoins, les histologies canalaires restent les
le CS triple-ngatif haut risque de rechute, plus frquentes chez les BRCA1 et les BRCA2 (res-
des valuations sont en cours en monothrapie pectivement de 80% et 83%).
chez les patientes BRCA en situation mtasta- Les tumeurs RE/RP ngatives (76 % versus
tique et en situation adjuvante aprs chimio- 29%) et triple-ngatives (68% versus 16%) sont
thrapie. plus frquentes chez les BRCA1.

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Chapitre 2. Prdisposition gntique au cancer du sein

Pronostic et/ou familiale et, dans certains cas, les caractris-


tiques tumorales conduisent s'interroger sur l'exis-
caractristiques histopronostiques gales, tence d'un facteur gntique de prdisposition. La
le pronostic des CS chez les femmes BRCA1/2 consultation d'oncogntique (OG) permet galement
semble similaire celui des cancers sporadiques de rpondre aux interrogations sur le risque tumoral
en termes de survie globale. Des tudes prospec- de personnes indemnes ayant une histoire familiale de
tives en cours comparent le pronostic des tumeurs cancer du sein et de les conseiller sur les modalits de
BRCA aux tumeurs sporadiques [1113]. leur prise en charge.
Aprs ajustement sur les facteurs pronostiques Il existe des consultations d'oncogntique sur
connus, les CO dvelopps dans un contexte tout le territoire franais, dont les coordonnes
de mutation BRCA1 ou BRCA2 ont une survie sont disponibles sur le site de l'Institut national
globale significativement plus leve que les cas du cancer (INCa: 126sites en 2013). La prescrip-
sporadiques. Les taux de survie globale sont plus tion et la ralisation d'analyse constitutionnelle
levs chez les BRCA2 que les BRCA1. des gnes BRCA1 et BRCA2 la recherche d'une
mutation se fait, en France, dans le cadre d'un cir-
cuit ddi (consultation d'oncogntique, labora-
Circuits de l'oncogntique toire OG, quipes pluridisciplinaires de prise en
charge), garantissant l'information sur les enjeux
Parcours (figure2.2) et limites des analyses gntiques, l'autonomie de
la rflexion et l'accompagnement. Des circuits
La consultation d'oncogntique s'intgre aujourd'hui rapides ont t mis en place quand les conditions
dans le parcours d'un patient prsentant un cancer du de prise en charge le ncessitent (tests thranos-
sein ou de l'ovaire chez lequel l'histoire p ersonnelle tiques pour traitements par inhibiteurs de PARP,

Histoire familiale de
cancer du sein
(calcul score dEisinger) Score < 3
dpistage organis

Consultation oncogntique
(score 3)

Pas dindication danalyse Indication analyse BRCA1/2


Prescription cas index
Pas le bon candidat

Transmission info
Pas de mutation BRCA1/2 identifie MD BRCA1/2
au cas index et orientation
oncogntique
Veille familiale
et scientifique
Pas dindication de recherche de mutation
ou recherche non ralisable
Validation circuit
prise en charge
Tests cibls
HAS apparents

Risque Risque
trs +
lev lev

Circuit Circuit + Pour le cas index :


prise en charge prise en charge Circuit Dpistage circuit
HAS risque Type BRCA1/2 (RCP) pour prise en charge organis prise en charge
lev apparents concerns BRCA1/2 BRCA1/2 (RCP)

Figure2.2. Parcours des personnes avec histoire familiale de cancer du sein.

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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

nature du geste chirurgical aprs chimiothrapie

ENCADR2.1
noadjuvante). Enfin, des rseaux rgionaux plu- Critres individuels d'indication
ridisciplinaires de prise en charge des personnes de consultation d'oncogntique
prdisposes compltent le dispositif [1, 3]. Cancer du sein avant 36ans.
Il est souhaitable d'adresser en consultation Cancer du sein mdullaire.
d'oncogntique pour une premire analyse Cancer du sein triple-ngatif avant
BRCA1/2 familiale le meilleur cas index, c'est-- 51ans.
Cancer du sein chez l'homme, quel que
dire la personne ayant le phnotype le plus vo- soit l'ge.
cateur d'une prdisposition gntique au cancer Cancer de l'ovaire et cancer du sein chez
du sein et/ou de l'ovaire. Sauf rares exceptions, une mme patiente, quels que soient les
la premire analyse familiale doit tre faite dans ges de survenue.
la mesure du possible chez une patiente ayant Cancer de l'ovaire avant 71 ans (hors
mucineux, borderline, tumeurs germinales).
dvelopp une tumeur. La recherche d'anomalie
dltre sur ces deux gnes consiste jusqu' pr-
sent en un squenage la recherche de mutations
ponctuelles, ainsi qu'une analyse en multiplex
la recherche de rarrangements de grande taille. les principaux critres familiaux d'analyse
La dcouverte d'une mutation dltre doit sys- BRCA1/2);
tmatiquement tre vrifie sur un second pr- en l'absence d'histoire familiale vocatrice, les
lvement. La mise en vidence d'une mutation critres individuels suivants : cancer du sein
dltre dans une famille permet la ralisation de avant 36 ans, mdullaire, triple-ngatif avant
tests cibls sur cette anomalie spcifique pour les 51ans, chez l'homme quel que soit l'ge, cancer
apparents. de l'ovaire (hors mucineux, borderline, tumeurs
L'un des rles de l'oncognticien est de s'assu- germinales).
rer de la transmission de l'information dans la Le score d'Eisinger, score familial dvelopp
famille. La loi franaise rend obligatoire depuis sur des critres volontairement simples pour
juin 2013 pour les personnes ayant une analyse tre facilement utilisable en pratique, permet
gntique but mdical de transmettre les rsul- d'aider l'orientation en consultation d'oncog-
tats leur parentle. En cas de difficult et/ou de ntique [15].
refus, cette information doit s'effectuer par l'in-
termdiaire du mdecin [14]. Score d'Eisinger (tableau2.1)
Au cours de la consultation d'OG, la probabilit a
Indications de consultation priori de la prdisposition suspecte en tenant compte
Deux types de critres peuvent voquer la pos- de l'informativit gnrale de la famille (taille, nombre
sibilit d'une prdisposition hrditaire : les et ge au diagnostic des femmes atteintes, nombre et
critres individuels et les critres familiaux. ge des femmes indemnes) est prcise, et l'indication
Les critres individuels sont caractriss par d'une analyse gntique est confirme.
la prcocit d'un diagnostic, la multiplicit des
atteintes primitives tumorales ou le type de
tumeur. Les critres familiaux sont caractriss
par la multiplicit, au sein d'une mme branche
Prise en charge individuelle
parentale, de CS ou de CO. Les critres d'ge au dans les familles o une
diagnostic chez les apparents sont introduits mutation BRCA1/2 est identifie
pour augmenter la sensibilit des indications
d'tude gntique. Femmes porteuses d'une mutation
Les critres d'indication de consultation d'OG dltre BRCA1/2 (analyse cas
les plus consensuels comprennent:
des critres avant tout familiaux, reposant sur
index positive ou test cibl positif)
l'existence d'au moins deux ou trois cas de CS Ces patientes trs haut risque doivent bnficier
dans une mme branche (voir encadr2.1 pour de modalits de dpistage et de prvention selon

16
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Chapitre 2. Prdisposition gntique au cancer du sein

Tableau2.1. Score d'Eisinger permettant mestane [16, 17]. Il n'y a pas d'autorisation de
d'orienter vers une consultation mise sur le march (AMM) ni de recommanda-
d'oncogntique [15]. tions d'experts en ce sens en France jusqu' pr-
sent, mais l'intrt de cette approche est en cours
Antcdent familial Cotation
de discussion.
Mutation BRCA1/2 dans la famille 5
Cancer du sein: femme avant 30ans 4
Prise en charge du risque ovarien
Cancer du sein: femme 3040ans 3
Dpistage : examen gyncologique annuel,
Cancer du sein: femme 4050ans 2
associ une chographie endovaginale par
Cancer du sein: femme 5070ans 1 voie endovaginale annuelle aprs 35ans.
Cancer du sein: homme 4 Prvention primaire : une annexectomie pro-
Cancer de l'ovaire 3 phylactique bilatrale (ablation des trompes et
des ovaires) est recommande partir de 40ans
Score d'Eisinger: les cotations doivent tre additionnes pour
chaque cas de la mme branche parentale (paternelle ou pour les femmes porteuses d'une mutation de
maternelle). BRCA1 ou BRCA2. Ces recommandations sont
Interprtation: score =5 ou plus: excellente indication; videmment variables en fonction de l'his-
score=3 ou 4: indication possible; score =1 ou 2: utilit
mdicale faible. toire familiale et personnelle des patientes. De
nombreuses quipes diffrent 45-50ans cette
les recommandations de l'Institut national du recommandation pour les femmes porteuses
cancer (en cours de rvaluation) [2]. d'une mutation de BRCA2.
Les propositions (en particulier de chirurgie La rduction de frquence du cancer du sein (de
prophylactique) sont nonces dans le cadre d'une l'ordre de 50%) et celle de sa mortalit qui sont
dmarche pluridisciplinaire concerte et partage. rapportes en cas d'annexectomie augmentent
encore l'impact de cette intervention [18].
Prise en charge du risque
mammaire Pour les femmes dj atteintes
Dpistage: palpation mammaire tous les six mois d'un cancer
partir de l'ge de 20 ans, avec bilan d'imagerie Aprs le traitement, un renforcement de la surveil-
annuel par IRM mammaire, mammographie lance mammaire avec ajout d'une IRM m ammaire
(deux incidences par sein), chographie mam- la surveillance habituelle des femmes traites
maire partir de l'ge de 30ans. Les trois examens pour un cancer du sein est requis. Une chirurgie
doivent tre raliss dans une mme structure pou- prophylactique mammaire controlatrale est ga-
vant prendre en charge les prlvements effectuer, lement discute. L'annexectomie bilatrale reste
dbuter par l'IRM mammaire, plus sensible, et tre recommande selon les modalits d'ge dfinies
raliss dans un intervalle de temps limit. ci-dessus.
Prvention primaire : seule la prvention du Aprs cancer de l'ovaire, le dpistage mam-
risque mammaire par mastectomie prophy- maire appropri sera mis en place, la prven-
lactique est propose en France. C'est une tion mammaire pourra tre discute dans cer-
option choisie par moins de 10% des femmes tains cas.
franaises porteuses d'une mutation BRCA1/2
(donnes de 2012, Cohorte nationale BRCA
(GENEPSO) non publies), mais qui diminue Femmes non porteuses de la
le risque de cancer du sein de plus de 90 %. mutation dltre BRCA1/2
Cette option est envisageable partir de l'ge responsable de leur histoire
de 30ans. Une reconstruction mammaire doit
familiale (test cibl ngatif)
tre systmatiquement propose.
Aux tats-Unis et au Royaume-Uni notam- Le cas de ces femmes ne ncessite pas de surveil-
ment, il est possible de prescrire une hormono- lance accrue et reste dans le cadre du dpistage
prvention par tamoxifne, raloxifne ou ex- organis [4].

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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

Prise en charge individuelle Les femmes concernes sont:


les femmes ayant eu un cancer du sein (ou de
dans les familles o l'histoire l'ovaire);
decancer reste inexplique les surs, les filles et les nices (par un frre)
des femmes qui ont eu un cancer du sein (ou de
En l'absence de mutation identifie des gnes l'ovaire), c'est--dire les apparentes au premier
BRCA1/BRCA2, les tudes les plus rcentes degr (ou au second degr par un homme).
confortent l'augmentation du risque de cancer Dans un tel contexte, ce jour, l'ensemble des
du sein dans les familles cas multiples de l'ordre donnes de la littrature ne conduit pas recom-
de deux quatre fois plus lev qu'en population mander de dpistage ovarien particulier ou de
gnrale et fonction du nombre d'apparentes chirurgie prventive. Quoi qu'il en soit, les alter-
atteintes [1921]. Ces tudes orientent plutt vers natives de chirurgies prophylactiques ne doivent
une absence d'augmentation de risque de cancer pas tre ralises en de d'un seuil de risque
ovarien dans les histoires familiales de cancer du cumul de 20% pour le cancer du sein, 2 3%
sein [22]. pour le cancer de l'ovaire. L encore, les dcisions
L'valuation du risque de cancer dans ces (en particulier de chirurgie prophylactique) sont
familles et, conscutivement, l'adaptation du prises dans le cadre d'une dmarche pluridiscipli-
niveau de surveillance pour les apparentes est naire concerte et partage.
complexe et non consensuelle l'heure actuelle.
L'absence d'identification de mutation sur les
gnes BRCA1/BRCA2 (et ventuellement sur des
Conclusion
gnes de prdisposition plus rares) est consid- En France, depuis plus de dix ans, le nombre
re comme un rsultat non informatif dans les de consultations d'oncogntique et, parall-
familles vocatrices. lement, celui des prescriptions de tests gn-
Des recommandations rcentes de la Haute tiques ne cessent de crotre de plus de 10 % par
Autorit de sant (HAS) [4] permettent d'avan- an, tmoignant par l mme d'un adressage
cer dans la prise en charge de ces familles en toujours amlior de ces familles et d'un lar-
structurant, au moins en partie, la dmarche
gissement des critres d'accs. Ainsi, en 2013,
d'valuation de risque, afin de conduire l'homo- environ 10000 femmes ayant eu un CS ou un
gnisation du niveau de surveillance mammaire CO ont consult un oncognticien dans l'un
dans ces familles. des 126 centres du Rseau national du groupe
En cas d'antcdent familial de cancer du gntique et cancer soutenu par l'INCa, et ont
sein avec score d'Eisinger suprieur ou gal 3 ralis des prlvements dans les laboratoires de
et recherche initiale BRCA1/BRCA2 non infor- diagnostic du mme rseau. Prs de 4000 appa-
mative (ou non ralise), et l'issue d'un pro- rentes des familles BRCA1/2+ ont t testes
cessus effectu en consultation d'oncogntique de faon cible [3].
ventuellement complt par une runion de
Au cours des dix dernires annes, 17443 per-
concertation pluridisciplinaire (RCP) ddie, sonnes porteuses d'une mutation BRCA1/2 ont t
deux intensits de dpistage sont dfinies: risque identifies dans le cadre du dispositif d'oncogn-
lev ou trs lev de cancer du sein. tique [3]: 42% d'entre elles sont des femmes ayant
Les modalits de surveillance mammaire eu un CS/CO, et 58% sont des personnes apparen-
tiennent compte de ce niveau de risque: tes. Les femmes porteuses vont devoir bnficier de
risque trs lev : cas des femmes BRCA1/ prises en charge spcifiques en fonction de leur ge
BRCA2; et tout au long de leur vie (renforcement de la sur-
risque lev: modalits dfinies par l'HAS avec veillance mammaire, chirurgies prventives mam-
dpistage dbut cinq ans avant l'ge du cas de maires et annexielles). Par ailleurs, aucune mutation
cancer du sein le plus jeune dans la famille et n'a t identifie chez prs de 50000 femmes cas
au plus tt 40ans, par mammographie et/ou index sur la mme priode; la difficult tant d'va-
chographie annuelle jusqu' 50ans puis tous luer le risque familial rsiduel et d'ajuster le bon
les deux ans dans le cadre du dpistage organis. niveau de dpistage pour la famille.

18
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Chapitre 2. Prdisposition gntique au cancer du sein

Pour l'ensemble des personnes concernes et [10] ValachisA, NearchouAD, LindP. Surgical manage-
leur famille, si des progrs constants et signifi- ment of breast cancer in BRCA-mutation carriers: a
systematic review and meta-analysis. Breast Cancer
catifs ont t raliss dans la prise en compte de
Res Treat 2014; 144(3): 44355.
leur risque et les modalits de prise en charge qui [11] Bordeleau L, Panchal S, Goodwin P. Prognosis of
en dcoulent, le dfi venir consiste d'une part BRCA-associated breast cancer: a summary of evi-
garantir l'adhsion ce suivi au long cours et dence. Breast Cancer Res 2010; 119(1): 1324.
les aider diffuser l'information au plus juste [12] Goodwin PJ, Phillips KA, West DW, et al. Breast
dans leur famille et, d'autre part, expliquer un cancer prognosis in BRCA1 and BRCA2 mutation
carriers : an International Prospective Breast Can-
plus grand nombre de ces histoires familiales par cer Family Registry population-based cohort study.
la dcouverte de nouvelles altrations gntiques J Clin Oncol 2012; 30(1): 1926.
dont l'utilit clinique devra tre dmontre. [13] Huzarski T, Byrski T, Gronwald J, et al. Ten-year
survival in patients with BRCA1-negative and BRCA1-
Rfrences positive breast cancer. J Clin Oncol 2013; 31(26): 31916.
[14] Legifrance: Dcret n2013-527 du 20juin 2013 rela-
[1] Institut national du cancer. Le dispositif national tif aux conditions de mise en uvre de l'information
d'oncogntique. 2015. www.e-cancer.fr/soins/prises- la parentle dans le cadre d'un examen des carac-
e n- c h a r ge - s p e c i f iq u e s /onc o ge ne t iq u e / tristiques gntiques finalit mdicale : www.
le-dispositif-national-doncogenetique. legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTexte=JORFTE
[2] Institut national du cancer. Principales recommanda- XT000027592003&categorieLien=id
tions de prise en charge des femmes porteuses d'une [15] EisingerF, BressacB, CastaigneD, etal. Identifica-
mutation de BRCA1 ou BRCA2. 2009. www.e-cancer. tion et prise en charge des prdispositions hrdi-
fr/component/docman/doc_download/1050-princi- taires aux cancers du sein et de l'ovaire. Bull Cancer
pales-recommandations-de-prise-en-charge-des- 2004; 91(4): 21937.
femmes-porteuses-dune-mutation-de-brca1-ou-brca2. [16] National Institute for Health and Care Excellence
[3] Institut national du cancer. Synthse de l'activit (NICE). Clinical Guideline. juin 2013. update.
d'oncogntique 2013- Consultations et laboratoires. [17] National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
2014.www.e-cancer.fr/publications/59-recherche/ 2012. update, http://www.nccn.org.
811-synthese-de-lactivite-doncogenetique-2013- [18] Finch AP, Lubinski J, Moller P, et al. Impact of
consultations-et-laboratoires. oophorectomy on cancer incidence and mortality
[4] Haute Autorit de sant. Dpistage du cancer du sein in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. J Clin
en France: identification des femmes haut risque et Oncol 2014; 32(15): 154753.
modalits de dpistage. Volet 2. Saint-Denis La [19] Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast
Plaine: HAS; 2014. Cancer. Familial breast cancer: collaborative reana-
[5] Ung M, Dubot C, Rodriguez M, et al. Inhibition de lysis of individual data from 52 epidemiological stu-
PARP par l'olaparib: situation actuelle et perspectives dies including 58,209 women with breast cancer and
d'avenir. La Lettre du Cancrologue 2015; 16873. 101,986 women without the disease. Lancet 2001;
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BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 2007; 25(11) : [20] Metcalfe KA, Finch A, Poll A, et al. Breast can-
132933. cer risks in women with a family history of breast
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BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from BRCA1 or BRCA2 mutation. Br J Cancer 2009; 100:
prospective analysis of EMBRACE. J Natl Cancer 4215.
Inst 2013; 105(11): 81222. [21] Mller P, Stormorken A, Holmen MM, et al.
[8] Malone KE, Begg CB, Haile RW, et al. Population- Theclinical utility of genetic testing in breast cancer
based study of the risk of second primary contralate- kindreds: a prospective study in families without a
ral breast cancer associated with carrying a mutation demonstrable BRCA mutation. Breast Cancer Res
in BRCA1 or BRCA2. J Clin Oncol 2010; 28(14) : Treat 2014; 144: 60714.
240410. [22] InghamSL, WarwickJ, BuchanI, etal. Ovarian can-
[9] RhiemK, EngelC, GraeserM, etal. The risk of contra- cer among 8,005 women from a breast cancer family
lateral breast cancer in patients from BRCA1/2 nega- history clinic: no increased risk of invasive ovarian
tive high risk families as compared to patients from cancer in families testing negative for BRCA1 and
BRCA1 or BRCA2 positive families : a retrospective BRCA2. J Med Genet 2013; 50: 36872.
cohort study. Breast Cancer Res 2012; 14(6): R156.

19
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Programme franais de Chapitre 3
dpistage des cancers
du sein gnralis en
2004: le point en 2015
B. Sradour

Introduction deux ans. Elles reoivent donc une information


dtaille et quitable sur le dpistage des cancers
Le programme franais de dpistage des cancers du sein. Ceci s'ajoute au rle jou par les cam-
du sein a t initi en 1989 par le Fonds national pagnes de communication nationales ou rgio-
de prvention de la Caisse nationale de l'assurance nales, et celui du mdecin traitant. Le taux de
maladie. Il a t gnralis en 2004, 15ans plus tard. participation est pass progressivement de 40 %
partir de 1994, un protocole de dpistage en 2004 52% environ depuis 2008. L'volution
national a t adopt, et le contrle de qualit de la participation par tranches d'ge d'aprs
des appareils de mammographie s'est progres- l'Institut de veille sanitaire (InVS) est rapporte
sivement tendu. Actuellement, depuis 2008, le dans la figure3.1. Si l'on tient compte des femmes
taux de participation au programme s'est stabilis de la population cible ralisant un dpistage indi-
autour de 52 %, mais des progrs considrables viduel (DI), la couverture par les deux systmes en
ont t accomplis, et toutes les femmes bnficient France est de l'ordre de 60 65% [1].
des avances acquises grce au dpistage organis.
partir de 2008, la mammographie numrique a
progressivement remplac l'analogique.
Ce chapitre permet d'expliciter ce qui a volu Qualit des mammographies
en 25ans dans les diffrents domaines en relation
avec le dpistage des cancers du sein: l'informa- Des recommandations europennes portant sur
tion des femmes, la qualit des mammographies le contrle de qualit technique dans le dpis-
et la formation des radiologues, l'valuation des tage ont t publies ds 1991, puis en 1996. Le
pratiques par des indicateurs, et au final l'amlio- contrle qualit a t initi dans le Bas-Rhin, et
2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs

ration du pronostic des cancers du sein dpists. dans les Bouches-du-Rhne avec le soutien de
l'Europe contre le cancer. En 1998, la Direction
gnrale de la sant (DGS) a publi une circulaire
sur les modalits du contrle interne et externe
Information des femmes partir et, p artir d'octobre 2003, le contrle qualit est
de 50ans devenu obligatoire par la loi pour tous les appa-
reils dans le programme ou hors programme [2].
Actuellement, prs de 9 millions de femmes de L'Agence franaise de scurit sanitaire des pro-
50 74ans, quel que soit leur rgime d'assurance duits de sant (Afssaps) puis l'Agence nationale de
Cancer du sein

maladie, ont connaissance du programme de scurit du mdicament et des produits de sant


dpistage et sont invites y participer tous les (ANSM) ont t en charge de ce contrle par des

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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

volution de la participation par ge DO sein

60

55
Taux de participation INSEE (%)

50

5054 ans
5559 ans

45 6064 ans
6569 ans
7074 ans

40

35

30
Taux de Taux de Taux de Taux de Taux de Taux de Taux de Taux de
participation participation participation participation participation participation participation participation
20052006 20062007 20072008 20082009 20092010 20102011 20112012 20122013

Figure3.1. volution de la participation par ge au programme de dpistage organis du cancer


du sein.

socits agres. Auparavant, le contrle qualit dfaillant en termes de dose de rayonsX ou de qua-
correspondait la seule maintenance propose lit d'image, ce qui impacte la dtection des cancers
par les constructeurs. [4]. L'ensemble des femmes bnficie de ces alarmes
Depuis 2008, la mammographie numrique est qui ne peuvent pas venir du DI non valu.
autorise dans le programme [3]. Les modalits
du contrle qualit ont t valides depuis janvier
2006. Seulement 20% des dpistages taient ra-
liss sur systmes numriques en 2008 en France,
Formation des acteurs
il y en avait 92% en 2014. Les systmes de mam- partir de 1993, les radiologues et les manipula-
mographie numrique comprennent des systmes teurs ont suivi des formations au dpistage, et ds
plein champ et par plaques. Les lectures dans le 2001 au contrle de qualit. En 2002, la formation
cadre du programme sont ralises sur films spcifique la deuxime lecture a t mise en place.
analogiques ou sur films imprims (reprographe L'association de Formation des mdecins spcia-
laser spcifique). Une rflexion est en cours sur les listes et de leurs collaborateurs (Forcomed) a form
possibilits de passage au tout numrique, en plus de 5000 radiologues la premire lecture et
conservant des procdures de deuxime lecture 5000manipulateurs. Depuis 2008, les formations
centralise. Les amliorations trs importantes la mammographie numrique ont dmarr. Ces
obtenues depuis une dizaine d'annes sur les enseignements visent amliorer la qualit de la
mammographes, les ngatoscopes, les machines ralisation des mammographies et l'interprtation.
dvelopper ont bnfici toute la population en Le dpistage est une activit visuelle trs particu-
dpistage ou en diagnostic, car les mmes centres lire, et l'entranement sur des sries de clichs est
de radiologie effectuent tous ces examens. Au ncessaire si le lecteur veut obtenir un bon rapport
total, prs de 2500000mammographies sont ra- sensibilit/spcificit. Les 500 mammographies
lises en France chaque anne dans le dpistage annuelles rglementaires lues par radiologue sont
organis (DO). Les mmes principes de qualit une base minimale mais non suffisante.
sont appliqus dans le secteur libral et dans le Les retours d'information donns aux radiolo-
secteur public, et l'exemple de la mammographie gues dans les programmes sur leurs performances
sert de guide pour l'ensemble de la radiologie. compltent cette formation.
Enfin, la base de donnes du DO permet de rep- Enfin, les deuximes lecteurs relisant gnrale-
rer si un type de systme de mammographie est ment une base de 1500dpistages par an doivent

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Chapitre 3. Programme franais de dpistage des cancers du sein gnralis en 2004: le point en 2015

signaler les clichs de mauvaise qualit pour Les indicateurs de qualit du programme fran-
qu'ils soient refaits, et corriger les faux ngatifs au ais ont suivi les indicateurs europens [9].
mieux. Actuellement, la deuxime lecture dtecte Actuellement, le taux de dpistages positifs est
toujours entre 8 et 10% des cancers, et ceci repr- d'environ 8% 9% avant bilan immdiat, il passe
sente un rel bnfice li au dpistage organis. Le 34% aprs le diagnostic. Le nombre de femmes
programme franais est le seul relire aussi les positives en deuxime lecture est d'environ 1,5%, et
bilans de diagnostic jugs bnins en premire lec- le taux de cancers dtects varie de 6 7. Moins de
ture, ce qui permet de dtecter 1 2% de cancers 1% des femmes dpistes subissent une chirurgie, et
supplmentaires. dans prs de 80% des cas la biopsie correspond un
cancer (contre 50% dans les annes1980).
Ce progrs important est li l'utilisation des
prlvements percutans propratoires. Les
valuation des performances bilans de diagnostic correspondent dans 90% des
cas une chographie.
L'valuation des rsultats du dpistage organis
Ce sont les structures de gestion dpartemen-
constitue une diffrence essentielle avec l'activit
tales (ou rgionales) qui assurent l'organisation,
du DI dont la qualit ne peut tre mesure. Elle
mais aussi l'valuation et le suivi du DO. Leurs
permet d'amliorer les pratiques dans un systme
bases de donnes servent aussi des enqutes.
de sant dcentralis. L'InVS a publi des rsul-
titre d'exemple, le dlai entre deux mammo-
tats nationaux annuels partir de 1998 [5]. Les
graphies de DO a t mesur dans 70 dparte-
plus rcents publis sur leur site correspondent
ments, et il est plus court et plus rgulier qu'en
201020112. Entre1989 et2001, le test de dpistage
cas de DI [10].
a t modifi, et l'organisation du programme a
chang. Au dbut, le programme de dpistage
franais a utilis une mammographie simplifie,
soit une incidence oblique externe par sein. En Impact du programme:
2001, le nouveau cahier des charges [6] a institu lescancers dpists
une mammographie avec deux incidences: de face
et oblique, et un clich complmentaire si nces- Les indicateurs concernant les cancers sont relevs
saire. L'examen clinique a fait partie du dpistage. plus tardivement que les indicateurs concernant
La deuxime lecture s'est adresse seulement aux les lectures et mesurent l'efficacit du programme
examens non suspects du premier lecteur. La clas- moyen terme. Les dpartements possdant un
sification amricaine BI-RADS (breast imaging- registre des cancers ou un recueil histologique des
reporting and data system) de l'American College of biopsies mammaires peuvent mesurer l'volution
Radiology (ACR) a t recommande [7]. Une fiche des stades des cancers ou des facteurs de pronostic
nationale d'interprtation a t adapte. Le premier dans le programme et hors programme.
lecteur a pu raliser immdiatement un bilan de Parmi les cancers dtects, on observe 13 14%
diagnostic s'il dtectait une image anormale. de cancers in situ, et parmi les cancers invasifs 35
Le taux de dpistages positifs correspond 37% sont de taille infrieure ou gale 10mm.
actuellement au nombre total de bilans de dia- On note que 72 75% des cancers invasifs ne pr-
gnostic demands immdiatement ou aprs deu- sentent pas d'envahissement ganglionnaire. Les
xime lecture et ne correspond plus au taux de cancers des femmes fidlises dans le DO sont de
rappel des programmes trangers [8]. meilleur pronostic [10].
Une analyse ralise par cinq registres des
cancers a montr une sensibilit du programme
deux ans de 83% [11].
2
http://www.invs.sante.fr/Dossiers-thematiques/Mala- Dans l'ensemble, les rsultats du programme
dies-chroniques-et-traumatismes/Cancers/Evaluation-
franais sont satisfaisants mais restent htrognes
des-programmes-de-depist age-des-c ancers/
Evaluation-du-programme-de-depistage-du-cancer- d'un dpartement l'autre. L'impact du passage au
du-sein/Indicateurs-d-evaluation/Indicateurs-p ar- numrique a produit globalement une lgre aug-
departement-sur-la-periode-2010-2011 mentation des cancers in situ, mais le nombre lev

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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

de technologies diffrentes utilises en France rend [3] Ministre de la Sant, de la Jeunesse et des Sports.
difficile l'valuation par type de systme. Arrt du 24janvier 2008 portant introduction de la
mammographie numrique dans le programme de
dpistage organis des cancers du sein. JO du
5fvrier 2008.
Conclusion [4] SradourB, HeidP, EstveJ. Comparison of direct
digital mammography, computed radiography, and
Ce rsultat a t obtenu dans un systme de sant film-screen in the French national breast cancer
libral, dcentralis, qui n'tait pas rellement conu screening program. AJR Am J Roentgenol 2014;
pour appliquer des campagnes de sant publique. 202(1): 22936. AJR Am J Roentgenol 2014; 202(2):
L'Europe a jou un rle moteur dterminant, et les 459. Erratum in.
radiologues ont su accompagner ce nouveau mode [5] Rogel A, Lastier D, Salines E. valuation du pro-
gramme national de dpistage organis du cancer du
d'exercice. La participation au programme devrait sein en France: priode 2004-2009. BEH 2012; 35-
encore augmenter pour atteindre au moins 60 % 37: 399404.
dans l'ensemble des rgions. Le taux de couverture [6] Cahier des charges relatif l'organisation du dpistage
totale de la population cible est voisin de 65%. des cancers, aux structures de gestion, aux radiologues,
Mme si des imperfections persistent, le dpistage annexes la convention-type entre les organismes d'as-
du cancer du sein est un succs, car il a permis de surance maladie et les professionnels de sant. Bulletin
officiel 2001-43 du 22 au 28octobre 2001.
dtecter des cancers de meilleur pronostic et d'homo- [7] American College of Radiology. Breast Imaging
gniser la qualit des pratiques dont profite toute la Reporting and Data System (BI-RADS). In: 4th Ed
population dans un esprit d'quit envers les femmes. Reston, Va: American College of Radiology; 2004.
Les nouveaux dfis du programme sont aussi [8] SradourB, Ancelle-ParkR. Dpistage organis des
d'ordre technologique avec les possibilits de dma- cancers : peut-on comparer les rsultats du pro-
gramme franais aux rsultats internationaux ?
trialisation des mammographies numriques et JRadiol 2006; 87(9): 100914.
une rflexion sur l'intgration de la tomosynthse. [9] European community. Health and consumer protec-
Le pilotage national et l'expertise devront tre tion directorate general. European guidelines for
renforcs dans l'avenir si l'on veut maintenir la quality assurance in breast cancer screening and dia-
qualit du dispositif de dpistage organis vu sa gnosis. Fourth edition. http://ec.europa.eu/health/
grande complexit. ph_projects/2002/cancer/fp_cancer_2002_ext_
guid_01.pdf; 2006.
[10] Gautier C-P, Rymzhanova R, Tournoux-Facon C.
Rfrences Facteurs de risque et cancers de plus de 20mm dtec-
ts dans le programme franais. 36e Journes de la
[1] HirtzlinI, BarrS, RudnichiA. Dpistage individuel Socit franaise de snologie et de pathologie mam-
du cancer du sein des femmes de 50 74 ans en maire, novembre 2014, Forum du Dpistage organis.
France en 2009. BEH 2012; 35-37: 4102. [11] Exbrayat C, Poncet F, Guldenfels C, et al. Sensi-
[2] Annexe au JO n83 du 8 avril 2003, p.6228, parution bilit et spcificit du programme de dpistage
au BO du 21-27avril 2003: Dcision du 27mars 2003 organis du cancer du sein partir des donnes de
fixant les modalits du contrle de qualit des instal- cinq dpartements franais, 2002-2006. BEH 2012;
lations de mammographie analogique. 3537: 4046.

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Dpistage organis Chapitre 4
du cancer du sein:
lments de rponse aux
controverses rcurrentes
L. Ceugnart, M. Deghaye, S. Taieb

Introduction de sant publique au niveau individuel. Cepen-


dant, ces dernires annes, la presse grand public
La diminution de la mortalit spcifique par can- s'est fait le relais des polmiques parues dans
cer du sein, dmontre dans les grandes mta-ana- la presse mdicale sur les inconvnients, voire
lyses des annes1980, a t l'origine de la mise mme sur l'inefficacit du dpistage mammogra-
en place de programmes de dpistage du cancer phique. Connatre les arguments des dtracteurs
du sein dans de nombreux pays dont la France, du DOCS pour pouvoir rpondre clairement aux
vritables programmes de sant publique. Des femmes qui s'interrogent mais aussi aux confrres
publications rcentes ont remis en cause l'intrt est primordial pour dfendre un systme qui,
du dpistage en insistant sur les effets ngatifs, en malgr ses imperfections, prsente des bnfices
particulier le surdiagnostic et l'absence d'impact incontestables.
significatif sur la mortalit. partir d'une analyse Les rsultats des essais prospectifs randomiss,
de la littrature et notamment des travaux de syn- et notamment la mta-analyse publie en 1995 par
thse indpendants publis en 2012, ce chapitre Kerlikowske etal. [1], avaient montr une diminu-
apporte des lments de rponse aux mdecins tion du risque relatif de mortalit spcifique par
face aux interrogations lgitimes des femmes. Ces cancer du sein d'environ 30 %. Les polmiques
tudes confirment que le dpistage dans la classe sur le DOCS s'organisent autour de trois grandes
d'ge permet une diminution de la mortalit sp- problmatiques que sont, outre l'impact sur la
cifique d'au moins 20% au prix d'un surdiagnos- mortalit spcifique, le surdiagnostic, l'absence de
tic estim entre 1 et 15%. diminution des stades avancs de cancer du sein,
et les faux positifs.
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Systme de dpistage organis


La mise en place de systme de dpistage organis
du cancer du sein (DOCS) a t initie dans de Dpistage organis et mortalit
nombreux pays suite aux tudes randomises des
annes19701980 qui avaient montr une dimi- Les mta-analyses de la collaboration Cochrane
nution significative de la mortalit spcifique du publies la premire fois en 2001 et actuali-
cancer grce la ralisation rgulire de mammo- ses plusieurs reprises depuis [2, 3] font tat
graphies partir de 40 ou 50ans. Les campagnes d'une diminution du risque relatif de morta-
de communication faites sur ce sujet ont mis lit de l'ordre de 10%, soit une vie sauve pour
Cancer du sein

l'accent sur les bnfices esprs lors d'une par- 2000 femmes au prix de 200 faux positifs et
ticipation rgulire au DOCS, en minimisant les de dix cas de surdiagnostic. Ces estimations
potentiels effets indsirables de cette intervention sont donc trs diffrentes des rsultats cits

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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

prcdemment [1]. Jorgensen etal., dans un tra-


vail rcent partir d'une analyse des incidences
Surdiagnostic
et mortalit d'une base de donnes danoise,
concluaient mme que la baisse de la mortalit
Dfinition
tait suprieure dans le groupe des femmes non La dfinition du surdiagnostic varie en fonc-
dpistes versus dpistes respectivement tion des auteurs. Pour certains, il correspond
de 2 et 1% [4]. Plus rcemment, la publication la dcouverte par le dpistage d'un cancer qui
de l'actualisation 25 ans de l'essai randomis ne sera pas responsable du dcs de la personne,
canadien [5] montrait galement une absence pour d'autres un cancer qui n'aurait pas t dia-
d'impact du DO sur la mortalit. gnostiqu durant la vie en l'absence de dpistage
Il est acquis depuis longtemps qu'il est illu- sans notion de dcs. Cette dernire dfinition
soire de rechercher une baisse de la mortalit moins restrictive permet de prendre en compte
globale puisque les dcs par cancer du sein l'ensemble des effets ngatifs (personnels, fami-
ne reprsentent que 15% de la mortalit fmi- liaux ou socitaux) de la dcouverte et du traite-
nine selon des donnes nationales publies par ment d'un cancer.
l'INCa [6]. Le surdiagnostic constitue une problmatique
Concernant la mortalit spcifique, les don- qui doit tre prise en compte essentiellement du
nes cites par la collaboration Cochrane fait des traitements qui en dcoulent. Le surtraite-
doivent tre examines avec prcaution puisque ment correspond au traitement des cancers sur-
celles-ci n'ont pas driv directement des rsul- diagnostiqus et constitue bien videmment
tats des essais randomiss mais de l'estimation l'effet indsirable le plus important. En l'absence
raisonnable que les auteurs en ont faite, comme d'lments objectifs (imagerie, histologie, bio-
l'a signal l'excellente mise au point ralise par logie) permettant lors du diagnostic initial de
Duffy dans le Bulletin pidmiologique hebdo- discriminer le cancer potentiel volutif de celui
madaire de septembre 2012 [7]. Par ailleurs, le qui resterait stable, dans l'tat actuel des rfren-
nombre de dcs vits est toujours rapport tiels franais et internationaux et en dehors de
dans les travaux retenus au nombre de femmes situations cliniques exceptionnelles, une prise en
invites dans le programme et non au nombre de charge thrapeutique est systmatiquement pro-
femmes rellement dpistes [8]. Au vu des taux pose pour tout cancer du sein prouv.
de participation qui fluctuent entre 50 et 80%, Le surdiagnostic n'est pas spcifique au cancer
les chiffres sont totalement diffrents, passant du sein mais est rapport galement pour le pou-
d'un dcs vit pour 2000femmes invites selon mon, la thyrode, le rein et surtout la prostate [10].
les estimations de la collaboration Cochrane, La rflexion conduite sur cette problmatique est
un dcs vit pour 455303 femmes ralisant mene dans d'autres domaines : elle concerne
effectivement une mammographie tous les deux tous les actes d'investigations radiologiques, bio-
ans entre 50 et 59ans, 60 et 69ans, 70 et 79ans logiques ou fonctionnels qui ne sont pas toujours
respectivement selon Hendrick etal. [8]. Enfin, prescrits bon escient, et dont les consquences
les dcs par cancer du sein apparaissent dans la ngatives ne sont pas clairement apprhendes
grande majorit des cas de nombreuses annes par les mdecins, et encore moins par les patients
aprs la dcouverte de la maladie. Or, la plupart qui sont souvent demandeurs de ces actes.
des travaux mettant en doute l'effet du dpis-
tage manquent du recul ncessaire. L'analyse de
Estimation
la mortalit spcifique dans l'tude sudoise de
deux comts montre en effet que l'impact posi- L'estimation du taux de surdiagnostic est trs
tif se majore long terme passant de 26% dix variable dans la littrature variant entre 1 et 75%
ans 31 % avec un suivi de 29 ans. Ainsi, sur [1013]. Pour les dtracteurs du dpistage, le taux
65518femmes ayant rellement particip (85% est suprieur 25 %, certains considrant mme
des 77080 invites), 158 dcs ont t vits que tous les carcinomes in situ correspondent du
dans ce groupe, correspondant une rduction surdiagnostic. Le taux dpend bien videmment
de mortalit quivalant une vie pargne pour du type de cancers pris en compte (lsion invasive
300femmes dpistes pendant dix ans [9]. uniquement ou in situ associe), mais galement

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Chapitre 4. Dpistage organis du cancer du sein: lments de rponse aux controverses rcurrentes

de la mthode de calcul: analyse comparative des La synthse de leurs analyses communes des don-
donnes d'incidence et mortalit dans des rgions nes publies (17 tudes d'analyse de tendance,
ou pays avec et sans campagne de dpistage, dans 20tudes d'incidence de mortalit et 8tudes cas-
des temporalits identiques ou diffrentes, dure tmoins) montre que la diminution de la mortalit
du lead-time bias (avance au diagnostic engen- induite par les programmes de dpistage organis
dre par le dpistage qui augmente artificiellement est estime pour les tudes fondes sur l'tude de
la dure de survie comparativement celle d'une l'incidence entre 25 et 38 % en fonction respec-
patiente ayant une lsion dcouverte cliniquement). tivement du statut d'invites ou de participantes.
Les trois principaux lments mis en avant en En ce qui concerne le surdiagnostic, celui-ci
faveur du surdiagnostic sont: tait estim partir de 13 tudes provenant de
l'augmentation trs importante de l'incidence sept pays europens entre 1 et 10 % en fonction
du cancer du sein sur les 20dernires annes, des mthodes d'analyse et d'ajustement au risque
sans baisse de la mortalit, qui ne peut pas tre de cancer et l'avance au diagnostic.
explique seulement par l'amlioration th- En valeur absolue, pour 10000 femmes invi-
rapeutique. Enfin, dans toutes les tudes de tes partir de 50ans et pour les 20ans suivant,
cohortes se pose le problme de la contamina- raison d'une mammographie tous les trois ans
tion du groupe tmoin par des patientes qui (programme anglais), 43dcs seront vits. Cela
effectuent aussi des mammographies et qui quivaut une vie gagne pour 235femmes invi-
bnficient donc de celles-ci sans tre comp- tes et 180 femmes participantes, bien loin des
tabilises dans le groupe des femmes dpis- estimations de la collaboration Cochrane (1dcs
tes; vit pour 2000 femmes invites). Ces rsultats
l'absence de diminution de l'incidence de can- sont concordants avec ceux publi en 2011 par
cer la fin de la priode de dpistage; la Task Force amricaine [17]. En contrepartie,
l'absence de diminution des stades volus de dans la mme population et sur la mme dure,
cancer du sein. 129cancers (invasifs et in situ) correspondraient
Ce troisime argument a t rapport princi- du surdiagnostic. Cela peut paratre important
palement par Autier etal. [14] qui, partir d'une mais reprsente pour les 307000femmes anglaises
tude des donnes publies des registres de quatre de la classe d'ge 50-52ans un risque cumul sur
pays (Irlande du Nord, cosse, tats-Unis, Tas- les 20annes suivantes qui n'est que de 1%.
manie), ont montr une stabilit du taux de cancer
de stade avanc (taille suprieure 2cm, stadeII
et plus, une adnopathie et plus) malgr plus de Autres lments non abords
sept ans de dpistage et plus de 60% de partici-
pation. Ces rsultats sont compltement opposs Inconvnients du dpistage
ceux publis par les Anglais partir de l'ana- organis: problmatique
lyse de la survie dix ans de deux cohortes de
7700 patientes traites pour un cancer infracli-
des faux positifs
nique comparativement plus de 11000femmes Le risque de faux positifs en premire et seconde
ayant eu un cancer symptomatique (et non lecture est estim dans la littrature entre 3 et 17%
comme l'tude cite ci-dessus partir d'une ana- [16]. Ces chiffres ne sont cependant pas transpo-
lyse des rsultats de sept essais randomiss) [15]. sables dans notre systme puisque le radiologue
franais peut raliser immdiatement un bilan de
Donnes de l'Euroscreen diagnostic immdiat (BDI) lors de la dcouverte
et de l'analyse indpendante d'une anomalie sur un bilan de dpistage. Ainsi,
en 2009, on est pass de 7,4% de dpistage positif
anglaise ralise et publie en 2012 avant bilan (qui correspond au taux recommand
Synthse du groupe de travail au niveau europen) 1,3% de bilan diagnostic
Euroscreen [16] suspect aprs BDI [18, 19], ce taux tant similaire
Ce groupe de travail europen regroupe de nom- celui estim par les experts d'Euroscreen [3].
breux pidmiologistes qui pour certains parti- Levritable taux de rappel franais, c'est--dire des
cipent leurs programmes de dpistage national. femmes rappeles aprs un premier avis r assurant

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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

par le radiologue L1 (mammographie ACR 1 L'valuation annuelle des rsultats des cam-
ou2), correspond aux cas considrs comme sus- pagnes de dpistage donne aux instances mais aussi
pects par le deuxime lecteur qui sont estims aux radiologues, aux cliniciens et aux patientes des
moins de 3% [19]. rsultats actualiss en termes de technique mam-
mographique (analogique versus numrique, dose
Effets indsirables: irradiation dlivre), de dtection, de diagnostic et de suivi des
femmes dpistes. L'ensemble des critiques mises
lie aux mammographies par les dtracteurs de ce type de programme serait
L'exposition aux rayons X induite par l'acte de impossible formuler en l'absence de ce processus
mammographie est aujourd'hui parfaitement d'valuation (comme en tmoigne l'absence d'ana-
connue grce la mise en place d'un contrle de lyse en France des performances du dpistage
qualit indpendant des constructeurs et l'obliga- individuel).
tion faite aux radiologues de noter la dose dlivre
la patiente lors de chaque examen radiographique.
Le risque de cancer radio-induit (CRI) a
t estim par des travaux bien videmment Conclusion
empiriques sur des hypothses souvent drives La mise en place de programme de sant publique
d'irradiation fortes doses (exposition nuclaire, de dpistage prsente des avantages et des incon-
radiothrapie) et non sur les faibles doses dli- vnients. Au vu des travaux indpendants publis
vres en mammographie (2mGy). Dans la classe rcemment sur le dpistage organis du cancer du
d'ge du dpistage, le risque de CRI varie entre 1 sein entre 50 et 75ans, il apparat que les cueils
20cas pour 100000femmes participant rguli- (surdiagnostic, faux positifs, irradiation) ne
rement au programme [20]. remettent pas en cause l'intrt de ce programme
Le risque existe de faon plus significative pour qui engendre au minimum une diminution de
les patientes les plus jeunes, et notamment avant 20% du risque relatif de mortalit spcifique.
40ans, argument qui doit tre mis en avant pour
limiter les explorations aux femmes haut risque
et en cas de signes cliniques suspects. Rfrences
[1] Kerlikowske K, Grady D, Rubin SM, et al. Efficacy
of screening mammography. A meta-analysis. JAMA
Avantages du programme 1995; 273(2): 14954. 11.
de dpistage organis [2] Olsen O, Gtzsche PC. Cochrane review on scree-
ning for breast cancer with mammography. 20, Lan-
l'instar des inconvnients, il convient de rappe- cet 2001; 358(9290): 13402.
ler les impacts trs positifs de la mise en place du [3] GtzschePC, NielsenM. Screening for breast cancer
DOCS en France [18]. En termes de contrle de with mammography. Cochrane Database Syst Rev
2011; 19(1). CD001877.
qualit, l'obligation pour tout radiologue et mani- [4] JorgensenKJ, ZahlPH, GotzschePC. Breast cancer
pulateur d'effectuer une formation spcifique au mortality in organized mammography screening in
dpistage mais galement de procder une vali- Denmark: Comparative study. BMJ 2010; 340: c241.
dation quotidienne, hebdomadaire et semestrielle [5] Miller B, Wall C, Baines C, et al. Twenty five year
de la qualit des mammographes permet d'assurer follow up for breast cancer incidence and mortality
of the Canadian national breast screening study :
toutes les femmes une qualit de prise en charge
randomised screening trial. BMJ 2014; 346: 36676.
de trs haut niveau et identique sur l'ensemble du [6] AoubaA, EbM, ReyG, etal. Donnes sur la morta-
territoire franais. lit en France: principales causes de dcs en 2008 et
Enfin, il ne faut pas oublier l'impact positif de volutions depuis 2000. BEH 2011; 22: 24955.
la deuxime lecture systmatique et gratuite des [7] Duffy S, Paci E. Bnfices et risques du dpistage
mammographies considres comme normales du cancer du sein par mammographie. BEH 2012;
35-37: 40611.
par le premier lecteur qui permet de rcuprer [8] Hendrick RE, Helvie MA. Mammography scree-
10% des cancers dcouverts dans le programme, ning: a new estimate of number needed to screen to
limitant de ce fait le risque de faux ngatifs qui prevent one breast cancer death. AJR Am J Roentge-
n'est videmment pas nul. nol 2012; 198(3): 7238.

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Chapitre 4. Dpistage organis du cancer du sein: lments de rponse aux controverses rcurrentes

[9] TabarL, VitakB. Hsiu-Hsi Chen, etal. Swedish two [15] AllgoodPC, DuffySW, KearingO, etal. Explaining
county trail: impact of mammographic screening on the difference in prognosis between screen detected
breast cancer mortality during three decades. and symptomatic cancers. British journal of cancer
Radiology 2011; 260(3): 65864. 2011; 104: 16805.
[10] Welch HG, Black WC. Overdiagnosis in cancer. [16] PaciE, Euroscreen Working Group. Summary of the
JNatl Cancer Inst 2010; 102(9): 60513. evidence of breast cancer service screening outcomes
[11] JrgensenKJ, KeenJD, GtzschePC. Is mammogra- in Europe and first estimate of the benefit and harm
phic screening justifiable considering its substantial balance sheet. J Med Screen 2012; 19(Suppl1): 513.
overdiagnosis rate and minor effect on mortality? [17] NelsonH, TyneK, NaikA, etal. Screening for breast
Radiology 2011; 260(3): 6217. cancer: an update for the US preventive task force.
[12] Kalager M, Zelen M, Langmark F, et al. Effect of Ann Intern Med 2009; 151: 727. 37.25.
screening mammography on breast-cancer morta- [18] Ancelle-Park RM, Seradour B, Viguier J, et al.
lity in Norway. N Engl J Med 2010; 363(13): 1203 Spcificits et perspectives du programme franais
10. 23. de dpistage organis du cancer du sein. BEH 2012;
[13] ZahlPH, MaehlenJ, WelchHG. Natural history of 35-37: 3914.
invasive breast cancers detected by screening [19] Rogel A, Lastier D, Salines E. valuation du pro-
mammography. Arch Intern Med 2008; 168 : gramme national de dpistage organis du cancer du
23116. sein en France : priode 2004-2009. BEH 2012;
[14] AutierP, Boniol MiddletonR, etal. Advanced breast 35-37: 399404.
cancer incidence following population based mam- [20] HendrickRE. Radiation doses and cancer risks from
mographic screeninn. Annals of oncology 2011; 22: breast imaging studies. Radiology 2010; 257(1) :
172635. 24657.

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Anatomie pathologique Chapitre 5
des cancers du sein en
phase prcoce
G. MacGrogan

Introduction Prise en charge macroscopique


des pices opratoires de cancer
L'analyse anatomopathologique des cancers du du sein
sein en phase prcoce reprsente la base des
dcisions mdicales prises lors des runions de La pice opratoire doit tre adresse au labora-
concertation pluridisciplinaire. Il importe que toire et oriente par le chirurgien avec au moins
les pathologistes apportent des informations pr- trois repres orthogonaux. Si la pice opratoire
cises et dtailles, et que les cliniciens les intgrent renferme un carcinome in situ ou infiltrant, et si
selon leur importance respective lors des choix le dlai entre l'exrse chirurgicale et la prise en
des schmas thrapeutiques. charge anatomopathologique dpasse une heure,
le chirurgien ouvre la pice opratoire par sa face
superficielle ou profonde, sans altrer les autres
Rappels faces, et immerge la pice dans un volume suffisant
La fonction principale du sein est de fabriquer de formol neutre tamponn, pour que le formol
du lait lors de la lactation. La fabrication du lait puisse pntrer plus rapidement et tre au contact
a lieu dans les lobules mammaires. Le lait est direct de la tumeur. Le pathologiste mesure la pice
ensuite vacu par le systme galactophorique opratoire dans les trois plans de l'espace. Le patho-
jusqu'au mamelon. Chaque lobule mammaire logiste doit encrer la pice opratoire et la trancher
est constitu d'un regroupement d'acini. Chaque de manire reprer facilement sur les coupes his-
acinus est bord par une membrane basale sur tologiques, la berge suprieure, infrieure, interne
laquelle reposent des cellules myopithliales et et externe. Le chirurgien peut galement adresser
des cellules pithliales, appeles encore lumi- des recoupes spares, orientes du lit opratoire
nales car elles sont au contact de la lumire en identifiant les faces tumorale et antitumorale. Si
l'exrse a t ralise de manire carcinologique,
2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs

des acini. Ce sont les cellules luminales qui


fabriquent le lait. les berges superficielle et profonde ne sont pas int-
Les cellules luminales peuvent se transformer et ressantes analyser. Si l'exrse concerne une lsion
donner naissance des adnocarcinomes mam- infraclinique, il est recommand au pathologiste de
maires. Tant que les cellules malignes restent raliser des tranches macroscopiquement sries
l'intrieur des acini et de l'arbre galactophorique, et d'inclure la pice en totalit si celle-ci mesure
il s'agit d'adnocarcinomes in situ qui sont des moins de 5cm de grand axe, au-del on peut s'aider
prcancers. partir du moment o les cellules de la radiographie de la pice o pratoire, du harpon
adnocarcinomateuses franchissent la membrane et/ou du clip pour orienter les prlvements. Si une
Cancer du sein

basale et infiltrent le stroma mammaire, il s'agit ou des tumeurs sont macroscopiquement visibles,
d'adnocarcinomes infiltrants, ces derniers repr- le pathologiste les mesure ainsi que la distance les
sentent le cancer du sein. sparant.

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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

Staging pTN de l'AJCC/UICC Tableau5.1. Staging pTN de l'AJCC/UICC


descancers du sein descancers du sein 7edition.

La version7 du staging pTN de l'American Joint Taille histologique des tumeurspT


Committee on Cancer/Union internationale pTX Dtermination de la tumeur primitive
contre le cancer (AJCC/UICC) est prsente dans impossible
le tableau5.1 [1]. pTis CCIS, CLIS, maladie de Paget du
mamelon sans tumeur dcelable
Remarques concernant le pT pT1mic Micro-invasion 0,1cm dans sa plus
Pour tablir un pT correct, la tumeur doit tre grande dimension
adresse au laboratoire non morcele. Dans le cas pT1a 0,1cm <pT0,5cm
contraire, le cas est class pTx. Le pathologiste pT1b 0,5cm <pT1cm
tablit lepT partir de la mesure macroscopique
pT1c 1cm <pT2cm
et/ou microscopique de la tumeur. Si la mesure se
fait sur une tumeur aprs traitement noadjuvant, pT2 Tumeur 2cm <pT5cm
le prfixe y est ajout devant le pT. S'il s'agit pT3 Tumeur >5cm
d'une rcidive dans le mme sein, le prfixe r T4a Extension la paroi thoracique: les
est ajout devant le pT. En prsence de deux ou ctes, les muscles intercostaux et
plusieurs tumeurs concomitantes dans le mme grand dentel, mais ne comprend
sein, le suffixe m est ajout aprs le pT. Pour pas le muscle pectoral
tablir que deux tumeurs trs proches sont bien T4b dme (y compris la peau
distinctes et non une seule tumeur, le pathologiste d'orange), ou ulcration du sein,
se fonde sur divers arguments : prsence d'un ou nodules de permation cutans
espace libre de carcinome infiltrant d'au moins limits au mme sein
5mm entre les tumeurs, type et/ou grade histo- T4c la fois 4a et 4b
logique diffrent. T4d Carcinome inflammatoire:
induration cutane diffuse, d'aspect
Remarques concernant le pN charnu, bords rysiplodes, sans
tumeur palpable sous-jacente
Il n'y a pas de consensus actuel sur la prise en
Atteinte des ganglions lymphatiques
charge des ganglions sentinelles. Chaque ganglion rgionauxpN
sentinelle doit tre analys sparment, et des
pNx <6ganglions analysables
niveaux de coupe spars de 300 500 microns
doivent tre raliss et analyss. En dehors d'une pN0 0ganglion envahi
procdure du ganglion sentinelle, un curage pN0(i+) Cellules isoles ou micro-amas
optimal doit comporter au moins dix ganglions 0,2mm; micro-amas de moins
lymphatiques. S'il y a moins de six ganglions ana- de 200cellules sur une coupe
lysables, le cas est class en pNx. histologique
pN1mi Micromtastases >0,2mm ou de
plus de 200cellules et 2mm

Carcinome in situ pN1 Envahissement de 1 3ganglions


axillaires (au moins 1 >2mm)

Il peut tre de deux types : canalaire (CCIS) ou pN2 Envahissement de 4 9ganglions


axillaires (au moins 1 >2mm)
lobulaire (CLIS). Cette terminologie ne fait pas
rfrence au site d'origine, mais l'aspect morpho- pN3 Envahissement d'au moins
10ganglions axillaires ou
logique des cellules constituant ces carcinomes.
envahissement des ganglions sous-
Les cellules de type canalaire sont jointives et claviculaires (niveauIII axillaire)
forment des structures papillaires, cribriformes,
massives. Les cellules de type lobulaire sont dites AJCC/UICC: American Joint Committee on Cancer/Union
internationale contre le cancer; CCIS: carcinome canalaire in
cohsives et forment des sacs de billes. Les cel- situ; CLIS: carcinome lobulaire in situ.

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Chapitre 5. Anatomie pathologique des cancers du sein en phase prcoce

lules carcinomateuses du CCIS et du CLIS restent calcifications et d'autres zones non calcifies. La pr-
confines l'intrieur de l'arbre galactophorique cision du geste chirurgical dpend de la prcision du
et ne franchissent pas la membrane basale. Le reprage mammographique, et ce reprage se fonde
CCIS et le CLIS ne prsentent pas de risque mtas- surtout sur la localisation des microcalcifications
tatique mais peuvent se transformer en carcinome anormales. Le chirurgien dpend du pathologiste
infiltrant. Il s'agit donc de prcancers. pour le diagnostic de CCIS, l'valuation de la qualit
de l'exrse chirurgicale et l'valuation des facteurs de
Carcinomes canalaires in situ risque histologiques de rcidive du CCIS.

Ils reprsentent actuellement 20% des diagnostics de


carcinomes mammaires. Leur mode de dcouverte Critres diagnostiques du
est mammographique dans plus de 95% des cas car ils carcinome canalaire in situ
sont le plus souvent associs des microcalcifications. Le diagnostic de CCIS se fonde sur l'observation
Le traitement du CCIS passe par son exrse chirurgi- d'une prolifration de cellules pithliales coh-
cale complte. Les difficults pour le chirurgien sont sives dans les canaux et les acini comportant des
que ce carcinome se propage de manire continue et/ atypies nuclaires. Selon le type d'atypie, la pr-
ou discontinue le long de l'arbre galactophorique la sence de ncrose cellulaire et l'extension lsion-
manire d'une toile d'araigne et qu'on peut se retrou- nelle, on porte un diagnostic de CCIS ou d'hyper-
ver avec des territoires de CCIS associs des micro- plasie canalaire atypique (HCA) [2] (figure5.1).

Prolifration de cellules pithliales cohsives avec des atypies nuclaires


dans les canaux et/ou lobules

Atypies nuclaires de bas grade Atypies nuclaires de


ou de grade intermdiaire haut grade

Ncrose cellulaire prsente ?

Non Oui

Extension
> 3 mm ?

Non Oui

HCA CCIS CCIS CCIS


Figure5.1. Prolifration de cellules pithliales.
HCA: hyperplasie canalaire atypique; CCIS: carcinome canalaire in situ.

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lments importants doit correspondre au grade nuclaire le plus lev


retrouver dans un compte retrouv sur un prlvement histologique [3]:
noyaux de bas grade : noyaux d'apparence
rendu anatomopathologique monotone dont la taille est de 1,5 2fois la taille
decarcinome canalaire in situ des noyaux des cellules galactophoriques nor-
Ces lments sont rsums dans le tableau5.2. males. Leur chromatine est fine, les nucloles et
mitoses sont rares;
Taille histologique noyaux de haut grade : noyaux plomorphes
C'est un facteur de risque de carcinome infiltrant asso- dont la taille est suprieure 2,5fois la taille des
ci et de rcidive ultrieure. La taille s'apprcie en: noyaux des cellules galactophoriques normales.
mesurant la plus grande distance sparant les La chromatine est htrogne, les nucloles sont
foyers de CCIS les plus distants sur une tranche prominents et les mitoses sont visibles;
avec un double dcimtre sur les coupes histolo- noyaux de grade intermdiaire: ceux que l'on
giques; ne peut classer dans les prcdentes catgories.
multipliant le nombre de tranches sparant les
foyers de CCIS les plus distants sur la pice op- Prsence d'une micro-infiltration
ratoire par l'paisseur des tranches. Si la pice carcinomateuse
opratoire a t tranche de faon srie, per- Le CCIS peut devenir micro-infiltrant sous la forme
pendiculairement son grand axe, l'paisseur d'un ou de plusieurs petits foyers de carcinome infil-
des tranches se calcule en divisant la taille de la trant dont la taille est infrieure ou gale 1 mm
pice opratoire par le nombre de tranches. [1]. Ce phnomne s'observe surtout pour les CCIS
de grande taille, de haut grade nuclaire, avec de la
Grade nuclaire ncrose tumorale, avec une importante inflammation
Actuellement, 50% des CCIS diagnostiqus sont de stromale autour des lsions de CCIS. Le CCIS micro-
haut grade nuclaire, 40% sont de grade interm- infiltrant peut tre associ une plus grande frquence
diaire, et 10% de bas grade. Le grade nuclaire est de cellules tumorales isoles ou de micromtastases
un facteur de risque de carcinome infiltrant asso- ganglionnaires dans les ganglions axillaires, mais les
ci et de rcidive ultrieure. Selon la confrence tudes sont contradictoires. La micro-infiltration car-
de consensus de Philadelphie, le grade d'un CCIS cinomateuse n'a pas d'incidence pronostique.

Tableau5.2. lments importants retrouver Marges d'exrse


dans un compte rendu anatomopathologique C'est le facteur histologique le plus important prdi-
de carcinome canalaire in situ. sant le risque de rcidive locale dans le cadre d'une
Type de prlvement chirurgie conservatrice. La mesure des marges se
fait sur coupe histologique, en dterminant la dis-
Diagnostic de CCIS
tance minimale sparant les lsions de CCIS des
Prsence ou non d'une micro-infiltration berges chirurgicales, sur la pice opratoire et sur
Taille histologique les recoupes chirurgicales orientes adresses
Grade nuclaire part. Selon les recommandations de l'INCa, si la
marge est suprieure ou gale 2mm, l'exrse est
Prsence ou non de ncrose au sein des lsions de CCIS
considre commeR0, si la marge est infrieure
Marges d'exrse 2mm, l'exrse est considre commeR1 in situ3.
Corrlations radiohistologiques:
Corrlations radiohistologiques
prsence d'un clip/harpon dans la pice opratoire
prsence et localisation des microcalcifications Il faut prciser dans le compte rendu:
le type de prlvement;
prsence ou non de la cicatrice de la macrobiopsie
antrieure si un harpon ou un clip est retrouv;
est-ce que l'image histologique explique l'anomalie
radiologique?
3
h t t p : / / w w w. e - c a n c e r. f r / p u b l i c a t i o n s / 5 5 -
recommandations-de-pratique-clinique/601-cancer-du-
CCIS: carcinome canalaire in situ. sein-in-situ-recommandations-argumentees

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Chapitre 5. Anatomie pathologique des cancers du sein en phase prcoce

si des microcalcifications sont retrouves et l Tableau5.3. Carcinomes infiltrants:


o elles sont localises : CCIS, HCA, lsions classification OMS2012.
bnignes, etc.;
Carcinome infiltrant de type non
si la cicatrice de la macrobiopsie diagnostique spcifique (CI-TNS)
est retrouve ou non sur la pice opratoire;
Types spciaux Carcinome lobulaire infiltrant
si les anomalies histologiques sont corrles ou
non aux anomalies radiologiques. Carcinome tubuleux
Carcinome cribriforme
Carcinomes lobulaires in situ Carcinome mucineux
Carcinome lobulaire in situ de Carcinome avec aspects
mdullaires
type classique
Carcinome apocrine infiltrant
Il est caractris par une prolifration de cel-
lules non cohsives avec des atypies nuclaires Carcinome cellules en bague
chaton
de bas grade ou de grade intermdiaire. Ces cel-
lules comblent la lumire et distendent plus de la Carcinome micropapillaire
moiti des acini dans un lobule donn. Le mode infiltrant
de dcouverte est fortuit, lors de l'exrse ou de la Carcinome mtaplasique de type
biopsie d'un foyer de microcalcifications retrou- non spcifique
ves dans une lsion bnigne (adnose sclrosante, Carcinome adnosquameux de
adnofibrome), atypique (mtaplasie cylindrique bas grade
atypique, HCA) ou maligne (CCIS ou carcinome Carcinome mtaplasique de type
infiltrant). Le CLIS classique, situ proximit ou fibromatosique
au contact d'une berge d'exrse chirurgicale, ne Carcinome pidermode
ncessite pas de rexcision [2].
Carcinome cellules fusiformes
Carcinome lobulaire in situ Carcinome mtaplasique avec
diffrenciation msenchymateuse
plomorphe
Carcinome myopithlial
Le CLIS plomorphe est caractris par une proli-
fration de cellules non cohsives avec des atypies Carcinome sur
nuclaires de haut grade. Son mode de dcouverte adnomyopithliome
est fortuit. Il est plus souvent associ un carci- Carcinome adnode kystique
nome infiltrant que le CLIS classique, c'est pourquoi Types spciaux Carcinome avec diffrenciation
il est recommand de le traiter comme un CCIS [2]. rares neuroendocrine
Carcinome scrtant
Carcinome lobulaire in situ
Carcinome papillaire infiltrant
avecncrose
Carcinome cellules acineuses
Le CLIS avec ncrose est caractris par une dis-
tension importante des acini et des canaux par les Carcinome mucopidermode
cellules carcinomateuses s'accompagnant d'une Carcinome polymorphe
ncrose centrale des structures impliques. Cette Carcinome oncocytique
ncrose en se calcifiant peut tre dtecte en mam-
Carcinome riche en lipides
mographie. Il est plus souvent associ un carci-
nome infiltrant que le CLIS classique, c'est pourquoi Carcinome cellules riches en
il est recommand de le traiter comme un CCIS [2]. glycogne
Carcinome sbac

Carcinomes infiltrants Carcinome cellules claires


riches en glycogne

Voir le tableau5.3 et le tableau5.4. OMS: Organisation mondiale de la sant.

39
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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

Tableau5.4. lments importants retrouver le classer dans les autres catgories. Il est donc
dans un compte rendu anatomopathologique caractris par une grande diversit morpholo-
de carcinome infiltrant. gique selon son degr de diffrenciation.
Type de prlvement
Diagnostic de carcinome infiltrant
Carcinome lobulaire infiltrant
Le carcinome lobulaire infiltrant est caractris par
Taille histologique
la prsence de cellules carcinomateuses non coh-
Grade histologique selon Elston et Ellis sives infiltrant le stroma mammaire souvent en file
Compte des mitoses/mm2 indienne ou de manire parpille, encerclant les
Prsence ou non d'emboles vasculaires pritumoraux structures mammaires bnignes prexistantes, s'in-
filtrant entre les adipocytes. Ces tumeurs n'ont sou-
Score RCB en cas de chimiothrapie noadjuvante
vent pas de stroma propre et prservent l'architecture
Extension/multicentricit normale du sein, ce qui rend leur dtection clinique
Marges d'exrse ou radiologique plus difficile. On en distingue plu-
Statut des ganglions sentinelles et/ou du curage sieurs sous-types. Le sous-type classique est le plus
axillaire commun, constitu des cellules avec des noyaux peu
ou modrment atypiques, peu mitotiques, expri-
Stade pTN
mant fortement le RE et le RP, ne surexprimant pas
Statut de RE HER2. Le sous-type plomorphe, de plus mauvais
Statut de RP pronostic, est caractris par des atypies nuclaires
Statut de HER2 marques, et est frquemment RE et RP ngatif,
avec HER2 surexprim. Les sous-types cellules
Index Ki67
en bague chaton et massifs sont galement de plus
Corrlations radiohistologiques pour les lsions mauvais pronostic que la variante classique.
infracliniques:
prsence d'un clip/harpon dans la pice opratoire
Carcinome micropapillaire
prsence et localisation des microcalcifications
infiltrant
prsence ou non de la cicatrice de la macrobiopsie
antrieure Le carcinome micropapillaire infiltrant est consti-
est-ce que l'image histologique explique l'anomalie
tu d'amas de cellules carcinomateuses polarit
radiologique? inverse entoures d'un espace clair de rtraction les
sparant du stroma mammaire adjacent. Ce type de
RCB: Residual Cancer Burden.
carcinome exprime RE et est plus souvent associ
des emboles vasculaires et des mtastases gan-
Classification histologique [2] glionnaires que le type non spcifique. Mais stade
et grade gal, il est caractris par le mme pronostic
Le carcinome infiltrant de type non spcifique, que le carcinome infiltrant de type non spcifique.
encore appel carcinome canalaire infiltrant, est
le type histologique le plus frquent (80% des cas), Carcinomes luminaux de bon
suivi du carcinome lobulaire infiltrant (15% des
cas). Les autres types histologiques sont beaucoup
pronostic
plus rares (5%). Ce sont des carcinomes dont les cellules tumo-
rales expriment fortement le RE.
Carcinome infiltrant de type Carcinome tubuleux
nonspcifique Le carcinome tubuleux est un carcinome infiltrant
Le carcinome infiltrant de type non spcifique trs bien diffrenci, constitu de tubes ronds ou
(carcinome canalaire infiltrant) tient sa dnomi- anguls une seule couche de cellules rgulires
nation du fait qu'on classe un carcinome infiltrant sans mitose entoure d'un stroma fibreux abon-
dans cette catgorie quand il ne prsente pas de dant. Ce carcinome est souvent de petite taille et
critres histologiques spcifiques permettant de de trs bon pronostic.

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Chapitre 5. Anatomie pathologique des cancers du sein en phase prcoce

Carcinome mucineux associes des plages de mtaplasie pider-


C'est un carcinome infiltrant comportant de mode plus ou moins complte. Ces tumeurs
larges flaques de mucus extracellulaire, au sein sont souvent de gradeIII;
desquelles flottent des lots de cellules malignes. les carcinomes avec mtaplasie msenchyma-
Le terme carcinome mucineux doit tre rserv teuse homologue ( cellules fusiformes) ou ht-
la forme pure, qui seule bnficie d'un bon rologue (chondro-, osto-, rhabdomyosarcoma-
pronostic. teux). Il s'agit de tumeurs o l'on reconnat des
structures adnocarcinomateuses associes un
Carcinome cribriforme infiltrant contingent de cellules stromales avec des aty-
Le carcinome cribriforme infiltrant comporte des pies nuclaires et des mitoses. Ces cellules stro-
amas de cellules carcinomateuses, avec des aty- males peuvent fabriquer de l'os, du cartilage, ou
pies nuclaires le plus souvent de bas grade, pola- prsenter des caractristiques de rhabdomyo-
rises autour d'espaces clairs arrondis. Il s'agit blastes. Ces tumeurs sont souvent de gradeIII;
d'un carcinome de bon pronostic, souvent associ le carcinome cellules fusiformes, appel
au carcinome tubuleux. encore myopithliome malin. Il s'agit d'une
tumeur dveloppe souvent en priphrie d'un
Carcinomes triple-ngatifs kyste inflammatoire et fait d'une prolifration
de cellules fusiformes peu atypiques mais com-
Ils n'expriment pas le RE, ni le RP, et ne surex- portant des mitoses. Ces cellules prsentent
priment pas HER2. les mmes caractristiques immunohistochi-
Carcinome avec faits mdullaires miques que les cellules myopithliales (p63 et
actine muscle lisse [AML] positives);
Le carcinome avec faits mdullaires est caract- le carcinome apocrine infiltrant, fait de cellules
ris par sa bonne circonscription par rapport au de grande taille, au cytoplasme abondant osi-
stroma mammaire adjacent, la prsence de tra- nophile et granuleux, au noyau volumineux,
ves peu diffrencies faites de cellules avec un arrondi, nuclol. Ces cellules n'expriment pas
grade nuclaire lev, un compte mitotique lev, le RE, ni le RP, mais ont des rcepteurs l'an-
un stroma peu abondant sige d'un important drogne positifs.
infiltrat lymphocytaire. Ce type de carcinome
se voit plus souvent chez les patientes porteuses
Tumeurs triple-ngatives de bon
d'une mutation constitutionnelle du gne BRCA1.
pronostic
Il est de meilleur pronostic que le type non spci-
fique stade et grade gaux. Carcinome adnode kystique
Le carcinome adnode kystique est caractris par
Carcinomes mtaplasiques la prsence dans toutes les cellules d'une translo-
Les carcinomes mtaplasiques comportent un cation t(6; 9)(q22; p23) impliquant les gnes MYB
contingent adnocarcinomateux identifiable mor- et NFIB. Il est constitu de massifs cellulaires et
phologiquement ou par immunohistochimie, d'amas dans lesquels on retrouve une majorit
et un contingent mtaplasique pidermode ou de cellules basalodes, prsentant des noyaux peu
sarcomatode. Ces diffrents aspects peuvent atypiques et des cytoplasmes peu abondants, bor-
coexister au sein d'une mme lsion. Il s'agit d'un dant par places des cavits combles par une subs-
groupe htrogne de tumeurs o l'on distingue: tance anhiste ou hyaline. Ces cellules expriment
le carcinome adnosquameux de bas grade, des marqueurs myopithliaux (p63, AML). Un
caractris par des structures glanduliformes deuxime type cellulaire est reprsent par des
et des traves souvent en mtaplasie malpi- cellules cubiques au cytoplasme osinophile bor-
ghienne infiltrant un stroma desmoplastique. dant des espaces glandulaires au sein des massifs.
Ces tumeurs prsentent surtout un potentiel de Ces cellules expriment des cytokratines de haut
rcidive locale et de transformation en carci- poids molculaire et le c-Kit. Le carcinome ad-
nome mtaplasique cellules fusiformes; node kystique prsente surtout un potentiel de
le carcinome adnosquameux de haut grade, rcidive locale et donne rarement des mtastases
constitu de traves et structures glanduliformes pulmonaires.

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Carcinome scrtant glions axillaires mtastatiques et le risque mtas-


Le carcinome scrtant est caractris par la tatique distance et de dcs li au cancer. De
prsence dans toutes les cellules d'une translo- mme, la taille des mtastases ganglionnaires
cation t(12; 15)(p13; q25) impliquant les gnes permet de les classer en cellules tumorales iso-
ETV6 et NTRK3. Il se prsente sous la forme de les, micromtastases et macromtastases, et est
massifs pleins ou microkystiques et de structures un facteur pronostique de rechute distance. La
tubulaires. Les cellules tumorales ont des cyto- taille des vnements mtastatiques et le nombre
plasmes abondants et granuleux, des noyaux peu de ganglions sentinelles mtastatiques sont gale-
atypiques, non mitotiques. La scrtion tumorale ment des facteurs prdictifs d'envahissement des
(bleu alcian ou PAS positive) est localise dans des ganglions axillaires non sentinelles.
vacuoles intracytoplasmiques et dans les lumires
des structures microkystiques et des tubules. Ce Grade histologique d'Elston
carcinome, frquemment observ chez les femmes etEllis
jeunes et les adolescentes, est d'excellent pronostic. Le grade histologique d'Elston et Ellis [4] s'tablit
en tenant compte de trois facteurs:
Facteurs pronostiques la diffrenciation tubuloglandulaire partir de
anatomopathologiques laquelle on tablit un score de1 3 en fonction de
la proportion de structures glandulaires ou poly-
Taille histologique adnodes au sein de la prolifration tumorale:
La taille histologique correspond au plus grand score 1: bien diffrenci (>75% de la surface
diamtre de la tumeur mesure macroscopique- tumorale),
ment ou microscopiquement grce un double score 2: moyennement diffrenci (1075%
dcimtre. Elle permet d'tablir le pT de la clas- de la surface tumorale),
sification AJCC/UICC. Pour les tumeurs RE score 3: peu diffrenci (moins de 10% de la
positives et ne surexprimant pas HER2, la taille surface tumorale);
est troitement corrle au risque d'envahisse- le plomorphisme nuclaire, apprci sur la
ment des ganglions axillaires. Plus la tumeur population cellulaire prdominante:
est de grande taille, plus le nombre de ganglions score 1: noyaux la fois rguliers entre eux et
axillaires mtastatiques est lev. De mme, dans dont la taille est infrieure deux fois la taille
cette classe de tumeurs, la taille est troitement des noyaux des cellules normales,
corrle au risque mtastatique distance et de score 3: noyaux rguliers entre eux mais dont
dcs li au cancer. Ceci est surtout vrai pour les la taille est suprieure trois fois celle des
tumeurs mammaires palpables mais est moins noyaux des cellules normales ou irrgulires
sr pour les cancers infracliniques. En revanche, avec une variation de taille allant d'une trois
ces relations entre taille et risque d'envahissement fois celle des noyaux des cellules normales,
ganglionnaire et risque de dcs distance ne sont score 2: tout ce qui ne relve pas des scores1
pas retrouves pour les tumeurs triple-ngatives, et3;
les tumeurs basales et les tumeurs survenant chez le compte mitotique qui est tabli en comptant
les patientes porteuses de mutations constitution- le nombre de mitoses retrouves sur dix champs
nelles de BRCA1. La relation est galement moins microscopiques au grossissement400. En fonc-
claire pour les tumeurs RE ngatives surexpri- tion du nombre de mitoses et du diamtre du
mant HER2. champ microscopique, un score est attribu
de1 3.
La somme des trois scores varie de3 9 et per-
Envahissement des ganglions
met d'attribuer le grade d'Elston et Ellis:
axillaires grade 1: pour une somme allant de3 5;
L'envahissement des ganglions axillaires s'va- grade 2: pour une somme allant de6 7;
lue par l'analyse microscopique des ganglions grade 3: pour une somme allant de8 9.
sentinelles et des ganglions du curage axillaire. Globalement, il y a environ 20% de tumeurs de
Il existe une corrlation entre le nombre de gan- grade1, 3550% de tumeurs de grade2, 3550%

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Chapitre 5. Anatomie pathologique des cancers du sein en phase prcoce

de tumeurs de grade3. Le grade d'Elston et Ellis est nome infiltrant n'est pas au contact de l'encreuti-
un facteur pronostique indpendant de survie sans lise pour reprer les berges d'exrse, l'exrse
mtastase et de dcs spcifique li au cancer, sur- est considre comme R0, dans le cas contraire
tout pour les tumeurs RE positives. Les tumeurs de l'exrse est considre comme R1 infiltrant [8].
grade3 sont plus chimiosensibles que les tumeurs Dans ce dernier cas, le risque de rcidive tumo-
de grade1. Les tumeurs triple-ngatives de phno- rale ipsilatrale est au minimum doubl, et ni la
type basal sont le plus souvent de grade3. radiothrapie ni les traitements systmiques adju-
vants ne peuvent diminuer ce risque. De mme,
Index mitotique si le CCIS accompagnant le carcinome infiltrant
n'est pas au contact de l'encre, l'exrse est consi-
L'index mitotique est galement tabli en comptant dre comme R0, dans le cas contraire l'exrse
le nombre de mitoses retrouves sur dix champs est considre commeR1 in situ.
microscopiques au grossissement400 et en repor-
tant le nombre obtenu par mm2 [5]. Le seuil de
6 mitoses/mm2 est utilis pour dpartager les valuation de la rponse
tumeurs de mauvais pronostic (6mitoses/mm2) histologique
de celles de bon pronostic (<6mitoses/mm2). Ceci L'valuation de la rponse histologique aprs
est surtout vrai pour les tumeurs RE positives et/ chimiothrapie noadjuvante est un facteur pro-
ou de grades histologiques1 et2, mais ne l'est pas nostique de survie. Les tumeurs avec rponse his-
pour les tumeurs RE ngatives et/ou de grade3. tologique complte ont un meilleur pronostic que
les autres. Pour apprcier la rponse histologique
post-thrapeutique, il faut reprer la tumeur rsi-
Emboles vasculaires duelle ou le lit tumoral sur la pice opratoire. En
Les emboles vasculaires se recherchent dans les cas de rponse clinique complte, la mise en place
structures vasculaires principalement capillaires d'un clip ou d'un harpon en propratoire facilite
situes autour de la tumeur. Leur prsence est un grandement le reprage du lit opratoire par le
facteur de mauvais pronostic pour les tumeurs avec pathologiste. La rponse pathologique complte
ou sans envahissement des ganglions axillaires [6]. se dfinit, aprs chantillonnage appropri de la
pice opratoire, comme l'absence de tout carci-
Infiltrat inflammatoire nome infiltrant rsiduel, que ce soit au site de la
L'infiltrat inflammatoire fait de lymphocytes tumeur primaire ou au niveau des ganglions du
TCD8 positifs est associ une meilleure survie creux axillaire. Le score de rponse histologique
dans les cancers du sein triple-ngatifs ainsi que le plus utilis actuellement est le score RCB (Resi-
dans les tumeurs HER2 surexprimes/amplifies dual Cancer Burden) de Symmans etal., allant de0
RE ngatives ou RE positives, mais pas dans les 3 [9]. Le score RCB0 correspond aux tumeurs de
tumeurs RE positives HER2 non surexprimes [7]. trs bon pronostic, et le score RCB3 aux tumeurs
de plus mauvais pronostic. Ce score s'tablit en
se connectant sur le site du MD A nderson4 et en
Marges d'exrse renseignant les donnes suivantes:
Les marges d'exrse reprsentent un facteur his- la taille (mm) en deux dimensions de la tumeur
tologique prdisant le risque de rcidive locale primaire rsiduelle. Il s'agit de la distance
dans le cadre d'une chirurgie conservatrice. La microscopique sparant les amas carcinoma-
mesure des marges se fait sur coupe histologique, teux les plus distants;
en dterminant la distance minimale sparant la cellularit tumorale globale, incluant le carci-
les lsions de carcinome infiltrant et/ou de car- nome infiltrant et le carcinome in situ (en pour-
cinome in situ des berges chirurgicales, sur la centage de surface tumorale);
pice opratoire et sur les recoupes chirurgicales la proportion de cancer qui est du carcinome in
orientes adresses part. Selon les recommanda- situ;
tions de l'American Society of Clinical Oncology
(ASCO) et de l'ASTRO (Association amricaine 4
http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/index.
de radiothrapie oncologique) 2014, si le carci- cfm?pagename=jsconvert3

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le nombre de ganglions lymphatiques mtasta- Rcepteur l'androgne (RA)


tiques; C'est galement un facteur de transcription
le diamtre (mm) de la plus grande mtastase nuclaire. Il est exprim dans 78% des cancers du
ganglionnaire. sein. Il entre en comptition avec RE et module
Un score combinant le RCB, le grade histolo- l'effet de RE dans le sein normal mais galement
gique, le Ki67 et le statut du RE post-thrapeutique dans les cancers du sein de phnotype luminal.
est en cours de validation mais parat tre encore Dans ce groupe de tumeurs, son expression est
plus discriminant sur le plan pronostique que le associe une survie meilleure et des facteurs
score RCB isol. de bon pronostic. Il est galement exprim dans
les cancers du sein RE ngatifs et surexprimant
Facteurs immunohistochimiques HER2, ainsi que dans une proportion de tumeurs
prdictifs et pronostiques triple-ngatives. Ces deux dernires catgories
de tumeurs sont encore appeles tumeurs mol-
Rcepteurs hormonaux culaires apocrines [13]. Il a t montr dans ces
Rcepteur l'estrogne (RE) tumeurs que le RA active les ERE la place du
C'est un facteur de transcription nuclaire via des RE. Le mode de dtection usuel de RA se fait par
sites de liaisons spcifiques au niveau de l'ADN immunohistochimie. Le seuil de positivit de
appels ERE (estrogen responsive elements). Il est 10 % de cellules marques est utilis en France
exprim dans 85 % des cancers du sein. Il s'agit pour dfinir une tumeur RA positive.
d'une protine centrale dans la biologie des cancers
du sein dits luminaux. Les cancers du sein expri- Oncoprotine HER2
mant le RE sont sensibles aux traitements hormo- HER2 appartient la famille des rcepteurs trans-
naux (selective estrogen receptor modulator [SERM], membranaires de facteurs de croissance epider-
anti-aromatases, selective estrogen receptor degra- mal growth factor receptor (EGFR). HER2 ne pos-
dation [SERD]). C'est galement un facteur pro- sde pas de site de liaison propre pour les facteurs
nostique [10]. Les cancers du sein RE ngatifs font de croissance, mais il est le partenaire privilgi
des mtastases viscrales dans un dlai court, avant d'htrodimrisation des autres rcepteurs de la
six ans [11]. Mais au-del de ce dlai, les rechutes mme famille (HER1, HER3, HER4) lorsque ceux-
mtastatiques sont exceptionnelles. Les cancers ci sont activs. HER2 possde des sites tyrosine
du sein RE positifs font des mtastases viscrales kinase au niveau de son domaine intracytoplas-
moins souvent dans les annes suivant le diagnostic mique qui sont activs par phosphorylation lors
de la tumeur primaire, mais le risque mtastatique de la formation d'htrodimres HER2/HER1,
persiste toute la vie. Le mode de dtection usuel HER2/HER3, HER2/HER4. L'activation de HER2
de RE se fait par immunohistochimie. Le seuil de entrane une activation des voies de signalisation
positivit de 10% de cellules marques est utilis en intracytoplasmiques, PI3K favorisant la survie et
France pour dfinir une tumeur RE positive. MAPK favorisant la prolifration cellulaire. Dans
10 15% des cancers du sein, le gne codant pour
Rcepteur la progestrone (RP) HER2 situ sur le chromosome17 en 17q2122 est
C'est aussi un facteur de transcription nuclaire. amplifi. Cette amplification se traduit par une
Il est exprim dans 67% des cancers du sein. Son surexpression de la protine HER2 et a un effet
expression est induite par le RE et traduit une voie oncognique. Les cancers du sein prsentant ce
RE fonctionnelle. Il s'agit d'un facteur pronostique, phnomne ont un plus mauvais pronostic par
son absence d'expression est associe une augmen- rapport aux autres cancers. Mais l'introduction
tation de la frquence des mtastases d istance. de thrapies cibles anti-HER2, trs efficaces,
Ilest plus souvent exprim dans les cancers de ph- a chang le pronostic de ces patientes. On peut
notype luminalA, par rapport aux cancers de ph- dtecter la surexpression protique par immu-
notype luminalB [12]. Le mode de dtection usuel nohistochimie et l'amplification gnique par
de RP se fait par immunohistochimie. Le seuil de hybridation in situ. Les critres d'ligibilit aux
positivit de 10% de cellules marques est utilis en thrapies anti-HER2 selon le Groupe d'tude des
France pour dfinir une tumeur RP positive. facteurs pronostiques immunohistochimiques

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dans le cancer du sein (GEFPICS) 2014 [14] sont Tableau5.5. Critres d'ligibilit un
prsents dans le tableau5.5. traitement anti-HER2.
Statut HER2
Index de prolifration Ki67 Statut HER2 positif IHC 3+:
Ki67 est une protine intranuclaire qui est marquage membranaire
exprime tout au long du cycle cellulaire de la complet intense de plus
phase G1 la phase M. La dtection par immu- de10% des cellules tumorales
nohistochimie des cellules carcinomateuses infil- FISH positive (amplification du
trantes exprimant Ki67 dans une tumeur du sein gne HER2):
permet d'valuer son niveau de prolifration. Le le nombre de copies du gne
pourcentage de cellules tumorales Ki67 positives HER2 est 6
peut s'apprcier de manire semi-quantitative ou le nombre de copies du gne
mieux en comptant le nombre de cellules positives HER2 est 4 et <6 avec un
sur 1000 cellules tumorales [15]. Il n'y a pas de rapport HER2/CEP172
consensus sur le seuil adopter pour diffrencier Statut HER2 IHC 2+:
les tumeurs faiblement prolifrantes des tumeurs quivoque marquage membranaire
prolifrantes. Le seuil de 14% est a t utilis pour complet dintensit modre
distinguer les tumeurs luminalesA des tumeurs de plus de10% des cellules
luminales B [16]. Plus rcemment, la confrence tumorales
de Saint-Gallen a adopt le seuil de 20 % pour marquage membranaire
diffrencier les tumeurs de bon pronostic (<20%) complet intense 10% des
des tumeurs de mauvais pronostic court terme cellules tumorales
(20 %), ainsi que les tumeurs luminales A des marquage incomplet
tumeurs luminalesB [17]. Ki67 est le plus souvent basolatral ou micropapillaire,
corrl au grade et au compte mitotique. Cepen- visible aux grossissements4
ou5, de plus de 10% des
dant, il faut accepter que dans un faible nombre cellules tumorales
de tumeurs il y ait une discordance entre ces
FISH quivoque:
diffrents facteurs, en particulier pour certaines
tumeurs de grade histologiqueII avec un compte le nombre de copies du gne
HER2 est 4 et <6 avec un
mitotique bas et un index Ki67 suprieur 20%. rapport HER2/CEP17<2
Statut HER2 IHC 1+:
Classification phnotypique ngatif marquage membranaire
descancers du sein dintensit faible, non
perceptible aux
La publication en 2000 d'un article sur les por- grossissements4 ou5, de plus
traits molculaires des tumeurs du sein d'une de 10% des cellules tumorales
quipe de chercheurs de l'universit de Stanford IHC 0:
a rvolutionn l'approche de la pathologie mam- absence de marquage ou
maire. En classant les tumeurs en fonction de pat- marquage membranaire
terns d'expression des gnes, grce la technique dintensit faible ou modr
du cDNA-array, les auteurs ont ouvert la voie de 10% des cellules
une approche compltement nouvelle de la patho- tumorales
logie mammaire [18]. Un certain nombre d'infor- FISH ngative (absence
damplification du gne
mations apportes par le transcriptome peuvent
HER2):
tre transposes au matriel et aux outils de l'ana- le nombre de copies du gne
tomopathologie, c'est--dire aux tumeurs fixes HER2 est <4
au formol et incluses en paraffine et l'analyse
FISH: fluorescent in situ hybridization; IHC: immunohistochimie.
morphologique et immunohistochimique (IHC) D'aprs Penault-Llorca F, Vincent-Salomon A, MacGrogan G, etal. 2014
des cancers du sein. La confrence de consensus update of the GEFPICS' recommendations for HER2 status determination
de Saint-Gallen en 2013 a entrin cette ide en in breast cancers in France. Ann Pathol. 2014; 34(5):352-65.

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proposant de classer les tumeurs en fonction de Suite aux travaux d'Iwamoto [19], il semble-
critres immunohistochimiques avec un traite- rait que le seuil de RE et/ou RP suprieur ou
ment adapt chaque classe immunohistochi- gal 10 % soit plus appropri que le seuil de
mique (figure5.2) [17]. Quatre marqueurs immu- 1% recommand par l'ASCO. Le seuil de 20%
nohistochimiques principaux (RE, RP, HER2 et utilis pour Ki67 permet de mieux sparer les
Ki67) et trois marqueurs accessoires (RA, CK5 et tumeurs prolifrantes des autres tumeurs du
nestine) permettent de classer les cancers du sein sein [17].
en six classes immunophnotypiques pour les-
quelles il existe un traitement systmique adapt.
Phnotype luminalB HER2
Phnotype luminalA ngatif
Il s'agit de carcinomes infiltrants du sein de grade Il s'agit de carcinomes infiltrants du sein de
histologiqueI ouII, exprimant fortement en IHC grade histologique II ou III. On note leur
RE et RP. Ces tumeurs ne surexpriment pas HER2 niveau une expression plus faible de RE et de
et elles ont un index de prolifration Ki67 bas. On RP, et un index de prolifration Ki67 lev [20].
retrouve dans cette catgorie de tumeurs les car- On retrouve dans cette catgorie de tumeurs les
cinomes infiltrants de type non spcifique, les carcinomes infiltrants de type non spcifique,
carcinomes lobulaires infiltrants, les carcinomes les carcinomes lobulaires infiltrants, les carci-
tubuleux, les carcinomes mucineux, les carci- nomes micropapillaires infiltrants et certains
nomes cribriformes infiltrants: carcinomes mucineux:
RE et RP 10%; RE et/ou RP 10%;
Score HER2 0, 1+ ou 2+ non amplifi; score HER2 0, 1+, 2+ non amplifi;
et Ki67 <20%. et Ki67 20%.

Classification immunophnotypique des cancers du sein et traitements systmiques

RE + RE

HER2 HER2 HER2 + HER2 + HER2


Ki67 bas Ki67 lev

RA + RA + RA

Ki67 lev Ki67 bas

Luminal A Luminal B Luminal B Apocrine Apocrine CCI basal CAK


HER2- HER2+ molcule molcule
HER2 + HER2

Hormonothrapie Hormonothrapie + Hormonothrapie + Chimiothrapie + Abiratrone Chimiothrapie Pas de traitement


chimiothrapie chimiothrapie + trastuzumab chimiothrapie anti-PARP ? systmique
trastuzumab

Figure5.2. Classification et traitements des cancers du sein.


CCI: carcinome canalaire infiltrant; CAK: carcinomes adnodes kystiques.

46
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Chapitre 5. Anatomie pathologique des cancers du sein en phase prcoce

Phnotype luminalB HER2 Phnotype basal


positif Il s'agit de carcinomes infiltrants du sein de
Il s'agit de carcinomes infiltrants du sein de grade phnotype quadruple-ngatif, c'est--dire n'ex-

histologiqueII ouIII. On note leur niveau une primant pas le RP, ni le RP, ni le RA, et ne surex-
expression plus faible de RE et de RP et un sta- primant pas HER2. La majorit de ces tumeurs
tut HER2 positif, quel que soit le niveau de Ki67. correspondent des carcinomes infiltrants de type
Sont retrouvs dans cette catgorie de tumeurs: non spcifique de grade histologique III avec un
les carcinomes infiltrants de type non spcifique, index de prolifration Ki67 lev. Cette catgo-
beaucoup plus rarement les carcinomes lobulaires rie inclut galement les carcinomes avec aspects
infiltrants, les carcinomes micropapillaires infil- mdullaires et les carcinomes mtaplasiques. C'est
trants, et certains carcinomes mucineux: dans cette catgorie de tumeurs que l'on retrouve
RE et/ou RP 10%; le plus de patientes avec des mutations germinales
score HER2 3+ ou HER2 2+ amplifi. de BRCA1. On retrouve galement frquemment
des altrations somatiques de l'expression de
BRCA1 dans ces tumeurs par mthylation du pro-
Phnotype non luminal HER2 moteur ou surexpression d'inhibiteurs de BRCA1.
positif Une minorit de ces tumeurs correspondent
Il s'agit de carcinomes infiltrants du sein de grade des formes rares de bon pronostic de cancers du
histologiqueII ouIII. On note leur niveau une sein, le plus souvent avec un index de prolifra-
absence d'expression de RE et de RP et un sta- tion bas de type carcinome scrtant et carcinome
tut HER2 positif, quel que soit le niveau de Ki67. adnode kystique. En dehors du phnotype qua-
Ces tumeurs expriment trs frquemment le RA, druple-ngatif, aucun marqueur basal n'est opti-
elles sont de ce fait appeles par certains auteurs mal. L'tude de Won etal. a identifi ceux prsen-
tumeurs molculaires apocrines HER2 positifs tant le meilleur rapport spcificit/sensibilit, il
[13]. On retrouve dans cette catgorie de tumeurs s'agit de CK5, nestine, INPP4B et c-Kit [21]:
les carcinomes infiltrants de type non spcifique RE et RP <10%;
et les carcinomes lobulaires infiltrants plo- RA <10%;
morphes: score HER2 0, 1+, 2+ non amplifi;
RE et RP <10%; INPP4B 5% ou nestine 1% ou CK5 1%
score HER2 3+ ou HER2 2+ amplifi. ou c-Kit20%.

Rfrences
Phnotype molculaire apocrine [1] AJCC. Cancer Staging Manual. 7 ed. Chicago IL :
HER2 ngatif Springer; 2009.
[2] WHO Classification of Tumours of the Breast. Lyon:
Il s'agit de carcinomes infiltrants du sein de IARC; 2012.
grade histologique I, II ou III. On note leur [3] Consensus Conference on the classification of ductal
niveau une absence d'expression de RE et de RP carcinoma in situ. The Consensus Conference
et un statut HER2 ngatif, quel que soit le niveau Committee Cancer 1997; 80(9): 1798802.
de Ki67. Ces tumeurs expriment le RA, elles sont [4] RakhaEA, Reis-FilhoJS, BaehnerF, etal. Breast can-
de ce fait appeles par certains auteurs tumeurs cer prognostic classification in the molecular era :
the role of histological grade. Breast Cancer Res
molculaires apocrines HER2 ngatifs [13]. On 2010; 12(4): 207.
retrouve dans cette catgorie de tumeurs les car- [5] Lende TH, Janssen EA, Gudlaugsson E, et al. In
cinomes apocrines infiltrants, les carcinomes patients younger than age 55years with lymph node-
infiltrants de type non spcifique, les carcinomes negative breast cancer, proliferation by mitotic acti-
lobulaires infiltrants de type plomorphe ou his- vity index is prognostically superior to adjuvant!.
JClin Oncol 2011; 29(7): 8528.
tiocytode:
[6] De MIBonichon F, DurandM, etal. Obvious peritu-
RE et RP <10%; moral emboli : an elusive prognostic factor reap-
RA 10%; praised. Multivariate analysis of 1320 node-negative
score HER2 0, 1+, 2+ non amplifi. breast cancers. Eur J Cancer 1998; 34(1): 5865.

47
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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

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48
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De la classification C hapitre
6
molculaire du cancer
du sein la runion
de concertation
pluridisciplinaire molculaire
P. Jzquel

Introduction Depuis une quinzaine d'annes, la capacit de


recherche de nouveaux marqueurs a t dmul-
L'htrognit et la complexit des altrations tiplie par l'arrive de techniques de criblage
somatiques du cancer du sein sont l'origine de haut dbit des diffrents compartiments mol-
la difficult de sa prise en charge. L'amlioration culaires (gnome, transcriptome, protome)
ou l'optimisation thrapeutique ne sont envisa- et grce l'identification de l'information gn-
geables que comme les consquences positives tique complte contenue dans le gnome, mme
de l'identification des sous-types du cancer du s'il reste encore du travail effectuer ce niveau.
sein relis des options thrapeutiques effi- Par exemple, on peut aujourd'hui tudier en simul-
caces; c'est--dire que l'on ait accs une mde- tan l'expression de dizaines de milliers de gnes
cine personnalise. Dans ce cadre, les options l'aide d'outils appels puces ADN ou d'une
de traitements seront slectionnes en fonction technique de squenage haut dbit des ARN,
de marqueurs prdictifs de rponse et de mar- dite RNAseq. Ainsi, la recherche de transfert
queurs pronostiques caractristiques du sous- dispose de moyens performants pour dcouvrir de
type identifi. Historiquement, pour le cancer nouveaux espaces de connaissance et de rflexion,
du sein, c'est l'immunohistochimie (IHC) qui a et repousser l'inconnu, au bnfice des patients.
fourni ces premiers paramtres. Il s'agissait des Beaucoup d'espoirs sont placs dans ces techniques
rcepteurs hormonaux (aux estrognes [RE] et afin de parvenir une classification molculaire du
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la progestrone [RP]) et du rcepteur HER2 (de cancer du sein utilisable en routine clinique.
l'EGFR2); leur positivit permettant, respective-
ment, la prescription d'une hormonothrapie ou
d'une thrapie cible par anticorps anti-HER2. Classification molculaire
Aujourd'hui, selon les recommandations de du cancer du sein
Saint-Gallen en Europe et du National Com-
prehensive Cancer Network aux tats-Unis, la Techniques de criblage
prise en charge globale du cancer du sein non
haut dbit
mtastatique utilise ces marqueurs ainsi que la
Cancer du sein

taille tumorale mesure par le pathologiste, le Les catgorisations utilises dans le tableau6.1
type histologique, le grade histopronostique, et ci-aprs permettent de rappeler quelques
le statut ganglionnaire, en prenant en compte notions utiles pour la comprhension de ce cha-
l'ge de la patiente. pitre. Nous n'voquerons ici rapidement, et en

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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

Tableau6.1. Exemples illustrant le monde des omiques.


Molcules Ensemble Mthodes d'exploration Exemples de techniques de criblage
de ces ensembles haut dbit
ADN Gnome Gnomique informationnelle Squenage haut dbit (NGS)
Puces CGH ( nuclotides uniques)
ARN Transcriptome Transcriptomique Puces ADN (d'expression)
Squenage haut dbit (RNAseq)
Protines Protome Protomique Spectromtrie de masse
lectrophorse bi-dimensionnelle
Puces anticorps
NGS: next generation sequencing; CGH: comparative genomic hybridization.

termes simples, que les puces ADN et les puces Puces CGH
CGH (comparative genomic hybridization) dont Les puces CGH ou encore puces nuclotides
les utilisations seront illustres par la suite. Le uniques ( SNP: single nucleotide polymorphism)
lecteur intress par les aspects techniques et permettent de mettre en vidence des amplifica-
analytiques de ces outils pourra consulter l'im- tions et des dltions de l'ADN. Avec elles, il s'est
portante documentation disponible constitue ouvert l're de la cytogntique haute rsolution
d'articles scientifiques, de livres et de notes de et haut dbit.
fabricants industriels.

Puces ADN Historique


Les puces ADN, permettant d'valuer l'expres- Dbut 2000, Perou et Sorlie ont t les premiers
sion de gnes par la mesure de leur taux d'ARN, mettre en vidence des sous-types molculaires
sont aujourd'hui produites par quelques socits du cancer du sein [13]. Ils ont d'abord cribl le
qui proposent les plates-formes compltes adap- transcriptome de 78 tumeurs du sein, de quatre
tes leur utilisation (station de lavage et d'hybri- tissus sains du sein et de trois tumeurs du sein
dation, scanner fluorescence et PC). Les puces bnignes l'aide de puces ADN permettant de
ADN, grce une extrme compacit, sont consti- mesurer l'expression gnique de 8102 gnes.
tues de dizaines de milliers de courtes squences La recherche d'homologies d'expression par clas-
nuclotidiques spcifiques et complmentaires de sification hirarchique (clustering) entre les pro-
gnes, greffes et ordonnes sur un support solide fils des diffrents chantillons biologiques a t
de type verre ou silicium. C'est l'hybridation sp- effectue l'aide de 1753 gnes (sous-groupe
cifique entre l'acide nuclique monobrin extrait de gnes intrinsques : intrinsic gene subset).
du tissu et sa cible monobrin un endroit donn Ledendrogramme de l'analyse montrait une par-
de la puce, quantifie par le marquage l'aide tition de la cohorte en plusieurs sous-groupes de
d'un fluorophore, qui permet d'obtenir le taux patientes (clusters) appels : basal-like, HER2-E
d'expression des gnes. Les travaux qui seront vo- (HER2-enriched), normal breast-like (associ aux
qus dans la suite de ce chapitre ont t raliss tissus sains et tumeurs bnignes) et luminal. Ce
partir de macrodissections tumorales, c'est--dire travail fut affin ds l'anne suivante, o le sous-
que l'chantillon biologique tait compos de tissu type luminal fut scind en luminalA, B et C [3].
tumoral majoritaire et de tissu sain constituant le Aujourd'hui, seuls cinq sous-types molculaires
microenvironnement tumoral. Ces manipulations demeurent. Il s'est avr que le sous-type lumi-
ralises sur des cohortes de patientes dans le cadre nal C tait issu d'une partition trop dpendante
de projets de recherche produisent des tableaux des donnes (overfitting) de Perou et Sorlie. La
de donnes brutes que les bio-informaticiens et ralit du sous-type normal breast-like est encore
biostatisticiens traitent ensuite. discute.

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Chapitre 6. De la classification molculaire du cancer du sein la runion de concertation

Ces sous-types de tumeurs, au-del de sp- ment dans sa dernire tape qui consiste en deux
cificits molculaires mises en vidence par les essais prospectifs de phaseIII: MINDACT pour
profils d'expression, prsentent entre eux des dif- MammPrint et TAILORx pour Oncotype DX.
frences au niveau de l'incidence, de la survie et
de la rponse aux traitements [4]. Le sous-type
luminal A est associ au meilleur pronostic par
rapport aux trois autres. Les analyses par IHC des Runion de concertation
sous-types molculaires ont globalement montr pluridisciplinaire molculaire
que luminalA et luminalB taient positifs pour le
RE, que HER2-E tait positif pour HER2, et que En raison des apports en pratique mdicale des
basal-like tait ngatif pour les rcepteurs hormo- techniques dites omiques, les RCP d'oncologie
naux (RE et RP) et HER2. Seul luminalA montre devront inclure de plus en plus souvent des bio-
un faible taux de prolifration (Ki67 <14 %) logistes molculaires et spcialiss en gnomique
par rapport basal-like, HER2-E et luminal B. parmi les praticiens. Les sous-types molculaires
Actuellement, le sous-typage molculaire du can- du cancer du sein d'utilit clinique constitueront
cer du sein, mme s'il a permis la progression de bientt de nouveaux paramtres biologiques d'op-
la connaissance des mcanismes molculaires, timisation de la prise en charge des patientes. Ils
n'a pas encore produit de technique gold stan- pourront tre utiliss seuls ou intgrs dans des
dard utilisable en routine clinique permettant algorithmes dcisionnels.
une prise en charge optimale des patientes. De Une des premires retombes des criblages
nombreuses quipes continuent de dissquer d'un haut dbit du transcriptome a t l'apparition
point de vue molculaire les tumeurs du sein, en de combinaisons de gnes apportant une infor-
utilisant de nouvelles cohortes de patientes ou des mation pronostique (MammaPrint, Oncotype
donnes pooles dans le cadre d'tudes in silico. DX). Un nouvel exemple rcent est fourni par le
Choisir un compartiment plutt qu'un autre est test Prosigna pour le cancer du sein. Son algo-
une forme de pari, et la plupart des chercheurs rithme prend en compte le sous-typePAM50 de
s'engagent ainsi dans une voie: transcriptomique, la tumeur, la taille tumorale, un score gnique de
protomique Mais il est encore impossible de prolifration, et le statut ganglionnaire. Il fournit
prdire aujourd'hui sous quelle forme, s'il existe, ainsi un score de risque de rcurrence dix ans,
se prsentera l'idal tant attendu. D'autres quipes et se place en concurrence des deux tests voqus
dveloppent des analyses intgres en associant ci-avant.
le criblage haut dbit en parallle de diffrents Une autre retombe et sans doute celle atten-
compartiments biologiques. Cette mthodologie due avec le plus d'impatience, est la prdiction
associant gnomique (puces CGH) et transcrip de rponse aux traitements cibls sous forme de
tomique (puces ADN) a permis un groupe chimiogramme. Actuellement, allant dans ce
international d'isoler dix sous-types (IntClust sens, des RCP molculaires du cancer du sein
[integrative cluster] 1 10) de cancers du sein pr- sporadique se droulent dans le cadre d'essais
sentant un lien avec l'volution de la maladie et la cliniques; SHIVA promu par l'Institut G ustave
rponse une chimiothrapie noadjuvante [5, 6]. Roussy et SAFIR par Unicancer [8, 9]. Pour
ct de ces signatures, il existe des signatures SAFIR02, des plates-formes CGH et de squen-
purement pronostiques, dont beaucoup reposent age cibl haut dbit explorent l'ADN de mtas-
sur la prolifration. De nombreux articles de tases du cancer du sein et du poumon. Le but de ce
revues prcisent et comparent les diffrentes protocole est de comparer le bras trait par thra-
signatures en cours de validation dans le cancer du pie cible avec cibles identifies, au bras sans cible
sein[7]. Les travaux les plus avancs concernent identifie trait par chimiothrapie de mainte-
deux signatures vise pronostique pour des nance standard. Un comit de dcision thrapeu-
tumeurs positives pour le RE : MammaPrint tique pluridisciplinaire, que l'on peut assimiler
(70 gnes) et Oncotype DX (21 gnes dont un comit de RCP, analyse les rsultats de ces
5domestiques). L'valuation de leurs niveaux de criblages molculaires et oriente vers un bras en
preuve pour une utilisation clinique est actuelle- choisissant le traitement dispenser.

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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

Conclusion [2] Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular por-
traits of human breast tumours. Nature 2000; 406 :
74752.
Au bnfice des patients, la pratique mdicale [3] SorlieT, PerouCM, TibshiraniR, etal. Gene expres-
en oncologie ne cesse d'voluer en s'appropriant sion patterns of breast carcinomas distinguish tumor
de nouveaux traitements et de nouveaux outils; subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad
parmi ceux-ci, les retombes de la recherche de Sci U S A 2001; 98: 1086974.
[4] PratA, PerouCM. Deconstructing portraits of breast
transfert visant identifier pour chaque patient cancer. Mol Oncol 2011; 5: 523.
le traitement le plus adapt son sous-type de [5] Curtis C, Shah SP, Chin SF, et al. The genomic and
tumeur. Pour l'instant, la complexit du cancer du transcriptomic architecture of 2,000 breast tumours
sein impose une complexit des mthodes utilises reveals novel subgroups. Nature 2012; 486: 34652.
pour son dcryptage molculaire. Les rsultats de [6] Ali HR, Rueda OM, Chin SF, et al. Genome-driven
ces investigations dans le cadre de la routine cli- integrated classification of breast cancer validated in
over 7,500 samples. Genome Biol 2014; 15: 431.
nique et de la prise de dcision ncessiteront d'tre [7] ArangoBA, RiveraCL. Glck. Gene expression profi-
expliqus et confronts aux autres donnes clini- ling in breast cancer. Am J Transl Res 2013; 5: 1328.
cobiologiques lors de RCP molculaires vise de [8] Andr F, Bachelot T, Commo F, et al. Comparative
mdecine personnalise o l'expertise de chacun genomic hybridisation array and DNA sequencing to
concourt l'efficience thrapeutique. direct treatment of metastatic breast cancer : a mul-
ticentre, prospective trial (SAFIR01/UNICANCER).
Lancet Oncol 2014; 15: 26774.
Rfrences [9] Le TourneauC, KamalM, TrdanO, etal. Designs and
[1] Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular por- challenges for personalized medicine studies in onco-
traits of human breast tumours. Nature 2000; 406 : logy: focus on the SHIVA trial. Target Oncol 2012; 7:
74752. 25365.

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Facteurs tumoraux Chapitre 7
pronostiques
O. Tredan, T. Bachelot, P. Heudel

Introduction envahies [1], cependant une rsection in sano doit


tre considre moins comme un facteur pro-
Les facteurs pronostiques tudis et valids dans le nostique que comme un standard de traitement
cancer du sein localis sont trs nombreux. Seuls chirurgical optimal.
ceux ayant fait l'objet d'une validation prospective La taille tumorale a t corrle de nombreux
et d'une analyse statistique pertinente peuvent autres facteurs pronostiques, notamment le sta-
tre pris en considration. Les paramtres clini- tut ganglionnaire, mais reste tout de mme un
copathologiques et les donnes immunohisto- facteur indpendant. Ainsi, dans une tude avec
chimiques doivent tout d'abord faire l'objet d'une un trs long suivi, il apparat que la survie sans
standardisation des procdures pranalytiques rechute 20 ans est de 88 % lorsque la tumeur
(exemple : procds de fixation et de prpara- est infracentimtrique, 72 % lorsque la tumeur
tion des tissus). La mthodologie classiquement mesure entre 11 et 30 mm, et 59 % lorsque la
utilise pour valuer ces facteurs pronostiques tumeur mesure entre 31 et 50mm [2].
est adapte aux donnes censures (relatives aux Sur la base des classifications histologiques,
patientes sans vnement au moment de l'analyse) il existe plus de 20 sous-groupes de carcinomes
et compare des courbes de survie (typiquement mammaires diffrents. Cette classification per-
survie sans rechute selon la mthode de Kaplan met galement une approche pronostique. En
et Meier). L'expression de l'effet pronostique se effet, l'excellent pronostic des carcinomes tubu-
fait en termes de risque relatif. Pour s'assurer de leux contraste avec le risque habituel de rechute
la pertinence clinique d'un facteur pronostique, d'autres carcinomes. l'oppos, le carcinome
il doit faire l'objet d'une analyse multifactorielle mtaplasique a t rcemment valu et compar
(multivarie) afin que la signification obtenue soit aux formes communes de carcinomes canalaires,
indpendante des autres facteurs dj connus/ et il apparat que la survie spcifique cinq ans est
dcrits. Ainsi, la grande majorit des facteurs seulement de 78% (contre 93% dans les formes
pronostiques utiliss dans le cadre du cancer du de carcinome canalaire) [3]. Il n'est pas certain, en
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sein localis s'avre tre facilement accessible et revanche, que le pronostic des carcinomes lobu-
quantifiable de faon reproductible; ils apportent laires soit diffrent des carcinomes canalaires,
chacun une information supplmentaire et ind- mme si leur mode de rechute mtastatique est
pendante. distinct.
Le grade histologique est un facteur pronos-
tique robuste [2] et largement utilis. La classifi-
cation de Scarff-Bloom-Richardson (SBR) permet
Caractristiques tumorales ainsi d'isoler un groupe de patientes avec un grade
lev qui prsente un risque relatif augment de
Cancer du sein

Depuis plusieurs dcennies, il est bien tabli que rechute (RR =4,4 pour le groupe SBR3 compar
les limites d'exrse de la tumeur doivent tre au groupe SBR 1) [4]. Le grade reste associ la
saines. En ce qui concerne le carcinome infiltrant, survie dans des sous-groupes de patientes donns,
il est manifeste que les berges ne doivent pas tre comme par exemple les tumeurs RH positives,

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sans surexpression d'HER2 (RR =2) [5]. L'activit la progestrone. Globalement, le pourcentage
mitotique, qui est apprcie partiellement dans le de cellules permet une premire approximation.
score SBR, peut galement tre value plus prci- En fonction des recommandations de Saint-
sment par le nombre de mitoses, en les dnom- Gallen, les tumeurs peuvent tre spares en trois
brant sur dix champs au grossissement400. Cet groupes:
index mitotique prsente un intrt pronostique non sensibles lorsque le pourcentage de cellules
certain [6]. marques est de0;
L'invasion vasculaire (comprenant l'invasion de sensibilit incertaine lorsque le pourcentage
des vaisseaux sanguins et lymphatiques) pritu- de cellules marques est compris entre 1 et 9%;
morale est galement un facteur pronostique plu- sensibles lorsque le pourcentage de cellules
sieurs fois retrouv: leur prsence est associe marques est suprieur 10%.
un risque de mtastases augment [2]. Pour ces Cette valuation en fonction du pourcentage
emboles vasculaires, plusieurs questions restent de cellules tumorales marques est souvent
encore dfinir, notamment sur l'homogni- complte par une quantification de l'intensit
sation de la technique de dtection, l'impact des du marquage, par exemple dans le score d'A llred
emboles vasculaires lymphatiques par rapport [9]. Depuis des sries anciennes, il est connu
aux emboles vasculaires sanguins, ou encore le que l'absence de rcepteurs aux estrognes (RE)
niveau d'extension de l'invasion vasculaire. est associe un mauvais pronostic, mme
L'envahissement ganglionnaire est le facteur pour les tumeurs sans envahissement ganglion-
pronostique le plus important. Il existe une rela- naire [10]. En ce qui concerne les rcepteurs
tion directe entre le nombre de ganglions envahis la progestrone (RP), en eux-mmes, leur pou-
et le risque de rechute. Avec plus de quatre gan- voir pronostique reste dbattu [11]. Il apparat
glions envahis, la survie sans rechute cinq ans cependant nettement que l'absence d'expression
est infrieure 40 % [7]. Alors que dans la plu- de RE et de RP est un facteur robuste de mau-
part des essais cliniques, les patientes sont stra- vais pronostic.
tifies par groupe de sujets ayant un nombre de L'expression de HER2 doit tre value par
ganglions envahis homogne (0 N+, compar des analyses immunohistochimiques (IHC) et
1-3N+, compar 4-9N+, compar plus de ventuellement par des techniques d'hybrida-
10 N+) [7], il semble qu'il existe un continuum tion in situ lorsque le score IHC est ambigu. La
entre la prsence de quelques cellules tumorales surexpression d'HER2 (+++ pour plus de 10 %
isoles, les micromtastases ganglionnaires et des cellules) et/ou l'amplification du gne HER2
les macromtastases ganglionnaires. En ce qui sont connues pour tre des facteurs de mauvais
concerne les micromtastases ganglionnaires pronostic [12]. Les tumeurs exprimant HER2 ++
(entre 0,2 et 2 mm de diamtre), il existe une sont galement de moins bon pronostic que les
diffrence de survie, certes limite mais relle, tumeurs sans expression de HER2 [13]. L'utilisa-
entre le groupe de patientes prsentant ce type tion des traitements anti-HER2 pour les tumeurs
d'atteinte et le groupe de patientes sans atteinte avec surexpression d'HER2 permet d'amliorer de
ganglionnaire [8]. L'interprtation de la prsence faon trs significative la survie des patientes, ce
de ces micromtastases ganglionnaires dans la qui tend maintenant faire de cette surexpression
pratique courante reste sujette dbat. un marqueur de survie prolonge.
Beaucoup d'autres marqueurs en IHC ont t
associs au pronostic, notamment ceux lis la
Analyses immunohistochimiques prolifration cellulaire et/ou l'apoptose. Ki67
est une protine implique dans les tapes pr-
Dans la pratique habituelle, l'valuation des coces de la synthse de l'ARN ribosomale. Son
rcepteurs strodiens et de HER2 doit tre sys- expression a t souvent corrle de faon ind-
tmatique. En ce qui concerne les rcepteurs hor- pendante la survie [14], et un seuil de plus de
monaux, plusieurs systmes de quantification ont 1014% est souvent considr comme un facteur
t tests afin d'optimiser le pouvoir pronostique de mauvais pronostic [15]. Cependant, la repro-
de l'expression des rcepteurs aux estrognes et ductibilit interobservateur, et parfois mme

54
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Chapitre 7. Facteurs tumoraux pronostiques

intra-observateur, pourrait limiter l'utilisation Il est donc important de dvelopper et d'tudier


systmatique de ce biomarqueur vise pronos- de nouveaux outils afin de complter les infor-
tique. D'autres marqueurs de prolifration cellu- mations dj apportes par les facteurs utiliss
laire ont t tests, comme KiS2 qui permettrait en routine. De nombreuses pistes sont en cours
de mettre en vidence le pourcentage de cellules d'exploration. Il peut s'agir de nouveaux concepts,
cancreuses en phase S du cycle cellulaire. Les comme l'tude du microenvironnement tumoral.
protines rgulatrices de l'apoptose, comme bcl-2 Ainsi, l'infiltration stromale de la tumeur par
ou p53, lorsqu'elles sont exprimes anormale- certaines cellules immunitaires, comme des sous-
ment, pourraient tre des biomarqueurs pronos- populations lymphocytaires, pourrait tre utile
tiques, mais leur utilit clinique est conteste. afin de slectionner des tumeurs de trs bon pro-
La noangiogense tumorale qui participe nostic [18]. Il peut s'agir galement de nouvelles
l'agressivit des cancers peut galement tre technologies dites omiques. Ainsi, des puces
tudie par IHC. La densit microvasculaire ou d'expression multignique sont en cours de dve-
l'expression de la famille des vascular endothelial loppement et de validation dans des essais cli-
growth factors et/ou de leurs rcepteurs pour- niques prospectifs de vaste ampleur. Les donnes
raient galement tre utilises comme facteur rtrospectives actuellement disponibles ont tout
pronostique [16]. De mme, l'existence de zones de mme confirm le pouvoir pronostique de ces
hypoxiques au sein de la tumeur a t associe nouvelles approches (signatures MammaPrint,
une agressivit tumorale accrue; cependant l'uti- OncotypeDX, EndoPredict, Prosigna).
lisation de tous ces biomarqueurs n'est pas recom-
mande en routine. Rfrences
La protase dgradant la matrice extracellulaire
appele urokinase plasminogen activator (uPA) [1] SchnittSJ, AbnerA, GelmanR, etal. The relationship
between microscopic margins of resection and the
interagit avec une autre protine, le plasminogen
risk of local recurrence in patients with breast cancer
activator inhibitor-1 (PAI-1), et est implique dans treated with breast-conserving surgery and radiation
les processus d'invasion tumorale. Leur niveau therapy. Cancer 1994; 74(6): 174651.
d'expression a t valid comme un facteur pro- [2] RosenPP, GroshenS, KinneDW, etal. Factors influen-
nostique pjoratif indpendant dans plusieurs cing prognosis in node-negative breast carcinoma :
cohortes de patientes [17], et est donc particuli- analysis of 767 T1N0M0/T2N0M0 patients with long-
term follow-up. J Clin Oncol 1993; 11(11): 2090100.
rement intressant analyser pour les tumeurs [3] NelsonRA, GuyeML, LuuT, etal. Survival outcomes
RE positives de grade 2. Ce test est donc utilis of metaplastic breast cancer patients: results from a
en routine par certains cliniciens europens, mais US population-based analysis. Ann Surg Oncol 2015;
peu frquemment en France. 22(1): 2431.
[4] Le Doussal V, Tubiana Hulin M, Friedman S, et al.
Prognostic value of histologic grade nuclear compo-
nents of Scarff-Bloom-Richardson (SBR). An impro-
ved score modification based on a multivariate
Conclusion et perspectives analysis of 1262 invasive ductal breast carcinomas.
Cancer 1989; 64(9): 191421.
Il existe de nombreux facteurs pronostiques pour [5] Desmedt C, Haibe-Kains B, Wirapati P, et al.
le cancer du sein localis. La plupart de ceux Biological processes associated with breast cancer cli-
dcrits dans ce chapitre sont intgrs quotidien- nical outcome depend on the molecular subtypes.
Clin Cancer Res 2008; 14(16): 515865. 15.
nement dans les processus de dcision. Cepen- [6] GenestieC, ZafraniB, AsselainB, etal. Comparison
dant, c'est galement par leur capacit prdire of the prognostic value of Scarff-Bloom-Richardson
les rponses aux traitements (facteurs prdictifs, and Nottingham histological grades in a series of 825
cf. chapitre8) que les biomarqueurs sont intres- cases of breast cancer: major importance of the mito-
sants afin de mieux slectionner les traitements. tic count as a component of both grading systems.
En effet, l'expression de RE ou de HER2 fait pres- Anticancer Res 1998; 18(1B): 5716.
[7] FisherB, BauerM, WickerhamDL, etal. Relation of
crire de l'hormonothrapie ou du trastuzumab; number of positive axillary nodes to the prognosis of
un Ki67 fortement exprim est associ une patients with primary breast cancer. An NSABP
bonne rponse la chimiothrapie. update Cancer 1983; 52(9): 15517.

55
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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

[8] Weaver DL, Ashikaga T, Krag DN, et al. Effect of [14] InwaldEC, Klinkhammer-SchalkeM, HofstdterF,
occult metastases on survival in node-negative breast etal. Ki-67 is a prognostic parameter in breast cancer
cancer. N Engl J Med 2011; 364(5): 41221. patients: results of a large population-based cohort
[9] GoldhirschA, CoatesAS, GelberRD, etal. St Gallen of a cancer registry. Breast Cancer Res Treat 2013;
Expert Panel Members. First-select the target: better 139(2): 53952.
choice of adjuvant treatments for breast cancer [15] YerushalmiR, WoodsR, RavdinPM, etal. Ki67 in
patients. Ann Oncol 2006; 17(12): 17726. breast cancer : prognostic and predictive potential.
[10] FisherB, BryantJ, WolmarkN, etal. Effect of preo- Lancet Oncol 2010; 11(2): 17483.
perative chemotherapy on the outcome of women [16] AdamsJ, CarderPJ, DowneyS, etal. Vascular endo-
with operable breast cancer. J Clin Oncol 1998; thelial growth factor (VEGF) in breast cancer: com-
16(8): 267285. parison of plasma, serum, and tissue VEGF and
[11] PichonMF, BroetP, MagdelenatH, etal. Prognostic microvessel density and effects of tamoxifen. Cancer
value of steroid receptors after long-term follow-up Res 2000; 60(11): 2898905.
of 2257 operable breast cancers. Br J Cancer 1996; [17] DuffyMJ, McGowanPM, HarbeckN, etal. uPA and
73(12): 154551. PAI-1 as biomarkers in breast cancer: validated for
[12] SlamonDJ, GodolphinW, JonesLA, etal. Studies of clinical use in level-of-evidence-1 studies. Breast
the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and Cancer Res 2014; 16(4): 428. 22.
ovarian cancer. Science 1989; 244(4905): 70712. 12. [18] AdamsS, GrayRJ, DemariaS, etal. Prognostic value
[13] MnardS, BalsariA, TagliabueE, etal. Biology, pro- of tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative
gnosis and response to therapy of breast carcinomas breast cancers from two phase III randomized adju-
according to HER2 score. Ann Oncol 2008; 19(10): vant breast cancer trials : ECOG 2197 and ECOG
170612. 1199. J Clin Oncol 2014; 32(27): 295966. 20.

56
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Facteurs prdictifs Chapitre 8
derponse au traitement
J.-S. Frnel, M. Campone

Introduction Facteur de deuxime gnration

L'acclration du dveloppement de nouveaux


Ki67
mdicaments en oncologie rend dsormais l'ar- La protineKi67, exprime durant le cycle cellu-
senal thrapeutique beaucoup plus complexe. laire, reprsente le marqueur de prolifration le
Administrer le bon traitement au bon patient plus tudi. Son expression est analyse en IHC
devient un enjeu thrapeutique et conomique (seuil sur le pourcentage de cellules tumorales).
crucial. Les biomarqueurs tumoraux prdictifs Plus elle est leve, plus la tumeur est prolif-
sont utiliss pour prdire la rponse ou non une rative. La surexpression au diagnostic est un
thrapie donne. Dans un contexte de cancer du facteur pronostique dfavorable mais un fac-
sein localis, la situation clinique idale pour teur prdictif parfois indpendant de rponse
identifier ce type de marqueurs est le modle la chimiothrapie noadjuvante. Elle est
noadjuvant o la thrapie est administre sur galement associe un bnfice de la chimio-
une tumeur en place, dans son microenvironne- thrapie adjuvante et dans quelques tudes au
ment, et l'intrieur d'un systme immunitaire bnfice du rajout des taxanes un protocole
plus ou moins comptent. base d'anthracyclines [1, 2].
Dans ce chapitre, il sera question succes-
sivement des biomarqueurs prdictifs de la Urokinase plasminogen activator
rponse la chimiothrapie, l'hormonoth- (uPA) et plasminogen activator
rapie et aux thrapies anti-HER2. Les facteurs inhibitor-1 (PAI1)
de premire gnration, deuxime et troisime
gnrations seront distingus en fonction de Urokinase plasminogen activator et son inhibi-
leur anciennet. teur plasminogen activator inhibitor-1 sont des
enzymes protolytiques qui jouent un rle impor-
tant dans la dgradation de la matrice extracel-
lulaire et la rgulation des protines d'adhsion
Prdire la rponse impliques dans la liaison tumorale la matrice et
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la migration cellulaire. uPA/PAI1 sont mesurs


la chimiothrapie sur des chantillons protiques tissulaires conge-
ls. Chez les patientes pN0, les biomarqueurs
Facteurs de premire gnration
uPA/PAI1 ont une valeur prdictive de rponse
Le grade SBR mis au point par Scarff-Boom- la chimiothrapie base de CMF (cyclophospha-
Richardson est un systme d'analyse valuant mide-mthotrexate-fluorouracile) avec un niveau
trois paramtres associant l'architecture de la de preuve lev. Ce protocole n'est nanmoins
tumeur, son irrgularit cellulaire et sa proli- plus le standard thrapeutique. Cette conclu-
fration. Les tumeurs de grade III rpondent sion repose sur une tude prospective incluant
Cancer du sein

mieux la chimiothrapie que les tumeurs de 182 patientes pN0 avec des taux levs d'uPA
grade I ainsi que les tumeurs avec un index ou de PAI1, randomises entre chimiothrapie
mitotique lev. base de CMF ou observation [3]. Lorsque la

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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

chimiothrapie est base d'anthracyclines, uPA/ pour indiquer ou non une hormonothrapie. En
PAI1 prsenteraient une valeur prdictive mais raison d'une variabilit pouvant atteindre 20%,
avec un niveau de preuve bas [4]. le seuil de positivit, classiquement 10% de cel-
lules tumorales, a t ramen 1% par la conf-
Facteur de troisime gnration rence de Saint-Gallen et les recommandations de
l'ASCO [6, 7]. Il existe une relation quantitative
Oncotype DX quantifie l'expression de 21 gnes entre le bnfice associ l'hormonothrapie
dont 16gnes cibles par reverse transcriptase-quan- et la concentration en RO [8, 9]. Cependant, il
titative polymerase chain reaction (RTqPCR) sur n'existe pas de seuil de positivit reconnu en des-
du tissu tumoral fix et inclus en paraffine. Les sous duquel on puisse exclure l'intrt d'un trai-
16gnes incluent principalement des gnes associs tement hormonal, ce traitement peut donc tre
la prolifration, l'expression d'HER2, rcepteurs prescrit si au moins 1% des cellules expriment
aux estrognes (RP) et la progestrone (RP). Le des RH. La valeur prdictive ngative de rponse
test donne une valeur de recurrence score (RS) qui l'hormonothrapie est excellente, alors que la
correspond un niveau de risque de rechute pour valeur prdictive positive est plus limite. L'ana-
chaque tumeur analyse classe en risque bas, inter- lyse des rcepteurs hormonaux comprend clas-
mdiaire, ou haut. Chez les patientes pN0, RO+ siquement une analyse conjointe des RE et des
sous tamoxifne, le test Oncotype DX prsente- RP. Certaines tumeurs prsentent un phnotype
rait une valeur prdictive de rponse la chimio- RO+/RP-. Or, l'expression des RP ncessite une
thrapie adjuvante base de CMF avec un niveau voie ER fonctionnellement intacte, si bien que
de preuve intermdiaire. Cette conclusion repose la rponse de ces tumeurs l'hormonothrapie
sur une tude rtrospective comparative valuant semble moins bonne. Une mta-analyse de 2011
651patientes pN0 RO+ sous tamoxifne en prsence n'a pas mis en vidence de diffrence de bnfice
ou en l'absence de chimiothrapie ( base de CMF du tamoxifne pour des patientes RP- ou RP+
ou de MF) [5]. Dans le groupe RS lev, lorsque la mais avec des limites concernant le mode de
chimiothrapie est ajoute au tamoxifne, la sur- dtermination des RP dans l'ensemble des tudes
vie sans mtastases distance dix ans passait de incluses [10]. En revanche, une tude a montr
60% 88% (RR =0,26 [0,130,53]). Ce bnfice est dans un contexte de prmnopause qu'une faible
nettement moins clair dans le groupe RS interm- expression des RP tait associe une efficacit
diaire (survie sans mtastases distance dix ans de moindre du tamoxifne [11].
89,1% versus 90,9%; RR =0,61 [0,241,59]) et dans
le groupe RS faible (survie sans mtastase dix ans
de 95,6% versus 96,8%; RR =1,31 [0,463,78]). Ce Facteurs de deuxime
test permettrait donc de rserver la chimiothrapie gnration: Ki67
base de CMF une catgorie de patientes haut
risque de rcidive ou risque intermdiaire avec un Le Ki67 est le biomarqueur pharmacodyna-
niveau de preuve intermdiaire. Des essais prospec- mique le plus utilis dans le cadre des essais
tifs randomiss sont en cours pour dfinitivement thrapeutiques noadjuvants. L'usage du Ki67
rsoudre cette question (RxPONDER). comme biomarqueur prdictif de rponse
l'hormonothrapie rsulte de larges essais ran-
domiss d'hormonothrapie adjuvante et no-
adjuvante. Les donnes ont dmontr que la
Prdire la rponse variation du Ki67 aprs 15 jours d'hormono-
l'hormonothrapie thrapie tait un facteur prdictif puissant de
la rponse au traitement [12]. L'expression de
Facteurs de premire gnration: Ki67, mesure aprs deux quatre semaines
rcepteurs aux estrognes et la d'hormonothrapie noadjuvante, est associe
progestrone la survie sans rechute sous hormonothrapie
[13, 14]. Ce paramtre semble tre un facteur
Le dosage par immunohistochimie des RH est mixte la fois pronostic et prdictif de rponse
pour l'instant le seul paramtre biologique utilis l'hormonothrapie.

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Chapitre 8. Facteurs prdictifs derponse au traitement

Facteurs de troisime gnration urokinase-type plasminogen activator and plasmi-


nogen activator inhibitor type 1. J Natl Cancer Inst
ce jour, les signatures multigniques dispo- 2001; 93: 91320.
nibles ne permettent pas de prdire la rponse [4] BorstnarS, SadikovA, MozinaB, etal. High levels of
l'hormonothrapie. uPA and PAI-1 predict a good response to anthracy-
clines. Breast Cancer Res Treat 2010; 121: 61524.
[5] Paik S, Tang G, Shak S, et al. Gene expression and
benefit of chemotherapy in women with node-nega-
Prdire la rponse tive, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin
Oncol 2006; 24(23): 372634. 10.
aux thrapies anti-HER2 [6] ZafraniB, AubriotMH, MouretE, etal. High sensi-
tivity and specificity of immunohistochemistry for
Les tumeurs HER2 positives bnficient de l'adjonc- the detection of hormone receptors in breast carci-
tion d'une thrapie anti-HER2 en contexte adjuvant noma: comparison with biochemical determination
ou noadjuvant. Le trastuzumab (Herceptin) est in a prospective study of 793 cases. Histopathology
un anticorps monoclonal dirig contre le rcepteur 2000; 37: 53645.
[7] HammondME, HayesDF, DowsettM, etal. Ameri-
HER2. Rcemment, le pertuzumab (Perjeta) a reu can Society of Clinical Oncology/College Of Ame-
son autorisation de mise sur le march en contexte rican Pathologists guideline recommendations for
noadjuvant. Cet anticorps monoclonal inhibe la immunohistochemical testing of estrogen and pro-
dimrisation du rcepteur HER2 et potentialise gesterone receptors in breast cancer. J Clin Oncol
l'efficacit du trastuzumab et de la chimiothrapie. 2010; 28: 278495.
La surexpression de la protine HER2 la surface [8] HeusonJC, LongevalE, MattheiemWH, etal. Signi-
ficance of quantitative assessment of estrogen recep-
cellulaire ou l'amplification du gne HER2 sont les tors for endocrine therapy in advanced breast cancer.
facteurs principaux de la rponse ces thrapeu- Cancer 1977; 39: 19717.
tiques et conditionnent leur prescription. Ils ont [9] Byar DP, Sears ME, McGuire WL. Relationship
une trs bonne valeur prdictive ngative. between estrogen receptor values and clinical data
Il existe deux techniques pour raliser la in predicting the response to endocrine therapy for
recherche du statut HER2. La technique d'immu- patients with advanced breast cancer. Eur J Cancer
1979; 15(3): 299310.
nohistochimie est toujours ralise en premier. Le [10] Early Breast Cancer Trialists, Collaborative G,
rsultat est exprim selon une graduation de 0 3+. DaviesC, etal. Relevance of breast cancer hormone
En cas de rsultat 0 ou 1+, la tumeur est dite HER2 receptors and other factors to the efficacy of adju-
ngative. En cas de rsultat 3+, la tumeur est dite vant tamoxifen: patient-level meta-analysis of ran-
HER2 positive. En cas de score intermdiaire (2+) domised trials. Lancet 2011; 378: 77184.
[11] StendahlM, RydenL, NordenskjoldB, etal. High pro-
un complment d'analyse en hybridation in situ
gesterone receptor expression correlates to the effect
en fluorescence (FISH) ou hybridation chromog- of adjuvant tamoxifen in premenopausal breast cancer
nique in situ (CISH) dtermine le nombre de copies patients. Clin Cancer Res 2006; 12(15): 46148. 1.
du gne. Rcemment, une nouvelle catgorie a t [12] Dowsett M, Smith IE, Ebbs SR, et al. Short-term
introduite pour rpondre la pratique clinique: les changes in Ki67 during neoadjuvant treatment of
tumeurs HER2 quivoques. Pour ces tumeurs, un primary breast cancer with anastrozole or tamoxifen
traitement anti-HER2 peut tre considr [15]. alone or combined correlate with recurrence-free sur-
vival. Clin Cancer Res 2005; 11: 951.15,2 Pt 2, s-8s.
[13] DowsettM, Nielsen TO, A'HernR, etal. Assessment
Rfrences of Ki67 in breast cancer: recommendations from the
[1] Penault-Llorca F, Andre F, Sagan C, et al. Ki67 International Ki67 in Breast Cancer working group.
expression and docetaxel efficacy in patients with J Natl Cancer Inst 2011; 103(22): 165664. 16.
estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin [14] Dowsett M, Smith IE, Ebbs SR, et al. Prognostic
Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2009; 27: 280915. value of Ki67 expression after short-term presurgical
[2] Jacquemier J, Boher JM, Roche H, et al. Protein endocrine therapy for primary breast cancer. J Natl
expression, survival and docetaxel benefit in node- Cancer Inst 2007; 99(2): 16770. 17.
positive breast cancer treated with adjuvant chemo- [15] WolffAC, HammondME, HicksDG, etal. Recom-
therapy in the FNCLCC-PACS 01 randomized trial. mendations for human epidermal growth factor
BCR 2011; 13: R109. receptor 2 testing in breast cancer: American Society
[3] JanickeF, PrechtlA, ThomssenC, etal. Randomized of Clinical Oncology/College of American Patholo-
adjuvant chemotherapy trial in high-risk, lymph gists clinical practice guideline update. J Clin Oncol
node-negative breast cancer patients identified by 2013; 31(31): 39974013. 1.

59
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Imagerie: du diagnostic Chapitre 9
la prise en charge
thrapeutique
I. Doutriaux-Dumoulin, L. Ceugnard

Introduction amliore la dtection des lsions suspectes en


liminant le phnomne des superpositions [1].
Le radiologue-snologue est un acteur part
entire de la prise en charge du cancer du sein. chographie mammaire
En participant au dpistage, qu'il soit organis ou
Effectue en complment de la mammographie,
individuel, ou lors du bilan d'une anomalie cli-
l'chographie mammaire ncessite un appareil-
nique, il est le plus souvent en premire ligne lors
lage adapt l'exploration des organes superfi-
de la dcouverte d'un cancer du sein et assurela
ciels : sonde linaire multifrquentielle large
validation du diagnostic par la ralisation de pr-
bande passante avec une frquence minimale
lvements percutans. L'imagerie n'est plus seu-
de 10 MHz. L'ajustement des paramtres (gain,
lement diagnostique mais tient galement une
distance focale) et l'utilisation des modes har-
place centrale dans la mise en place de la stratgie
monique (meilleure rsolution en contraste) ou
thrapeutique.
compound (amlioration de la rsolution spa-
tiale et en contraste) permettent d'optimiser la
dtection et la caractrisation des lsions. L'lasto-
Diagnostic graphie value les proprits lastiques des tissus.
Elle s'utilise en complment du modeB en aide la
caractrisation lsionnelle.
Imagerie
Une corrlation prcise des donnes clinicoradio- IRMmammaire
logiques est ncessaire toutes les tapes diagnos-
Elle est utile en complment d'un bilan conven-
tiques.
tionnel ne permettant pas de conclure (catgorie0
du BI-RADS [breast imaging-reporting and data
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Mammographie system] de l'American College of Radiology) et ne


Les incidences standard du dpistage, face et doit pas se substituer une indication de biopsie
oblique externe, sont compltes par une inci- d'une lsion ACR4 ou5.
dence profil (topographie lsionnelle, microcal- Les examens d'imagerie doivent faire l'objet
cifications sdimentaires), des clichs localiss d'un compte rendu structur intgrant la cli-
(limination d'une image construite, analyse nique, la comparaison aux examens antrieurs, et
des contours), ou en agrandissement face et pro- se conclure par une synthse donnant la conduite
fil (morphologie et extension des microcalcifi- tenir. L'utilisation de la terminologie approprie
cations). La tomosynthse permet d'obtenir des selon le lexique dvelopp par l'ACR et la classi-
Cancer du sein

coupes millimtriques au moyen d'une expo- fication globale selon les catgories du BI-RADS
sition supplmentaire de la glande mammaire, (ACR) sont recommandes [2, 3] (tableau9.1).

63
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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

Tableau9.1. Classification BI-RADS de l'ACR: catgorie d'valuation.


Catgorie Dfinition Probabilit Bonnes pratiques
d'valuation demalignit
Catgorie0/ACR0 Bilan mammographique et/ En attente d'une Ncessite une synthse de
ou chographique en cours de comparaison avec l'ensemble du bilan aprs
classification bilans antrieurs ralisation des examens
ou valuation complmentaires
additionnelle (IRM
mammaire)
Catgorie1/ACR1 Normale 0%
Catgorie2/ACR2 Prsence d'anomalies bnignes 0%
ne ncessitant ni surveillance ni
examen complmentaire
Catgorie3/ACR3 Prsence d'une anomalie <2% Analyse prcise de tous
probablement bnigne pour les signes smiologiques
laquelle une surveillance mammographiques et/ou cho-
rapproche est conseille et/ou IRM Un seul critre pjoratif
Un diagnostic histologique doit faire classer en catgorie4
pourra tre recommand dans Modalits de surveillance:
certaines circonstances cliniques masse: 4mois, 1an, 2ans
(bilan extension d'un cancer du
sein) microcalcifications: 6mois,
1an, 2ans
Catgorie4/ACR4 Anomalie indtermine ou 395% Gestion du rsultat histologique
suspecte avec validation de la concordance
Ncessite une vrification radiohistologique
histologique prfrentiellement
par biopsie percutane
Catgorie5/ACR5 Anomalie vocatrice de cancer >95% Gestion du rsultat histologique
Diagnostic histologique avec validation de la concordance
par biopsie percutane afin radiohistologique
de dterminer la stratgie
thrapeutique
Catgorie6/ACR6 Cancer histologiquement prouv 100% Bilan d'extension locale:
synthse des diffrentes
modalits d'imagerie
ACR: American College of Radiology; BI-RADS: breast imaging-reporting and data system.

Prlvements chographique, et macrobiopsie assiste sous


aspiration de calibre10 7G sous reprage st-
Que la tumeur soit ou non palpable, le diagnostic rotaxique pour les microcalcifications, sous
de malignit prthrapeutique permet de plani- chographie en seconde intention pour les masses
fier et d'optimiser la stratgie thrapeutique. ou distorsion (aprs microbiopsie non contribu-
tive), enfin sous IRM en l'absence de cible mam-
Mode de guidage mographique ou chographique.
Le mode de guidage est celui o l'on voit le mieux
la lsion : sous chographie, sous strotaxie ou
sous IRM. Diffrents types de prlvements sont
Gestion des prlvements
possibles: cytoponction l'aiguille fine (analyse mammaires
ganglionnaire axillaire), microbiopsie 18 14 G Le contrle rigoureux de la qualit toutes les
pour les masses, le plus souvent sous reprage tapes des prlvements est indispensable.

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Chapitre 9. Imagerie: du diagnostic la prise en charge thrapeutique

Avant le geste
Les biopsies mammaires sont des gestes inter-
ventionnels de niveau1 facilement ralisables en
ambulatoire, aprs information de la patiente et
interrogatoire la recherche d'ventuelles contre-
indications aux anesthsiques locaux, allergie
aux latex ou d'une pathologie de l'hmostase [4].
Un bilan d'hmostase n'est pas ncessaire. Il est
classique de demander aux patientes de ne pas
prendre d'aspirine dans les huit jours prcdant
le geste de biopsie. L'arrt systmatique des antia-
grgants plaquettaires n'est plus recommand [5].
Chez les patientes sous antivitamines K (AVK),
un dosage rcent de l'international normalized
ratio (INR) est recommand (INR infrieur 1,5:
pas de risque; INR compris entre 2et3: risque
modr). Si besoin, il faut adapter le traitement
anticoagulant avec relais par une hparine de bas
poids molculaire.
Le radiologue doit disposer de l'ensemble du
dossier clinique et imagerie.
Gestion des rsultats Figure9.1. Validation de la balistique sous
anatomopathologiques chographie.
Microbiopsie 16G choguide.
Le compte rendu de biopsie doit mentionner la A. Coupe longitudinale.
topographie prcise de la ou des lsions biopsies B. Coupe transversale permettant de confirmer le
et le type de matriel de biopsie utilis. La fiabi- positionnement intralsionnel de l'aiguille.
lit de la balistique doit tre prouve par des cli-
chs chographiques aiguille en place (figure9.1) Le bilan prthrapeutique standard associe mam-
ou des radiographies des prlvements en cas de mographie et chographie. La multiplication des
microcalcifications. Le compte rendu doit men- examens n'est pas toujours ncessaire et peut
tionner la concordance radiohistologique. Lorsque s'avrer dltre, induisant surcot, allongement
le rsultat histologique est jug non reprsentatif, des dlais de prise en charge, et majoration de
la conduite tenir doit figurer dans la conclusion. l'anxit de la patiente.

Taille et topographie du cancer


Bilan d'extension locorgionale
Objectif : optimiser la chirurgie en diminuant
Une valuation prcise et exhaustive de la taille et le nombre de rinterventions pour marges non
du nombre des lsions est un pralable uneprise saines.
en charge thrapeutique optimale : chirur- Lorsqu'il existe des microcalcifications, les cli-
gieconservatrice ou radicale, exploration axillaire chs en agrandissement face et profil prcisent au
par ganglion sentinelle ou curage, chimiothra- mieux l'extension.
pienoadjuvante. L'imagerie doit donc rpondre l'chographie, la concordance avec la taille his-
de faon prcise trois questions: tologique est meilleure si l'on prend en compte la
quelles sont la taille et la topographie du can- couronne hyperchogne priphrique (figure9.2).
cer? Une discordance de taille radioclinique ou mam-
quel est le nombre de lsions noplasiques mochographique doit inciter le clinicien deman-
homo- et controlatrales et leur topographie? der une rvaluation radiologique, et constitue une
quel est le statut ganglionnaire? bonne indication d'IRM mammaire.

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Partie I. Principaux outils pour caractriser les diffrents types de cancer du sein

A B C

D
Figure9.3. Surestimation de la taille
Figure9.2. Masse catgorie5 du BI-RADS lsionnelle par IRM.
(ACR). Stade T2N0, carcinome infiltrant de type non spcifique
Taille histologique: 14mm. Taille chographique (A, (TNS), sein gauche, taille chographique: 28mm. IRM
B) : mesure prenant en compte le halo hyperchogne: propratoire avant dcision de chirurgie de type oncoplastie.
14mm11mm9mm (meilleure concordance A, B. Mammographie.
radiohistologique); mesure sans le halo 87mm (sous- C. chographie.
estimation de la taille lsionnelle). D. Taille lsionnelle IRM: 46mm (surestimation). Taille
histologique: 27mm.

Le compte rendu doit mentionner le ct, la


localisation et le sige en profondeur (antrieur, L'analyse par sous-groupe histologique plaide,
mdian ou postrieur) pour chaque lsion. en revanche, en faveur de l'IRM propratoire
l'chographie, le rayon horaire et la distance au pour les carcinomes infiltrants de type lobulaire
mamelon doivent tre prciss. La corrlation cli- (CLI) [12, 13]. Le bnfice en ce qui concerne le
nique/mammographie/chographie doit figurer nombre d'interventions n'est cependant pas for-
dans la conclusion. mellement valid en termes d'impact clinique en
L'IRM prsente des performances globales sup- rappelant l'absence de diffrence significative en
rieures au triplet clinique/mammographie/cho- nombre de rechutes locales des carcinomes lobu-
graphie pour l'valuation de la taille lsionnelle laires infiltrants par rapport au type canalaire
[6, 7]. En l'absence de prise de contraste addition- pouvant s'expliquer par leur bonne rponse aux
nelle en priphrie de la lsion tumorale, l'va- traitements adjuvants.
luation de la taille tumorale la plus fiable est sur L'apport de l'IRM propratoire dans la prise
la squenceT2 avec un taux de surestimation de en charge des carcinomes in situ n'est pas valid
13,9 % [8] (figure 9.3). Cependant, le rsultat de [14, 15]. L'existence de sur- et sous-estimation de
deux essais randomiss prospectifs n'a pas valid la taille des carcinomes in situ par IRM ne permet
l'impact de l'IRM propratoire en termes de pas de valider de mastectomie la seule vue des
diminution du nombre de rinterventions pour rsultats de l'IRM.
marges non saines [9, 10]. Une publication plus
rcente [11] valuant l'IRM propratoire objec- Nombre de lsions noplasiques
tive moins de reprise chirurgicale comparative- homo- et controlatrales
ment au groupe contrle sans IRM (29% versus
etleurtopographie
45%). Dans ce travail, les onze chirurgiens par-
ticipant l'tude ont opr le mme nombre de Objectif: traitement optimal avec, en corollaire, une
patientes dans les deux bras (avec et sans IRM), diminution des rcidives locales et controlatrales.
limitant ainsi le biais d au caractre oprateur- La prsence d'une multifocalit (lsions no-
dpendant de la taille des exrses chirurgicales. plasiques dans le mme quadrant) ou d'une

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Chapitre 9. Imagerie: du diagnostic la prise en charge thrapeutique

multicentricit (lsions dans des quadrants diff- des traitements adjuvants gnraux [20]. La
rents) modifie potentiellement l'acte chirurgical. ralisation systmatique d'une IRM mammaire
Cependant, en fonction du volume mammaire, propratoire n'est pas valide. L'IRM ne doit
de la distance, et de la disposition des lsions, pas remplacer un bilan conventionnel optimal
une chirurgie conservatrice peut tre discute (tableau9.2).
(figure9.4 et figure9.5). Il parat aujourd'hui plus La mise en vidence de lsions additionnelles
adquat de parler de cancers multiples comme IRM complique souvent la dcision thrapeutique
le propose l'American Joint Comitee of Cancer et peut tre source d'un retard de prise en charge.
(AJCC). Dans une srie de 615 patientes ligibles une
La mammographie permet de dpister les chirurgie conservatrice sur la base de la clinique
lsions multiples dans la majorit des cas. L'cho- et du bilan conventionnel (carcinomes infiltrants
graphie mammaire, principalement dans les canalaires [76%] et lobulaires [20%]), l'IRM pr-
seins denses, permet de retrouver jusqu' 15 % opratoire n'a pas apport de renseignement com-
de lsions additionnelles homolatrales et 4 % plmentaire dans 85% des cas. Le taux de lsions
controlatrales [16]. additionnelles malignes tait de 15,5% dont cinq
Si l'IRM prsente une sensibilit suprieure cancers controlatraux (0,7%) [21].
au triplet clinique/mammographie/chographie
pour la dtection de multifocalit ou multicen-
tricit ou de cancers controlatraux [1719], sa
place dans le staging initial reste controverse en
l'absence de donnes fiables sur l'impact clinique
de la dcouverte de lsions additionnelles [20].
L'apport de l'IRM prthrapeutique est proba-
blement diminu du fait de l'impact bnfique

A B

C
Figure9.4. Carcinome infiltrant de type non Figure9.5. Carcinome lobulaire infiltrant.
spcifique (TNS) trifocal contigu. Union des quadrants suprieurs droits T0N0 (55ans,
L'union des quadrants internes du sein droit est confirme 19mm).
par l'IRM mammaire. Chirurgie oncoplastie envisage A. IRM propratoire: masse additionnelle ACR5, 8mm
aprs double reprage propratoire. quadrant supro-interne droit, distante de 25mm.
A. Profil. B. chographie cible: deuxime masse. Microbiopsie:
B. Face. carcinome lobulaire bifocal.
C. Radiographie pice opratoire. Modification de la stratgie chirurgicale: lsion bifocale,
Anatomopathologie: marge saine >2mm. Validation de union des quadrants suprieurs: chirurgie de type
l'acte chirurgical. oncoplastie.

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Tableau9.2. IRM mammaire: bilan d'extension masses [25]. Aprs biopsie choguide bnigne,
locale d'un cancer du sein. l'IRM de contrle a montr l'absence de concor-
Recommandations franaises et europennes [6, 22]. dance IRM/chographie pour dix lsions dont
cinq cancers diagnostiqus secondairement par
Indications (HAS et Bonnes pratiques
biopsie sous IRM. L'absence de traduction cho-
EUSOMA 2010)
graphique n'limine pas un cancer. Dans cette
Carcinome lobulaire Information de la srie, 19 % (34/169) des anomalies sans corrla-
invasif patiente sur les
inconvnients de l'IRM
tion chographique biopsies sous IRM taient
Haut risque familial de noplasiques [25].
cancer du sein (faux positif)
Interprtation en
Les procdures de biopsies sous IRM restent
Discordance de taille d'organisation difficile du fait d'un accs machine
entre clinique, connaissance des
mammographie et donnes de l'imagerie limit. La validation des rsultats bnins est ga-
chographie, avec mammographie- lement plus difficile que sous guidage mam-
impact thrapeutique chographie mographique ou chographique et ncessite
attendu Le radiologue doit un contrle IRM rapproch comprenant une
ligibilit une assurer la gestion des squence spcifique pour la visualisation du clip.
irradiation partielle du lsions additionnelles Une quipe hollandaise propose une alterna-
sein IRM tive pratique la biopsie sous IRM [26]. par-
ligibilit une Une synthse de tir d'une cohorte de 690patientes ligibles un
chimiothrapie l'ensemble du bilan traitement conservateur ayant bnfici d'une
noadjuvante d'imagerie doit tre
fournie, mentionnant
IRM propratoire, 121 lsions additionnelles
Choix thrapeutique l'indication ventuelle IRM (17,5 %) ont t classes en trois catgo-
difficile (chirurgie de biopsie sous IRM ries: multifocales (lsion additionnelle dans les
oncoplastique) 3cm autour de la lsion index), multicentriques
L'accs la biopsie sous
Femme de moins de IRM doit tre formalis (lsion additionnelle plus de 3cm) et controla-
40ans trales. L'chographie cible post-IRM a permis
Maladie de Paget du de confirmer la malignit dans 22 % des cas.
mamelon avec Pour 81 anomalies additionnelles IRM, aucune
mammo-cho ACR1
ou2
preuve histologique n'a pu tre obtenue en pr-
opratoire. Si ces anomalies taient situes
EUSOMA: European Society of Breast Cancer Specialists; HAS: moins de 3cm de la lsion index, une chirurgie
Haute Autorit de sant.
plus large tait ralise. Dans 80 % de ces cas,
l'histologie de la pice opratoire confirmait la
La gestion des images additionnelles dcou- multifocalit, et les auteurs concluaient l'ab-
vertes par l'IRM pour tre optimale doit tre ra- sence d'intrt de la biopsie sous IRM dans cette
lise par le mme radiologue ou, au minimum, situation. Les lsions additionnelles sans preuve
dans la mme quipe (figure9.6). Pour tre per- histologique multicentriques ou controlatrales
formante, l'chographie cible de seconde inten- ont t suivies annuellement par bilan conven-
tion impose de connatre les donnes de l'IRM. tionnel (et IRM pour 16 d'entre elles) sur 57mois
La lecture des squences injectes natives dans les en moyenne aprs la radiothrapie, sans lsion
diffrents plans de l'espace permet de se reprer maligne dtecte. Avec cette stratgie, l'IRM
par rapport aux structures peau, graisse, glande, propratoire a modifi le geste chirurgical dans
muscle [23]. La pose de marqueurs (clips) au sein 9,6 % des cas. Les lsions additionnelles multi-
des lsions biopsies et la validation de la concor- focales taient plus souvent malignes que les
dance cho-IRM pour les lsions bnignes sont lsions multicentriques ou controlatrales avec
garantes de la gestion correcte des lsions addi- une valeur prdictive positive (VPP) respective-
tionnelles IRM [24]. Dans une srie rtrospective ment de 77,8% versus 33,3% versus 19,2%.
de 519anomalies IRM, l'chographie de seconde Une synthse de l'imagerie multimodalit doit
intention identifie une cible concordante dans tre fournie dans le compte rendu d'imagerie
62% des masses et 31% des rehaussements non mentionnant pour chaque lsion:

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Chapitre 9. Imagerie: du diagnostic la prise en charge thrapeutique

A B

D C E F
Figure9.6. chographie cible post-IRM.
Patiente de 32ans, stade T2N0, union des quadrants suprieurs, carcinome infiltrant de type non spcifique (TNS)
grade3.
A. chographie: 25mm.
B. IRM avant chimiothrapie noadjuvante.
C. Masse et rehaussement non masse tendu.
D. chographie cible post-IRM: microbiopsie et pose de clip.
E, F. Mammographie face et profil. Clip postmicrobiopsie.
Histologie: composante in situ distance de la composante infiltrante. Modification de la stratgie chirurgicale:
indication de mastectomie.

le type d'image et la concordance entre les malies qui se rehaussent. Cette modalit est en
diffrentes modalits d'imagerie, la taille et la cours de dveloppement et semble avoir un poten-
localisation en utilisant les rayons, la distance tiel intressant dans le bilan local d'un cancer du
au mamelon et en profondeur, la distance par sein [2729], permettant un bilan exhaustif de la
rapport la plaque arolomamelonnaire; maladie locale bilatrale moindre cot, et avec
pour les lsions multiples, les distances interl- un taux de faux positifs infrieur l'IRM. Ces
sions et leur disposition (segmentaire ou sur un rsultats ncessitent cependant d'tre valids par
mme rayon). des tudes complmentaires.
Dans les cas de lsions multiples complexes, La place de la tomosynthse dans le bilan
une discussion du dossier avec le chirurgien per- d'extension propratoire n'est pas encore dfi-
met de valider la ncessit de preuve histologique nie. Mariscotti et al. [30] ont valu l'apport de
des lsions additionnelles, ce qui n'est utile que si la tomosynthse et de l'IRM en complment du
cela doit modifier la stratgie chirurgicale. bilan conventionnel dans le bilan propratoire
sur une srie prospective de 200cancers du sein.
Nouvelle technique: Les auteurs concluent un gain en sensibilit non
significatif de l'IRM chez les patientes ayant bn-
angiomammographie
fici d'un bilan d'extension associant tomosyn-
ettomosynthse thse, mammographie et chographie.
L'angiomammographie consiste tudier
en mammographie la noangiogense (prin-
cipe identique l'IRM) des lsions noplasiques
Statut ganglionnaire
aprs injection par voie intraveineuse d'un pro- Objectif : rorienter les indications de ganglion
duit de contraste iod et ralisation de deux cli- sentinelle (GS) vers un curage axillaire d'emble
chs de mammographie (l'un ralis en basse en cas d'atteinte ganglionnaire axillaire.
tension et l'autre en haute tension) par incidence. ce jour, l'chographie axillaire est l'examen le
La soustraction des deux clichs permet d'obtenir plus cot-efficacit performant pour innocen-
une image sur laquelle ne persistent que les ano- ter un ganglion palpable ou dtecter des ganglions

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axillaires pathologiques non palpables. La sensi- l'tage moyen de Berg, en dehors du muscle
bilit de l'chographie axillaire est trs variable pectoralis, il est ncessaire de rechercher les gan-
dans la littrature (de 48 87%). glions situs plus en profondeur dans la rgion
En imagerie, la tomographie par mission de interpectorale, entre les muscles major et minor
positons (TEP), plus performante pour l'extension pectoralis.
ganglionnaire, n'est pas ralise en routine dans L'exploration chographique des aires gan-
le bilan d'extension des cancers du sein localiss. glionnaires pour tre performante ncessite une
Les aires ganglionnaires axillaires et mammaires bonne exprience et du temps [31]. L'utilisation
internes sont bien analyses en IRM ou en scan- du mode harmonique et du Doppler couleur est
ner lorsque celles-ci sont indiques en prthra- une aide la dtection des ganglions. L'las-
peutique. tographie n'a pas fait ses preuves dans cette
L'intrt de l'analyse de la chane mammaire indication. Le premier signe chographique
interne (CMI) est plus controvers. L'atteinte iso- d'atteinte ganglionnaire est un paississement
le de la CMI, en l'absence d'une atteinte axillaire, focalis ou diffus du cortex. En l'absence de
est rare, infrieure 3 %. Les ganglions mam- consensus quant la valeur seuil pathologique,
maires internes sont situs en parasternal entre la ralisation de prlvements peut tre pro-
les 2e, 3e, 4e et 5eespaces intercostaux. Ils sont faci- pose pour un cortex suprieur 3 mm (ou
lement reprables en IRM. 2,5mm si paississement focalis) (figure9.7).
L'exploration chographique axillaire doit suivre Les signes prdictifs de malignit sont la dispa-
le principe du ganglion sentinelle, suivant la ligne rition ou le caractre excentr duhile, la forme
axillaire de la partie infrieure de l'aisselle (base des ronde, des contours irrguliers ou des vaisseaux
poils) jusqu'aux rgions sous- et sus-claviculaires. pntrants en tude Doppler.

Figure9.7. Aspect chographique desganglions.


A. Ganglion de morphologie normale. Cortex de moins de 2,5mm.
B. Ganglion axillaire suspect: hile excentr. paississement cortical>2,5mm. Cytologie positive.
C, D. Ganglion envahi. Contour irrgulier.

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Chapitre 9. Imagerie: du diagnostic la prise en charge thrapeutique

Les prlvements cytologiques l'aiguille fine non palpables en peropratoire. La pice opra-
(21 23G), avec ou sans aspiration, sont de ra- toire doit tre oriente par le chirurgien l'aide de
lisation simple, rapide; ils sont peu invasifs et fils ou clips selon une procdure prtablie avec
peu coteux. Fiables, ils sont cependant opra- le pathologiste. L'utilisation d'appareils num-
teur-dpendants et ncessitent, pour obtenir du riques ddis l'examen des pices opratoires
matriel contributif, une bonne exprience du facilite l'analyse radiologique grce un facteur
radiologue mais aussi du cytopathologiste. Les d'agrandissement suprieur aux clichs agrandis
faux ngatifs de la cytoponction ganglionnaire standard. La pice opratoire doit tre radiogra-
sont lis aux micromtastases. Les bnfices de la phie selon au moins une incidence, ce qui per-
microbiopsie ganglionnaire au pistolet automa- met de proposer une recoupe en cas de topogra-
tique, dont la mise en uvre est plus longue, ne phie excentre de la lsion. L'interprtation de la
sont pas prouvs. radiographie de la pice opratoire doit tre com-
pare aux clichs propratoires ou aux clichs de
reprage pour faciliter l'orientation des recoupes
chirurgicales si besoin. La radiographie de la
Reprage propratoire pice opratoire est nanmoins peu performante
pour l'valuation des marges en peropratoire
La chirurgie des lsions infracliniques nces-
[35, 36]. En l'absence de traduction mammogra-
site un reprage pour guider le geste chirurgical
phique, l'chographie de la pice opratoire valide
et optimiser l'exrse du volume glandulaire.
l'exrse lsionnelle [37].
Diffrentes techniques peuvent tre utilises :
pose d'un fil mtallique (harpon), injection d'un
colorant ou d'un radio-isotope par injection de
nanocollode marqu au Tc99 (radioguided occult
lesion localization [ROLL]) ou par implant mar-
Bilan d'extension distance
qu l'iode-125 (radioactive seed localisation En dehors de signes cliniques d'appel, il existe un
[RSL]) [3234]. consensus pour ne pas proposer de bilan d'ex-
Le mode de guidage est fonction de la traduction tension d'emble systmatique avant la prise en
de la lsion en imagerie. Le guidage chographique charge chirurgicale conservatrice d'une lsionT1
est rapide et prcis. Le guidage strotaxique est sou- ou T2 sans atteinte ganglionnaire axillaire cli-
vent moins prcis en profondeur compte tenu de l'ef- nique ou radiologique. Il sera propos en cas de
fet accordon la dcompression de sein. Plusieurs signe d'appel clinique ou avant traitement de
repres, en particulier pour des plages de calcifica- chimiothrapie noadjuvante.
tions tendues, peuvent tre ncessaires. Ce type de Le bilan d'extension associe une exploration
prise en charge complexe avec reprages multiples thoracoabdominale et osseuse dont les modalits
doit tre valid en concertation avec le chirurgien. sont variables:
La technique chirurgicale emportant la glande de la radiographie thoracique et chographie hpa-
peau au pectoral, il pourra tre judicieux de matria- tique associe une scintigraphie osseuse;
liser les limites interne, externe, suprieure et inf- ou tomodensitomtrie thoracoabdominale asso-
rieure d'une plage de microcalcification tendue. cie une scintigraphie osseuse;
Deux clichs mammographiques orthogonaux face ou examen TEP-TDM au 18-FDG seul. Cette
et profil montrant la position du ou des repres par option sera privilgie dans les cancers de
rapport la lsion seront transmis au chirurgien. stadeIIB (T2N1 ou T3N0) ou IIIA (T0-T1-T2N2
ou T3N1 ou N2) [38, 39].
Le CA 15-3 est le marqueur tumoral le
plus sensible pour le cancer du sein. Il est en
Radiographie de la pice moyenne d'autant plus lev que le stade est
opratoire avanc, mais sa sensibilit reste faible. Un taux
de CA 15-3 lev n'est par ailleurs pas un fac-
La radiographie de la pice opratoire est l'exa- teur pronostique indpendant. Il n'y a pas de
men de rfrence pour valider l'exrse des lsions consensus sur la place des marqueurs sriques

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73
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Principes des Chapitre 10
chimiothrapies
adjuvantes et
noadjuvantes
descancers du sein
localiss
I. Desmoulins, B. Coudert, C. Coutant, P. Fumoleau

Introduction Tableau10.1. Classification molculaire du


cancer du sein selon Goldhirsch etal. (Saint-
Le cancer du sein est une maladie trs ht- Gallen 2011).
rogne. La classification actuelle des cancers Sous-type Dfinition clinicobiologique
du sein repose sur l'analyse immunohistochi-
LuminalA LuminalA
mique des rcepteurs hormonaux et d'HER2
ayant permis d'identifier trois groupes de Rcepteurs E P positifs
tumeur : les tumeurs luminales A et B (RE+ HER2 ngatif
et/ou RP+, prolifrantes ou non), les tumeurs Ki67 bas (<14%)
HER2 positives (RH+ et RH) et les tumeurs LuminalB LuminalB (HER2 ngatif)
triple-ngatives (RE, RP et HER2) ralisant Rcepteurs E P positifs
un sous-groupe de plus mauvais pronostic mais HER2 ngatif
sous-groupe lui-mme trs htrogne d'un point
Ki67 lev
de vue molculaire mis en avant par les travaux
de Lehmann [1] (voir tableau10.1 et tableau10.2). LuminalB (HER2 positif)
Ces c lassifications molculaires sont donc venues Rcepteurs E P positifs
complter ces dernires annes le descriptif his- Quel que soit le Ki67
2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs

tologique classique des tumeurs mammaires [2], HER2 surexprim ou amplifi


confirmant l'htrognit tumorale ainsi que Erb-B2 HER2 positif (non luminal)
des profils d'volution clinique diffrents. surexprim HER2 surexprim ou amplifi
L'enjeu actuel consiste dterminer parmi ces
Rcepteurs E-P ngatifs
populations de patientes celles qui pourraient bn-
ficier rellement de traitements complmentaires, Basal-like Triple-ngatif
afin d'quilibrer la balance bnfice-risque c'est- Rcepteurs E-P ngatifs
-dire diminuer le risque de rechute etallonger la HER2 ngatif
survie tout en limitant les toxicits des traitements.
Cancer du sein

79
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Partie II. Traitements: les grands principes

Tableau10.2. Classification molculaire du cancer du sein selon Goldhirsch etal. (Saint-Gallen


2011) et type de traitement.
Sous-type Type de traitement Remarques
LuminalA Hormonothrapie seule Une chimiothrapie est rarement indique:
envahissement ganglionnaire massif par
exemple
LuminalB (HER2 ngatif) Hormonothrapie chimiothrapie L'indication et le choix de la chimiothrapie
dpendent de l'intensit de l'expression des
rcepteurs hormonaux, des autres facteurs de
risque et du choix de la patiente
LuminalB (HER2 positif) Chimiothrapie +anti-HER2 Il n'y a pas de datas permettant de justifier
+hormonothrapie l'absence de chimiothrapie dans ce groupe
HER2 positif (non luminal) Chimiothrapie +anti-HER2 Les patientes trs faible risque (pT1a et
ganglions indemnes) peuvent bnficier d'une
simple surveillance sans traitement systmique
adjuvant
Triple-ngatif (ductal) Chimiothrapie
Sous-types spciaux :a
Hormonothrapie Mdullaires et adnodes peuvent ne pas
sensibles Chimiothrapie ncessiter de chimiothrapie en cas de
l'hormonothrapie ganglions indemnes
non sensibles
l'hormonothrapie

a
Sensibles l'hormonothrapie: cribriformes, tubuleux, mucineux. Non sensibles: apocrines, mdullaires, adnodes et mtaplasiques.

Chimiothrapie adjuvante de cette revue ne confirment en revanche pas le


Ki67 comme facteur prdictif long terme de la
chimiothrapie, mme s'il est associ un meil-
Critres dcisionnels leur taux de rponse histologique complte en
La dcision de chimiothrapie adjuvante repose situation noadjuvante. Par ailleurs, une mta-
la fois sur les caractristiques tumorales mais analyse rcente des donnes d'expression gnique
aussi sur la patiente. Deux types de facteurs sont des cancers du sein RH+/HER2- a confirm que
ainsi dcrits: des facteurs pronostiques (qui pr- la prolifration reprsentait le paramtre le plus
disent l'volution en l'absence de traitement), et important pour la survie [4].
des facteurs prdictifs (identifiant la rponse un De nombreuses recommandations sont ainsi
traitement spcifique). rgulirement publies (RCP Saint-Paul-de-Vence,
Parmi les facteurs pronostiques, et en dehors Saint-Gallen).
des caractristiques histologiques standard long- Ces recommandations pourront dans l'avenir
temps utilises comme facteurs dcisionnels tre modules par l'arrive des signatures gno-
(taille tumorale, statut ganglionnaire, type his- miques (Oncotype DX, PAM50, MammaPrint).
tologique, grade, RH, HER2), d'autres marqueurs Les rsultats de l'tude prospective, randomise
ont t rcemment analyss, et notamment les MINDACT (EORTC Protocol 10041-BIG 3-04),
marqueurs de prolifration comme le Ki67. Une qui comparait une tude de signature gnomique
analyse des tudes parues entre1990 et2010 a t de 70 gnes aux critres clinicopathologiques
publie [3], confirmant le Ki67 comme un fac- pour dcider d'une chimiothrapie adjuvante
teur pronostique indpendant pour la disease free chez des patientes sans atteinte ganglionnaire,
survival ou DFS (hazard ratio [HR] =1,051,72) sont attendus et pourraient peut-tre venir modi-
avec cependant une rserve quant la standar- fier le paysage des recommandations de traite-
disation des techniques et du score; les donnes ment adjuvant.

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Chapitre 10. Principes des chimiothrapies adjuvantes et noadjuvantes descancers du sein localiss

Historique L'analyse 15 ans a confirm les donnes cinq


ans, avec une rduction de la mortalit par cancer
La chimiothrapie des cancers du sein localiss de 38% pour les patientes de moins de 50ans et
est en constante volution depuis de nombreuses de 20% pour les patientes ges de plus de 50ans,
annes. Depuis les travaux dans les annes1960 quels que soient le statut ganglionnaire, la prise de
de Fisher [5] puis de Bonadonna en 1976 [6], por- tamoxifne et le statut RE+ [11].
tant notamment sur l'utilisation du CMF (cyclo- La dure optimale de traitement, savoir six
phosphamide, mthotrexate et 5-fluorouracile cycles de FEC, a t valide dans une tude fran-
[5-FU]), de nombreuses tudes ont t ralises aise versus trois cycles [12].
permettant l'avnement de nouvelles molcules On attend pour les patientes porteuses d'un
qui ont progressivement trouv leur place dans cancer du sein localis sans atteinte ganglionnaire
l'arsenal thrapeutique du traitement adjuvant les donnes de l'tude franaise PACS05 testant
des cancers du sein. une chimiothrapie de type FEC100, six cycles
versus quatre cycles [13].
re primaire: les anthracyclines
D'abord utilises en phase mtastatique, les Chimiothrapie adjuvante
anthracyclines ont ensuite t tudies en phase moderne: l'avnement des
prcoce des cancers du sein. Elles ont t compa-
res au CMF suivant diffrents rgimes associant
taxanes
5-FU, doxorubicine et cyclophosphamide (FAC), Suite la dmonstration de leur efficacit dans les
5-FU, pirubicine et cyclophosphamide (FEC) ou cancers du sein mtastatiques, ils sont logique-
doxorubicine et cyclophosphamide (AC). ment venus renforcer l'arsenal thrapeutique en
Fisher et al. ont montr dans deux tudes du situation adjuvante.
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Pro- Buzdar et al. ont publi en 2002 un essai sur
ject (NSABP) que quatre cycles d'AC taient qui- 524patientes traites en adjuvant et randomises
valents en termes de survie sans rcidive (SSR) et selon deux bras : un premier bras standard de
de survie globale (SG) six cycles de CMF [7, 8]. huit cycles de FAC contre un deuxime bras o
Par la suite, plusieurs essais randomiss ont mon- les patientes recevaient quatre cycles de paclitaxel
tr une efficacit suprieure des rgimes base 250 mg/m2 en 24 heures, suivis de quatre cycles
d'anthracyclines sur le CMF. de FAC. La SSP 48mois tait de 0,83 dans le bras
Martin et al., dans l'tude du GEICAM, tes- FAC versus 0,86 pour le bras paclitaxel (p=0,09),
taient l'efficacit de la doxorubicine versus mtho- n'atteignant pas de diffrence significative, mais
trexate en combinaison au cyclophosphamide et avec une tendance l'amlioration de la survie
5-FU intraveineux, montrant un bnfice en pour le bras taxanes [14].
termes de DFS et SG, surtout chez les patientes Henderson etal., en 2003, ont publi les donnes
sans atteinte ganglionnaire (p = 0,041 et 0,034 de l'tude CALGB9344, qui testait d'une part trois
respectivement) [9]. rgimes de traitement par anthracyclines (60, 75
En 2005, Levine etal. mettaient jour les don- et 90mg/m2) suivis ou non par quatre cycles de
nes de l'tude canadienne MA5. Entre 1989 paclitaxel 175 mg/m2 aprs chirurgie pour des
et1993, 710patientes avec atteinte ganglionnaire patientes avec atteinte ganglionnaire. S'il n'y avait
taient randomises dans deux groupes recevant pas d'impact de la dose d'anthracycline utilise,
soit du CMF, soit du CEF. En 1997, il existait une en revanche l'adjonction de paclitaxel permettait
amlioration significative 59 mois de suivi en d'amliorer la SSP pour toutes les patientes mais
termes de rechute et de SG. dix ans, les rsul- de faon plus significative pour les patientes RH
tats sont confirms: RFS 52% pour le bras CEF ngatifs (HR =0,72 versus HR =0,91) [15].
contre 45% dans le bras CMF (p =0,007) et SG Toujours en squentiel, l'essai du NSABP B28
respectivement 62% contre 58% (p =0,085) [10]. a confirm les donnes prcdentes. Entre aot
La place des anthracyclines a enfin t conforte 1995 et mai1998, 3060patientes avec atteinte gan-
par les rsultats de la mta-analyse de l'Early Breast glionnaire ont reu quatre cures d'AC suivies ou
Cancer Trialists'Collaborative Group (EBCTCG). non par quatre cycles de paclitaxel de 225mg/m2

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Partie II. Traitements: les grands principes

pendant 24 heures. Il y avait une tendance nette p=0,012) chez ces patientes N+, mais il a gale-
vers une diminution du risque de rechute dans le ment montr une amlioration de la survie globale
bras paclitaxel (RR =0,83; p =0,006). En revanche, avec un risque relatif de dcs de 0,73 (p=0,017)
il n'y avait pas d'effet sur la SG (RR =0,93; p=0,46). avec un profil de toxicit correct [21].
Aucune interaction n'a t constate entre l'effet De mme, en 2006, Jones et al. ont publi les
des taxanes et le statut RH ou l'administration de donnes d'une tude comparant quatre cycles d'AC
tamoxifne [16]. quatre cycles de TC toutes les trois semaines.
Par la suite, Sparano et al. ont compar le La DFS cinq ans tait amliore dans le bras TC
paclitaxel et le doctaxel administrs de faon (86 % versus 80 %, HR = 0,67; p = 0,015), alors
hebdomadaire ou toutes les trois semaines aprs qu'il n'y avait pas d'effet significatif sur la survie
quatre cycles d'AC chez des patientes avec ou globale. Les profils de tolrance et les effets secon-
sans atteinte ganglionnaire mais haut risque de daires taient diffrents [22].
rechute. L'utilisation du paclitaxel hebdomadaire L'tude du BCIRG-005 a montr par la suite
faisait mieux en termes de survie sans rechute et une quivalence du traitement concomitant ou
de survie globale avec, cependant, un risque de squentiel avec des profils de toxicit galement
neuropathie plus important [17]. Ces donnes ont diffrents. Le doctaxel tait administr soit aprs
t remises jour en 2015, toujours en faveur quatre cycles d'AC toutes les trois semaines pour
12 ans du bras paclitaxel hebdomadaire, que ce quatre cycles, soit en concomitant sous forme de
soit en survie sans rechute ou en SG (HR =0,84; six cycles de TAC. Les patientes taient stratifies
p =0,011 et HR =0,87; p =0,09, respectivement) selon l'importance de l'atteinte ganglionnaire et le
ainsi que pour le bras doctaxel toutes les trois statut des rcepteurs hormonaux. La survie sans
semaines (HR = 0,79; p = 0,001 et HR = 0,86; rechute cinq ans tait similaire dans les deux
p = 0,054, respectivement). Cet effet du pacli- groupes (79 %, HR = 1,0; p = 0,98) ainsi que la
taxel hebdomadaire tait plus important encore survie globale (88% versus 89%; p =0,37) [23].
dans le groupe de cancer du sein triple-ngatif En 2010, Martinet al. ont test de nouveau le
(HR=0,69; p =0,01 et HR =0,69; p =0,019) [18]. TAC versus FAC, mais chez les patientes sans
En 2005, Martin et al. ont publi les rsultats atteinte ganglionnaire. Il y avait 1060 patientes
de l'tude du BCIRG001 qui comparait chez les randomises pour l'un des deux traitements admi-
patientes avec atteinte ganglionnaire six cycles de nistrs toutes les trois semaines et pour six cycles.
TAC (doctaxel, doxorubicine et cyclophospha- Les patientes prsentaient au moins un facteur de
mide) six cycles du classique FAC. Le risque de risque de rechute selon Saint-Gallen 1998. L'objec-
rechute tait diminu de 28% dans le bras TAC tif principal tait la survie sans rechute cinq ans.
(p =0,001), le taux de survie globale tait de 87% Cet objectif a t atteint avec une rduction du
versus 81 %, entranant une rduction du risque risque de rechute de 32% dans le bras doctaxel
de dcs de 30% dans ce mme bras (p =0,008). (HR =0,68; p =0,01). Ce rsultat tait indpen-
En revanche, le taux de neutropnie fbrile tait dant du statut des rcepteurs hormonaux, mno-
significativement augment aussi dans ce mme pausique, ou du nombre de facteurs de risque de
bras (24,7% versus 2,5%; p <0,001) [19]. Le suivi rechute. Dans le bras TAC, le recours aux G-CSF
dix ans de cette tude a confirm l'ensemble de a permis de limiter les toxicits, notamment en
ces donnes avec maintien du bnfice la fois en termes de risque de neutropnie fbrile [24].
SSP et en SG (respectivement, 62% versus 55%, Deux mta-analyses ont valid l'ensemble de
p=0,0043 et 76% versus 69%, p =0,002) [20]. ces donnes. D'abord Bria et al. dans une ana-
Les rsultats du PACS01 ont t publis en lyse de 15500 patientes ont montr que l'ajout
2006. Cette tude franaise testait le doctaxel de taxanes dans le schma de chimiothrapie
en squentiel des anthracyclines; les patientes adjuvante augmentait de faon significative la
taient randomises pour recevoir soit six cycles survie sans rcidive dans la population globale
de FEC100, soit trois FEC100 suivis de trois cycles (RR = 0,86; p < 0,00001) et dans la population
de doctaxel. Le critre de jugement principal avec envahissement ganglionnaire (RR = 0,84;
tait la survie cinq ans. Le traitement squen- p <0,0001) ainsi qu'une augmentation de la sur-
tiel a atteint son objectif (73,2 % versus 78,4 %; vie globale dans les deux groupes (RR = 0,87;

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Chapitre 10. Principes des chimiothrapies adjuvantes et noadjuvantes descancers du sein localiss

p <0,0001 et RR =0,84; p <0,0001, respectivement) L'objectif principal, qui tait la survie sans mala-
[25]. Puis, de L
aurentiis etal. ont inclus 13tudes die, a t atteint (86% versus 82%, HR =1,30;
et 22903patientes. Le risque relatif de survie sans p = 0,03). En revanche, il n'y avait pas d'am-
rcidive et celui de survie globale taient respec- lioration de la survie globale. Les toxicits selon
tivement de 0,83 (p <0,00001) et 0,85 (p <0,0001) les bras taient diffrentes avec, chose notable,
pour les taxanes. Ce rsultat tait obtenu quel que une alopcie plus courte dans le bras capcita-
soit le statut ganglionnaire, le statut des rcep- bine [29].
teurs hormonaux, le type de taxanes, ou encore le La capcitabine n'est actuellement pas valide
statut mnopausique de la patiente [26]. dans le traitement adjuvant des cancers du sein.
Comme les anthracyclines, l'utilisation des
taxanes induit un bnfice absolu en SSR et SG de
5 et 3%. Ce bnfice, en association aux anthracy- Chimiothrapie adjuvante
clines, existe quel que soit le statut ganglionnaire etdose-dense
de la patiente. Les schmas squentiels semblent
meilleurs, y compris en termes de toxicits. Le En 2003, Citron etal. ont randomis 2005patientes
bnfice semblerait plus important pour les selon quatre rgimes de chimiothrapie, base
tumeurs prolifratives, avec peut-tre un apport d'anthracycline, doctaxel et cyclophosphamide
plus net de la forme hebdomadaire du paclitaxel donns de faon squentielle ou concomitante,
pour les tumeurs triple-ngatives. toutes les deux ou trois semaines. Un des objec-
tifs tait d'apprcier l'efficacit de la dose-dense
(DD) sur les paramtres de survie. La SSP tait
Aprs les anthracyclines significativement amliore dans les bras dose-
etlestaxanes? dense (82% versus 75%, HR =0,74; p =0,010). En
revanche, il n'y avait pas de diffrence entre trai-
La capcitabine a actuellement une place prpon- tement squentiel ou concomitant [30].
drante dans le traitement des cancers du sein Deux mta-analyses ont rcemment t publies.
mtastatiques. Quelques essais ont tent de la La premire a inclus quatre tudes regroupant
positionner en situation plus prcoce des cancers 3418 patientes traites pour des cancers du sein
du sein. haut risque. Une amlioration de la SSP par les
En 2009, dans un essai ouvert de Joensuu, rgimes de chimiothrapie dose-dense a t mise en
1500 patientes avec atteinte ganglionnaire ou vidence (HR =0,83; p =0,005) indpendamment
haut risque de rechute ont t randomises du statut des rcepteurs hormonaux, sans impact
pour recevoir trois cycles de capcitabine asso- majeur sur la toxicit mais aussi sans amliora-
cie au doctaxel suivis par trois cycles d'EC et tion de la SG (HR =0,86; p =0,06) [31]. La mta-
capcitabine ou le mme traitement sans cap- analyse de Petrelli etal., en 2015, a regroup huit
citabine. L'objectif principal tait la survie sans tudes de phaseIII reprsentant 17188patientes
rechute. trois ans, on note une amlioration avec un cancer du sein haut risque de rechute.
significative de la survie dans le bras capcita- La SSP mais galement la SG taient amliores
bine (93% versus 89%, HR =0,66; p =0,020). (HR =0,84; p <0,0001 et HR =0,86; p =0,0001,
Cette tendance est cependant modrer par les respectivement). Surtout, cette diffrence en SG
toxicits relies la capcitabine, qu'elles soient tait particulirement marque chez les patientes
digestives ou cutanomuqueuses [27]. L'tude de triple-ngatives alors qu'il n'y avait pas d'impact
Kelly etal. en 2012 n'a pas confirm ces donnes du rgime DD pour les patientes exprimant les
de survie mais seulement la toxicit [28]. Enfin, rcepteurs aux hormones [32].
Martin et al., dans l'tude GEICAM/2003-10, Ce rgime de chimiothrapie dose-dense, s'il
testaient la capcitabine chez les patientes N+ n'est pas actuellement pratiqu par toutes les
aprs chirurgie. Ils incluaient 1384patientes qui quipes, peut cependant tre utilis, particulire-
ont t randomises pour recevoir quatre EC ment dans les sous-groupes de patientes de mau-
suivis de quatre doctaxel (EC-T), ou quatre ET vais pronostic, dont le sous-groupe de patientes
suivis de quatre cycles de capcitabine (ET-X). triple-ngatives.

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Partie II. Traitements: les grands principes

Chimiothrapie noadjuvante significative n'a t constate en termes de risque


de dcs (RR =1), de progression (RR =0,99), ou
La chimiothrapie noadjuvante est indique de de risque de rechute distance (RR = 0,94). En
faon formelle dans les cancers du sein inflamma- revanche, il y avait plus de risque de rcidive loco-
toires, forme rare et agressive qui contre-indique rgionale dans le bras de chimiothrapie noadju-
tout traitement local d'emble. Mais elle est gale- vante, particulirement si les patientes ne recevaient
ment pratique dans les formes localement avan- qu'une radiothrapie sans geste chirurgical [37].
ces (T4d et/ou N3) et pour les tumeurs plus petites
vise conservatrice. Elle permet d'augmenter le Place des taxanes
taux de conservation mammaire, sans modifica-
tion cependant de la SSR ou de la SG. Elle permet Les essais de chimiothrapie noadjuvante
par ailleurs un contrle plus prcoce de la maladie incluant les taxanes ont constitu une tape
micromtastatique et ralise un excellent modle importante dans le dveloppement des traitements
in vivo permettant d'valuer de faon prcoce la propratoires. Rastogi et al., en 2008, ont mis
rponse au traitement et le dveloppement de nou- jour les rsultats du NSABP-B18, confirmant les
velles molcules en prclinique notamment [33]. donnes prcdentes et, surtout, les rsultats du
Si la chimiothrapie noadjuvante n'a pas d'im- B-27 qui randomisait trois bras de traitement: un
pact prouv sur la survie par rapport la chimio- bras avec quatre cycles d'AC suivis de la chirurgie,
thrapie adjuvante, en revanche, il existe un rel un bras quatre AC puis quatre doctaxel avant
bnfice sur la survie de la rponse pathologique chirurgie, et enfin le troisime bras avec quatre
complte, plus marque dans certains sous-groupes AC puis chirurgie et quatre doctaxel adjuvants.
que sont les tumeurs surexprimant HER2 ou les Il n'y avait pas de diffrence significative entre les
tumeurs triple-ngatives [34]. trois bras en termes de survie sans maladie (bras2
versus bras1: HR =0,92; p =0,29; bras3 versus
bras1: HR =0,92; p =0,29) ou de survie globale
Place des anthracyclines (p=0,76). Cependant, l'ajout du doctaxel a permis
L'tude du NSABPB-18 a randomis 1523femmes une nette amlioration de la rponse clinique (91%
pour recevoir quatre cycles d'AC en pr- ou post- versus 86%; p <0,001) et de la pathological complete
chirurgie. La chimiothrapie noadjuvante a permis response ou pCR (26 % versus 13 %; p < 0,001)
de diminuer la taille tumorale dans 80% des cas, un lorsqu'il tait administr avant la chirurgie [38];
down-staging ganglionnaire (rponse clinique gan- l'efficacit des taxanes a t ensuite dcrite dans
glionnaire pour 89% des patientes N+) et 12% de d'autres essais et mta-analyses, confirmant sa
chirurgie conservatrice en plus. Par ailleurs, il n'y place en situation noadjuvante.
avait pas de diffrence significative en termes de Cuppone etal. ont ainsi montr que l'ajout des
SSP ou de survie globale (p =0,99 et 0,83 respecti- taxanes en noadjuvant un rgime base d'an-
vement). La survie tait significativement amliore thracyclines permettait d'augmenter le taux de
chez les patientes qui obtenaient une rponse his- traitement conservateur (RR =1,11; p =0,012) et
tologique complte (RFS: 89,7%; p <0,0001) [35]. le taux de rponse complte [39].
Des rsultats similaires ont t obtenus dans Si la capcitabine en adjuvant avait donn
l'tude de l'EORTC 10902, qui randomisait quelques signaux d'efficacit en termes de survie
698patientes pour recevoir quatre cycles de FEC et malgr des toxicits parfois limitantes diges-
en pr- ou postopratoire. quatre ans, il n'y tives ou cutanes, son utilisation en situation no-
avait pas de diffrence significative entre les deux adjuvante n'a pas permis de mettre en vidence
bras de traitement en termes de survie globale une amlioration significative de la survie [40].
(HR = 1,16; p = 0,38), de survie sans progres-
sion (HR = 1,15; p = 0,27) ou de rechute locale Platine, dose-dense et cancer
(HR=1,13; p =0,61) [36].
La mta-analyse de Mauri etal. a confirm tous
dusein triple-ngatif
ces rsultats. Neufs essais randomiss ont t poo- Les cancers du sein triple-ngatifs (RE-, RP- et
ls regroupant 3946 patients. Aucune diffrence HER2-) constituent un sous-groupe de cancers du

84
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Chapitre 10. Principes des chimiothrapies adjuvantes et noadjuvantes descancers du sein localiss

sein agressifs, inaccessibles aux thrapies cibles. semaines et/ou du bvacizumab toutes les deux
La chimiothrapie classique est actuellement la semaines pour neuf cycles. Les analyses ont port
seule ressource thrapeutique. sur la rponse histologique complte mammaire
Si, dans ce sous-groupe, les anthracyclines et et axillaire, les traitements raliss et les toxicits.
les taxanes sont utiliss de faon standard, per- Les neutropnies et thrombopnies de grade sup-
mettant d'obtenir un de taux de rponse histolo- rieur 3 ont t plus importantes dans le bras car-
gique complte correct chez un tiers des patientes, boplatine, alors qu'il y avait plus d'hypertension,
des tudes ont cependant cherch amliorer de saignements, d'infections, de manifestations
cette rponse en utilisant soit les anthracy- thromboemboliques et de complications posto-
clines en dose-dense, soit d'autres molcules de pratoires pour le bvacizumab. Les patientes qui
chimiothrapie, et notamment les sels de pla- recevaient le carboplatine et/ou le bvacizumab
tine. Le rationnel d'utilisation de cette famille de ont eu plus d'adaptation de doses et d'arrts de
chimiothrapie est directement li aux caractris- traitement, en lien avec ces toxicits. L'addition
tiques de ces tumeurs, impliquant notamment les du carboplatine montrait une augmentation de
mcanismes de dfaut de rparation de l'ADN. la rponse histologique complte la fois pour
En 2014, von Minckwitz et al. ont publi un le sein et pour la rponse axillaire (60 % versus
essai de phaseII (GeparSIXTO) testant le carbo- 44%; p =0,0018 et 54% versus 41%; p =0,0029,
platine en noadjuvant pour des tumeurs surex- respectivement) alors que le bvacizumab n'am-
primant HER2 ou triple-ngatives un rgime de liore que le taux de rponse mammaire (59% ver-
taxanes et d'anthracyclines, et une thrapie cible, sus 48%; p =0,0089). En revanche, l'tude n'est
le bvacizumab. Le taux de rponse histologique pas assez puissante pour obtenir des donnes de
complte est significativement amlior pour les survie, et il sera ncessaire l'avenir de pouvoir
patientes triple-ngatives (53,2 % versus 36,9 %; identifier de faon plus prcise les sous-groupes
p = 0,005) [41]. Par la suite, et dans cette mme de patientes qui bnficient de ce rgime de trai-
population du GeparSIXTO, la mise en vidence tement [44].
de facteurs prdictifs de rponse au carboplatine a
t faite notamment en valuant les TILs (tumor-
infiltrating lymphocytes) [42]. Conclusion
L'efficacit du rgime de chimiothrapie asso-
ciant anthracyclines et cyclophosphamide donn Les rgimes de chimiothrapie actuels, adjuvants
selon un mode dose-dense a t value chez ou noadjuvants et hors thrapie cible, bass
267 patientes atteintes d'un cancer du sein loca- sur l'association anthracyclines-taxanes per-
lement avanc. L'AC-DD tait compar au rgime mettent un bnfice absolu en termes de survie
traditionnel de chimiothrapie EC-T. Chez les aux alentours de 10 %. Cependant, certaines de
patientes triple-ngatives, le taux de rponse ces patientes ne bnficient pas de ces chimio-
complte histologique tait plus important dans thrapies et sont donc potentiellement exposes
le bras intensifi mais de faon non significative des toxicits importantes alors qu'elles sont dj
(48 % versus 24 %; p = 0,087); la SSP tait en guries par les autres traitements locorgionaux
revanche meilleure (p =0,019) [43]. que sont la chirurgie ou la radiothrapie ou mme
Sikov et al., dans l'tude CALGB 40602 l'hormonothrapie.
(Alliance), ont valu dans une phaseII en ouvert L'avenir est donc la slection des patientes au-
2 2 l'impact de l'addition du carboplatine et/ del des critres cliniques et histopathologiques
ou du bvacizumab chez 443 patientes atteintes standard. Les progrs en termes d'analyses
de cancer du sein triple-ngatif stade II ou III. molculaires et gnomiques des tumeurs vont
Les patientes ont reu 12 semaines de paclitaxel probablement permettre de mieux identifier les
hebdomadaire suivi de quatre cycles toutes les patientes bas risque pour lesquelles la chimio-
deux semaines d'un schma doses-dense de thrapie n'apporte aucun bnfice, mais aussi et
doxorubicine et cyclophosphamide. Les patientes surtout les patientes haut risque pour lesquelles
taient randomises pour recevoir du carbopla- une meilleure cartographie tumorale conduira
tine (AUC6) pour quatre cycles toutes les trois une adaptation des choix thrapeutiques

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Partie II. Traitements: les grands principes

validant le concept du bon traitement pour la study by the GEICAM group. Ann Oncol 2003;
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epirubicin, and fluorouracil with cyclophospha-
ou mme l'hormonothrapie depuis plusieurs mide, methotrexate, and fluorouracil in premeno-
annes pour les tumeurs luminales, la chimioth- pausal women with node-positive breast cancer :
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87
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Thrapie cible Chapitre 11
anti-HER2: principes,
validation, indication
V. Diras

Introduction l'addition du trastuzumab pendant un ou deux ans


selon divers protocoles [3]. Les patientes taient
Approximativement, 15 20 % des cancers du randomises entre trastuzumab versus contrle
sein prsentent une amplification du gne HER2 aprs chimiothrapie, soit un dlai mdian de huit
(human epidermal growth factor) ou une surexpres- mois. Pour tre ligibles, les patientes devaient
sion de la protine. Avant l'avnement des thrapeu- prsenter une tumeur avec envahissement gan-
tiques cibles anti-HER2, les femmes prsentant un glionnaire (N+) ou, en l'absence d'envahissement
cancer du sein HER2 positif au stade prcoce pr- ganglionnaire (N-), une tumeur suprieure 1cm.
sentaient un pronostic plus dfavorable que celles Avec un suivi mdian de quatre ans, l'adminis-
qui prsentaient une tumeur HER2 ngative, avec tration de trastuzumab pendant un an conduit
une survie sans rechute plus courte, une incidence une diminution de risque de rcidive de 24 %
leve de mtastases et une mortalit accrue [1]. (RR = 0,76; p < 0,0001) [4]. Cependant, aprs
Le trastuzumab (Herceptin), anticorps mono- publication des rsultats, du fait d'un cross-over
clonal humanis ciblant le domaine extracellulaire important (65%), le bnfice en survie globale n'est
du rcepteur HER2, a dmontr une efficacit devenu apparent qu'aprs l'valuation quatre
importante en association avec la chimiothrapie ans (RR =0,85; p =0,11). Une actualisation avec
en phase mtastatique [2]. En consquence, cette un suivi mdian de huit ans confirme le bnfice
approche a t value en phase prcoce adjuvante en survie sans rcidive (RR=0,76; p<0,0001) et
dans de grands essais randomiss. L'addition du survie globale (RR=0,76 ; p=0,0005) de l'admi-
trastuzumab un protocole de chimiothrapie nistration de trastuzumab pendant un an aprs
adjuvante diminue de plus de 35 % le risque de une chimiothrapie adjuvante [5].
rechute et amliore la survie globale. Les essais du NCCTGN9831 et du NSABPB31,
bien que conus initialement comme des essais dif-
2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs

frents, ont t analyss conjointement pour per-


Trastuzumab mettre une analyse plus prcoce. Ils prsentaient des
critres d'ligibilit similaires, bien que le N9831
Validation: les grands essais inclt des femmes prsentant un cancer du sein N-
haut risque [6, 7]. Les femmes taient randomises
trastuzumab adjuvants entre chimiothrapie quatre cycles AC (adriamy-
En situation adjuvante, les essais cliniques ont cine-cyclophosphamide) suivis de paclitaxel versus
valu le trastuzumab (Herceptin) en association la mme chimiothrapie mais avec introduction du
avec la chimiothrapie en administration squen- trastuzumab avec le paclitaxel et continue pen-
Cancer du sein

tielle ou concomitante. dant un an au total. L'analyse conjointe de ces deux


L'tude HERA a valu chez 5102patientes, aprs populations a dmontr un bnfice significatif en
administration d'une chimiothrapie adjuvante, survie sans rcidive (RR =0,52; p <0,001) et une

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Partie II. Traitements: les grands principes

rduction de risque de dcs de 39% (RR =0,61; pendant neuf semaines en association avec une
p<0,001) avec l'introduction du trastuzumab ver- chimiothrapie (doctaxel ou vinorelbine), suivie
sus chimiothrapie seule [7]. de l'administration de trois cycles de FEC. Les
Dans l'essai du BCIRG 006, les femmes rece- analyses exploratoires ont montr une amliora-
vaient une chimiothrapie par AC (adriamycine- tion significative de la survie sans mtastases chez
cyclophosphamide) suivie de doctaxel, la mme les femmes traites par doctaxel-trastuzumab
chimiothrapie avec trastuzumab pendant un par rapport celles ayant reu du doctaxel
an, ou doctaxel plus carboplatine et trastuzu- seul ou vinorelbine et trastuzumab (RR = 0,31;
mab (TCH) [8]. Avec un suivi mdian de plus de p=0,020).
cinq ans, la survie sans rcidive est amliore de L'tude PHARE, qui comparait l'administration
faon significative avec l'addition de trastuzumab de trastuzumab 12mois versus six mois, n'a pas per-
la chimiothrapie (AC-D: 75%, AC-DH: 84%, mis de conclure la non-infriorit de l'administra-
TCH: 81%) par rapport au bras contrle (AC-TH: tion de trastuzumab six mois versus 12mois [12].
RR =0,64; p <0,001 et TCH: RR =0,75; p =0,04). D'autres tudes valuent la dure d'adminis-
Il existe galement un bnfice significatif en sur- tration de trastuzumab : tude SOLD (schma
vie globale: AC-D 87%, AC-DH 92%, TCH 81% FINHER 9 semaines versus 1 an), SHORT-HER
(AC-TH: RR =0,63; p <0,001 et TCH: RR =0,77; (9 semaines versus 12 mois) et PERSEPHONE
p =0,038). L'tude n'tait pas conue pour compa- (6mois versus 12mois).
rer directement les bras AC-DH et TCH.
Le seul des six essais ne dmontrant pas un Traitement adjuvant des petites
bnfice en survie avec le trastuzumab adju-
vant est l'essai PACS-04 [9]. Dans cette tude, tumeurs infrieures 1cm
528femmes prsentant un cancer du sein HER2+ Les analyses rtrospectives suggrent que les
N+ ont t randomises entre trastuzumab un an petites tumeurs infrieures 1 cm HER2+ pr-
versus pas de trastuzumab aprs une administra- sentent un pronostic plus svre que celles HER2-
tion de chimiothrapie base d'anthracyclines [1315]. Les analyses en sous-groupes des grands
avec ou sans doctaxel. Il n'a pas t observ de essais randomiss ont dmontr un bnfice du
diffrence significative en survie sans rcidive trastuzumab quelle que soit la taille de la tumeur.
et survie globale avec l'addition de trastuzumab. Actuellement, les diffrents rfrentiels de traite-
Ces rsultats ngatifs peuvent tre dus l'effectif ments internationaux prconisent l'administration
plus faible avec manque de puissance statistique de trastuzumab pour les tumeurs suprieures
et l'administration squentielle aprs chimio 5mm [16]. Rcemment, une tude de phaseII non
thrapie. randomise a valu l'administration de paclitaxel
L'ensemble de ces essais et l'actualisation sont hebdomadaire 12semaines associ au trastuzumab
en faveur d'un schma d'administration du tras- pour une dure d'un an chez des femmes prsen-
tuzumab de faon concomitante la chimio tant une tumeur du sein HER2+ N0 de taille inf-
thrapie [10]. rieure 3cm. Avec un recul mdian de quatre ans,
la survie sans rcidive trois ans est de 98,7% [17].
Dure du trastuzumab adjuvant Dans une population faible risque, cette option
thrapeutique sans anthracycline semble valide.
Dans l'essai HERA, l'administration de trastuzu-
mab pendant deux ans n'apporte pas de bnfice
supplmentaire, et il existe plus d'vnements car-
Traitements noadjuvants
diaques [5]. Compte tenu de l'activit importante du
L'essai FINHER valuant une dure plus courte t rastuzumab en situation mtastatique,

de trastuzumab a dmontr un avantage en sur- l 'administration de trastuzumab en situation

vie en faveur du trastuzumab chez 232patientes noadjuvante a t value trs rapidement.
avec un cancer du sein HER2+ par rapport la L'tude monocentrique du centre mdical MD
chimiothrapie seule [11]. Cet essai a randomis Anderson aux tats-Unis, randomisant les
l'administration hebdomadaire de trastuzumab patientes entre chimiothrapie avec ou sans

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Chapitre 11. Thrapie cible anti-HER2: principes, validation, indication

trastuzumab, a dmontr un taux lev de


rponse complte histologique chez les patientes
Perspectives: autres
recevant le trastuzumab (65,2 %) [18]. Une thrapeutiques anti-HER2
actualisation des rsultats est en faveur d'un
bnfice en survie sans rcidive avec l'addition Lapatinib
de trastuzumab, suggrant que l'obtention d'une Le lapatinib (Tyverb ) est une petite molcule,
rponse complte histologique pourrait prdire inhibitrice du site tyrosine kinase du rcepteur
la survie long terme [19]. HER2, dans sa portion intracellulaire. Son mca-
Secondairement, d'autres larges tudes ont t nisme d'action est donc diffrent de l'anticorps
reportes. trastuzumab et apparat complmentaire, sur-
L'tude NOAH valuant l'addition de tout en cas de perte de la partie extracellulaire du
trastuzumab une chimiothrapie doxorubicine- rcepteur. En situation mtastatique, le double
paclitaxel suivie de paclitaxel et de CMF (cyclo- blocage du rcepteur par l'association trastuzu-
phosphamide-mthotrexate et 5-FU) chez des mab-lapatinib est suprieur au lapatinib seul.
patientes haut risque montre un doublement L'essai NEOALTTO a randomis 400 patientes
du taux de rponse complte histologique avec le entre trastuzumab, lapatinib, trastuzumab plus
trastuzumab (43 % versus 23 %, p = 0,002) [20]. lapatinib, pendant six semaines suivies par
De plus, l'actualisation des donnes a montr un 12semaines de paclitaxel hebdomadaire [24]. Le
bnfice en survie sans rcidive et survie globale taux de rponse complte histologique a t plus
avec le trastuzumab et une corrlation avec la lev dans le bras paclitaxel avec double blocage
survenue d'une rponse complte histologique, trastuzumab-lapatinib (51,3 % versus 29,5 %;
permettant l'enregistrement du trastuzumab en p <0,0001), bien que plus de 30% des patientes
situation noadjuvante [21]. aient d interrompre le lapatinib du fait de diar-
Dans l'tude GEPARQUATTRO, le sous- rhes importantes.
groupe de patientes prsentant un cancer du sein L'essai GEPARQUINTO a randomis
HER2+ a reu une chimiothrapie noadjuvante 620patientes entre quatre cycles EC (pirubicine-
par EC (pirubicine-cyclophosphamide) suivie cyclophosphamide) suivis de quatre cycles de
par doctaxel avec ou sans capcitabine-trastu- doctaxel avec trastuzumab ou lapatinib. Un taux
zumab [22]. Un doublement du taux de rponse de rponse complte histologique plus lev a t
complte histologique a t observ avec le trastu- observ dans le bras trastuzumab (30,3% versus
zumab. Dans l'essai TECHNO, l'addition de tras- 22,7%) [25].
tuzumab a galement entran une augmentation L'essai ALTTO a valu l'apport du lapatinib en
du taux de rponse complte histologique [23]. situation adjuvante, administr soit seul pendant
un an, soit en association avec le trastuzumab
Indications du trastuzumab pendant un an, soit en administration squen-
tielle (trastuzumab 6mois puis lapatinib 6mois),
enadjuvant et noadjuvant
le bras contrle tant le trastuzumab pendant un
Actuellement, il existe une indication de trastu- an. Le traitement cibl anti-HER2 pouvait tre
zumab associ une chimiothrapie pour toute administr de faon concomitante ou squentielle
tumeur surexprimant HER2 d'une taille sup- la chimiothrapie. Le critre principal tait la
rieure 5 mm. Le schma standard comporte survie sans rcidive. En aot2011, l'Independent
une chimiothrapie squentielle base d'anthra- Data Monitoring Committee (IDMC) a recom-
cyclines et de taxanes. Une option sans anthra- mand d'interrompre le bras lapatinib en mono-
cycline (doctaxel, carboplatine ou paclitaxel) thrapie, du fait d'une analyse de futilit, avec une
reprsente une option valide en cas de risque forte probabilit que le lapatinib ne soit pas non
cardiovasculaire. ce jour, la dure optimale de infrieur au trastuzumab. Avec un suivi mdian
trastuzumab est d'un an. Le trastuzumab doit de 4,5ans, les rsultats de l'tude ALTTO ont t
tre administr de faon concomitante avec le prsents l'ASCO 2014: il n'y a aucune diffrence
taxane. Ces traitements peuvent tre administrs significative entre les trois bras (trastuzumab, en
en situation adjuvante ou noadjuvante. association ou en squentiel) tant en termes de

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Partie II. Traitements: les grands principes

survie sans rcidive que de survie globale [26]. Il trastuzumab avec ou sans pertuzumab. Les rsul-
faut noter que les rsultats de survie globale sont tats de cette tude sont attendus d'ici 2017. Il faut
excellents, avec un taux de survie de 95% cinq souligner que dans l'essai la population N- a t
ans. Diffrentes hypothses peuvent tre vo- limite 20%.
ques : l'absence de diffrence lie une popu- Rcemment, l'European Medical Evaluation
lation de trs bon pronostic (40 % de tumeurs Agency (EMEA) a valid l'utilisation du pertuzu-
N-, 46% de tumeurs de moins de 2cm, 56% de mab en situation noadjuvante dans les cancers
RH+); les traitements actuels (chimiothrapie et du sein HER2+.
hormonothrapie) ont t optimiss depuis les
premiers essais; dans les bras lapatinib, que ce soit Trastuzumab emtansine (T-DM1)
en combinaison ou en squentiel, il y a eu de trs
nombreuses rductions de doses du lapatinib du Le trastuzumab emtansine (Kadcyla) ou T-DM1
fait de diarrhes et de ractions cutanes. est un anticorps drogue conjugu comprenant une
L'tude TEACH a randomis 3000 femmes molcule de trastuzumab reli un agent cyto-
entre lapatinib ou placebo aprs traitement adju- toxique, un driv de la maytensine. Le T-DM1 se
vant ou noadjuvant sans trastuzumab [27]. Avec fixe sur le rcepteur HER2, le complexe est inter-
un suivi mdian de quatre ans, il y a eu moins nalis dans la cellule puis la molcule cytotoxique
d'vnements de rcidive dans le bras lapatinib, libre dans le cytoplasme, permettant ainsi un
mais cela ne permet pas de conclure sur une tude ciblage de la chimiothrapie uniquement sur les
positive selon les critres du protocole. Ces don- cellules tumorales HER2+. Il en rsulte une acti-
nes, avec celles de la fermeture du bras lapatinib vit importante, surtout dans les formes rsistantes,
dans le protocole ALTTO, et du taux de rponse et une trs bonne tolrance [30]. Le T-DM1 est le
plus bas dans le bras lapatinib en monothrapie traitement de rfrence en situation mtastatique
dans l'essai NEOALTTO, suggrent que le lapati- aprs chec d'une association taxane-trastuzumab.
nib en monothrapie ne reprsente pas une option L'tude KATHERINE value le rle du T-DM1 ver-
de traitement valide dans les stades prcoces. sus trastuzumab chez les patientes avec une tumeur
HER2+ ne prsentant pas de rponse complte his-
tologique aprs traitement noadjuvant associant
Pertuzumab chimiothrapie et thrapeutique cible anti-HER2.
Le pertuzumab (Perjeta) est un anticorps mono- D'autres tudes valuent le T-DM1 en situation no-
clonal humanis ciblant le rcepteur HER2 sur adjuvante et adjuvante (KRISTINE et KAITLIN).
un pitope diffrent du trastuzumab. Il empche
la dimrisation des rcepteurs HER2 et HER3, Bvacizumab
htrodimres particulirement actifs dans la

signalisation HER2. Les donnes prcliniques et Il existe une corrlation entre la surexpression
les donnes de l'tude CLEOPATRA en premire de HER2 et l'expression de VEGF. Les donnes
ligne mtastatique confirment la synergie du prcliniques et cliniques de phase II suggraient
double blocage HER2 par trastuzumab-pertuzu- une synergie de cette approche de blocage de deux
mab versus trastuzumab seul [28]. voies distinctes. L'essai BETH valuait l'apport du
L'tude NEOSPHERE a randomis 417patientes bvacizumab (Avastin) une thrapeutique stan-
entre quatre cycles de doctaxel plus trastuzumab dard chimiothrapie trastuzumab en situation
(TH), doctaxel avec pertuzumab (TP), doctaxel adjuvante. Les rsultats ne montrent pas de bn-
et double blocage (THP), ou le double blocage fices supplmentaires l'addition de bvacizumab
trastuzumab-pertuzumab sans chimiothrapie au schma standard.
(HP) [29]. Le double blocage avec chimiothrapie
est associ un taux de rponse complte histo
logique significativement plus lev (45,9% versus Conclusion
29%; p =0,014).
L'tude APHINITY compare une chimioth- Le trastuzumab a rellement rvolutionn la prise
rapie standard (avec ou sans anthracyclines) plus en charge des patientes prsentant une tumeur

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Chapitre 11. Thrapie cible anti-HER2: principes, validation, indication

de sein surexprimant HER2. Son administration [9] Spielmann M, Roche H, Delozier T, et al.
au stade prcoce a permis de rduire le risque de Trastuzumab for patients with axillary-node-posi-
tive breast cancer: results of the FNCLCC-PACS 04
rcidive de 35 % et la mortalit de 50 %. Il reste
trial. J Clin Oncol 2009; 27: 6129e34.
cependant des situations o, malgr ce traitement
[10] PerezEA, SumanVJ, DavidsonNE, etal. Sequential
adjuvant, des rcidives surviennent, d'o la nces- versus concurrent trastuzumab in adjuvant chemo-
sit de dvelopper de nouvelles approches thra- therapy for breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29 :
peutiques. Les agents ayant dmontr une efficacit 44917.
importante au stade mtastatique sont l'heure [11] Joensuu H, Bono P, Kataja V, et al. Fluorouracil,
actuelle en valuation dans ces stades prcoces. La epirubicin, and cyclophosphamide with either doce-
multiplication de ces approches doit amener pour- taxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as
suivre de faon trs incitative l'tude des biomar- adjuvant treatments of breast cancer: final results of
the FinHer Trial. J Clin Oncol 2009; 27: 568592.
queurs prdictifs de la sensibilit et/ou de la rsis-
tance pour une meilleure slection des patientes. [12] PivotX, RomieuG, DebledM, etal. 6months versus
12months of adjuvant trastuzumab for patients with
Un autre dfi pour les annes venir consistera HER2-positive early breast cancer (PHARE): a ran-
caractriser les populations de patientes pou- domised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14 :
vant bnficier d'une dsescalade thrapeutique 7418.
(chimiothrapie sans anthracycline, traitement [13] Gonzalez-AnguloAM, LittonJK, BroglioKR, etal.
cibl sans chimiothrapie). High risk of recurrence for patients with breast can-
cer who have human epidermal growth factor recep-
tor 2-positive, node-negative tumors 1cm or smaller.
Rfrences J Clin Oncol 2009; 27: 57006.
[14] Curigliano G, Viale G, Bagnardi V, et al. Clinical
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ovarian cancer. Science 1989; 244: 70712. breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 56939.
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HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses receptor 2-positive breast carcinomas. J Clin Oncol
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Significantly higher pathologic complete remission
[5] GoldhirschA, GelberRD, Piccart-GebhartMJ, etal. rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab,
2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a
HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomized trial in human epidermal growth factor
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follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemo concurrent trastuzumab in human epidermal growth
therapy for operable human epidermal growth factor factor receptor 2- positive operable breast cancer: an
receptor 2-positive breast cancer : joint analysis of update of the initial randomized study population and
data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin data of additional patients treated with the same regi-
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trastuzumab in HER2- positive breast cancer. N Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab fol-
Engl J Med 2011; 365: 1273e83. lowed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant

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Partie II. Traitements: les grands principes

chemotherapy alone, in patients with HER2-positive anthracycline-taxane-based chemotherapy (Gepar


locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a Quinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet
randomised controlled superiority trial with a paral- Oncol 2012; 13: 135e44.
lel HER2-negative cohort. Lancet 2010 ; 375 : [26] Piccart-Gebhart MJ, Holmes AP, Baselga J, et al.
37784. First results from the phase III ALTTO trial (BIG
[21] Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. 2-06; NCCTG [Alliance] N063D) comparing one
Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients year of anti-HER2 therapy with lapatinib alone,
with HER2-positive locally advanced breast cancer trastuzumab alone, their sequence or their combi-
(NOAH) : follow-up of a randomised controlled nation in the adjuvant treatment of HER2-positive
superiority trial with a parallel HER2-negative early breast cancer (EBC). J Clin Oncol 2014; 32: 5s
cohort. Lancet Oncol 2014; 15(6): 6407. (suppl; abstr LBA4).
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complete response after neoadjuvant chemotherapy plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast
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GBG study groups. J Clin Oncol 2011; 29: 33517. in women with locally advanced, inflammatory, or
[24] Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al. Lapatinib early HER2-positive breast cancer (NeoSphere) : a
with trastuzumab for HER2-positive early breast can- randomised multicentre, open-label, phase 2 trial.
cer (NeoALTTO) : a randomised, open-label, multi- Lancet Oncol 2012; 13: 25e32.
centre, phase 3 trial. Lancet 2012; 379(9816): 63340. [30] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab
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trastuzumab in combination with neoadjuvant cer. N Engl J Med 2012; 367: 178391.

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Hormonothrapie Chapitre 12
adjuvante dans le
cancer du sein
M. Debled, L. Salabert

Introduction Tamoxifne
Dans les tumeurs exprimant les rcepteurs des
En 1948, Raltson Paterson du Christie Hospital estrognes (RE), l'administration de cinq ans de
de Manchester a initi la premire tude rando- tamoxifne rduit le risque relatif de rechute (RR) de
mise dans le cancer du sein : une irradiation 393%: il est de 47 3% durant les quatre premires
ovarienne tait ralise en complment de la annes. Ce bnfice se poursuit entre la cinquime et
chirurgie mammaire chez une femme sur deux, neuvime anne, avec une rduction supplmentaire
le traitement tant allou initialement au hasard de 32 6%. Il n'est pas observ de bnfice au-del.
l'aide d'enveloppes fermes et mlanges puis, La rduction du RR porte sur les rechutes locales
secondairement, selon le mois de naissance des (RR de 46 7%), le risque de rechute controlat-
patientes [1]. De trs nombreuses autres tudes rale (38 7 %), et les vnements mtastatiques
randomises furent par la suite ralises, visant (37 3%).
valuer l'intrt de la castration ovarienne puis La mortalit par cancer du sein est rduite de
valuant partir des annes1980 le tamoxifne. 305% durant les 15annes suivant l'initiation
Les rsultats sont apparus cependant inconstants, du traitement (29 5 % durant les quatre pre-
ce qui a conduit les investigateurs des principaux mires annes, 34 5% durant la priode 5-9ans,
essais randomiss portant sur le tamoxifne et sur 32 8% durant la priode 10-14ans).
la chimiothrapie adjuvante des cancers du sein se Le tamoxifne est efficace mme en cas de tumeur
runir fin 1984 l'aroport d'Heathrow pour parta- exprimant faiblement les RE (1019fmol/mg de pro-
ger leurs rsultats et permettre la ralisation d'une tines). Cette efficacit est cependant moindre qu'en
premire mta-analyse dmontrant le bnfice cas de forte expression des RE. Il n'y a pas de don-
de chacun de ces traitements. Ces analyses se sont nes selon l'analyse des RE en immunohistochimie.
ensuite poursuivies sur un rythme quinquennal per-
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Il n'est pas observ d'impact du tamoxifne sur le


mettant au Early Breast Cancer Trialists' Collabora- risque de rechute en absence d'expression des RE, y
tive Group (EBCTCG) de dfinir les grandes lignes compris pour le risque de cancer controlatral.
thrapeutiques des cancers du sein oprs d'emble. La rduction du RR est indpendante du rcep-
Ces dix dernires annes, de nouveaux rsultats teur de la progestrone (statut ou niveau), de
d'tudes de grande ampleur ont permis d'affiner l'ge ou du statut mnopausique, du statut gan-
les indications thrapeutiques, particulirement glionnaire, ou encore de l'administration d'une
en ce qui concerne l'hormonothrapie adjuvante. chimiothrapie.
La mortalit non lie au cancer est peu modi-
Acquis des mta-analyses [28]
Cancer du sein

fie par le tamoxifne, mme s'il est observ une


petite augmentation du nombre absolu de dcs
Les informations les plus essentielles des mta- par cancer de l'utrus ou d'origine thromboembo-
analyses peuvent tre rsumes ainsi: lique (augmentation du nombre absolu de 0,6%

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Partie II. Traitements: les grands principes

dix ans, pour chaque, uniquement aprs 55ans). Il En comparaison un traitement par cinq
n'est pas observ d'impact (positif ou ngatif) sur annes de tamoxifne, un traitement par inhibi-
la mortalit d'origine cardiovasculaire. teur de l'aromatase (IA) est associ une rduc-
Une dure de cinq annes de traitement est plus tion du risque de rechute, mais uniquement
efficace qu'un traitement deux ans: le RR est de durant les premires annes : une rduction du
26 2% pour les rechutes dans les tudes com- RR de 36 % est observe la premire anne, de
parant un deux ans de traitement et l'absence 20% entre la deuxime et quatrime anne, mais
d'hormonothrapie. Les tudes comparant cinq aucun impact significatif n'est observ ensuite.
ans et un deux ans de traitement montrent une Cette mta-analyse montre une rduction du RR
rduction du RR supplmentaire de 18 3% pour globale de 15% du taux de dcs par cancer dix
les rechutes. ans (12,1% versus 14,2%; p =0,009).
Par rapport un traitement squentiel tamoxi-
Place de la suppression ovarienne fne-IA, un traitement par IA d'emble permet une
rduction supplmentaire du risque de rechute la
(patientes non mnopauses) [9] premire anne (RR =0,74; p =0,002), sans impact
La suppression (agoniste de la luteinizing hormone ultrieur. La rduction relative observe du taux de
releasing hormone [LHRH]) ou la castration ova- mortalit de 11 % n'apparat pas statistiquement
rienne permet une rduction du risque de rechute significative (2p = 0,11). Aprs deux trois ans
de 17 4% et de 13 4% pour le risque de dcs en d'IA, il n'y a pas de diffrence que l'on poursuive
absence de tamoxifne. Cette rduction est de 25 l'IA ou que l'on passe au tamoxifne, mais l'ana-
29% pour le risque mtastatique et de 29% pour le lyse manque de puissance, portant uniquement
risque de dcs en absence de tout autre traitement sur 2558patientes traites dans l'tude BIG1-98.
adjuvant (tamoxifne ou chimiothrapie suscep- D'une faon gnrale, les rsultats portant sur
tible d'induire un arrt de scrtion ovarienne). la comparaison tamoxifne-IA ne montrent pas
Une seule tude, de trs petite taille, a com- d'influence de l'ge, de l'indice de masse corpo-
par la suppression ovarienne et le tamoxifne en relle, du stade, du grade, du rcepteur de la pro-
situation adjuvante chez les patientes non mno- gestrone ou du rsultat d'HER2.
pauses, ne permettant aucune conclusion solide. Il n'est finalement not aucune diffrence pour
En 2007, la mta-analyse valuant l'impact des le taux de dcs non lis au cancer du sein. On
agonistes de la LHRH en plus du tamoxifne a remarquera toutefois un nombre moindre de can-
montr une rduction du RR non significative de cers de l'endomtre sous IA (0,4% versus 1,2%;
15% (p =0,20) pour les rechutes, et une rduction p =0,001), mais davantage de fractures (risque
non significative de 16% (p =0,33) pour le risque cinq ans de 8,2% versus 5,5%; p =0,0001).
de dcs.

Place des inhibiteurs Quelles nouvelles donnes


del'aromatase (patientes cesdernires annes?
mnopauses) L'hormonothrapie est le plus souvent considre
Les inhibiteurs de l'aromatase (IA) ont t com- comme un traitement a minima, trs bien tolr.
mercialiss en 1996 en situation mtastatique, Son administration par voie orale, l'absence de
puis en 2004 en phase adjuvante. La mta-analyse toxicit immdiate, en particulier sur les follicules
publie en 2015 permet de faire le point par rap- pileux et sur le systme hmatologique, et mme
port au tamoxifne en situation adjuvante, alors sans doute le cot relativement modr des traite-
qu'aucune des deux tudes princeps, ATAC et ments expliquent sans doute cette rputation.
BIG1-98, n'a montr individuellement de bnfice Cette bonne image ne doit pas masquer une tol-
en survie, avec un recul mdian de dix ans et de rance moyen et long terme plus difficile. Ainsi, les
8,1ans respectivement [10, 11]. diffrentes tudes qui ont pu tre ralises montrent

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Chapitre 12. Hormonothrapie adjuvante dans le cancer du sein

des arrts de traitement dans environ 20 30% des dure du traitement. Sur un autre plan, les mta-
cas au cours des deux ou trois premires annes, pou- analyses de l'EBCTCG n'ont pas permis de prci-
vant atteindre 50% des cas au terme des cinq ans. Ces ser la place de la suppression ovarienne en plus du
difficults de compliance concernent tout particu- tamoxifne chez les patientes jeunes, alors mme
lirement les femmes jeunes d'une part, les patientes que le taux d'estradiol s'lve considrablement
traites par IA d'autre part (figure12.1) [12, 13]. Ceci chez ces femmes jeunes prenant ce mdicament.
doit conduire rediscuter de la prescription trs Diffrentes tudes publies rcemment
large de l'hormonothrapie adjuvante, ds lors que la rpondent certaines de ces questions.
tumeur exprime des RE, et de la prfrence systma-
tique pour les IA chez les patientes mnopauses. Faut-il traiter toutes les patientes
Les rsultats prcdemment dvelopps sou- opres d'une tumeur RE
lignent par ailleurs certaines limites dans l'effi-
cacit des traitements : la rduction du risque
positive?
de rechute obtenue par cinq ans d'IA ou un Les recommandations actuelles consistent
traitement squentiel ne dpasse pas 50 %, sans proposer trs largement un traitement antihor-
aucun impact sur les rechutes au-del des dix pre- monal ds lors que la tumeur exprime des RE,
mires annes, devant conduire rediscuter de la indpendamment du pronostic du cancer.
1.00 Tamoxifne seulement Compliant
Proportion de patientes qui
ont continu le traitement

59 60 61 60 61 Non compliant
0.75 Avec des
interruptions

0.50

0.25 22 23 24
21 21
19 19 18 17
15

0 1 2 3 4 5
A Temps (annes)
Anne 1 Anne 2 Anne 3 Anne 4 Anne 4,5
Anne 1 2 3 4 4.5 (n = 3,802) (n = 2,948) (n = 2,331) (n = 1,921) (n = 1,600)
N au risque 7,098 5,504 4,335 3,381 2,856
% de patientes 86 79 73 66 60
continuant le traitement

Inhibiteur aromatase seulement


2 60
Avec interruptions 55
Non compliants
50
48 48
1.8 44
40 39
38
Hazard Ratio

1.6
*
22
1.4 * 18
12 11
* * 8
* * 7
1.2

Anne 1 Anne 2 Anne 3 Anne 4 Anne 4,5


(n = 2,313) (n = 1,801) (n = 1,074) (n = 562) (n = 252)
1
< 40 4055 5565 6575 > 75
C ge (annes) B
Figure12.1. Analyse d'une srie de 8769patientes traites en Caroline du Nord en phase adjuvante
(19962007) par tamoxifne (43%), anastrozole (26%) ou association (30%) [12].
A. Compliance l'hormonothrapie.
B. Proportion de patientes ayant interrompu ou adhrent mal (<80% des prises thoriques) au traitement parmi celles
qui prenaient leur traitement au dbut de l'anne considre.
C. Arrt ou mauvaise adhrence (suivi >80% des prescriptions) en fonction de l'ge.

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Partie II. Traitements: les grands principes

Dans une tude rtrospective danoise, la sur- enfin, si la diffrence du tamoxifne, il n'y a
vie de 3200patientes opres d'un cancer du sein pas d'augmentation du risque de complications
et n'ayant reu aucun traitement systmatique a thromboemboliques et de cancers de l'endo-
t analyse et compare la survie d'une popu- mtre, le risque de fractures est significative-
lation apparie sur l'ge par tranches de cinq ment augment, touchant une patiente traite
ans [14]. Les rsultats, valids sur une deuxime sur46 (tableau12.1) [15].
cohorte de patientes, montrent, avec un suivi De fait, les recommandations amricaines pro-
de prs de 15 ans, qu'un groupe de patientes ne posent d'initier l'hormonothrapie soit par un
recevant aucun traitement adjuvant a la mme IA soit par du tamoxifne, sans plus de prcision
esprance de vie que la population gnrale : [16]. La confrence d'experts de Saint-Gall, qui
patientes de 60ans ou plus, opres d'un cancer a eu lieu en mars2015, prcise quant elle que:
du sein detaille infrieure ou gale 10mm, sans le panel tait presque unanime pour affirmer
atteinte ganglionnaire, canalaire de grade I ou que certaines patientes mnopauses peuvent tre
lobulaire gradeI ouII. La prescription d'une hor- traites par du tamoxifne seul [16].
monothrapie adjuvante chez ces patientes appa-
rat donc discutable.
Y a-t-il des situations o un
traitement qui doit tre prfr?
Faut-il systmatiquement prfrer
un inhibiteur de l'aromatase 1. Les patientes risque lev de rechute prcoce
bnficient du traitement par un IA d'emble
chezles patientes mnopauses? [17] : tumeurs avec atteinte ganglionnaire ou
Les rsultats des mta-analyses montrent une invasion vasculaire; tumeurs de grade 3 et/ou
supriorit des IA sur le tamoxifne pour le risque n'exprimant pas les rcepteurs de la progest-
de rechute, ce qui a conduit de nombreux onco- rone; surexpression d'HER2.
logues prescrire systmatiquement un IA pour 2. Dans l'tude BIG1-98 [18], une supriorit du
une dure de cinq ans. ltrozole sur le tamoxifne a t clairement
Plusieurs points mritent cependant d'tre sou- observe chez les patientes opres d'un car-
ligns: cinome lobulaire [19] : la rduction du RR
d'une part, les donnes actualises des deux sous ltrozole atteint 66 % et 50 % dans les
principales tudes ayant compar un IA au carcinomes lobulaires (selon qu'ils sont classs
tamoxifne (ATAC et BIG 1-98) montrent des luminauxB ouA) contre 35% et 5% s'il s'agit
diffrences faibles en termes d'efficacit (diff- de carcinomes canalaires (luminaux B et A,
rence absolue de 2,6% dix ans pour les v- respectivement). Cet effet diffrentiel, suggr
nements mtastatiques dans l'tude ATAC et galement dans l'tude TEAM [20], n'est pas
de 1,7% huit ans dans l'tude BIG1-98, sans expliqu. Il pourrait tre li un moindre bn-
bnfice en survie dans aucune des tudes) fice du tamoxifne dans ce type histologique, ce
(figure12.2) [10, 11]. Les bnfices absolus dans qui a d'ailleurs t trs peu analys par le pass.
les tumeurs sans atteinte ganglionnaire n'ont 3. Chez les patientes prsentant un indice de
jamais t montrs pour l'tude ATAC. Dans masse corporelle trs lev, la supriorit de
l'tude BIG1-98, les rsultats observs avec un l'anastrozole sur le tamoxifne n'est pas obser-
traitement squentiel sont quivalents cinq ve dans l'tude ATAC, et il est mme constat
annes d'IA; une supriorit du tamoxifne sur l'anastro-
d'autre part, les myalgies et arthralgies, beau- zole en cas d'obsit dans l'tude ABCSG-12
coup plus frquentes sous IA, n'ont pas de [21]. Cette relation avec la masse corporelle,
traitements rellement efficaces et persistent qui pourrait s'expliquer par une action anti-
de faon prolonge, expliquant sans doute la aromatase insuffisante en cas d'obsit, n'est
moins bonne compliance aux IA, avec en par- cependant pas observe avec le ltrozole que
ticulier un nombre plus lev d'arrts tardifs de l'on sait biologiquement plus puissant que
traitement [12]; l'anastrozole [22].

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Chapitre 12. Hormonothrapie adjuvante dans le cancer du sein

30
Tamoxifne
25
Anastrozole
20

Patients (%)
17,7 %
15
15,1 %
10 9,2 %

5 7,9 %
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Suivi (annes)
N au risque
Tamoxifne 2598 2533 2440 2363 2263 2151 2024 1900 1750 1556 821
A Anastrozole 2618 2551 2470 2393 2320 2201 2075 1948 1775 1606 855

100

80

Ltrozole
Tamoxifne
60
Ltrozole Tamoxifne
IRD (%)

Tamoxifne Ltrozole

40

5 ans 8 ans
Patientes vnement (IRD %) (IRD %)
20
Ltrozole 1546 151 94,1 89,9
Tamoxifne 1548 148 91,9 88,2
Ltrozole Tamoxifne 1540 173 93,4 88,7
Tamoxifne Ltrozole 1548 186 92,3 88,1
0
0 2 4 6 8
B Annes depuis la randomisation
Figure12.2. Rsultat long terme des tudes ATAC et BIG1-98 comparant le tamoxifne
uninhibiteur de l'aromatase.
A. tude ATAC: courbe de rechute distance (suivi mdian: dix ans) [10].
B. tude BIG1-98: courbe de survie sans mtastase (suivi mdian: huit ans) [11]. IRD: intervalle sans rcidive
distance.

4. Chez les personnes ges, le type pas en soi un facteur prdictif d'une meilleure
d 'hormonothrapie devant tre privilgi est efficacit de l'un ou l'autre des traitements.
une importante question puisque l'incidence Il existait initialement quelques inquitudes
de la maladie augmente avec l'ge. L'ge n'est sur l'impact potentiel d'une suppression

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Partie II. Traitements: les grands principes

Tableau12.1. Effets secondaires et risques des inhibiteurs de l'aromatase/tamoxifne: mta-analyse


sur donnes publies (suivi mdian: 28 100mois) [15].
Effets secondaires Risque relatif p Taux sous Taux Nombre de
IA/tamoxifne tamoxifne sous IA patientes
traiter
Plus frquents sous IA
vnements 1,26 <0,001 3,4% 4,2% 132
cardiovasculaires [1, 10-1, 43]
Fractures 1,47 <0,001 5,2% 7,5% 46
[1,341,61]
Dyslipidmie 2,36 <0,001 NP NP NP
[2,152,60]
Plus frquents sous tamoxifne
Accidents veineux 0,55 <0,001 2,8% 1,6% 69
thromboemboliques [0,460,64]
Cancers de l'endomtre 0,34 <0,001 0,5% 0,1% 250
[0,220,53]
Pas de diffrence entre IA et tamoxifne
vnements 1,01 0,93 1,4% 1,5%
crbrovasculaires [0,811,26]
Autres cancers 0,98 0,83 4,8% 4,7%
[0,851,14]
Dcs sans rechute 1,04 0,51 4,1% 4,2%
[0,931,16]
IA: inhibiteurs de l'aromatase.

estrognique maximale sur la fonction cogni- IA sont rests trs prliminaires et incon-
tive, notamment chez la personne ge. Les sistants. Les donnes sont particulirement
donnes rcentes manquent encore de recul intrigantes concernant le tamoxifne qui
mais sont rassurantes ce sujet [23, 24]. Il ncessite une activation mtabolique dans
semble donc que la prfrence se dirige vers l'organisme, principalement une hydroxy-
les IA, puisque l'on sait que le risque de can- lation par le cytochrome 2D6*4. Ce cyto-
cer de l'endomtre sous tamoxifne augmente chrome est cependant partiellement inactif
avec l'ge, de mme que le risque de throm- chez 20 % de la population et totalement
bose veineuse [25]. La prudence est cependant inactif chez 7 %. Plusieurs tudes suggrent
ncessaire vis--vis de la majoration de l'os- fortement que le gnotypage du CYP2D6
toporose. [26] ou encore l'analyse des concentra-
5. Dans diffrentes tudes sur l'hormonothra- tions d'endoxifne pourraient permettre
pie adjuvante, une corrlation entre le risque de personnaliser l'hormonothrapie [27].
de rechute et l'observation d'effets secondaires Les rsultats contradictoires, observs dans
a t observe tant concernant le tamoxifne les tudes BIG et ATAC, limitent l'utilisa-
(bouffes de chaleur) que les IA (arthralgies, tion de ces dosages, mme si ces rsultats
signes climatriques), conduisant des inter- ngatifs peuvent tre lis la ralisation des
rogations de pharmacocintique et de phar- analyses sur tumeur et non sur tissu sain
macogntique. Les rsultats concernant les [28, 29].

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Chapitre 12. Hormonothrapie adjuvante dans le cancer du sein

Hormonothrapie adjuvante chez secondaires (de tous grades) que l'on observe aussi
les patientes non mnopauses sous tamoxifne: signes climatriques, scheresse
vaginale, baisse de libido, symptmes musculo
C'est suite la mta-analyse publie en 1998 [5] squelettiques, dpression, insomnie, ostopo-
que l'hormonothrapie adjuvante par tamoxi- rose. Le taux d'effets secondaires de grade III
fne est devenue un standard chez les patientes ouIV passe de 24% 31%. Aucune donne sur
non mnopauses. Par un effet de rtrocontrle la toxicit long terme, en particulier cardiovas-
positif, ce traitement entrane une augmentation culaire, n'est disponible. Suite ces rsultats, la
du taux de follicle stimulating hormone [FSH] et confrence de consensus de Saint-Gallen a souli-
de l'estradiolmie [29], pouvant faire craindre un gn que l'instauration puis la poursuite de la sup-
chappement progressif au traitement. pression ovarienne doivent tre soumises au point
Deux tudes randomises ont t publies de vue des patientes et rvalues en fonction de
rcemment, posant la question d'adjoindre un la tolrance du traitement. Insistons sur le fait
blocage ovarien chez les patientes non mnopau- quel'tude SOFT a galement montr que nombre
ses sous tamoxifne [30]. de patientes peuvent tre traites par le tamoxi-
La premire tude a concern 345 patientes fne seul avec d'excellents rsultats : 98,6 % de
sans atteinte ganglionnaire et n'ayant pas reu de survie sans mtastase cinq ans (figure12.3).
chimiothrapie adjuvante. Avec un suivi mdian Trois tudes ont pos la question de remplacer
de dix ans, aucun bnfice significatif n'apparat le tamoxifne par un inhibiteur de l'aromatase ds
pour la survie sans maladie, la diffrence absolue lors que l'on retient l'adjonction d'une suppres-
tant de 1,8 % cinq ans et de 1,2 % dix ans sion ovarienne. Deux d'entre elles ont fait l'objet
(p=0,62) [31]. d'une analyse groupe, les tudes TEXT et SOFT.
La deuxime tude (SOFT) est une tude trois Cette analyse a t publie avec 5,7ans de recul
bras dans laquelle les 3047patientes incluses ont [33], montrant une amlioration significative de
t randomises entre tamoxifne, tamoxifne et la survie sans mtastase dans le sous-groupe de
blocage ovarien, ou encore IA et blocage ovarien patientes slectionnes sur des facteurs pronos-
[32]. Les rsultats ont t publis avec un recul tiques pjoratifs pour recevoir une chimiothra-
mdian de 5,6 ans avec, l aussi, une diffrence pie: HR =0,78 (IC95%; 0,620,97); p =0,02. Ceci
non significative pour la survie sans rechute entre correspond une diffrence de 1,8% cinq ans.
les patientes traites par tamoxifne seul ou avec Il n'y a cependant aucune diffrence en survie. On
suppression ovarienne : HR = 0,83 (IC 95 %; note l encore des effets secondaires plus impor-
0,661,04); p = 0,10, correspondant une diff- tants (arthralgies et douleurs osseuses, baisse de
rence absolue de 1,9 % cinq ans. Les rsultats libido, scheresse vaginale, dyspareunies)
de l'tude SOFT sont donc ngatifs au sens strict. l'origine d'arrts de traitements dans 16% des cas
Toutefois, la diffrence apparat statistiquement contre 11% sous tamoxifne et suppression ova-
significative en analyse multifactorielle en faveur rienne. La troisime tude, comparant inhibiteur
de la suppression ovarienne: HR =0,78 (IC95%; de l'aromatase et tamoxifne en association une
0,620,98); p =0,03. La diffrence absolue atteint suppression ovarienne, a inclus 1803patientes et
4,5% cinq ans chez les patientes ayant reu une ne montre aucune tendance en faveur de l'IA avec
chimiothrapie adjuvante du fait de facteurs pro- un suivi mdian de huit ans [34]. Le traitement
nostiques pjoratifs. Il existe donc une population suppression ovarienne-IA ne peut donc certaine-
de patientes qui bnficie du blocage ovarien. Les ment pas tre considr comme un standard, mais
analyses de sous-groupes n'ont pas isol de fac- il peut tre discut chez certaines patientes pour
teurs prdictifs d'une plus grande sensibilit la des tumeurs de pronostic trs pjoratif [16]. Sou-
suppression ovarienne, et on doit donc se fonder lignons toutefois que dans l'tude SOFT, chez les
sur les facteurs pronostiques pour retenir l'indi- patientes ges de moins de 35ans, les courbes de
cation de la suppression ovarienne: atteinte gan- survie sans rechute ne suggrent aucune suprio-
glionnaire massive, ge infrieur ou gal 35ans, rit de l'IA par rapport au tamoxifne en associa-
et sans doute grade SBR III [16]. L'adjonction tion la suppression ovarienne.
d'une suppression ovarienne entrane toutefois Il faut noter enfin que si un blocage par un
une augmentation de 5 10% des diffrents effets agoniste de la LHRH est propos, un contrle

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Partie II. Traitements: les grands principes

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80
Patientes sans rcidive locale

60 Tamoxifne
Tamoxifne + suppression ovarienne (SO)
Exmestane + suppression ovarienne (SO)

40

Patientes vnement 5 ans (%) 95 % IC


20
Tamoxifne 112 34 67,7 57,3 - 76,0
Tamoxifne + SO 121 27 78,9 69,8 - 85,5
Exmestane + SO 117 19 83,4 74,9 - 89,3

0
0 1 2 3 4 5 6
Annes depuis la randomisation
Figure12.3. tude SOFT: courbes de survie sans rechute des traitements par tamoxifne,
tamoxifne et suppression ovarienne, inhibiteurs de l'aromatase et suppression ovarienne,
chezles patientes de moins de 35ans [32].

biologique de l'efficacit de ce blocage est indispen- IA avec des HR de 0,53 (IC95%; 0,290,96) [36];
sable, puisque prs de 20% des patientes semblent 0,68 (IC95%, NP; p =0,07) [37] et 0,80 (IC95%;
garder des taux non ngligeables d'estradiol [35]. 0,621,03) [38]. Ces tudes ne permettaient pas
cependant de prciser si le bnfice observ (une
Faut-il prolonger tude) ou suggr (deux tudes) tait li la dure
l'hormonothrapie au-del de traitement ou l'introduction d'un IA. La
rponse est venue secondairement, en 2013, lors
decinq ans?
de la communication des tudes ATLAS [39] et
la diffrence des tumeurs RH ngatives, le risque ATTOM [40], tudes randomises ouvertes qui
de rechute persiste durablement pour les tumeurs valuaient toutes deux la poursuite du tamoxifne
RH positives, et plusieurs tudes randomises au-del de quatre [40] ou cinq ans [39]. Mme si la
ralises dans les annes 19801990 avaient pos prsentation des rsultats est sujette discussions,
la question de maintenir l'hormonothrapie au- l'analyse combine de ces deux tudes montre une
del de cinq ans. Aucun bnfice significatif rduction significative de 15% de la mortalit par
n'avait alors t observ, probablement parce que cancer du sein (p =0,001) et de 9% de la mortalit
la grande majorit des patientes incluses n'avaient globale (p = 0,008) [40]. Ces rsultats suggrent
pas d'atteinte ganglionnaire, facteur pronostique cependant que le maintien du tamoxifne durant
essentiel des rechutes tardives. dix ans semble viter une rechute mtastatique
Plusieurs rsultats ont rcemment reconsidr pour 90patientes traites, tandis que l'on observe
la question. Ce fut d'abord le cas de trois tudes une embolie pulmonaire pour 250patientes trai-
randomises en double aveugle qui ont valu la tes et un cancer de l'endomtre pour 66patientes
place d'un IA aprs cinq annes de tamoxifne. traites (tableau12.2) [39].
Si une seule de ces trois tudes montre des rsul- Les diffrentes analyses de sous-groupes qui
tats statistiquement significatifs, les trois tudes ont pu tre ralises partir de ces tudes ne
vont dans le mme sens, en faveur du relais par permettent pas de dfinir de sous-groupes qui

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Chapitre 12. Hormonothrapie adjuvante dans le cancer du sein

Tableau12.2. Bnfices et effets secondaires d'un traitement prolong par tamoxifne (ATLAS,
suivi mdian de plus de 15ans par rapport au diagnostic initial) [39].
Tamoxifne Tamoxifne Diffrence absolue p Nombre de
5ans 10ans (15ans) patientes
traiter
Bnfices
Rechute locale 3,1% 2,3% 0,8% 0,13 125
Rechute 4,1% 3,2% 0,9% 0,11 110
controlatrale
Rechute M+ 13,6% 12,5% 1,1% 0,06 90
Effets secondaires
Embolie pulmonaire
Total 0,5% 0,9% 0,4% 0,01 250
Embolie 0,2% 0,2% 0 0,69
pulmonaire
mortelle
Cancers de l'endomtre
Total 1,6% 3,1% 1,5% 0,0002 66
Dcs par cancer 0,2% 0,4% 0,2% 0,29
de l'endomtre
Cardiopathies ischmiques
Total 3,4% 2,7% 0,7% 0,02 143
Dcs par 4,3% 4,0% 0,3% 0,10 333
cardiopathie

bnficieraient diffremment d'une hormonoth- ou d'efficacit concernant un traitement prolong


rapie prolonge que l'on considre l'ge, l'agressi- par IA, mme s'il n'y a pas d'lment d'inquitude
vit de la tumeur, ou l'hormonosensibilit. particulier. Chez les patientes non mnopauses,
L'orientation actuelle est donc de proposer les tudes disponibles ne montrent pas d'augmen-
de poursuivre l'hormonothrapie aux patientes tation de risque de cancer de l'endomtre en cas de
ayant un risque persistant au-del des cinq pre- traitement prolong par tamoxifne [7,39]. Pour
mires annes de traitement. Trois facteurs sont les patientes traites par agoniste de la LHRH, il
aujourd'hui clairement tablis : l'atteinte gan- semble raisonnable de raisonner selon les mmes
glionnaire, la taille tumorale, et l'ge jeune [41 modalits que pour le traitement par tamoxifne
43]. La poursuite du traitement pourra au mieux ou IA.
tre discute au cas par cas avec chaque patiente,
qui connat la tolrance l'hormonothrapie pour
la recevoir dj, en sachant que selon une mta- Quelles voies d'avenir?
analyse, le traitement bnficiera une patiente
sur25 en cas d'atteinte ganglionnaire, contre une Les standards de l'hormonothrapie adjuvante
sur50 en l'absence d'atteinte [44]. Ce bnfice est ont t profondment modifis ces dernires
cependant d'autant plus important que le nombre annes, tant dans le type de mdicament uti-
de ganglions envahis est lev. lis que dans les schmas de traitement. Des
Le schma thrapeutique choisi dpend de dif- i ncertitudes et des checs persistent cependant
frents paramtres. Il faut toutefois souligner que qui devront tre surmonts dans les annes
nous ne disposons d'aucune donne de tolrance venir.

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Partie II. Traitements: les grands principes

Il est possible que, dans un avenir proche, de tumoraux pour mieux comprendre l'hormono-
nouvelles donnes permettent de statuer sur le rsistance. Bien que le mcanisme d'action dif-
bnfice de tests pharmacognomiques sur le fre entre le tamoxifne, les IA non strodiens et
mtabolisme du tamoxifne, voire des inhibiteurs l'exmestane, aucun rsultat n'a permis ce jour
de l'aromatase. Si l'importance des variations d'adapter l'hormonothrapie aux caractristiques
allliques des enzymes d'activation du tamoxi- de la tumeur, hormis peut-tre le phnotype lobu-
fne se trouve confirme, ceci pourrait conduire laire qui serait moins sensible au tamoxifne. Ces
rediscuter nouveau de la prise en charge de ces tudes se poursuivent cependant notamment
patientes. l'aide du modle noadjuvant [47].
De nombreux autres traitements peuvent avoir L'objectif essentiel pour les annes venir
un rle dans la prise en charge des patientes. demeure la diminution des rechutes mtasta-
C'est en particulier le cas des antirsorptifs tiques lies l'apparition d'une hormonor-
osseux dont l'efficacit ne peut tre ignore chez sistance. Diffrentes tudes randomises sont
les patientes mnopauses. valus initialement actuellement en cours avec cet objectif principal.
pour limiter les consquences osseuses de la C'est le cas de l'tude UNIRAD, tude rando-
suppression estrognique, les biphosphonates mise de phaseIII en double aveugle qui value
ont en fait montr une activit antitumorale l'adjonction de l'vrolimus l'hormonothra-
cliniquement significative qui ne peut tre igno- pie pour rduire le risque de rechute chez des
re: une rduction du risque de rechute de 14% patientes avec envahissement ganglionnaire.
(IC95%; 0,780,94; 2p=0,002), et une rduc- L'objectif principal est ici de rduire de 30 % la
tion du risque de dcs par cancer du sein de survie sans rechute, ce qui correspond un gain
18% (IC95%; 0,730,93; 2p =0,002) [45]. Ces de 3 % deux ans aprs l'introduction du traite-
rsultats viennent d'tre confirms par l'tude ment (figure 12.4). C'est aussi le cas de l'tude
ABCSG-18 prsente San Antonio en 2015 PENELOPE B dont l'objectif est d'amliorer de
dans laquelle le dnosumab, un autre antirsorp- 33% la survie sans rechute (soit un gain absolu
tif osseux de type anti-RANK ligand, rduit le de 8% trois ans) par l'adjonction de palbociclib
risque de rechute du cancer du sein de prs de durant un an, un inhibiteur du cycle cellulaire qui
20 % chez les patientes mnopauses, principa- s'administre par voie orale. Il est prvu d'inclure
lement en cas de tumeur exprimant la fois les 800patientes (figure12.5). Par la recherche et la
rcepteurs des estrognes et de la progestrone caractrisation de cellules tumorales circulantes,
(HR =0,75; p =0,013) [46]. l'analyse de biopsies liquides pourrait peut-tre
Sur un autre plan, de multiples tudes mol- dans les annes venir orienter le traitement sys-
culaires ont t ralises sur des prlvements tmique adjuvant [48].

Cancer du sein opr Cancer du sein Chimiothrapie Chirurgie


RH+ HER2- RH+ HER2- noadjuvante radiothrapie

4N+ si chirurgie demble


1N+ si traitement noadjuvant Absence de pCR et CPS-EG 3
(25 % des patientes)

HT + vrolimus (2 ans) ltrozole + palbociclib (1 an)


N = 1 900 N = 1 100
HT + placebo ltrozole + placebo

Objectif principal : survie sans rechute Objectif principal : survie sans rechute infiltrante
HR = 0,70 ; 90 % 93 % 3 ans HR = 0,67 ; 72 % 80 % 3 ans

Figure12.4. tude UNIRAD.


Figure12.5. tude PENELOPEB.
pCR: pathological complete response; CPS-EG: score de
stade clinicopathologique-estrogne/grade.

104
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Chapitre 12. Hormonothrapie adjuvante dans le cancer du sein

Conclusion other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen:


patient-level meta-analysis of randomised trials.
Lancet 2011; 378(9793): 77184.
Ce chapitre permet de faire le point sur les bn- [8] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group.
fices et les stratgies thrapeutiques concernant Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early
l'hormonothrapie adjuvante dans les cancers breast cancer: patient-level meta-analysis of the ran-
du sein. La tolrance, les effets secondaires et les domised trials. Lancet 2015; 386(10001): 13415.
[9] LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview
risques ont t peu abords mais ne peuvent tre group. Use of luteinising-hormone-releasing hor-
ignors. mone agonists as adjuvant treatment in premeno-
Les donnes rcentes montrent des arrts pr- pausal patients with hormone-receptor-positive
coces de traitement chez environ un tiers des breast cancer: a meta-analysis of individual patient
patientes. Il est peu probable que l'on dispose dans data from randomised adjuvant trials. Lancet 2007;
les annes venir de nouvelles hormonothrapies, 369(9574): 171123. 19.
[10] Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. ATAC/LATTE
mieux tolres. Des progrs doivent en revanche investigators. Effect of anastrozole and tamoxifen
tre raliss pour mieux contenir les effets secon- as adjuvant treatment for early-stage breast cancer:
daires des traitements, en particulier les signes 10-year analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol
climatriques et les symptmes musculosquelet- 2010; 11(12): 113541.
tiques. Des amliorations doivent galement tre [11] ReganMM, NevenP, Giobbie-HurderA, etal. BIG
1-98 Collaborative Group; International Breast Can-
ralises dans l'accompagnement des malades
cer Study Group (IBCSG). Assessment of letrozole
pour une meilleure compliance, par une meil- and tamoxifen alone and in sequence for postme-
leure information des patientes et des mdecins nopausal women with steroid hormone receptor-
gnralistes, et par un encouragement rgulier positive breast cancer : the BIG 1-98 randomised
des patientes par des mthodes qui restent peut- clinical trial at 81 years median follow-up. Lancet
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105
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Partie II. Traitements: les grands principes

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Chapitre 12. Hormonothrapie adjuvante dans le cancer du sein

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107
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Nouveaux marqueurs C hapitre
13
pronostiques etprdictifs
dans lescancers luminaux
(HER2 ngatifs):
signatures et tests
multiparamtriques
H. Bonnefoi

Introduction Tests permettant d'valuer


Trois questions se posent quotidiennement le pronostic afin de proposer
dans le cadre de la prise en charge des cancers ou non une chimiothrapie
du sein luminaux (HER2 ngatifs) au stade adjuvante
prcoce:
1. le risque de rechute est-il suffisant pour propo- L'valuation du pronostic d'un cancer invasif du
ser une chimiothrapie adjuvante? sein aprs traitement chirurgical a pour objec-
2. la tumeur est-elle susceptible d'tre sensible tif essentiel de dcider de proposer ou non une
cette chimiothrapie? chimiothrapie adjuvante. Pour les patientes
3. quelles patientes faut-il proposer de pour- opres pour un cancer luminal (HER2 ngatif)
suivre l'hormonothrapie au-del de cinq et recevant une hormonothrapie adjuvante, on
ans? estime qu'un risque de rechute type de mtastase
Les deux premires questions sont discutes distance sur une priode de dix ans de moins
lors des runions de concertation immdiate- de 10% ne justifie pas de proposer une chimio-
ment aprs la chirurgie alors que la troisime thrapie, en raison du risque de dcs toxique ou
2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs

question se pose par dfinition distance de la de toxicit gnante et durable [1]. L'valuation du
prise en charge initiale et de la mise en route de risque de rechute distance repose classiquement
l'hormonothrapie. Des tests gnomiques per- sur l'analyse de critres clinicopathologiques
mettent d'tudier l'ARN tumoral transcrit par de (cf.chapitre7). L'objectif est de classer les tumeurs
nombreux gnes soit par PCR quantitative (qRT- en deux groupes, risque lev ou risque faible,
PCR), soit par hybridation sur une puce ADN en s'appuyant sur des recommandations natio-
complmentaire. On emploie souvent le terme de nales ou internationales, comme par exemple le
test ou de signature multignique. De nombreuses consensus de Saint-Gallen [2]. Nanmoins, cette
tudes cliniques utilisant ces tests ont t ralises stratgie prsente plusieurs faiblesses:
Cancer du sein

ou sont en cours afin de rpondre ces trois ques- l'valuation d'au moins un des facteurs clinicopa-
tions. Ce chapitre prsente brivement les rsul- thologiques, l'index de prolifration Ki67 souffre
tats des principales tudes. d'une variation interobservateur considrable;

109
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Partie II. Traitements: les grands principes

la proportion de patientes classes dans la cat- La signature MammaPrint consiste analy-


gorie risque faible (sur la base de diffrentes ser pour chaque tumeur le transcrit (ARN) de
recommandations nationales ou internatio- 70 gnes par une technique d'hybridation sur
nales) est peu importante, ce qui laisse penser une puce ADN complmentaire. Cette signa-
qu'une chimiothrapie est propose de nom- ture permet de calculer un risque gnomique et
breuses patientes qui n'en ont pas besoin; de classer les tumeurs en deux groupes pronos-
enfin, les recommandations amnent souvent tiques : risque lev ou risque faible. Plusieurs
l'identification d'une catgorie dite de risque tudes ont montr la valeur pronostique de ce test
intermdiaire. dont le niveau d'vidence estIIC [811]. On notera
Afin d'essayer de corriger ces faiblesses, de qu'environ un tiers des tumeurs correspondent
nombreuses tudes ont t menes en utili- des situations discordantes: risque clinicopatho-
sant des tests ou signatures multigniques. Les logique faible et risque gnomique lev ou l'in-
mthodes (dont les tests multigniques employs) verse [9,12]. Pour l'instant, il n'y a pas de donnes
et les rsultats des principales tudes sont bri- permettant de savoir s'il est prfrable de traiter
vement prsents ci-dessous et rsums dans les cas discordants en tenant compte des critres
le tableau 13.1. Le niveau d'vidence de chaque clinicopathologiques ou de la signature. Les rsul-
tude est mentionn en utilisant la classification tats de l'tude MINDACT, dont le schma est pr-
utilise pour les marqueurs biologiques et mise sent sur la figure 13.2, seront disponibles dans
jour en 2009 [3]. Cette classification est rsume quelques mois et apporteront des informations
sur le tableau13.2. prcieuses, en particulier en ce qui concerne les
cas discordants.
La signature MapQuant DX utilise une tech-
Tests de premire gnration nique d'hybridation sur une puce ADN compl-
Cette gnration de tests a t dveloppe afin mentaire. Une tude clinique suggre sa valeur
d'tre utilise sans tenir compte des critres clini- pronostique dont le niveau d'vidence est class
copathologiques. IV-VD [13]. Une tude prospective est en cours
Le test Oncotype DX consiste analyser pour auprs de patientes ges (ASTER1).
chaque tumeur le transcrit (ARNm) de 21 gnes
slectionns pour leur importance dans la biologie Tests de deuxime gnration
tumorale. Cette analyse consiste en une quanti-
fication du transcrit de chacun de ces gnes par
(tests multiparamtriques)
une technique de qRT-PCR. Le rsultat du test est Plusieurs scores de rechute intgrent des donnes
exprim sous forme d'un score de rechute (SR) per- lies une signature et des donnes cliniques
mettant de classer les cancers en trois catgories: telles que la taille tumorale et/ou le statut gan-
score bas (<18), intermdiaire (1830), et lev glionnaire. On emploie le terme de test multipara
(>30). Plusieurs tudes ont dmontr la valeur mtrique.
pronostique de ce score [47]. Le test Oncotype Le score RSPC (recurrence score pathology clini-
DXcorrespond au niveau d'vidence IB (le niveau cal) utilise le score de rechute calcul avec le test
d'videnceI est subdivis en deux catgories IA et Oncotype DX (SR) et des critres clinicopatho-
IB: IAcorrespond aux rsultats positifs d'une tude logiques classiques comprenant l'ge, le grade,
prospective dont l'objectif primaire est de tester le la taille de la tumeur [14]. Ce score a t valu
marqueur considr; IB correspond aux rsultats dans le cadre d'une mta-analyse des donnes des
positifs d'une tude rtrospective d'un marqueur tudes NSABPB-14 et TransATAC. Les rsultats
en utilisant les chantillons biologiques collects de cette tude suggrent que la valeur pronos-
lors d'une tude prospective, le schma de ce type tique du score de rechute (SR) peut tre amlio-
d'tude est dit prospectif-rtrospectif). On souli- re en intgrant les critres clinicopathologiques
gnera que le recrutement de l'tude de phase3TAI- classiques comprenant l'ge, le grade, la taille de
LORx concernant les cancers sans envahissement la tumeur. De plus, le RSPC permet de rduire la
ganglionnaire est termin. Le schma de cette proportion de patientes dans le groupe de risque
tude est prsent sur la figure13.1. intermdiaire.

110
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Chapitre 13. Nouveaux marqueurs pronostiques etprdictifs dans lescancers luminaux (HER2 ngatifs)
Tableau13.1. Principales tudes concernant chaque test multignique ou multiparamtrique.
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tude (rfrence) Nombre de Caractristiques Objectif de Type d'tude l'origine Traitement Niveau
patientes de la maladie l'valuation du des prlvements d'vidence
test
Oncotype DX
NSABP B-14 (Paik etal. 668 RE+, pN- Pronostic Prospective (utilisant des Tamoxifne IB
2004) prlvements biologiques
archivs)
NSABP B-20 (Paik etal. 651 RE+, pN- Prdictif de Tamoxifne versus CMF/MF tamoxifne
2006) chimiosensibilit
SWOG 8814 (Albain etal. 367 RE+, pN+ Pronostic et Tamoxifne versus CAF tamoxifne
2010) prdictif de
chimiosensibilit
TransATAC (Dowsett etal. 1231 RE+, pN- Pronostic Tamoxifne versus anastrozole
2010)
MammaPrint
111

NKI Amsterdam (Van de 295 pT1-2, pN- et pN+ Pronostic Rtrospective/ 10/151 pN- et 120/144 pN+ ont reu une IV-VD
Vijver etal. 2002) observationnelle chimiothrapie et/ou une hormonothrapie
adjuvante
TransBIG 307 pT1-2, pN- Pronostic Rtrospective/ Pas de traitement adjuvant IV-VD
(Buyse etal. 2006) observationnelle

EIO-NKI 241 pN+ Pronostic Rtrospective/ IV-VD


(Mook etal. 2009) observationnelle

RASTER (Drukker etal. 427 pT1-4pN0 Pronostic Prospective/ Traitement selon recommandations IIC
2013) observationnelle nationales par rapport aux critres
clinicopathologiques (traitement non
impos par rapport au rsultat du test)
MapQuant
(Sotiriou etal. 2006) 634 Pronostic Rtrospective/ IV-VD
observationnelle

(Suite)
Partie II. Traitements: les grands principes
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Tableau 13.1. Suite.


tude (rfrence) Nombre de Caractristiques Objectif de Type d'tude l'origine Traitement Niveau
patientes de la maladie l'valuation du des prlvements d'vidence
test
RSPC
NSABP B-14 et TransATAC 1735 RE+ Pronostic Prospective (utilisant des Tamoxifne ou tamoxifne versus
(Tang etal. 2011) pN- et pN+ prlvements biologiques anastrozole
archivs)
PAM50 ROR
Cohorte British Columbia 786 RE+ Pronostic Rtrospective/ Tamoxifne pour les patientes avec emboles IV-VD
(Nielsen etal. 2010) pN- et pN+ observationnelle lymphatiques et/ou pN+

TransATAC 1017 RE+ Pronostic Prospective (utilisant des Tamoxifne versus anastrozole IB
112

(Dowsett etal. 2013) pN- et pN+ prlvements biologiques


archivs)
ABCSG-8 1478 RE+ Pronostic Prospective (utilisant des Tamoxifne versus tamoxifne
(Gnant etal. 2014) pN- et pN+ prlvements biologiques anastrazole
archivs)
EndoPredict (score EPclin)
ABCSG-6 et 8 1702 RE+ HER2- Pronostic Prospective (utilisant des Tamoxifne ou tamoxifne anastazole IB
(Dubsky etal. 2013) pN- et pN+ prlvements biologiques
archivs)
GEICAM9906 (Martin 555 RE+ HER2- Pronostic FEC versus FEC paclitaxel
etal. 2014) pN+ hormonothrapie dans les deux groupes
RE: rcepteurs aux estrognes; pN: statut ganglionnaire anatomopathologique; RSPC: recurrence score-pathology-clinical; PAM50: prediction analysis of microarray using 50genes; ROR: risk
of relapse; HER2: human epidermal receptor2; CMF: cyclophosphamide, mthotrexate, 5-fluorouracile; CAF: cyclophosphamide, adriamycine, 5-fluorouracile; FEC: 5-fluorouracile, pirubicine,
cyclophosphamide.
Chapitre 13. Nouveaux marqueurs pronostiques etprdictifs dans lescancers luminaux (HER2 ngatifs)

Tableau13.2. Nouvelle dfinition des niveaux d'vidence des biomarqueurs.


Niveau Catgorie Schma de l'tude tude de validation disponible
d'vidence
I A Prospective (dessine pour tudier un biomarqueur) Non ncessaire
B Prospective (utilisant des prlvements biologiques Au moins une tude (et rsultats
archivs) concordants)
II B Prospective (utilisant des prlvements biologiques Aucune tude ou rsultats
archivs) discordants
C Prospective/observationnelle Deux tudes ou plus (et rsultats
concordants)a
III C Prospective/observationnelle Aucune ou une tude
IV-V D Rtrospective/observationnelle Non applicable
a
Mme en prsence de deux tudes (ou plus) avec rsultats concordants, ce type d'tude ne peut pas tre class IB (Simon etal. 2009).

Cancer du sein, pN0, RH(+)

Test Oncotype DX

SR < 11 SR 11-25 SR > 25


traitement par randomisation chimiothrapie puis
hormonothrapie hormonothrapie versus hormonothrapie
chimiothrapie puis
hormonothrapie

Figure13.1. Schma de l'tude TAILORx.


SR: score de rechute.

Le score ROR46 (risk of relapse 46 genes) groupe intermdiaire. La plateforme nCounter,


inclut la taille tumorale [15]. Ce score est obtenu utilise pour calculer le score ROR46, permet
grce une technique d'hybridation de l'A RN galement de classer les tumeurs dans diffrents
transcrit par 46gnes en utilisant la plateforme sous-groupes molculaires. Le risque de rechute
nCounter. Les scores de rechute ROR46, SR distance pour les patientes avec un cancer pN0
et IHC4 (mesure par immunohistochimie de class luminal B est cinq fois plus important
quatre marqueurs : rcepteur aux estrognes, que pour les tumeurs luminales A. La version
rcepteur la progestrone, Ki67 et HER2) ont commercialise dnomme Prosigna est base
t compars dans une mme tude [15]. On sou- sur le test PAM50 (prediction analysis of microar-
lignera que la taille tumorale est intgre dans le ray using 50genes) et permet de calculer le score
score ROR46. Dans cette tude, le score ROR est ROR. La validit analytique de ce test ralis
plus prcis que le score SR (y compris lorsque les dans des laboratoires de faon dcentralise a
critres clinicopathologiques sont intgrs dans t valide [16].
le calcul du score SR). De plus, le score ROR per- Le score EPclin intgre des informations gno-
met de rduire la proportion de patientes dans le miques bases sur l'analyse de l'A RN de huit

113
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Partie II. Traitements: les grands principes

Cancer du sein, pN0 ou pN1, RH(+) ou ()

valuation du risque clinicopathologique et du


risque gnomique (MammaPrint)

Risque
Risque clinicopathologique et Risque clinicopathologique
clinicopathologique et
risque gnomique discordants et risque gnomique bas
risque gnomique hauts

Randomisation

Utiliser le risque Utiliser le risque gnomique


clinicopathologique

Chimiothrapie Hormonothrapie

Lgende
Risque haut
Risque bas

Figure13.2. Schma de l'tude MINDACT.

gnes par RT-PCR quantitative (EndoPredict des patientes classes risque intermdiaire
ou EP) et de deux paramtres cliniques (la taille ou lev sur la base de plusieurs systmes de
de la tumeur et l'envahissement ganglionnaire). recommandations nationales ou internationales
Deux publications ont montr la valeur pronos- ont t reclasses faible risque selon le score
tique de ce test dont le niveau d'vidence estIB EPclin. Le risque de rechute distance dix ans
[17, 18]. Dans la publication du groupe autrichien de ces patientes est de 5 %. L'tude du groupe
qui concerne des cancers avec ou sans envahis- espagnol concerne des cancers du sein avec
sement ganglionnaire et traits avec une hor- envahissement ganglionnaire traits par chimio-
monothrapie adjuvante sans chimiothrapie, thrapie adjuvante et hormonothrapie [18]. Le
le groupe avec un score EPclin bas a un risque score EPclin garde une valeur pronostique ind-
de mtastases distance dix ans infrieur pendante dans cette population, mais l'intrt
5 % [17]. L'information la plus intressante de pratique est moins vident chez ces patientes qui
cette tude concerne le fait que plus de 50 % ont toutes reu une chimiothrapie.

114
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Chapitre 13. Nouveaux marqueurs pronostiques etprdictifs dans lescancers luminaux (HER2 ngatifs)

Analyse cot-efficacit Tests permettant d'valuer


On peut envisager cette analyse travers deux
stratgies. La premire consiste raliser le
le pronostic afin de proposer
test auprs de toutes les patientes prsentant un ou non la poursuite d'une
cancer du sein invasif pN0. Plusieurs tudes ont hormonothrapie adjuvante
montr que le rsultat de diffrents tests conduit
diminuer les propositions de chimiothrapie. De au-del de cinq ans
nombreuses analyses mdicoconomiques (cot-
En ce qui concerne la question spcifique du risque
efficacit) ont t publies valuant les effets
de rechute tardive (priode > 510 ans aprs le
long terme des tests en termes de cots et d'annes
traitement chirurgical), plusieurs tests multipara-
de vie gagnes. Les rsultats de ces tudes sont
mtriques ont t valus (IHC4, Oncotype DX,
contradictoires. Une tude rcente ralise par le
Breast Cancer Index [BCI], EndoPredict, PAM50).
groupe de Gustave Roussy conclut que l'utilisa-
Dans une tude ayant compar IHC4, Oncotype
tion de ces tests de faon systmatique a peu de
DX et BCI, BCI tait la seule signature pronos-
chance d'tre cot-efficace [19].
tique [22]. Dans une tude comparant IHC4, BCI et
La deuxime stratgie consiste raliser le test
PAM50 en prsence de facteurs cliniques, PAM50
uniquement lorsqu'il y a un doute quant une
tait la seule signature pronostique aprs analyse
indication de chimiothrapie adjuvante. Plusieurs
multivarie [23]. Dans une autre tude valuant les
tudes visant valuer le rapport cot-efficacit
scores EP et EPclin, les deux scores taient pronos-
de cette stratgie sont en cours.
tiques [24]. Dans une analyse conjointe des tudes
ATAC et ABCSG-8, PAM50 tait un facteur pro-
Tests permettant d'valuer la nostique [25]. Ces rsultats montrent la validit
chimiosensibilit d'une tumeur clinique de certaines signatures, mais d'autres
tudes sont ncessaires avant de pouvoir tablir un
Deux tudes (NSABP-B20 et SWOG 8814/ niveau d'vidence (tableau13.2) et conclure quant
TBCI0100) ont valu la valeur potentielle du test l'utilit clinique.
Oncotype DX vis--vis de la question de la chimio-
sensibilt des tumeurs (test prdictif de chimiosen-
sibilit et non plus seulement test pronostique) [5, 6].
Le critre de jugement considr tait la survie sans Conclusion
rechute. Dans ces deux tudes, les patientes rece-
vaient ou non une chimiothrapie adjuvante aprs Plusieurs tests pronostiques sont de niveau d'vi-
un tirage au sort. Les rsultats suggrent que le test dence IB. Ces tests permettent de prdire de
Oncotype DX permet de prdire la chimiosensi- manire plus prcise le risque de rechute, en par-
bilit. Nanmoins, la chimiothrapie utilise dans ticulier en diminuant la proportion de patientes
l'tude NSABP-B20 n'est plus un standard actuel dites risque. Les tests de deuxime gnra-
(cyclophosphamide, mthotrexate, 5-fluorouracile tion intgrant des donnes clinicopathologiques
ou cyclophosphamide, mthotrexate), et le nombre (en particulier la taille tumorale) sont plus pr-
de patientes traites par chimiothrapie dans l'tude cis. Plusieurs tudes suggrent que l'utilisation
SWOG est modeste (219 patientes). Une tude de de ces tests permet une dsescalade thrapeu-
phaseIII (RxPONDER) est en cours afin de confir- tique en diminuant le recours la chimiothra-
mer la valeur prdictive du test Oncotype DX pie adjuvante auprs de 10 20% des patientes.
auprs de patientes prsentant un cancer N+. Les rsultats des tudes dites de cot-efficacit
Les donnes concernant la valeur potentielle sont contradictoires quant un bnfice ventuel
prdictive de chimiosensibilit de MammaPrint sur la dure de survie (nombre d'annes de vie
[20] et MapQuant DX [21] sont pour l'instant gagnes) li l'utilisation de ces tests. On notera
trs prliminaires et ne concernent qu'un mar- nanmoins que ces tudes n'ont pas pour objectif
queur de substitution de chimiosensibilit qui est de prendre en compte l'impact sur la qualit de vie
la rponse complte histologique. d'une chimiothrapie adjuvante.

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Partie II. Traitements: les grands principes

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Chirurgie mammaire Chapitre 14
dans la prise en charge
du cancer du sein non
mtastatique
S. Giard, M.-P. Chauvet

Introduction Chirurgie conservatrice


La chirurgie mammaire a pour but d'enlever la La ralisation de la chirurgie conservatrice, ou du
tumeur en limitant autant que faire se peut le moins sa proposition la patiente, a trois impra-
risque de rcidive locale et fait appel diffrentes tifs minimum:
techniques soit radicales (mastectomie totale), obtenir des berges d'exrse microscopique-
soit conservatrices conventionnelles (tumorec- ment saines;
tomie) ou largies (techniques oncoplastiques). pouvoir reconstituer un galbe mammaire satis-
faisant avec le sein restant;
associer systmatiquement (tout au moins en
France et actuellement) une radiothrapie.
Le rationnel oncologique
etseslimites
Faire une exrse complte
Les donnes de la littrature, et notamment une macroscopiquement en
mta-analyse [1] regroupant 18 essais de traite-
ment conservateur radiochirurgical versus mas- reconstituant un galbe mammaire
tectomie totale (MT), ont dmontr l'absence satisfaisant avec le sein restant
de diffrence sur la survie de ces deux stratgies
pour des cancers invasifs unifocaux jusqu' 5cm,
valuation des possibilits
d'exrse complte macroscopique
2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs

avec un risque de rcidives locorgionales (RLR)


20 ans infrieur ou gal 20 %. En dehors de Cette valuation propratoire dpend du chirur-
ces situations, les donnes ne reposent que sur gien qui va imaginer, aprs examen clinique de
des sries rtrospectives, plus ou moins apparies, la patiente, l'tendue de l'exrse qu'il doit raliser
ne permettant donc pas de conclure aussi for- (toute la tumeur avec une zone de scurit macros-
tement sur l'quivalence des deux modalits de copique habituellement conseille de 1cm) et les
traitement local. l'inverse, les essais randomi- possibilits techniques qu'il peut p roposer pour
ss, anciens, ne tiennent pas compte des moda- combler le dfect.
lits thrapeutiques actuelles en chirurgie (prise L'tendue de l'exrse est aise dans les tumeurs
Cancer du sein

en compte de l'tat des berges d'exrse, apport palpables bien limites par rapport au sein envi-
des techniques oncoplastiques) ni des dveloppe- ronnant peu dense. Dans les autres circonstances,
ments des traitements adjuvants tant dans leurs tumeurs non palpables ou dont les contours
modalits que dans leurs indications. sont difficilement palpables dans un sein dense,

119
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Partie II. Traitements: les grands principes

l'imagerie (mammographie, chographie) aide l'exprience du chirurgien: sa capacit antici-


cette valuation, en sachant que le chirurgien doit per et valuer la dformation qu'il va provoquer,
savoir valuer lui-mme partir de cette imagerie et surtout sa capacit corriger cette dforma-
l'tendue de son exrse, les donnes descriptives tion dans le mme temps opratoire.
des radiologues n'tant pas toujours suffisantes.
Ainsi, une tumeur de 4cm de grand axe sur 2cm
entranera des dfects de difficult variable
Comment faire une chirurgie
reconstruire selon que le grand axe est situ sur conservatrice?
un axe radiaire ou perpendiculaire. Enfin, l'IRM Dans la chirurgie conservatrice convention-
peut tre une aide pour prciser l'tendue de la nelle (tumorectomie), plusieurs principes sont
tumeur dans les cas de discordance radiocli- respecter:
niqueou de difficult d'valuation par la radiolo- localisation propratoire des tumeurs non pal-
gie conventionnelle. Rappelons que si l'IRM a une pables;
trs bonne sensibilit, sa spcificit est moindre abord cutan permettant une exrse monobloc
(risque de faux positifs et donc d'exrse inutile) sans difficult de la tumeur et un remodelage
et que sa meilleure prcision des tailles tumorales ais du dfect par rapprochement glandulaire.
ne se traduit pas actuellement par une rduc- Si l'incision directe n'est indispensable qu'en cas
tion du risque de reprise pour berges non saines d'atteinte cutane obligeant une rsection de
aprs traitement conservateur et augmente le la peau, il faut se rappeler que le dfaut de remo-
taux de mastectomies totales (essais COMICE et delage glandulaire est plus pjoratif en termes
MONET). de rsultat cosmtique qu'une courte cicatrice
Pendant l'intervention, la bonne tendue de cutane;
l'exrse est value par la palpation chirurgicale exrse de la zone tumorale enlevant la glande
et, pour les tumeurs non ou difficilement pal- du plan sous-cutan jusqu'au fascia prpec-
pables, par un contrle radiographique ou cho- toral ; contrle macroscopique (clinique ou
graphique de la pice opratoire (de nouvelles par imagerie) des berges d'exrse latrales
technologies de marquage peropratoire permet- (c'est--dire celles qui taient en contact avec
tant de distinguer les cellules tumorales du tissu la glande mammaire laisse en place); recoupe
sain sont l'tude). du lit tumoral en regard de la zone juge limite;
L'intrt de l'valuation des berges par un exa- orientation des pices d'exrse et des recoupes
men extemporan microscopique reste discut : selon un protocole prtabli avec l'quipe des
l'exhaustivit d'une telle valuation en peropra- pathologistes, avec en particulier identification
toire est impossible et peut compromettre l'va- des berges (par exemple par encrage immdiat
luation dfinitive en faisant perdre du matriel. par le chirurgien) susceptibles de reprise en cas
d'atteinte microscopique; clipage du lit tumo-
Aprs exrse peut-on ral pour faciliter le ciblage des surimpressions
radiothrapiques; rapprochement et suture des
reconstituer un galbe mammaire berges glandulaires, parfois l'aide de lambeau
avec le tissu glandulaire restant? local de rotation pour ne pas laisser de dfect
Cette valuation propratoire dpend de plu- glandulaire.
sieurs facteurs: Cette chirurgie conventionnelle est suffisante
le rapport volume de la tumeur/volume du dans environ 80% des cancers du sein oprs de
sein: volume d'exrse gal un sein de petite manire conservatrice. Lorsque l'exrse glandu-
taille sera plus difficile remodeler qu'un sein laire ne peut tre comble par suture directe sans
volumineux; laisser de dformation importante, la chirurgie
la localisation de la zone d'exrse : toujours conservatrice fait alors appel aux techniques dites
volume d'exrse gal, la dformation sera plus oncoplastiques. Il s'agit le plus souvent d'utiliser
importante et plus difficile minimiser pour des schmas dcrits en chirurgie esthtique pour
des localisations centrales ou infrieures que raliser des plasties de rduction, le schma choisi
pour des exrses des quadrants supro-externes; tant adapt au site d'exrse de la tumeur.

120
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Chapitre 14. Chirurgie mammaire dans la prise en charge du cancer du sein non mtastatique

Globalement, pour les tumeurs situes dans thrapie ou d'une surimpression par radiothra-
la moiti infrieure du sein, l'exrse large, pie. En revanche, une distance plus large entre
fusiforme ou triangulaire base priphrique la tumeur et la dernire assise cellulaire encre
emporte la zone tumorale avec la peau l'aplomb (marge plus large que la seule absence de cellules
jusqu'au plan du pectoral. Le dfect glandulaire est tumorales dans l'assise cellulaire priphrique
combl par la mobilisation de la partie infrieure encre) ne se traduit pas par une diminution du
du sein restant, et la plaque arolomamelonnaire risque de RL mme chez les femmes jeunes, ou
est repositionne sur le sommet du nouveau cne en cas de biologie tumorale dfavorable, dans
glandulaire suivant un axe gnralement oppos les cancers lobulaires, ou en cas de contingent
au site de rsection. D'autres types de mammo- insitu extensif associ. La conclusion des recom-
plastie (dite pdicule postro-infrieur) sont mandations amricaines est donc qu'une exrse
utilisables pour les rsections de tumeurs volumi- conservatrice peut tre juge adquate (et donc ne
neuses supra-arolaires. justifie pas de reprise) ds lors qu'il n'existe pas
Toutes ces mammoplasties thrapeutiques ont sur l'examen histologique dfinitif de la pice des
en commun certes de permettre des exrses cellules tumorales (contingent invasif ou in situ)
glandulaires importantes mais sur des seins suf- dans la dernire assise cellulaire encre.
fisamment volumineux et ptoss pour faciliter En France, les recommandations sont plus
ces remodelages. Leur scurit oncologique (taux nuances. Le consensus de Saint-Paul-de-
de berges positives et taux de rcidive locale) et Vence 2007 concluait qu'il n'tait pas possible
chirurgicale (morbidit) ne semble pas diff- de dfinir une marge optimale validant ou non
rente de la chirurgie conservatrice standard, l'indication d'une reprise. Il proposait, aprs va-
sous rserve de la qualit des tudes faites (sries luation microscopique des seules berges latrales
rtrospectives, appariement historique). (quand l'exrse tait mene de la sous-peau au
Leur inconvnient (mais qui peut tre finalement fascia prpectoral), une reprise chirurgicale sys-
ressenti comme un avantage) est d'entraner une tmatique uniquement lorsque la marge entre le
asymtrie mammaire avec un sein trait gnra- tissu tumoral, invasif ou canalaire in situ, tait
lement moins large est moins ptos que l'autre. infrieure 1 mm, la reprise tant inutile si la
Cette asymtrie lorsqu'elle est gnante pour la marge tait suprieure 5mm. Pour une marge
patiente peut tre corrige par un geste de plas- entre 1 et 5 mm, la dcision de reprise ou non
tie controlatrale (en mme temps ou distance devait tre discute au cas par cas. L'existence de
des traitements oncologiques). Ces mammoplas- lsion de carcinome lobulaire in situ non plo-
ties thrapeutiques obissent aux mmes rgles morphe au contact des berges n'tait pas une indi-
que toute chirurgie conservatrice (valuation cation de reprise, alors que les donnes actuelles
des berges, orientation de la pice, clipage du lit taient insuffisantes pour se prononcer s'il s'agis-
tumoral). sait de lsions de carcinome lobulaire in situ.
Enfin, pour les carcinomes canalaires in situ purs,
Obtenir des berges d'exrse les recommandations de l'INCa 2009 proposaient
une marge 2 mm pour dcider ou non d'une
microscopiquement saines
reprise.
L'atteinte des berges d'exrse par du tissu tumo- Il faut noter qu'en France, la dfinition d'une
ral (invasif ou in situ) est un facteur indpendant exrse adquate en un temps reste l'objet de
de risque de rcidive locale (RL) aprs traitement dbats, la dfinition d'une marge suffisante entre
conservateur radiochirurgical. Des recomman- la tumeur (invasive ou canalaire in situ) et la sec-
dations amricaines [2] concluent que le risque tion chirurgicale n'tant pas consensuelle.
de RL aprs traitement conservateur radiochi- En cas de berges positives ou limites (dont la
rurgical est multipli par deux en cas d'atteinte dfinition varie selon les quipes), une reprise
des berges (prsence de cellules tumorales dans chirurgicale plus large est donc propose, nou-
l'assise cellulaire encre de la pice opratoire), veau conservatrice ou par mastectomie totale. Ce
ce risque n'tant pas compens par une biologie choix dpend de multiples facteurs: importance
tumorale favorable, l'adjonction d'une hormono- de l'atteinte des berges (atteinte focale ou berges

121
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Partie II. Traitements: les grands principes

massivement envahies), faisabilit technique d'un Au total, le choix systmatique d'une mastec-
nouveau geste conservateur, facteurs tumoraux de tomie totale plutt qu'un traitement conservateur
risque mtastatique (par exemple: risque mtas- quand il est fait dans de bonnes conditions ne
tatique important faisant passer le risque local au rattrape pas une mauvaise biologie tumorale
second plan), et avis de la patiente (souhaite-t-elle ou le mauvais pronostic li au jeune ge.
conserver le sein au risque de se voir proposer une La ralisation ou non d'un traitement conser-
troisime intervention si la reprise conservatrice vateur dpend aussi des perceptions de la patiente
n'est toujours pas en berges saines?). vis--vis de la balance bnfice-risque entre
mastectomie totale et traitement conservateur.
Lorsque ce dernier est possible, l'alternative des
Associer la chirurgie deux solutions chirurgicales doit lui tre propo-
conservatrice une radiothrapie se, en prcisant notamment pour le traitement
conservateur l'incertitude initiale sur le rsultat
Si les contre-indications formelles d'une irradia-
histologique dfinitif des berges et donc la possi-
tion sont rares (par exemple: anomalie gntique
bilit de rintervention (15% en moyenne), l'asso-
de p53), certaines circonstances peuvent rendre
ciation quasi systmatique d'une irradiation mais
la radiothrapie difficile raliser (risque de
aussi l'quivalence des deux types de traitement
toxicit, ralisation difficile en pratique) et sont
local en termes de risque mtastatique et de survie
alors discuter au cas par cas entre chirurgien et
globale. La patiente pourra ainsi faire son choix
radiothrapeute, avant le choix du type de chirur-
selon son souhait de prserver ou non son sein, sa
gie : antcdents de radiothrapie thoracique,
peur de la rcidive, son impression de plus grande
atteintes coronaires et cardiaques notamment des
tranquillit d'esprit en cas de mastectomie totale
lsions gauches, insuffisance respiratoire impor-
tante, sclrodermie et lupus, troubles mentaux.

Mastectomie totale
L'obtention des trois impratifs
minimum d'un bon traitement Malgr les nouvelles techniques largies (mammo-
plasties thrapeutiques) permettant des exrses
conservateur est-elle suffisante larges tout en demeurant conservateur, la mastec-
pour le raliser effectivement? tomie totale reste parfois la seule solution locale
On sait en effet que le jeune ge, la taille, les cri- ralisable:
tres d'agressivit, le profil gnomique sont des quand le rapport volume tumoral/volume du
facteurs de risque de RL mais aussi de risque sein ne permet pas un traitement conservateur,
mtastatique, et ce, quel que soit le geste chirurgi- par exemple dans les carcinomes canalaires
cal ralis. Quelques tudes ont compar le deve- in situ tendus. Dans les cancers invasifs, la
nir des femmes ayant des critres de haut risque solution d'un traitement systmique premier
de rcidive locale et de risque mtastatique (par (chimio- ou hormonothrapie) peut amener
rapport aux patientes n'ayant pas ces caractris- une rponse suffisante pour permettre un trai-
tiques) en valuant l'impact d'un traitement local tement conservateur secondaire;
plus ou moins large. Dans une tude [3] de plus dans le cas de tumeurs multiples de diagnostic
de 1200tumeurs triple-ngatives (traites parts propratoire. L'option d'un traitement conser-
gales par conservateur ou radical), le type de vateur peut cependant tre discute lorsque les
chirurgie n'apparat pas comme facteur de risque foyers multiples sont suffisamment proches les
de RL. Dans une mta-analyse portant sur le type uns des autres pour envisager leur rsection
de chirurgie chez les femmes de 40ans ou moins monobloc conservatrice en berges saines (une
[4], le type de chirurgie n'influence pas la survie IRM peut alors aider prciser l'tendue de la
globale. De mme chez des femmes porteuses de rsection);
mutation BRCA, la survie globale et la survie sp- dans les rcidives intramammaires aprs traite-
cifique 15 ans sont similaires, quel que soit le ment conservateur mme si quelques sries ont
type de traitement local ralis [5]. montr la possibilit d'un deuxime traitement

122
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Chapitre 14. Chirurgie mammaire dans la prise en charge du cancer du sein non mtastatique

conservateur dans des indications trs slection- passant par l'oncoplastie, mais galement une
nes (RL tardive, unique, sans contingent exten- formation transversale aux autres spcialits de
sif associ, avec une IRM propratoire prcisant l'oncologie mammaire pour savoir intgrer le
le caractre unifocal et limit de la RL); geste local dans une squence multidisciplinaire.
dans le cas des cancers inflammatoires o le
standard reste une chimiothrapie premire Rfrences
suivie d'une mastectomie totale quelle que soit
[1] YangSH, YangKH, LiYP, etal. Breast conservation
la rponse la chimiothrapie.
therapy for stage I or stage II breast cancer: a meta-
analysis of randomized controlled trials. Ann Oncol
2008; 19: 103944.
Conclusion [2] MoranMS, SchnittSJ, GiulianoAE, etal. Society of
Surgical Oncology-American Society for Radiation
Oncology consensus guideline on margins for breast-
Le traitement conservateur radiochirurgical du conserving surgery with whole-breast irradiation in
cancer du sein reste l'option le plus souvent ra- stages I and II invasive breast cancer. J Clin Oncol
lise en France (70 %), mme si la mastectomie 2014; 32(14): 150715.
totale garde des indications impratives ou peut [3] AdkinsFC, Gonzales-AnguloAM, LeiX, etal. Triple-
reprsenter une option prfre par les patientes. negative breast cancer is not a contraindication for
Le futur se fera probablement, comme pour tout breast preservation. Ann Surg Oncol 2011; 18(11) :
316473.
traitement oncologique, vers une plus grande per- [4] PierceLJ, PhillipsKA, GroffithKA, etal. Local the-
sonnalisation du choix du traitement local aux rapy in BRCA1 and BRCA2 mutations carriers with
critres tumoraux. Cette probable complexifica- operable breast cancer: comparison of breast conser-
tion dans les indications qui seront affines rend vation and mastectomy. Breast Cancer Res Treat 2010;
de plus en plus souhaitable la reconnaissance de 121: 38998.
[5] Vila J, Gandhini S, Gentilini O. Overall survival
la spcialit chirurgie snologique avec notam-
according to type of surgery in young (40years) early
ment une formation technique permettant d'en breast cancer patients: a systematic meta-analysis com-
acqurir tous les aspects, de la tumorectomie paring breast-conserving surgery versus mastectomy.
aux diffrentes techniques de reconstruction, en Breast 2015; 24(3): 17581.

123
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Chirurgie axillaire Chapitre 15
J.-M. Classe, E. Barranger, G. Houvenaeghel

Introduction par aux 259patientes du bras sentinelle plus ou


moins curage avec 167patientes sans curage axil-
Avant la caractrisation molculaire des cancers laire du fait de GAS indemnes [10].
infiltrants du sein, l'envahissement ganglionnaire La technique du GAS s'est impose progressi-
tait un facteur pronostique de premier ordre, vement au dbut des annes 2000, en remplace-
posant l'indication des traitements systmiques ment du curage axillaire systmatique pour les
[1]. Le curage axillaire des tages I-II de Berg patientes ayant une tumeur infiltrante du sein
emportant entre 10 et 15ganglions tait la rgle. unifocale, infrieure 2 cm, sans adnopathie
La morbidit de ce geste est importante court axillaire suspecte l'examen clinique, et sans trai-
terme (lymphocle, douleur, abcs, hmatome) tement noadjuvant (T1N0).
et long terme (fatigabilit de l'paule, lymph- Rodier etal. ont publi la premire srie fran-
dme), altrant la qualit de vie de la moiti des aise multicentrique [11].
patientes [2, 3]. La technique a t dcrite et recommande en
La technique du ganglion axillaire sentinelle remplacement du curage axillaire systmatique
(GAS) a permis un prlvement cibl du premier en 2005 dans les recommandations amricaines
relais ganglionnaire par un geste significative- de l'ASCO [12] et dans les recommandations fran-
ment moins morbide [4, 5]. aises de Saint-Paul-de-Vence [13].
En plus du prlvement ganglionnaire guid L'essai dmontrant la non-infriorit de la tech-
(bleu, techntium), le concept de ganglion sentinelle nique du GAS par rapport au curage axillaire en
comporte une ultrastadification ganglionnaire ana- termes de survie n'a t publi qu'en 2010 [14].
tomopathologique (sections sries, immunohis-
tochimie) avec les dfinitions de macromtastase
(>2 mm), micromtastase (entre 0,2 et 2 mm) et
cellules isoles (<0,2mm) [6, 7].
Indications actuelles de
Les premires cohortes prospectives multicen- la technique de dtection
triques, comparant les rsultats du ganglion senti- duganglion axillaire sentinelle
nelle aux rsultats du curage axillaire, ont montr
une bonne concordance des deux techniques et En cas de cancer infiltrant du sein, il est toujours
recommand de commencer l'valuation axillaire
2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs

ont dfini la notion de faux ngatif: situation o


le ganglion sentinelle est indemne mais les gan- par une chographie avec cytoponction ou biop-
glions non-sentinelles du curage complmentaire sie des ganglions suspects, afin d'viter l'tape
mtastatiques [8, 9]. du GAS aux patientes prsentant des ganglions
Un premier essai randomis a t publi par mtastatiques [15].
l'quipe milanaise de Veronesi en 2003. Il s'agis-
sait d'un essai monocentrique dont l'objectif Carcinome infiltrant, situation
principal tait le taux de rcidive axillaire com-
chirurgie premire
parant la technique du GAS au curage axillaire.
Cancer du sein

Aprs un suivi mdian de 46 mois, il n'y avait Actuellement, la technique du GAS est recom-
pas de diffrence significative entre le groupe de mande en France pour les carcinomes infil-
257patientes du bras sentinelle plus curage com- trants:

125
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Partie II. Traitements: les grands principes

en situation adjuvante; En cas de rcidive mammaire


chez les patientes sans envahissement axillaire
cliniquement suspect; S'il n'y a pas eu d'exploration chirurgicale axil-
en cas de carcinome infiltrant de moins de 5cm laire lors de la tumeur primitive (carcinome in
(T1-2); situ), il est possible de proposer une dtection du
en cas de tumeur en place ou pralablement GAS si la rcidive est sous une forme infiltrante.
rsque; En revanche, en cas de rcidive infiltrante d'un
dans les cas de tumeurs unifocales ou mul- cancer infiltrant trait initialement par chirurgie
tiples; mammaire et axillaire, il n'y a pas d'indication
dans les cas de tumeurs non inflammatoires. valide raliser la technique du GAS.

Carcinome infiltrant, chirurgie En cas de carcinome canalaire


en situation de chimiothrapie insitu
noadjuvante La technique du GAS n'est propose qu'en cas de
tumeur in situ tendue avec indication de mastecto-
La question de la dtection du GAS peut schma- mie, de faon ne pas ngliger le risque de la dcou-
tiquement tre dcoupe en deux scnarii: verte d'un petit infiltrant sur la pice de mastectomie.
avant chimiothrapie noadjuvante (CNA) :
la technique du GAS avant CNA s'apparente
la question de la technique du GAS en cas de
tumeur volumineuse. Schmatiquement, cette Indications actuelles du curage
pratique prsente l'intrt d'une connaissance axillaire complmentaire en cas
du statut axillaire avant tout traitement pour
une ventuelle adaptation des champs d'irra- de ganglion axillaire sentinelle
diation, et prsente l'inconvnient de proposer mtastatique
un curage axillaire aux patientes dont le GAS
tait mtastatique avant tout traitement mais L'indication d'un curage axillaire complmen-
ngativ par la chimiothrapie noadjuvante taire en cas de GAS dtect et mtastatique n'est
[16]; plus systmatique mais dpend de plusieurs para-
aprs CNA: la technique du GAS aprs chimio- mtres dont la taille de la mtastase ganglion-
thrapie noadjuvante dpend de l'atteinte naire: macromtastase, micromtastase, cellules
axillaire avant tout traitement et de la rponse isoles. Les indications de curage axillaire com-
la CNA [17]. Deux importants essais prospec- plmentaire dpendent du risque d'envahisse-
tifs randomiss rcents ont valu les rsultats ment ganglionnaire des ganglions non-sentinelles
de la dtection du GAS aprs CNA, chez des et de l'impact sur le risque de rcidive axillaire,
patientes prsentant initialement un envahis- rcidive mtastatique, et sur la survie globale.
sement ganglionnaire axillaire, en incluant un Des nomogrammes permettant de mesurer la
total de 1241patientes [18, 19]. probabilit de ganglions non-sentinelles mtasta-
Soit l'valuation axillaire prthrapeutique tiques ont t publis [20]. Ces outils sont utili-
met en vidence des ganglions mtastatiques et ser en consultation ou en runion de concertation
la technique du GAS est contre-indique cause pluridisciplinaire, comme aide l'indication d'un
de l'important taux de faux ngatifs, de plus de curage axillaire complmentaire.
20% si l'on prlve moins de trois GAS; soit l'va- Deux essais prospectifs randomiss ont t
luation axillaire prthrapeutique ne met pas en ouverts pour rpondre l'impact de l'abstention
vidence de ganglion mtastatique, patientesN0, de curage axillaire complmentaire en cas de GAS
et la technique du GAS est une option au curage micro- ou macromtastatique. L'essai amricain
axillaire, la condition d'une dtection combi- ACOSOG Z011 a inclus 420 patientes avec GAS
ne emportant au moins deux GAS. macromtastatiques et 301 patientes avec GAS

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Chapitre 15. Chirurgie axillaire

micromtastatiques [21]. L'essai italien n'a inclus (CK19) dans la totalit des ganglions sentinelles
que des patientes avec GAS micromtastatiques qui sont broys puis analyss. L'expression de
(n=931) [22]. Ces deux essais ont t arrts prma- la protine CK19 dans les ganglions axillaires
turment pour dfaut de recrutement, avant que la tmoigne de la prsence de cellules mtasta-
moiti du recrutement de patientes prvues ne soit tiques du cancer du sein. la diffrence de l'ana-
obtenue et avant l'obtention de la moiti du nombre lyse anatomopathologique, dont les rsultats
d'vnements prvus. Ces deux essais indiquent une dpendent de la comptence du mdecin anato-
tendance: le curage axillaire complmentaire en cas mopathologique et de l'chantillonnage du gan-
de GAS macro- ou micromtastatiques ne semble glion, la technique OSNA (one step nuclear acid
pas modifier la survie globale ou sans rcidive. Mais analysis) est automatise et standardise. Elle est
du fait des insuffisances mthodologiques, chaque ralisable en extemporane avec un rsultat en
conclusion tire de ces deux essais majeurs est 30 50 minutes selon le nombre de ganglions
sujette caution et critiques. Il est donc important tudis.
de discuter systmatiquement les options de renon- La cohrence entre l'examen final au micros-
cement au recours du curage axillaire complmen- cope (examen anatomopathologique) et la
taire en RCP en cas de GAS mtastatique. mthode OSNA a t analyse dans de nom-
On distingue deux situations: breuses tudes de cohrence dmontrant
en cas de GAS prsentant au moins une macro- une trs bonne spcificit de l'ordre de 91 98%,
mtastase, l'indication de curage axillaire compl- une sensibilit suprieure aux mthodes anato-
mentaire dpend du type de traitement de la lsion mopathologiques, et une concordance de 92
mammaire. En cas de mastectomie, il est indiqu 99% avec l'anatomie pathologique dfinitive [25].
de raliser un curage axillaire complmentaire. L'volution des indications de curage axillaire
En cas de traitement conservateur, dans la limite complmentaire peut remettre en question l'int-
des critres d'inclusion de l'essai amricain ACO- rt de l'examen extemporan. On retiendra que la
SOGZ011, savoir moins de trois GAS atteints (ce technique OSNA permet une meilleure exhausti-
qui suppose qu'il y ait au moins trois GAS identifis vit de l'examen des GAS.
pour apporter cette information), une indication La technique OSNA semble en premire ana-
de radiothrapie du sein et l'indication d'un traite- lyse coteuse par rapport l'analyse anatomo-
ment adjuvant, un curage axillaire complmentaire pathologique classique, faisant intervenir un
peut tre vit aprs validation en RCP [23]; automate de biologie molculaire et un temps
en cas de GAS micromtastatique, voire de cel- de manipulateur. Mais, en contrepartie, cette
lules isoles, l'indication d'un curage axillaire technique fait conomiser les rinterventions
complmentaire est controverse. Une impor- pour curage axillaire complmentaire, l'infor-
tante cohorte prospective multicentrique a mon- mation sur l'indication du curage tant connue
tr qu'en cas de GAS micromtastatique, le risque en extemporane [26]. Cette question mdico-
de ganglion non-sentinelle macromtastatique conomique comparant l'analyse anatomopa-
tait de l'ordre de 14% [24]. Il faut noter que lors thologique conventionnelle en extemporan,
des dernires recommandations de Saint-Paul-de- l'analyse OSNA en extemporan, et l'absence de
Vence 2015, les experts europens ont vot 64% toute analyse extemporane, fait l'objet d'une
l'absence d'indication de curage complmentaire tude prospective multicentrique nationale en
dans cette situation en cas de mastectomie. cours (STIC SAGE). l'instar des recomman-
Un essai national (SERC) est en cours pour dations anglo-saxonnes, NICE (Intraoperative
continuer d'explorer ces deux situations. tests [RD-100i OSNA system and Metasin test]
for detecting sentinel lymph node metastases
in breast cancer, NICE diagnostics guidance 8,
Technique OSNA 2013), les dernires recommandations de Saint-
Paul-de-Vence 2015 ont act le fait que la tech-
Cette technique de biologie molculaire corres- nique OSNA tait une des options possibles pour
pond la recherche de protines particulires l'analyse du GAS.

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Partie II. Traitements: les grands principes

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128
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Quelle(s) stratgie(s) Chapitre 16
pour la reconstruction
du sein?
J.-P. Fyad, T. Sorin

Introduction ment des femmes font le choix de la RM. Ce faible


ratio peut rsulter de la crainte de nouvelles inter-
Aprs une mastectomie, toutes les femmes ne ventions, de l'absence d'information de la part du
font pas une demande de reconstruction mam- chirurgien snologue ou d'une difficult d'accs
maire (RM). Mais celles qui le font cherchent un chirurgien qualifi. Mais ce peut tre aussi
retrouver une harmonie, leur fminit, et un apai- un choix assum. Dans tous les cas, la perception
sement. Le dfi n'est pas tant physique (recons- par la patiente de sa propre image corporelle (et
truire une structure anatomique, dans les trois notamment de ce qui fait sa fminit) est dtermi-
plans de l'espace, la plus naturelle possible) que nante pour la QdV.
psychologique. L'enjeu est bien celui de l'accepta-
tion d'un corps modifi par d'autres. Y a-t-il une diffrence de qualit
Les possibilits techniques sont nombreuses. La de vie entre reconstruction
question du choix, donc de la stratgie, est cen-
trale. Or, il existe peu de consensus. De nouvelles
mammaire immdiate
pistes sont sans cesse explores dans un mouve- etdiffre?
ment gnral de dsescalade des traitements. La reconstruction mammaire immdiate (RMI)
Ce chapitre ne prsente pas d'arbre dcisionnel permet de faire en partie l'conomie de la priode
mais relve d'un parti pris assum : celui d'une asymtrique, sans sein, au moins sur le plan
prise en charge la carte, diffrente pour physique. En conservant une grande partie de
chaque patiente, tenant compte de sa demande, et l'enveloppe cutane (et dans certaines situations,
de sa physionomie. l'arole et le mamelon), la RMI amliore beaucoup
le rsultat esthtique, car la forme du sein initial
et le placement du sillon sous-mammaire sont
conservs. Or, on sait l'importance du rsultat
tat des lieux: existe-t-il
2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs

esthtique dans la QdV.


unconsensus minimal? C'est probablement pour cela que la QdV d'une
RMI russie est lgrement suprieure celle d'une
La reconstruction mammaire reconstruction mammaire diffre (RMD). Une
RMI au rsultat esthtique jug mauvais entrane
amliore-t-elle la qualit de vie? en revanche une chute de la QdV par rapport
La reconstruction mammaire (RM) amliore la une mastectomie sans RM. A contrario, en RMD,
qualit de vie (QdV) par ses effets sur l'apparence les dfauts esthtiques sont mieux accepts, car
physique, le bien-tre psychosocial et la sexualit aprs un long processus de deuil du sein natif, le
Cancer du sein

[1]. Il faut rappeler cependant qu'un tiers seule- nouveau sein est ardemment dsir [2].

129
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Partie II. Traitements: les grands principes

Y a-t-il une diffrence de qualit marges positives d'in situ). En effet, la radioth-
de vie entre reconstruction rapie dtriore fortement le rsultat esthtique
des RMI (exposition de prothse et contracture
mammaire autologue et capsulaire; cytostatoncrose pour les RM auto-
prothtique? logues). Cependant, il est des situations o la
Les patientes bnficiant d'une RM autologue, radiothrapie adjuvante, non indique a priori, est
c'est--dire utilisant sa propre graisse sans pro- finalement ncessaire aprs l'analyse de la pice
thse synthtique, sont significativement plus de mastectomie. Dans ces situations, les RMI
satisfaites que les patientes bnficiant d'une autologues rsistent mieux aux rayonnements que
RM prothtique [3]. En effet, les tissus auto- les RMI prothtiques en termes de rsultats esth-
logues ont l'avantage d'tre plus naturels sur tiques et de complications (30,1% versus 51,6%)
le plan visuel et tactile. Les rsultats sont plus [7]. La couverture d'une prothse par un lambeau
durables dans le temps car ils suivent en partie permet de rduire le taux de complications pos-
la ptose naturelle controlatrale et les modifi- tradiques [5].
cations de poids [4]. Ce type de reconstruction
permet de s'affranchir des complications des
implants (plis, coque, rupture). Cependant, la
QdV des patientes bnficiant d'une RM auto-
Demande de reconstruction
logue peut tre altre par les squelles des sites La patiente peut se prsenter la consultation
donneurs de lambeaux. sans ide prconue, laissant le chirurgien libre
du choix de la technique. Elle peut au contraire
Reconstruction mammaire: avoir une ide prcise de ce qu'elle veut ou ne veut
pas. Le chirurgien, grce la matrise de plusieurs
jusqu' quel ge? techniques, pourra essayer d'y rpondre.
La RM doit tre considre srieusement chez la
femme ge car mme aprs 65ans, il existe une Je veux le moins de cicatrices
amlioration significative de la QdV.
possible
Effets de la radiothrapie C'est l'avantage principal des reconstructions par
prothses qui sont poses en reprenant la cicatrice
La radiothrapie provoque une fibrose des tissus de mastectomie.
cutans et sous-cutans qui perdent leur souplesse Les choses sont plus compliques si la patiente
[5]. La rigidit de la peau contrarie la restitution souhaite, en outre, une reconstruction autologue.
d'un galbe et d'une projection naturels. Les lambeaux laissent des cicatrices trs longues
La radiothrapie est galement un facteur de (mme si elles sont habituellement caches par
risque de complications, de mauvais rsultats et les sous-vtements). La RM par greffes grais-
d'checs lors des RM prothtiques. seuses peut tre une alternative. Le sein doit tre
Dans ces situations, l'apport d'un lambeau est de volume petit modr, chez une femme en
utile la fois pour recrer l'enveloppe cutane surpoids (IMC > 25), et dont la peau est reste
mais aussi augmenter son paisseur [6]. souple et paisse. Cette technique ncessite entre
quatre et six sances de greffe.
Reconstruction mammaire En RMI, en revanche, les cicatrices sont habi-
tuellement discrtes : horizontales ou obliques
immdiate et radiothrapie en cas d'ablation de l'arole, pri-arolaires ou
Les principales indications de RMI sont les RM sous-mammaires si l'arole est conserve. Les
qui ne recevront pas de radiothrapie postop- cicatrices seront plus tendues si la patiente sou-
ratoire (mastectomie prophylactique, carcinome haite en mme temps rduire une poitrine trop
in situ tendu, rcidive suite un premier traite- lourde (grande cicatrice unique ou cicatrice en
ment conservateur, petite lsion infiltrante avec Tinvers).

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Chapitre 16. Quelle(s) stratgie(s) pour la reconstruction du sein?

J'ai peur des implants En RMI, grce la prservation de l'tui cutan


mammaires (voire de la plaque arolomamelonnaire [PAM]) et
l'absence de radiothrapie, on obtient souvent de
Les implants ont des complications connues et meilleurs rsultats.
documentes aprs plus de 50 ans d'utilisation.
Les deux produits de remplissage disponibles
aujourd'hui sont l'eau et le gel de silicone. Ce der-
Je veux en finir au plus vite
nier a fait la preuve de son innocuit sur le plan Une reconstruction de qualit ncessite gnra-
carcinologique et toxique. C'est surtout le risque lement entre trois et six temps opratoires selon
de rinterventions (notamment pour changement la technique choisie et les squelles radiochirur-
d'implant) qui doit tre discut. Ainsi, dix ans, gicales. Les lambeaux permettent d'obtenir un
seules 38,4% des patientes ont encore leur implant rsultat final rapidement car, en apportant une
d'origine [8]. cela s'ajoutent le vieillissement asy- large palette cutane, ils s'affranchissent des
mtrique des seins (le sein reconstruit reste haut) squelles de la paroi.
et l'apparition de coques (le sein durcit). Certaines
femmes optent ainsi pour une conversion par un
lambeau autologue (16% des RM prothtiques
Je veux changer ma poitrine
un dlai mdian de 64mois) [8]. ouJe ne veux pas que l'on
Malgr ces lments, environ 75% des RM dans touche l'autre sein
le monde utilisent un implant, car ils sont simples Une rduction ou une mastopexie controlatrale
d'utilisation et permettent d'obtenir rapidement est souvent demande. Elle est habituellement
une symtrie de volume, source de confort ves- ncessaire pour obtenir une symtrie de volume
timentaire. L'utilisation de greffes graisseuses ou de forme.
complmentaires permet d'attnuer en partie ces Le choix de la patiente d'augmenter le volume
inconvnients. L'emploi de mthodes, utilisant global de la poitrine fera prfrer une reconstruc-
la graisse autologue de la patiente, drives des tion par implant pour obtenir un aspect plein
techniques de liposuccion pour la reconstruction et symtrique du dcollet.
mammaire, est en cours de dveloppement de Lorsque la patiente ne souhaite pas de symtri-
faon importante. sation, le choix des techniques est plus difficile,
et le risque d'asymtrie plus important. Une RM
Je veux le rsultat le plus autologue mimera mieux l'aspect relch d'un
naturel sein naturel. A contrario, pour un sein restant
En RMD, lorsqu'une patiente s'attache fortement haut, on pourra utiliser un implant, avec un
au caractre naturel du rsultat, le chirurgien bon rsultat court terme.
s'orientera d'emble vers une RM autologue. Elle
seule permet de recrer un sein souple au toucher, J'ai subi une mastectomie
et ventuellement lgrement tombant et mobile bilatrale: quelle reconstruction
lors des changements de position. Pour de petits
mammaire me proposez-vous?
volumes (bonnets A ou B), elle peut ventuel-
lement tre ralise par des autogreffes de tissu Les RM bilatrales utilisant deux techniques dif-
adipeux. Une rduction du sein controlatral sera frentes (autologue versus prothtique), aprs des
souvent ncessaire pour une meilleure symtrie. traitements diffrents (avec et sans radiothra-
Si une RM autologue de plus gros volume est pie), ou des temps diffrents (RMI versus RMD)
voulue par la patiente (bonnetsC ouD), ou si la prsentent trs souvent un certain degr d'asy-
patiente ne prsente pas de rserves graisseuses mtrie. Or, dans cette situation, la satisfaction
suffisantes, ou encore si la reconstruction nces- ne dpend pas du type de RM (autologue ou pro-
site un apport cutan important, un lambeau sera thtique) mais plutt de la symtrie. Il est donc
ncessaire. Le choix du lambeau dpendra alors prfrable d'utiliser la mme technique pour les
de la physionomie de la patiente (dos ou ventre). deux cts.

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Partie II. Traitements: les grands principes

Les RM par implants ont l'avantage de la sim- Le volume du sein controlatral, le souhait de la
plicit. Les RM par lambeaux sont possibles mais patiente de limiter la ncessit de modifier le sein
plus difficiles mettre en uvre. controlatral ou, au contraire, de l'augmenter ou de le
rduire, participent aux lments prendre en compte.
Je souhaite une mastectomie
prophylactique bilatrale
La RMI par prothses est habituellement la rgle. Conclusion
Des greffes graisseuses sont ncessaires pour En reconstruction mammaire, il n'y a pas de
amliorer le rsultat final. Cette indication doit proposition thrapeutique univoque. La propo-
respecter les recommandations de l'INCa (avis sition est par nature personnalise puisqu'elle
oncogntique, avis psychologique, dlai de doit s'adapter aux contraintes de chaque patiente
rflexion, RCP) [9]. (thrapeutiques, physiques, psychologiques). Elle
tient compte galement des contraintes organisa-
tionnelles des quipes et des limites techniques de
Examen clinique: l o tout chaque chirurgien.
Idalement, pour que chaque patiente bnfi-
sejoue! cie du soin qui lui convient, deux conditions sont
ncessaires. La premire est de considrer la pr-
Le temps de l'examen clinique de la patiente
servation du schma corporel comme un objectif
apporte son lot de contraintes techniques : tout
de premire importance: penser aux indications
n'est pas toujours possible! Parfois la patiente doit
idales de RMI, l'inversion des squences de
faire le deuil d'une partie de sa libert de choix
soins (quand cela est possible), ou participer aux
protocoles de recherche clinique en faveur de la
Squelles radiochirurgicales prservation arolaire sont des exemples d'impli-
importantes cation des quipes dans ce sens. La deuxime est
de proposer un large ventail des techniques utili-
L'agressivit du geste curateur (en rduisant la sables en reconstruction, de la prothse aux lam-
surface du sein et l'paisseur du tissu graisseux beaux en passant par la greffe graisseuse.
sous-cutan) conditionne grandement le choix de L'intgration d'un chirurgien qualifi au sein
la technique et le rsultat final. La radiothrapie de l'quipe mdicochirurgicale est un moyen d'y
fige la peau dans sa rtraction. parvenir. L'troitesse des liens entre ce chirurgien
Lorsque la peau est trop rare ou trop rigide pour et les autres membres de l'quipe est un gage de
le volume reconstruire, ou que la cicatrice doit russite.
tre largement excise en raison de son carac-
tre inesthtique, un lambeau est ncessaire. Les
Rfrences
greffes graisseuses et l'expansion sont des solu-
tions de rattrapage parfois possibles. [1] EltahirY, WernersLL, DreiseMM, etal. Quality-of-
Les antcdents de chirurgie abdominale sont life outcomes between mastectomy alone and breast
reconstruction : comparison of patient-reported
prendre en compte quand on envisage un lam- BREAST-Q and other health-related quality-of-life
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L'examen doit se terminer par l'tude de la sil- Is the Best? Successful Autologous or alloplastic
breast reconstruction: patient-reported quality-of-life
houette et notamment des ventuelles zones outcomes. Plast Reconstr Surg 2015; 135: 43. 50a.
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patiente trop mince ou, au contraire, obse ne breast reconstruction techniques and indications.
pourra pas bnficier de certaines techniques. World J Surg 2012; 36: 148697.

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Chapitre 16. Quelle(s) stratgie(s) pour la reconstruction du sein?

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Radiothrapie du Chapitre 17
sein et des aires
ganglionnaires
B. Cutuli

Introduction (avec ncrose) et une taille lsionnelle de plus de


2cm semblent aussi augmenter le risque de RL [35].
Ce chapitre propose une synthse des indications La RL invasive peut transformer le pronostic
et des modalits de la radiothrapie (RT) du can- d'un CCIS, avec un risque mtastatique long
cer du sein (CS), en tenant compte des volutions terme de 12 15% [6], et l'essai European Orga-
dues au dpistage, au vieillissement de la popu- nization for Research and Treatment of Cancer
lation, des volutions techniques et des nouvelles (EORTC) a confirm que la survie des patientes
modalits de traitement. ayant eu une RL invasive tait de 60% seulement
Les points successivement abords sont: avec 15ans de recul [3].
les cancers in situ; L'irradiation mammaire reste donc le standard
les cancers infiltrants, aprs chirurgie conser- aprs chirurgie conservatrice [1, 2].
vatrice ou mastectomie; L'tude de l'ECOG a essay de slectionner des
le cas particulier des femmes ges; patientes bas risque pouvant ne pas tre irra-
les nouvelles modalits de RT. dies mais, malgr des critres trs restrictifs, les
taux de RL ont t d'environ 15% dix ans pour
des lsions d'une taille mdiane de 5 6mm [7].
L'omission de la RT ne peut ventuellement tre
Cancers in situ discute qu'en runion de concertation pluridisci-
plinaire, aprs une valuation prcise des facteurs
Les cancers canalaires in situ (CCIS) reprsentent de risque, chez des patientes de 60 ans ou plus,
environ 15% des cancers du sein (CS). ayant une lsion de bas grade de moins de 5mm,
et une exrse large.
Des tests gnomiques sont en cours d'valua-
2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs

Chirurgie conservatrice tion pour mieux slectionner les patientes faible


Quatre essais randomiss et une mta-analyse risque de rechute.
ont confirm qu'aprs chirurgie conservatrice, la
RT mammaire rduit le risque de rcidive locale
(RL) in situ ou invasive d'environ 50%, quels que
soient la taille, le grade, l'ge, l'tat des berges et
Cancers infiltrants
l'importance de la marge d'exrse [1, 2].
Chirurgie conservatrice
Les deux principaux facteurs de risque de RL
aprs traitement conservateur pour un CCIS sont Aprs tumorectomie ou quadrantectomie, l'irra-
Cancer du sein

l'ge infrieur 40ans et une marge d'exrse inf- diation mammaire est toujours indique, comme
rieure 2mm (voire 1mm pour certains). Le haut cela est confirm par plusieurs essais randomiss
grade nuclaire, le sous-type comdocarcinome et mta-analyses [8].

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Partie II. Traitements: les grands principes

La mta-analyse de 2011 a montr, parmi Topographie des rcidives


10801 patientes values, une rduction absolue locorgionales et pronostic
du risque de RL dix ans par la RT de 15,7% (de
35% 19,3%, 2p <0,000001), avec une diminu- Environ 60% des rcidives locorgionales (RLR)
tion de la mortalit spcifique de 25,2% 21,4% surviennent au niveau de la paroi thoracique, 20
(bnfice absolu de 3,8%, 2p <0,00005) [8]. 25 % dans la rgion sus- ou sous-claviculaire,
alors que les rcidives axillaires et mammaires
internes sont plus rares (5% et 2% environ). Dans
Facteurs de risque de rcidive environ 20 % des cas, ces RLR concernent plu-
locale sieurs sites.
Les facteurs de risque de RL sont lis la patiente Le pronostic des RLR aprs mastectomie est
(ge jeune), la tumeur (marges d'exrse assez dfavorable, avec dans les sries anciennes
limites ou insuffisantes, haut grade nuclaire, 60 70% d'volution mtastatique dans les trois
composante in situ extensive, prsence d'emboles) ans.
et au traitement (ampleur de l'exrse chirurgi-
cale, dose totale d'irradiation, adjonction d'une Facteurs de risque de rcidive
hormonothrapie et/ou chimiothrapie) [9]. locorgionale
Les nouvelles classifications molculaires
ont permis d'identifier des groupes trs bas et L'envahissement ganglionnaire axillaire (pN+)
haut risque de RL: l'quipe de Boston a rapport reste le principal facteur de risque de RLR. En cas
parmi 793 patientes traites de 1998 2001 par d'envahissement d'un trois ganglions (pN1), le
association radiochirurgicale conservatrice des risque varie entre 9 et 15%; si plus de trois gan-
taux de RL cinq ans de 0,8% pour les tumeurs glions sont envahis (pN2 voire pN3 si plus de dix
luminales A (RO+ RP+ HER2-), de 1,5 % pour ganglions), il varie entre 15 et 30% [15].
les luminalesB (RO+ RP+ HER2+++), de 8,4% En l'absence d'envahissement ganglionnaire
pour les tumeurs HER2+ (RO- RP- HER2+++) et (pN0), les facteurs de risque de RLR sont la taille
de 7% pour les tumeurs basales (RO- RP- HER2-) tumorale (en particulier les lsions T3-T4), les
[10]. emboles, le grade SBR3, les rsections limites ou
insuffisantes.
En association avec la radiothrapie locor-
Surimpression ou boost gionale, les traitements systmiques rduisent le
D'aprs les donnes de l'essai EORTC ayant inclus risque de rechute.
5318 patientes [11], une surimpression du lit
tumoral de 16 Gy quivalents est recommande
aprs chirurgie conservatrice et irradiation mam-
Efficacit de la radiothrapie
maire de 50Gy (diminution du taux de RL dix postmastectomie
ans de 10,2 % 6,2 %, surtout chez les femmes En 1997, trois essais randomiss (deux danois et
jeunes). un canadien) ont montr que l'irradiation amlio-
rait le contrle locorgional, la survie sans rcidive
(SSR), et la survie globale (SG) [16, 17]. Le bnfice
Mastectomie
en SG tait dans les trois essais de 10% dix ans. Le
En France, environ 25% des femmes avec un CS premier essai danois (82-b) a inclus 1708femmes
infiltrant sont traites par mastectomie pour des non mnopauses atteintes d'un CS avec d'impor-
lsions volues et/ou multicentriques, avec envi- tants facteurs de risque (T3T4 et/ou pN+).
ron 50% d'atteinte ganglionnaire axillaire (pN+) Avec un recul de dix ans, les taux de RLR
[12, 13]. taient de 32% dans le groupe sans RT, et de 9%
L'irradiation locorgionale (paroi et aires gan- (p <0,001) dans le groupe avec RT, avec des taux
glionnaires) rduit les rcidives de 60 70 %, de survie de 45 et 54% (p <0,001).
avec en parallle une augmentation de la survie Le deuxime essai danois (82-c) a inclus
[14, 15]. 1460patientes mnopauses avec les mmes cri-

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Chapitre 17. Radiothrapie du sein et des aires ganglionnaires

tres d'inclusion que l'tude 82-b. Les taux de ment ganglionnaire (le plus souvent infrieur
RLR ont t rduits de 35% 8% par la RT, avec 34cm).
une augmentation des taux de survie de 36 % En cas de ngativit du GAS, le contrle local est
45% (p =0,003). quivalent au curage. En cas d'atteinte microsco-
La dernire mta-analyse de 2014 [18] a pique du GAS (cellules tumorales isoles: pNi+),
confirm que pour les patientes atteintes d'un il n'y a pas d'indication de traitement complmen-
cancer haut risque, la RT aprs mastectomie taire. En cas de micromtastases (0,22mm) voire
rduit le risque de rechute cinq ans de 23 % de macromtastases (>2 mm), certains essais
6% (17%) et la mortalit 15ans de 60,1% remettent en question l'intrt d'un curage com-
54,7% (5,4%; p <0,0002). Il faut souligner que le plmentaire systmatique.
bnfice de la radiothrapie se retrouve quels que L'essai AMAROS de l'EORTC confirme par ail-
soient l'ge, la taille et l'envahissement ganglion- leurs une quivalence entre curage et radiothra-
naire. pie axillaire en cas de GAS positif. En effet, parmi
1425patientes avec un GAS positif (11% de cel-
Modalits de l'irradiation lules tumorales isoles, 29% de micromtastases
et 60% de macromtastases), les taux de rcidive
postmastectomie axillaire cinq ans sont de 0,43 % aprs curage
L'irradiation doit inclure la paroi et les aires gan- complmentaire versus 1,2 % aprs RT axillaire
glionnaires. En pratique, l'irradiation sus- et (NS), avec un taux de lymphdme rduit (5 %
sous-claviculaire est indique pour les pN+ (sur- versus 13%) [20].
tout avec plus de trois ganglions atteints) [19]. Ce traitement pourrait donc tre une alterna-
tive intressante en pratique clinique courante.

Irradiation des aires La question de la chane


mammaire interne
ganglionnaires
Le problme le plus dbattu dans l'irradiation
En l'absence d'atteinte ganglionnaire axillaire locorgionale reste celui de la chane mammaire
(pN0), cette irradiation se discute en cas de interne (CMI) [21, 22]. Les rares tudes ayant va-
taille lsionnelle importante, multicentricit, lu le risque d'envahissement de la CMI ont mon-
gradeSBR3 et/ou d'emboles vasculaires, en parti- tr des taux variant de 6,4% 16,3% pour les pN0
culier chez les femmes jeunes, et surtout en cas de et de 20% 41% pour les pN+ [19, 22]. L'ge et la
tumeur triple-ngative ou surexprimant l'onco- taille tumorale influencent aussi ce risque.
gneHER2. Une tude multicentrique franaise ayant
L'irradiation axillaire n'est pas indique chez les inclus 1334 patientes avec des tumeurs pN+ ou
patientes pN0 car, aprs un curage satisfaisant pN0, mais centrales ou internes, a montr des
(ayant prlev au moins huit voire dix ganglions), taux de survie dix ans de 59,3% et 62,6% sans
le taux de rechute axillaire est de l'ordre de 2%. et avec irradiation de la CMI [23]. La diffrence
En cas de pN+, l'irradiation de la partie basse de n'est pas significative, mais la puissance de l'essai
l'aisselle n'est pas ralise, mais certains la pro- tait insuffisante. La slection des patientes qui
posent en cas d'envahissement massif (>50% des pourraient bnficier de ce traitement reste dis-
ganglions prlevs). cute [22]. Une atteinte ganglionnaire axillaire,
une tumeur de plus de 2cm, de haut grade, avec
Irradiation axillaire aprs emboles et/ou de phnotype triple-ngatif, en par-
ticulier chez des femmes jeunes, sont des facteurs
ganglion axillaire sentinelle de risque importants d'atteinte de la CMI. Dans
La technique du ganglion axillaire sentinelle tous les cas, une technique optimale doit tre ra-
(GAS) s'est dveloppe depuis 20 ans pour des lise (dosimtrie 3D) afin de protger au mieux
tumeurs considres faible risque d'envahisse- l'aire cardiaque sous-jacente.

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Partie II. Traitements: les grands principes

Cancers de la femme ge Essais anglais


Entre1998 et2002, 2236patientes ont t incluses
Prs de 25 % des patientes atteintes d'un CS en dans l'essai multicentrique STARTA (Standardi-
France ont 70ans ou plus [13]. La mta-analyse a zation of Breast Radiotherapy) [27].
montr que les taux de RL avec et sans RT taient Trois modalits d'irradiation (respectivement
respectivement de 4% et 16% pour les femmes de 50Gy/25fr; 41,6Gy/13fr; 39Gy/13fr) ont t com-
60 69ans, et de 3% et 13% pour celles au-del pares; avec un recul mdian de cinq ans, les taux de
de 70ans [8]. L'efficacit de la RT chez les femmes RL ont t respectivement de 3,6%, 3,5% et 5,2%.
ges a t confirme dans une tude canadienne L'essai STARTB a t conduit de 1999 2001 et
ayant inclus 4836femmes (dont 50% de 65ans et a inclus 2215patientes traites pour un CS pT1-3a
plus) avec des tumeurs de stadeT1 (80%) ou T2 pN0-1 par chirurgie conservatrice (92%) ou mas-
(20 %) traites par chirurgie conservatrice, dont tectomie (8%); 84% des patientes avaient 50ans ou
11% n'ont pas eu de RT (respectivement 9 et 26% plus, dont 11,5% plus de 70ans [28]. Les patientes
parmi celles de 65 74ans et plus de 75ans). Ces taient randomises entre une RT classique de
patientes avaient un taux de RL de 9% contre 3% 50 Gy, 25 fractions et 35 jours, et une RT-HF de
pour celles irradies (p <0,0001), avec une diminu- 40Gy, 15fractions de 2,67Gy et 21jours.
tion du taux de survie de 94 91% (p <0,0001) [24]. Avec un recul mdian de six ans, les taux de
Les recommandations de la Socit inter- RL taient de 2,2% chez les patientes qui ont reu
nationale d'oncologie griatrique (SIOG) et de la RT classique et 3,3% chez celles ayant reu la
l'European Society of Breast Cancer Specialists RT-HF.
(EUSOMA) confirment que chez les patientes En juillet 2012, le groupe de travail INCa-
ges en bon tat gnral, la RT mammaire doit SFSPM (www.e-cancer.fr) a propos la possibi-
tre ralise [25]. lit d'utiliser aprs chirurgie conservatrice les
trois schmas hypofractionns valids par ces
essais (42,5Gy/16fr et 22jours; 41,6Gy/13fr et
25jours; 40Gy/15fr et 21jours) chez les femmes
Nouvelles modalits de 50ans et plus, avec une lsion pT1 T2 N0 RH+
delaradiothrapie SBR1 ou2, sans embole et avec berges saines (ex-
rse complte) [21].
Le risque de sous-traitement, en particulier
pour les femmes ges, a conduit depuis une quin- Rfrences
zaine d'annes des irradiations concentres
ou hypofractionnes, ainsi qu' des techniques [1] Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group
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6,2%, avec une survie globale identique [29]. situ. J Clin Oncol 2009; 27: 161520.

140
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141
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Carcinome canalaire Chapitre 18
infiltrant dbutant
C. Breton-Callu, S. Croce, M. Debled, S. Ferron,
C. Tunon de Lara

Cas clinique 1 La lsion est un nodule du quadrant supro-


interne mesurant 6 4 mm en chographie et
5mm en mammographie, classe ACR4.
MmeA.Catherine, ge de 56ans, est adresse La microbiopsie ralise retrouve un carcinome
par son mdecin traitant pour prise en charge canalaire infiltrant (CCI) de grade SBR2 (3-2-1),
d'une lsion mammaire gauche, dcouverte sur sans embole, RE 50% intensit2, RP 30% inten-
une mammographie ralise dans le cadre du sit2 (figure18.1).
dpistage organis (mammographie normale Les antcdents sont: diabte type2 bien quilibr
deux ans auparavant). par antidiabtiques oraux, cholcystectomie et canal

RMLO
RCC
2016, Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs
Cancer du sein

Figure18.1. Carcinome canalaire infiltrant dbutant: radiologie.


Patiente ge de 56ans, CCI de grade2 de 5mm, N0.
145
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Partie III. Mise en situation De la thorie la pratique

RE 40% RP 10%

Ki 67: 35% HER2 2+


(amplifi)

Figure18.2. Carcinome canalaire infiltrant de grade3: histologie.

carpien gauche, trois enfants, mnopause 50 ans en cas d'expression des rcepteurs hormonaux et
sans THS. Tabagisme occasionnel. Il n'y a pas d'ant- en l'absence d'invasion vasculaire [1], d'autres
cdents familiaux de cancer du sein ou des ovaires. tudes rtrospectives observent un plus mauvais
MmeA.Catherine est employe de banque. Elle pronostic que pour des tumeurs de mme taille
mesure 162 cm, pse 63 kg (bonnet de soutien- HER2 ngatives [2, 3]. Dans le doute, bien que
gorge: 90C). les tudes valuant le trastuzumab en situation
L'examen clinique est normal, la lsion est clas- adjuvante aient gnralement exclu les petites
se : cT0N0 du quadrant supro-interne du sein lsions, l'impact relatif du traitement est tel
gauche. qu'un traitement est propos pour les tumeurs
Une chirurgie en ambulatoire est programme pT1bN0 [4].
sous la forme d'une tumorectomie aprs reprage L'efficacit du trastuzumab n'a pas t va-
propratoire et recherche du ganglion sentinelle lue en l'absence de chimiothrapie, et on choi-
(GS). sira donc un schma dont les trs bons rsultats
Aprs cette intervention, l'histologie dfini- et la bonne tolrance ont t montrs dans des
tive est: un CCI de grade SBR3 (3-2-3) de 6mm, tudes de cohorte : soit l'association trastuzum
RE 40%, RP10%, HER2++ (FISH+), Ki67 35%, ab-paclitaxel hebdomadaire [5], soit l'association
exrse en berges saines (R0) et 1 GS ngatif trastuzumab-doctaxel-cyclophosphamide [6]. Le
(figure18.2). trastuzumab sera ensuite poursuivi pour une dure
totale d'une anne.

Runion de concertation Indication de radiothrapie


pluridisciplinaire postopratoire On proposera une irradiation en radiothrapie
Reprise chirurgicale conventionnelle du sein (50 Gy en 25 fractions)
associe une surimpression de 16 Gy en huit
Pas de reprise chirurgicale puisque les marges fractions, selon les recommandations nationales
d'exrse sont saines et le GS ngatif. franaises [7] et les rsultats de l'essai de EORTC
publis en 2015 [8].
Indication de chimiothrapie
Le pronostic des tumeurs pT1a (entre 0,1 et Indication d'hormonothrapie
0,5cm) ou b (entre 0,5 et 1cm) pN0 HER2 posi- Une hormonothrapie sera propose cette
tives reste mal prcis. Alors qu'une analyse patiente, les diffrentes mta-analyses d'Oxford
rtrospective multicentrique mene en France [9] ayant montr un bnfice significatif donner
montre un excellent pronostic des tumeurs inf- une hormonothrapie, mme pour des niveaux
rieures ou gales 10mm HER2 surexprim 3+ d'expression du rcepteur de l'estradiol relative-

146
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Chapitre 18. Carcinome canalaire infiltrant dbutant

ment bas. Le choix de l'hormonothrapie, tamoxi- L'histologie dfinitive met en vidence un car-
fne ou inhibiteur de l'aromatase, ne doit pas s'ap- cinome lobulaire infiltrant (CLI) de grade SBR2
puyer sur la positivit d'HER2: tant dans l'tude (3-2-1) de 15 mm, 70 % de CLIS associ. Sur la
BIG1-98 que dans l'tude ATAC, HER2 n'apparat berge infrieure, la lsion infiltrante arrive au
pas comme un facteur prdictif de la supriorit contact de la berge encre (berge infrieure de
d'une classe mdicamenteuse sur l'autre [10, 11]. l'union des quadrants suprieurs), et le carcinome
Le grade3 est en revanche un facteur de risque de lobulaire in situ arrive 1mm de la berge encre.
rechute prcoce [12] et, de ce fait, on donnera la En immunohistochimie, on constate les rsultats
prfrence un inhibiteur de l'aromatase. Ce trai- suivants: RE 100% intensit3, RP 100% inten-
tement sera poursuivi pour cinq ans, ou remplac sit 3, HER2 ngatif, Ki67 3 %. Au niveau axil-
aprs deux trois ans par du tamoxifne pour laire, il y a deux ganglions sentinelles macrom-
une efficacit quivalente long terme [13], un tastatiques sur trois.
moindre risque de toxicit cumulative, et un cot
infrieur. En l'absence d'atteinte ganglionnaire, le
traitement sera interrompu au bout de cinq ans. Premire runion de concertation
pluridisciplinaire
Reprise chirurgicale
Cas clinique2 On propose cette patiente une reprise chirur-
gicale de la loge de tumorectomie puisque l'ex-
rse est au contact pour la composante infiltrante
MmeB.Maryse, ge de 66ans, prsente sur sa sur une berge utile (berge infrieure de l'union
mammographie une lsion du sein droit, situe des quadrants suprieurs) selon les recomman-
l'union des quadrants suprieurs sous la dations ASCO [14]. Par ailleurs, il est propos
forme d'une dsorganisation architecturale de raliser un curage axillaire complmentaire
tendue sur 30mm, classe ACR5, sans adno- puisque la prsence d'un ou plusieurs ganglions
pathie axillaire suspecte l'chographie. La sentinelles supplmentaires pourrait modifier
ralisation d'une macrobiopsie permet de faire l'indication de chimiothrapie et le protocole de
le diagnostic d'un carcinome lobulaire infil- radiothrapie.
trant (CLI) de grade SBR 2 (3-2-1), pas d'em- La reprise chirurgicale est ralise, on met en
bole, RE 100% intensit3, RP 100% intensit3. vidence un CLI de 5mm, dont l'exrse est com-
Une IRM ralise confirme le caractre unique plte en marges saines, et 12ganglions ngatifs au
de la lsion ainsi que son tendue (30mm). curage.
Les antcdents de la patiente sont: hypertension
artrielle traite, appendicectomie, hystrectomie Deuxime runion de
totale pour fibromes, deux enfants, mnopause concertation pluridisciplinaire
53ans, cinq ans de THS (estrognes seuls), traite
ment arrt depuis huit ans. Pas de tabagisme. Indication de reprise chirurgicale
MmeB.Maryse est cadre EDF la retraite. Elle On ne propose pas la patiente de reprise chirur-
mesure 165 cm, pse 59 kg (bonnet de soutien- gicale puisque l'exrse est complte, la taille du
gorge: 90D). CLIS n'est pas un lment prendre en compte
l'examen clinique, on note un emptement pour proposer une mastectomie.
de l'union des quadrants suprieurs du sein droit Option: si la patiente souhaite une mastectomie,
postbiopsie, et un petit ganglion ractionnel axil- elle doit tre informe de l'indication d'une irra-
laire infracentimtrique non suspect. La lsion est diation de la paroi, en raison de l'envahissement
cependant classe cT0N0. ganglionnaire axillaire. Dans ces conditions, une
On ralise un reprage mammographique pr- reconstruction mammaire immdiate ne peut pas
opratoire avec recherche du ganglion sentinelle tre ralise. En revanche, une reconstruction
en hospitalisation ambulatoire. La pice opra- mammaire diffre peut tre propose 12 mois
toire est oriente. aprs la fin de la radiothrapie.

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Partie III. Mise en situation De la thorie la pratique

Indication de chimiothrapie Indication d'hormonothrapie


Les indications de chimiothrapie adjuvante dans Une hormonothrapie est galement propose.
une telle situation ont beaucoup volu. C'est Du fait de l'atteinte ganglionnaire, un inhibiteur
partir des annes 1995 que les prescriptions ont de l'aromatase d'efficacit discrtement sup-
t largies aux patientes mnopauses, initiale- rieure au tamoxifne sera prfr [17, 18]. Une
ment en cas de tumeur RH ngative, puis beau- tude en cours de publication suggre galement
coup plus largement toutes les patientes au dbut une supriorit des inhibiteurs de l'aromatase sur
des annes 2000, ds lors qu'il existait des fac- le tamoxifne en cas de phnotype lobulaire [19].
teurs pronostiques pjoratifs. En reconnaissant L'hormonothrapie sera prolonge dix ans sur
l'importance des facteurs prdictifs, la conf- un faisceau d'arguments:
rence de Saint-Gallen en 2013 a sans doute mar- dix ans d'hormonothrapie par tamoxifne font
qu un tournant : la chimiothrapie ne doit pas mieux que cinq ans pour le risque de dcs [20];
tre baseuniquement sur la notion du risque de les tudes valuant la poursuite d'une hormonoth-
rechute mais galement sur sa probabilit d'effi- rapie par un inhibiteur de l'aromatase durant cinq
cacit. Une atteinte ganglionnaire ne doit pas tre ans aprs cinq annes de tamoxifne, pour une
en soi une indication de chimiothrapie mais est rduction significative du risque de rechute [21];
propose s'il existe des facteurs de chimiosensibi- l'atteinte ganglionnaire est le principal facteur
lit, essentiellement la prolifration [15]. de risque de rechute au-del des cinq premires
La tumeur opre chez Maryse B. est un car- annes [22].
cinome lobulaire dans sa forme classique, faible- Le traitement pourra consister en cinq ans d'in-
ment prolifrant (score mitotique : 1, Ki67 bas), hibiteur de l'aromatase puis cinq ans de tamoxi-
exprimant fortement les rcepteurs hormonaux. fne [23], voire dix ans d'un inhibiteur de l'aro-
Pour ce type de tumeur, une trs large analyse matase. Si aucune tude n'a t publie valuant
rtrospective nerlandaise a montr l'absence l'efficacit et la toxicit de ces schmas, il n'y a pas
d'impact de la chimiothrapie dans une srie de de toxicit tardive des inhibiteurs de l'aromatase,
3685 carcinomes lobulaires (HR = 1, IC 95 %; pas de toxicit croise connue entre le tamoxi-
0,821,21), mais un bnfice significatif pour les fne et les inhibiteurs de l'aromatase. De plus, les
tumeurs canalaires [16]. Il conviendra d'expliquer tudes ATTOM et ATLAS montrent que le main-
clairement la patiente la raison pour laquelle on tien dix ans d'un traitement hormonal identique
ne propose pas de chimiothrapie, non pas du fait est bnfique par rapport cinq ans.
de l'absence de risque de rechute, mais du fait de
l'absence de bnfice probable faire une chimio- Rfrences
thrapie adjuvante pour une telle tumeur.
[1] Rodrigues MJ, Peron J, Frnel JS, et al. Benefit of
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La surimpression est indique en raison de cer who have human epidermal growth factor recep-
la taille clinique de la lsion, l'irradiation gan- tor 2-positive, node-negative tumors 1cm or smaller.
glionnaire sus- et sous-claviculaire en raison de J Clin Oncol 2009; 27(34): 57006. 1.
l'envahissement ganglionnaire axillaire, enfin [4] O'Sullivan CC, Bradbury I, Campbell C, et al.
Efficacy of Adjuvant Trastuzumab for Patients With
l'irradiation de la chane mammaire interne est Human Epidermal Growth Factor Receptor
recommande car il s'agit d'une lsion l'union 2-Positive Early Breast Cancer and Tumors 2cm:
des quadrants suprieurs du sein droit avec un A Meta-Analysis of the Randomized Trastuzumab
envahissement ganglionnaire axillaire. Trials. J Clin Oncol 2015; 33(24): 26008. 20.

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Forme avance de Chapitre 19
carcinome infiltrant
E. Mery, H. Charitansky, F. Dalenc, B. Boulet,
C. Massabeau

Cas clinique1 La microbiopsie choguide est en faveur


d'un carcinome canalaire infiltrant de grade 3
d'Elston et Ellis (3.3.3), triple-ngatif (RE-, RP-,
MmeD., est ge de 42ans, non mnopause, HER2-), avec un Ki67 80%, associ un carci-
sans comorbidit. nome canalaire in situ (CCIS) de grade3 de Van
Antcdents familiaux: une tante maternelle a Nuys.
prsent un cancer du sein l'ge de 45ans. Le bilan d'extension distance est normal.
T3 clinique (60 mm) N0, de l'union des qua- L'IRM mammaire confirme le caractre
drants externes du sein gauche (bonnet 95B) unique de la lsion gauche (voir figure 19.2A,
dcouvert l'autopalpation. figure19.2B).
La mammographie montre des seins de densit Une chirurgie conservatrice de la glande mam-
de typeIII, avec une surdensit de contours flous maire n'est pas ralisable tenant compte du rap-
de 30 mm, contenant des microcalcifications port entre la taille du sein et celle de la tumeur.
(voir figure19.1A, figure19.1B). Une consultation multidisciplinaire est alors
En concordance l'examen clinique, l'cho- organise dans le but d'envisager ou pas une
graphie mammaire objective une masse hypo-
chimiothrapie noadjuvante (CNA).
chogne de contours irrguliers, de 40 mm, et
ddouane tout ganglion axillaire suspect.
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B
Cancer du sein

A
Figure19.1. Mammographie bilatrale en incidence oblique (A, B).
Seins de densit de typeIII (dense et htrogne); asymtrie de densit mal systmatise de l'union des quadrants
externes du sein gauche, contenant des microcalcifications, ACR4.

151
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Partie III. Mise en situation De la thorie la pratique

A B

Figure19.2. IRM mammaire en coupes axiales, pondrationT1 (A) et squence prcoce de


l'injection dynamiqueT1 +gadolinium (B).
Masse de contours spiculs de 40mm, centre ncrotique non rehauss, dont la priphrie se rehausse de manire
prcoce, intense avec discret wash-out tardif, ACR6, centr par le col.

Prrequis la consultation de survie globale (SG) n'a jamais t dmontre, et


multidisciplinaire les rsultats long terme sont identiques, condi-
tion qu'un traitement complet (chirurgie et radio-
(recommandations INCa) thrapie et hormonothrapie s'il y a lieu) soit au
Le chirurgien qui oprera ensuite doit tre pr- dcours ralis [1, 2].
sent et examiner la patiente en notant le rapport Cependant, ces conclusions font l'objet de dbats
entre le volume mammaire et le volume tumoral car elles n'auraient possiblement pas t les mmes si:
initial. on avait inclus dans ces essais les femmes ayant
Le bilan locorgional doit tre complet afin de les tumeurs les plus chimiosensibles unique-
s'assurer du caractre unifocal et/ou de l'absence ment (en particulier, triple-ngative et HER2+);
d'un foyer de microcalcifications qui exclurait les traitements actuels et notamment les th-
ensuite tout geste conservateur. En cela, la pr- rapies anti-HER2 avaient t dlivrs aux
sence ou tout du moins la concertation avec le patientes. C'est d'ailleurs pour les tumeurs
radiologue est indispensable. HER2+ que des travaux suggrent que la chirur-
Le diagnostic anatomopathologique doit tre gie premire peut avoir une influence dltre
complet afin d'approcher les facteurs prdictifs de sur la croissance des micromtastases [3].
chimiosensibilit (CCI versus CLI, grade3 versus l'issue de la consultation multidisciplinaire,
grade1, Ki67 haut versus bas, RH- versus RH+ et une CNA est dcide (voir encadr19.1).
HER2+ versus HER2-).
La patiente doit exprimer son souhait de
ENCADR19.1

conservation mammaire. Chimiothrapie noadjuvante


Un clip doit tre pos au centre de la
Objectif(s) de la chimiothrapie tumeur par le radiologue afin de guider le
noadjuvante geste chirurgical ultrieur (figure19.3).
Consultation d'annonce:
Le but principal, et le seul dmontr, est la conser- quelle chimiothrapie pour cette tumeur
vation de la glande mammaire. En comparaison triple-ngative (TTN)?
faut-il raliser, avant le premier cycle, une
avec la chimiothrapie adjuvante, la supriorit de procdure de ganglion sentinelle du fait du
la CNA en termes de survie sans rcidive (SSR) et

152
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Chapitre 19. Forme avance de carcinome infiltrant

Lors du congrs de SABCS 2014, les rsultats


dix ans de cet essai ont t rapports. Chez
1025 patientes ayant une TTN, c'est le schma
paclitaxel hebdomadaire qui apparat nettement
suprieur aux trois autres (paclitaxel j1 = j21 et
doctaxel hebdomadaire ou j1 = j21) en termes
de SSR et de SG. Ces rsultats, associs un pro-
fil de toxicit favorable, font que la prescription
du paclitaxel hebdomadaire peut tre considre
comme une option prfrable pour le traitement
(no)adjuvant des TTN.

La chimiothrapie noadjuvante
des tumeurs triple-ngatives
doit-elle comprendre un sel
deplatine?
Figure19.3. Mammographie de contrle en
incidence de face aprs mise en place de col Les cancers du sein associs une mutation cong-
sous chographie. nitale de BRCA1 et les cancers du sein dits basaux
Repre correctement positionn au centre des sporadiques (dfinis par Sorlie et Perou) partagent
microcalcifications. de nombreuses caractristiques biologiques. Ce sont
le plus souvent des TTN, de haut grade, associs
caractre N0 clinique et radiologique, ou des mutations trs frquentes dep53, ayant une forte
bien cette procdure sera-t-elle ralise au instabilit gnomique et prsentant des dysfonction-
dcours? nements de la machinerie de rparation de l'ADN.
la connaissance de l'existence d'une Ainsi, les TTN (ou du moins certaines) pourraient
mutation congnitale de BRCA modifierait-
elle d'une part le choix des cytotoxiques et
tre plus sensibles aux alkylants fortes doses et aux
d'autre part l'attitude chirurgicale? sels de platine qui endommagent l'ADN.
Une tude rtrospective polonaise [7] rapporte
un taux de pCR impressionnant de 83% (10/12)
Quelle chimiothrapie aprs administration de cisplatine en noad-
noadjuvante? juvant chez des patientes mutes pour BRCA1.
Cependant, l'essai prospectif du GEICAM qui
Les schmas thrapeutiques utiliss en noadju- testait l'apport du carboplatine dans le traitement
vant aujourd'hui sont ceux utiliss en adjuvant. noadjuvant des TTN en termes de rponse his-
Pour les tumeurs triple-ngatives, il n'existe pas de tologique est ngatif (pCR 35% et 30% dans le
donnes claires permettant de proposer une classe bras sans et avec platine, rtrospectivement) [8].
de cytotoxiques plutt qu'une autre. Anthracy- Le dbat est toutefois relanc par deux tudes de
clines, taxanes et alkylants (cyclophosphamide) phaseII randomises:
doivent tre prescrits tous les trois pour six huit la GEPARSIXTO o le taux de pCR est de
cycles (au total). L'inclusion dans un essai thra- 37,9% versus 58,7% (p <0,005) dans les bras
peutique prospectif ne peut tre que recomman- sans et avec sel de platine respectivement chez
de. Des donnes rtrospectives suggrent un 158patientes ayant une TTN [9];
bnfice des stratgies de chimiothrapie dose- l'tude du CALBG40603 o le taux de pCR est
dense pour les tumeurs RE, voire TTN en adju- de 41% versus 54% (p =0,0018) dans les bras
vant [4] et noadjuvant [5]. De plus, nous savons sans et avec sel de platine chez 443 patientes
depuis la publication de l'tudeE1199 [6] que les ayant une TTN [10]. Nanmoins, les donnes
taxanes ne sont pas totalement identiques dans le de SSR et SG ne sont pas encore disponibles, et
traitement adjuvant, le choix des rythmes d'admi- le niveau de preuve est insuffisant pour utiliser
nistration se rvlant crucial en termes d'efficacit. un sel de platine en dehors d'une tude clinique.

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Partie III. Mise en situation De la thorie la pratique

Y a-t-il une place pour le tatouage superficiel des ganglions suspects


ganglion sentinelle en situation l'chographie permet de les retrouver au
moment de la chirurgie axillaire dans 100% des
noadjuvante et quand? cas. Elle a galement mis en vidence une ven-
Plusieurs tudes se sont attaches valuer la fai- tuelle migration de l'encre dans des ganglions
sabilit du GS en situation de CNA (taux d'iden- de proximit chez cinq patientes [14];
tification [TI], taux de faux ngatif [FN]), avant le clip : l'tude rapporte par Boughey et al.
ou aprs la chimiothrapie, en cas d'atteinte gan- portant sur les patientes incluses dans ACO-
glionnaire initiale (N1) ou non (N0). SOGZ1071, a montr que le clip mis en place
Avant chimiothrapie noadjuvante, quelques dans le ganglion suspect chez 170patientes a
tudes prliminaires ont montr la faisabilit, au pu tre retrouv dans le GS chez 107 d'entre
mieux avec une valuation pralable de la rgion elles, avec un taux de faux positifs de 6,8 %,
axillaire par chographie et cytoponction dirige. infrieur (p < 0,05) celui retrouv chez
L'tude prospective SENTINA, mene chez des les 355 patientes qui n'avaient pas eu de clip
patientes N0 et N1, a galement confirm cette (13,4%). Lorsque le clip n'tait pas retrouv au
faisabilit chez plus de 1000femmes [11]. Il faut cours de la procdure d'exrse, le taux de faux
cependant souligner que la ralisation du GS avant ngatifs tait en revanche encore plus lev
CNA ne permet pas l'valuation du downstaging (14,3% contre 19%) [13].
(chez 30 40% des patientes, selon les tudes, la Ganglion sentinelle aprs ganglion sentinelle
CNA fait rgresser l'atteinte axillaire). positif : cette situation correspond au bras B de
Aprs chimiothrapie noadjuvante, les don- l'tude SENTINA. Il tait ralis une deuxime
nes historiques, rassembles dans trois mta- procdure GS post-CNA aprs un premier GS
analyses, ont permis de montrer la faisabilit de positif. Le TI tait de 60,8%, et le taux de FN de
la technique du GS, avec un TI de 90%, et de FN 51,6%. Cette option tait donc considre comme
de 10 % (idalement en double technique), soit non fiable!
des chiffres standard. Les rsultats de l'tude L'arbre dcisionnel suivant peut ainsi tre pro-
GANEA1 vont dans le mme sens, avec un TI et pos (figure19.4):
un taux de FN suprieurs en cas de N0 initial : La dtection du GS en cas de N+ initial ne peut
94,6% de TI pour les N0 versus 81,5% pour les tre ralise l'heure actuelle en dehors d'un essai
N1, et 9% de FN pour les N0 versus 15% pour les clinique. De plus, la sous-stadification ganglion-
N1 [12]. naire par le GS peut influer sur le traitement loco-
Lors du San Antonio Breast Cancer Symposium rgional, en particulier l'tendue des champs de
(SABCS) 2014, l'accent a t mis sur la technique radiothrapie en cas de N+. La fausse ngativit
du GS aprs CNA des patientesN1 initialement. de la stadification axillaire n'a en revanche pas
L'tude prospective ACOSOG 1071 mene chez d'impact actuellement sur les traitements sys-
des patients N1 a confirm cette faisabilit, tmiques, puisqu'il n'existe pas d'indication de
condition de prlever au moins deux ganglions chimiothrapie aprs CNA.
sentinelles et d'utiliser une double technique de
dtection pour le GS. Dans cette situation, le taux
de FN du ganglion sentinelle aprs CNA est de Y a-t-il un intrt proposer
l'ordre de 12 13% lorsqu'il y a au moins deux GS cette patiente une enqute
analyss [12, 13]. L'tude SENTINA comportait oncogntique en urgence
aussi une valuation du GS aprs CNA. Le taux de la recherche d'une mutation
FN reste suprieur 10% et suggre de prlever au
moins trois ganglions sentinelles.
BRCA1?
Le reprage du N+ initial permet-il d'amliorer Une autre approche exploitant les dfauts potentiels
le taux de FN aprs CNA? Lors du SABC 2014, de la rparation de l'ADN dans les TTN repose sur
deux modles ont t prsents: l'utilisation des inhibiteurs de poly(ADP-ribose)
le tatouage superficiel : l'tude de Choy et al. polymrase (PARP). Cette famille d'enzymes est
montre sur une srie de 12 patientes que le implique dans la rparation des lsions simples

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Chapitre 19. Forme avance de carcinome infiltrant

valuation du
statut N initial :
clinique,
chographie
cytoponction

N N+

Reprage du N+
GS+ GS CNA
(clip, tatouage)

Chirurgie
CNA CNA mammaire et GS CNA
curage axillaire

Chirurgie Chirurgie
mammaire et mammaire sans N+ aprs CNA N aprs CNA
curage axillaire geste axillaire

GS+/ CA
Chirurgie
Au moins 3 GS
mamaire et
Par double
curage axillaire
dtection

Figure19.4. Exploration chirurgicale du creux axillaire et chimiothrapie noadjuvante.


GS: ganglion sentinelle; CNA: chimiothrapie noadjuvante.

brins de l'ADN par le mcanisme de rparation et prometteuses mais sous-tendent un enjeu orga-
par excision de base. En cas d'inhibition de PARP, nisationnel majeur des services.
ces lsions dgnrent en lsions double-brin qui Si la patiente tait mute pour BRCA1, serait-
ne seront pas rpares correctement si la recombi- il prfrable d'envisager une mastectomie une
naison homologue est dfectueuse, comme cela est chirurgie conservatrice, mme en cas de bonne
le cas lorsqu'il existe une mutation congnitale de rponse pour rduire le risque de rechute locale?
BRCA1: c'est ce que l'on appelle le phnomne de
synergie ltale. Des tudes sont en cours, valuant Mastectomie ou chirurgie
l'intrt des PARPi (et des sels de platine) dans le
conservatrice?
traitement noadjuvant des cancers du sein, de
femmes porteuses d'une mutation congnitale de La dcision finale dans une telle situation clinique
BRCA [15]. Ces perspectives sont trs intressantes doit tre prise en concertation avec la patiente.

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Partie III. Mise en situation De la thorie la pratique

Toutefois, les donnes de la littrature (certes, voire impossible. La mammographie peut sures-
toutes rtrospectives) montrent qu'un traitement timer si les microcalcifications persistent, alors
conservateur avec mages saines, associ une que la lsion est histologiquement strilise, ou si
radiothrapie de la glande mammaire, est une l'image apparat plus dense du fait de la fibrose
option possible qui n'entrane pas de majoration postchimiothrapie; elle peut l'inverse sous-
du risque de rechute locale. Par exemple, Kirova estimer si les remaniements postchimiothrapie
etal., au travers d'une srie rtrospective incluant deviennent masquants.
131 femmes avec antcdents familiaux dont 27 Les difficults d'valuation de la rponse tumo-
avec mutation de BRCA1 ou BRCA2 et compa- rale en chographie peuvent tre lies une taille
res 261 cas contrles, rapportent des taux de de la lsion nettement suprieure celle de la
cancers du sein ipsilatraux identiques aprs un sonde chographique utilise, des contours mal
recul mdian de 161mois, que les femmes soient dfinis de la lsion rendant les mesures imprcises
mutes ou non (p = 0,13) [16]. En revanche, le ou la difficult de la visualisation de lsions rsi-
taux de noplasie dans le sein controlatral est duelles de petite taille, notamment en cas de frag-
plus important chez les femmes mutes (40,7 % mentation tumorale sous traitement [24].
versus 20% si antcdents familiaux sans muta- L'IRM est la moins mauvaise des techniques
tions retrouves pour les gnes BRCA et 11 % d'imagerie, mme si ses performances ont t
dans le groupe contrle). D'autres tudes viennent nettement revues la baisse par rapport aux pre-
confirmer cela [17]. Il existe aussi une explication mires tudes ralises. Le taux de faux ngatifs
rationnelle biologique: la mutation BRCA est un reste en effet de l'ordre de 20 30%. La chimio-
facteur de radiosensibilit. thrapie modifie la noangiogense tumorale qui
apparat plus tardivement, diminue en intensit
puis perdure; ainsi autant en dtection les mensu-
Cette patiente a reu trois cycles de FEC100
rations tumorales doivent tre ralises au temps
puis trois cycles de doctaxel au terme desquels
prcoce, autant aprs CNA elles doivent tre ra-
elle tait en rponse clinique, chographique et
lises au temps tardif [24]. Une lecture des images
IRM complte. Quel est l'intrt de l'imagerie
effectue un temps inadquat peut induire un
dans l'valuation de la rponse la chimioth-
faux ngatif. Avec les taxanes, connus pour leur
rapie noadjuvante?
action anti-angiognique, le risque de sous-
estimation est encore plus grand, d'autant qu'elles
Intrt de l'imagerie dans fragmentent les lsions [25].
l'valuation de la rponse la L'IRM doit toujours tre ralise avant puis
aprs la CNA (en propratoire). La premire IRM
chimiothrapie noadjuvante correspond au baseline, indispensable toute
L'valuation de la rponse se fait toujours par la comparaison. Elle permet de plus de retrouver un
clinique, la mammographie et l'chographie, mais ventuel cancer controlatral (de l'ordre de 3%, N
surtout par l'IRM. Chacune des techniques pr- Engl J Med 2007), de ne pas sous-estimer la taille
sente des limites (sur- comme sous-estimation), tumorale de dterminer si la maladie est multi-
mais l'IRM serait la technique la plus performante focale (un quadrant), multicentrique (au moins
pour valuer correctement la taille du rsidu deux quadrants) ou diffuse, ces deux dernires
tumoral (par corrlation entre IRM et histologie) situations contre-indiquant la chirurgie conser-
avec des chiffres rendant nanmoins circonspects vatrice au dcours de la CNA. En effet, en cas d'at-
de l'ordre de 65% [1821]. teinte diffuse, la rponse IRM peut tre complte,
L'valuation fiable de la rponse tumorale par la ne retrouvant plus aucune prise de contraste, alors
mammographie n'est possible que si les seins sont que des zones tumorales restent vivaces (phno-
peu denses et que la lsion prsente des contours mne de fragmentation tumorale) [26].
nets [22, 23]. Ainsi, l'valuation de la rponse en La diminution du volume tumoral s'valuera selon
cas de densit mammaire importante, d'asym- les critres RECIST (mesure unidimensionnelle) ou
trie de densit, de distorsion architecturale ou WHO (mesure bidimensionnelle; multiplication
de microcalcifications lsionnelles est alatoire des deux plus grands diamtres orthogonaux).

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Chapitre 19. Forme avance de carcinome infiltrant

La rponse IRM la chimiothrapie est de trois La prise en charge au laboratoire sous-entend


types: un dialogue permanent entre les diffrents inter-
progression ou stabilit tumorale; venants. En effet, le pathologiste doit avoir accs
diminution concentrique de la lsion, voire aux renseignements cliniques pertinents : type
rponse complte; de CNA, multifocalit, localisation initiale de la
fragmentation tumorale correspondant des tumeur dans le sein, prsence ou non d'un repre
lots rsiduels dissmins, dont la dtection des mtallique dans la tumeur Ces renseignements
plus petits peut tre difficile en IRM, induisant le guideront aussi bien pour l'tude macrosco-
nouveau un risque de faux ngatifs. pique que microscopique.
Au total, l'valuation IRM de la rponse tumo- Sur les pices opratoires (mastectomie par-
rale sera d'autant plus fiable qu'il s'agit d'un CCI tielle ou totale), le pathologiste recherche soit
(par opposition au CLI), que la lsion initiale est une zone tumorale persistante, soit une zone
ronde ou ovale (par opposition aux lsions irrgu- fibreuse d'allure cicatricielle associe ou non un
lires), et que sa diminution est concentrique (par repre mtallique si celui-ci a t pos. L'chan-
opposition la fragmentation tumorale) [27]. tillonnage de ces zones doit tre le plus exhaustif
Il est essentiel qu'un col soit mis en place au possible ainsi que les prlvements sur les berges
centre de la lsion l'initiation de la CNA afin de en cas de chirurgie partielle, afin d'obtenir la
guider le geste chirurgical conservateur en cas de vision la plus complte de la rponse thrapeu-
rponse complte en imagerie (ce, mme en cas tique. De mme, tous les ganglions axillaires sont
de microcalcifications associes qui peuvent, bien examins en totalit.
que rarement observes, disparatre). D'un point de vue microscopique, la rponse
thrapeutique peut tre partielle ou totale. Les
rponses partielles se prsentent soit sous une
Le chirurgien, qui revoit cette patiente en forme tumorale unique, soit sous une forme
consultation, dcide de raliser une chirurgie fragmente avec interposition de tissu sain
conservatrice avec procdure de ganglion sen- entre les amas tumoraux, soit sous forme de
tinelle. L'analyse histologique de la pice op- cellules carcinomateuses isoles, dissocies,
ratoire est en faveur d'une rponse histologique mieux visibles grce une tude immunohis-
complte au niveau du sein. Les trois ganglions tochimique pancytokratine [28]. La rponse
sentinelles sont sains et ne contiennent pas de complte est caractrise par une fibrose lche,
cicatrice. Une radiothrapie de la glande mam- ponctue de quelques lments inflamma-
maire est au dcours ralise: toires, macrophages ou histiocytes pigments
quelles sont les spcificits du traitement de la d'hmosidrine, sans cellules carcinomateuses
pice opratoire aprs CNA? isoles.
que signifie la rponse histologique en termes En cas de chirurgie partielle, il est ncessaire de
de pronostic? pouvoir prciser l'tat des berges, la prsence ou
non d'une marge saine entre le reliquat tumoral et
la berge chirurgicale et de la quantifier.
Les ganglions axillaires seront analyss un par
Quelle prise en charge un la recherche d'une ventuelle mtastase ou
au niveau du laboratoire cicatrice post-thrapeutique.
d'anatomie pathologique aprs Pour valuer la rponse thrapeutique et stan-
chimiothrapie noadjuvante? dardiser les comptes rendus des pathologistes,
diffrents systmes de grading sont utiliss int-
voquer l'valuation de la rponse la CNA grant ces diffrents paramtres:
implique le clinicien, le radiologue, mais gale- le grading de Chevallier et al. [29], en quatre
ment le pathologiste. Les tudes macroscopique et catgories, s'intresse la tumeur mam-
microscopique permettent de dterminer: maire et aux ganglions dans le mme grade
la chimiosensiblit de la tumeur; (tableau19.1);
la qualit de l'exrse en cas de chirurgie le grading de Sataloff et al. [30] prend en
conservatrice. compte d'une part la tumeur mammaire (quatre

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Partie III. Mise en situation De la thorie la pratique

groupes), et d'autre part les ganglions (quatre Symmans etal. [32] propose un index (Residual
groupes) (tableau19.2). Cancer Burden [RCB]) qui combine une valua-
La comparaison de l'utilisation de ces deux tion de la tumeur (taille et cellularit) et l'atteinte
classifications [31] montre que pour la survie glo- ganglionnaire (nombre et taille des mtastases
bale et survie sans rcidive, il y a une diffrence ganglionnaires). Le rsultat est une donne conti-
significative entre le groupe de patientes pCR nue dtermine par le renseignement en ligne
(Ch1+2, SA) et le groupe de patientes non pCR, d'items sur une formule mathmatique sur un site
que les tumeurs prsentant des modifications ddi. Les rsultats se divisent en quatre groupes
postchimiothrapie ont un meilleur pronostic allant de la rponse complte la rponse par-
que les tumeurs non modifies, et qu'une rponse tielle.
histologique complte au niveau des ganglions est Dans tous les cas, la rponse au traitement peut
associe un meilleur pronostic. tre galement value par l'utilisation du TNM
Dans les essais cliniques du NSABP, le systme et mentionne dans le compte rendu en rajoutant
de rponse est binaire aussi bien au niveau de la la lettre y devant le T et le N (ex: ypT2 ypN1a).
tumeur que des ganglions: prsence ou absence Aucun de ces systmes de grading n'est parfait,
de cellules carcinomateuses. il est recommand d'en utiliser deux, les plus fr-
quemment choisis en France tant les grading de
Chevallier et Sataloff.
Tableau19.1. Grading de Chevallier. D'autres biomarqueurs pronostiques semblent
G1 Absence de toute cellule galement intressants valuer. Un index mito-
tumorale dans le sein et tique ou un index de prolifration bas, valu par
les ganglions tude immunohistochimique Ki67/Mib1 et aprs
G2 Prsence d'un carcinome traitement noadjuvant (chimiothrapie ou hor-
in situ dans le sein, et monothrapie), est un facteur de bon pronostic
absence de mtastase avec augmentation de la SSR [33, 34].
ganglionnaire L'tude du microenvironnement (et notamment
G3 Prsence de cellules de la rponse immunitaire) sera vraisemblable-
carcinomateuses ment dans les annes venir un marqueur int-
rsiduelles avec grer dans les facteurs pronostiques de la rponse
altrations stromales
comme de la fibrose ou tumorale la chimiothrapie [35].
sclrose Comme la majorit des cancers du sein trai-
ts par CNA ne sont pas en rponse histologique
G4 Peu ou pas de
modifications de complte, le pathologiste doit apprcier l'tendue
l'apparence de la tumeur du reliquat carcinomateux aussi bien au niveau
de la tumeur que dans les ganglions. Parmi les

Tableau19.2. Grading de Sataloff.


Tumeur Ganglion
T-A Effet thrapeutique total N-A vidence d'un effet
ou presque total thrapeutique, pas de
maladie rsiduelle
T-B Effet thrapeutique >50% N-B Pas de mtastase ou d'effet
mais pas total thrapeutique
T-C Moins de 50% d'effet N-C vidence d'un effet
thrapeutique thrapeutique, mais
mtastase axillaire toujours
prsente
T-D Pas d'effet thrapeutique N-D Mtastase toujours
prsente, viable sans effet
thrapeutique

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diffrentes classifications proposes pour valuer


Ganglion sentinelle possible (avant ou aprs
cette rponse, celles qui intgrent les donnes chimiothrapie noadjuvante) si N0 (clinique et
de la tumeur primitive et le statut ganglionnaire chographique).
montrent une meilleure corrlation avec la survie La mutation BRCA ne contre-indique pas la
que celles n'utilisant qu'un seul paramtre [36]. chirurgie conservatrice aprs chimiothrapie
noadjuvante.
Que signifie la rponse
histologique (pCR) en termes
depronostic? Cas clinique2
La notion de la pCR comme un paramtre pr-
dictif de SSR et de SG reste discute. Le clinicien Mme.P est ge de 48ans, non mnopause,
doit tre prudent dans les propos qu'il tient sa sans comorbidit, bonnet D. L'une de ses
patiente. Une mta-analyse de sept essais noad- grandes tantes maternelles a prsent un can-
juvants allemands (n = 6377 patientes) montre cer du sein aprs 60ans.
que l'impact pronostique de la pCR sur la SSR et T2 clinique (40mm) N1, du quadrant supro-
la SG varie en fonction des sous-groupes immu- externe du sein droit, dcouvert l'autopalpa-
nohistochimiques [37]. Il est net et trs fort pour tion.
les tumeurs triple-ngatives (TTN) et HER2+/ la mammographie, il existe une opacit stel-
RH- (a fortiori, si du trastuzumab a t dlivr), laire centimtrique du quadrant supro-externe
non significatif pour les tumeurs dites lumi- du sein droit (bonnet90B) et une image de dis-
nales B HER2+ (avec ou sans trastuzumab), et torsion architecturale proche, sans microcalcifi-
moins important pour les tumeurs dites lumi- cation.
nales B HER2-. Toutefois, lorsqu'une pCR est
obtenue aprs CNA chez une femme ayant une
TTN, comme dans ce cas clinique, l'quipe mdi- En concordance la clinique, l'chographie per-
cale peut la mettre fortement en confiance; cela met de visualiser deux images hypochognes, irr-
est important tout particulirement pour encou- gulires, ACR5, de 21mm et 7mm de grand axe, dis-
rager certains projets de vie, notamment pour les tantes de 10mm (figure19.5). Le ganglion palpable
femmes les plus jeunes (par exemple: grossesse). prsente un cortex discrtement paissi 3,5mm.
La surveillance ultrieure sera clinique tous les six La microbiopsie de la plus volumineuse des
mois pendant cinq ans, et radiologique (mammo- images est en faveur d'un carcinome canalaire
graphie et chographie mammaire) une fois par an. infiltrant de grade 2 (3.2.1 d'Elston et Ellis), RE
100%+++, RP 70%+++ et HER2++ sans amplifi-
cation du gne HER2 en hybridation in situ (ISH).
retenir Le Ki67 est estim entre 15 et 20%. La cytoponc-
La chimiothrapie noadjuvante doit tre dis- tion du ganglion axillaire est sans lment suspect
cute quand le rapport taille sein/tumeur ne per- de malignit mais paucicellulaire.
met pas une chirurgie conservatrice. En IRM, prsence de deux masses dans le
La chimiothrapie noadjuvante se discute en quadrant supro-externe du sein droit : l'une de
consultation multidisciplinaire avec histologie 30mm et l'autre de 10mm 15mm de distance
exhaustive et bilan d'imagerie complet (locor- (figure19.6A, figure19.6B).
gional et distance). Le bilan d'extension distance est normal.
Les critres de conservation mammaire aprs En consultation multidisciplinaire (oncologue,
chimiothrapie noadjuvante sont: radiologue et chirurgien), il est dcid de ne pas
unifocalit, pas de microcalcification ten- raliser de chimiothrapie noadjuvante (CNA)
due (IRM et mise en place d'un repre intral-
compte tenu de la prsentation clinicoradiolo-
sionnel);
gique (lsions multiples) et des donnes histolo-
chimiosensibilit tumorale;
motivation de la patiente.
giques laissant prsager d'une chimiosensibilit
potentiellement faible.

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Partie III. Mise en situation De la thorie la pratique

Figure19.5. chographie dans l'axe du rayon de10H du quadrant supro-externe du sein droit.
On retrouve la masse principale ACR6 hypochogne irrgulire de 23mm et le nodule satellite ACR5 hopochogne
grand axe vertical de 7mm, l'ensemble s'tendant sur environ 3cm.

A B

Figure19.6. IRM mammaire en coupes axiales, squence prcoce de l'injection dynamique


T1+gadolinium.
Masse stellaire du quadrant supro-externe du sein droit de 30mm ACR6 (A), coupe sous-jacente (B) masse irrgulire
de 10mm ACR5 du quadrant supro-externe plus proche du mamelon. Au total: multifocalit.

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Quels sont les paramtres toire 5N+ sur12. Marges (suprieure et infro-
histologiques et interne) non saines vis--vis de l'infiltrant et
immunohistochimiques de du CCIS.
sensibilit une chimiothrapie Une chimiothrapie adjuvante est ralise avant
traitement locorgional.
noadjuvante?
La taille tumorale est un paramtre, dans la
mesure o la plupart des tudes menes rap- Consultation d'annonce
portent des taux de rponses histologiques com-
pltes plus importants pour des tumeurs de petite la fin de la chimiothrapie, deux options sont
taille (T2 versus T3/T4). La description de la prsentes la patiente. La premire correspond
population en termes de taille tumorale (clinique au schma classique: mastectomie de compl-
et radiologique) est donc un lment important ment suivie d'une irradiation de paroi et des aires
prendre en compte dans l'analyse des donnes. ganglionnaires. La seconde est dite en squence
Les tumeurs de haut grade et fort taux de inverse, en ralisant en premier lieu la radio-
mitoses sont associes des meilleurs taux de thrapie, sein en place, puis la mastectomie avec
rponses histologiques compltes [31]. conservation de l'tui cutan et reconstruction
En ce qui concerne le type histologique, les car- mammaire immdiate par lambeau de grand dor-
cinomes de type lobulaire prsentent des taux de sal autologue. (La patiente optera finalement pour
rponses cliniques et histologiques la CNA net- la deuxime option.)
tement infrieurs aux carcinomes canalaires [38].
Les taux de conservation mammaire sont bien plus Choix du traitement local
bas. Ils ne constituent pas une bonne indication la (discussion de la squence
CNA, et certains les considrent mme comme une
contre-indication cette stratgie thrapeutique, destraitements)
sauf pour les formes lobulaires plomorphes. Classiquement, les mastectomies avec conserva-
La prsence des rcepteurs pour les estrognes tion de l'tui cutan (MCEC) et reconstruction
est lie une moins bonne rponse la CNA et, mammaire immdiate (RMI) taient rserves
inversement, la non-expression apparat lie une aux patientes dont la maladie ne faisait pas poser
meilleure rponse clinique et histologique [39]. d'indication de traitements adjuvants (carcinome
Des tudes rapportent que des taux levs de in situ tendu, rcidive locale en territoire irradi).
Ki67 pourraient prdire d'une meilleure rponse Dans les sries qui ont valu les rsultats de la
la CNA [40], mais d'autres rapportent des rsul- chimiothrapie et radiothrapie premires, chez
tats contradictoires [41]. Plusieurs hypothses les patientes ayant ensuite bnfici d'une mastec-
peuvent expliquer cela : difficult de lecture du tomie, il n'a pas t rapport de diffrence signifi-
Ki67, seuil diffrent, htrognit tumorale. cative en SG ou en SSR par rapport aux patientes
mastectomises ayant reu les mmes traitements
mdicaux en adjuvant [42]. Ainsi, dbuter la prise
Une chirurgie conservatrice avec procdure de en charge par la chimiothrapie et la radiothra-
ganglion sentinelle et analyse extemporane de pie est une stratgie valide sur le plan carcinolo-
ce dernier et finalement curage axillaire d'em- gique, particulirement lorsqu'il est ensuite pro-
ble sont effectus. L'examen histologique de la pos une mastectomie.
pice opratoire objective deux lsions qui cor- Suite de rcentes tudes [43, 44], dans une
respondent bien du CCI de grade 2 (3.3.1) situation o il existe une indication de mastec-
mesurant 18 et 7mm, exprimant fortement les tomie, de chimiothrapie et de radiothrapie, il
RH et HER2 ngatif. Le Ki67 est compris entre semble lgitime l'heure actuelle de s'interroger
25 et 30 %. Les lsions sont associes des sur l'articulation des traitements entre eux, pour
emboles vasculaires et du CCIS de grade 3 pouvoir ventuellement proposer aux patientes
tendu sur la moiti interne de la pice opra- qui le souhaitent, une MCEC associe une RMI.
Cette option doit tre compatible avec un respect

161
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Partie III. Mise en situation De la thorie la pratique

de la prise en charge carcinologique, et les pos- claviculaire et mammaire interne une dose de
sibles complications postopratoires ne doivent 50Gy dans un dlai de trois six semaines aprs
pas retarder les traitements mdicaux. la fin de la chimiothrapie, et elle prcde de six
La RMI en clture des traitements, aprs huit semaines la MCEC associe la RMI.
chimiothrapie et radiothrapie, apparat donc Il est fortement recommand, dans cette situa-
comme une alternative sduisante pour rpondre tion de reconstruction prcoce aprs la fin de la
aux exigences carcinologiques et cosmtiques des radiothrapie, d'utiliser une technique de lam-
patientes devant bnficier de ces diffrents trai- beau avec ou sans prothse (autologue) afin de
tements. diminuer les risques de complications lis l'uti-
La chimiothrapie est ralise selon un pro- lisation d'une prothse seule en territoire irradi
tocole choisi par le centre. La radiothrapie est [45, 46].
pratique sur la glande mammaire, sans boost, Les diffrents schmas sont rsums dans
et, si ncessaire, sur les aires ganglionnaires sus- l'arbre dcisionnel suivant (figure19.7):

Lgende

Squence inverse

Schma classique

Carcinome infiltrant Carcinome infiltrant


Carcinome infiltrant multicentrique avec avec chec du Chimiothrapie
multicentrique carcinome canalaire traitement noadjuvante
in situ diffus conservateur

Rponse insuffisante
Indication de :
la chimiothrapie
mastectomie chec du traitement
ou choix de la
chimiothrapie conservateur
patiente pour une
radiothrapie mastectomie

Mastectomie sans Chimiothrapie Indication de


reconstruction mastectomie
et de radiothrapie

Chimiothrapie Radiothrapie sein Radiothrapie sein


Mastectomie sans
50 Gy sans boost 50 Gy sans boost
reconstruction
ganglions ganglions

Radiothrapie de Mastectomie Mastectomie


paroi aires reconstruction Radiothrapie de recosntrcution
ganglionnaires mammaire immdiate paroi aires mammaire immdiate
en clture des ganglionnaires en clture des
traitements traitements

Reconstruction
mammaire Reconstruction
diffre mammaire
diffre

Figure19.7. Diffrentes options de squence des traitements locorgionaux.

162
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Chapitre 19. Forme avance de carcinome infiltrant

Il est vident que cette squence thrapeutique [10] Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al. Impact of
ne s'adresse pas aux cancers du sein se prsentant the addition of carboplatin and/or bevacizumab to
neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by
sous une forme inflammatoire (T4d), ou avec
dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide
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163
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Partie III. Mise en situation De la thorie la pratique

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Forme diffuse de Chapitre 20
carcinome in situ
C. Faure, N. Gurin, I. Treilleux

Cas clinique de microcalcifications. Des clichs mammo-


graphiques complmentaires avec agrandisse-
ments face et profil doivent tre effectus sur ces
Mme B. Florence, ge de 40ans, est adresse microcalcifications. Le radiologue doit dfinir
par son mdecin rfrent. Elle n'a pas d'antc- le nombre et l'tendue des foyers de microcalci-
dent mdical particulier et n'a jamais t op- fications, et la distance entre les foyers s'ils sont
re. Elle n'a pas d'antcdent familial de multiples.
carcinome mammaire ou ovarien. Elle a trois Il est recommand de raliser une chographie
enfants, n'est pas mnopause, et prend comme complmentaire si le sein est dense, s'il existe
moyen de contraception une pilule estropro- d'autres images mammographiques associes
gestative. Elle ne fume pas. telles qu'une masse, une distorsion architecturale
La patiente consulte son mdecin car elle a trouv ou une asymtrie de densit [1].
une masse palpable dans le quadrant supro- En cas de microcalcifications tendues ou de
externe du sein droit un mois auparavant. Un foyers multiples, il est prfrable de prlever deux
bilan radiologique mammaire complet est pres- sites distincts, le chirurgien pouvant ainsi poser
crit par le mdecin. d'emble une indication de mastectomie si les
lsions sont tendues.
La pose d'un clip en fin de procdure de macro-
La mammographie montre l'apparition d'un biopsie est ncessaire si l'exrse radiologique est
foyer de microcalcifications tendu sur 20 mm complte, permettant ainsi un reprage stro-
dans le quadrant supro-externe du sein droit taxique propratoire, et prouvant la bonne loca-
class ACR 4 suspect. La patiente est adresse lisation de la biopsie chirurgicale s'il est prsent
pour avis aux radiologues pour indication de sur la radiologie de pice opratoire.
macrobiopsie strotaxique. Un bilan radiologique complmentaire est
l'examen clinique, la patiente pse 70kg pour donc effectu avec clichs mammographiques en
161cm. Elle prsente un bonnet90B. La palpation agrandissement et une chographie.
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du sein droit montre une zone plus dense dans le L'chographie met en vidence, au niveau du
quadrant supro-externe, sans anomalie clinique sein droit, une formation lipomateuse de 5 cm
du mamelon et sans adnopathie axillaire sus- dans le quadrant infro-externe. Dans le qua-
pecte palpable. drant supro-externe, le radiologue dcrit une
plage glandulaire non spcifique se modifiant ou
se dissociant selon l'orientation de la sonde, cette
Quel bilan radiologique plage est parseme de microcalcifications, pas de
complmentaire doit tre ganglion axillaire suspect.
Deux clichs mammographiques en agrandis-
propos?
Cancer du sein

sements de face et profil sont effectus sur cette


Le carcinome in situ est une lsion dcouverte zone, confirmant la prsence d'une plage de
dans 90 % des cas sur une anomalie radiolo- microcalcifications tendues sur environ 20mm
gique lors d'un dpistage. Il s'agit le plus souvent ACR4.
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Partie III. Mise en situation De la thorie la pratique

Il est prconis un contrle histologique par en cas de discordance radioclinique ou radio-


macrobiopsie. histologique.
La macrobiopsie est effectue sous anesthsie Runion de concertation pluridisciplinaire pr-
locale. Douze prlvements sont effectus (10G), thrapeutique: le dossier doit tre discut en RCP
avec mise en place d'un clip. La radiographie des avant traitement, en prsence d'au moins un chirur-
prlvements montre la prsence de microcalci- gien, un radiologue et un anatomopathologiste,
fications dans trois des premiers prlvements. aprs bilan radiologique complet effectu, ainsi que
La mammographie face et profil postprocdure les diffrents prlvements macro- ou microbiop-
montre que le clip est situ 10mm en dessous siques et aprs obtention des diffrents rsultats
de la zone des microcalcifications initiales et en