SEMINARIO N I-7: CINTICA DE FRMACOS.

LECTURA RECOMENDADA
Metabolismo y eliminacin de frmacos.
Metabolismo de los frmacos

TRABAJO EN EQUIPO
Investigue y responda las siguientes preguntas:
1. Los frmacos al metabolizarse pueden activarse, volverse inactivos, producir
metabolitos txicos o eliminarse sin sufrir variacin alguna. D ejemplos de
frmacos que se activan, que producen metabolitos txicos y de frmacos que
se eliminan sin metabolizar.

Usualmente inactiva el frmaco

Puede producir metabolitos activos (e.g., aspirina, ,diazepam (Valium)).
Puede producir metabolitos toxicos (isoniazida).
A menudo resulta en productos polares muy ionizados.
Algunos farmacos se eliminan sin metabolizar(digoxina)

alprenolol,

hidralazina,

isoproterenol,

lidocana,

meperidina,

morfina,

nifedipina,

nitroglicerina,

propranolol,

Algunos ejemplos de frmacos testosterona

presentan un efecto de primer
paso importante; verapamilo.

La constante de eliminacin est en funcin de cmo se elimina el frmaco de la sangre

por parte de los rganos excretores y cmo se distribuye por el organismo.

2. Defina reacciones de fase 1 y reacciones de fase 2. D ejemplos de cada una

de ellas.
DEFINICIN DE METABOLISMO: al conjunto de reacciones bioqumicas
que producen modificaciones sobre su estructura qumica. En trminos de
metabolismo estas modificaciones pueden producir metabolitos inactivos,
metabolitos activos o productos metablicos con actividad farmacolgica
distinta a la del frmaco original.
Estos cambios metablicos se producen mediante dos tipos de reacciones que
frecuentemente son secuenciales, y que se conocen como reacciones de fase
1 y reacciones de fase 2.

REACCIONES DE FASE 1
Suelen consistir en oxidaciones (hidroxilaciones, N y O-desalquilaciones.)
reducciones o hidrlisis. Estas reacciones suelen introducir en la estructura del
frmaco un grupo reactivo que lo convierte en ms activo quimicamente.
Las reacciones de fase 1 ms frecuentes son las oxidaciones, que son
catalizadas por un sistema enzimtico complejo conocido como sistema de
oxigenasas de funcin mixta, cuyo sistema enzimtico ms importante es el
sistema del citocromo P- 450(CYP), del que existen quizs unas 100
isoenzimas. Las isoenzimas mas importantes para el metabolismo de frmacos
en humanos son las CYP 3A4, 2D6 y 2C19.
Tambin son reacciones de fase 1 alguna reducciones y reacciones hidrolticas.

REACCIONES DE FASE 2
Suelen ser reacciones de conjugacin, que por regla general, inactivan el
frmaco. En trminos tambin generales estas reacciones actan sobre el
grupo reactivo introducido en las reacciones de fase 1, aadiendo un
sustituyente ms grande, como un glucuronilo, un sulfato o un acetilo que
disminuye la liposolublidad y favorece por tanto la eliminacin renal o biliar.
La mayora, aunque no todas, de las reacciones de conjugacin del organismo
tienen lugar en el hgado.

3. Qu es el citocromo P-450 y cul es su importancia?

Con el trmino citocromo P-450 se denomina a un grupo de hemoprotenas que, al

combinarse con el monxido de carbono en su estado reducido, forma un complejo
que absorbe la luz a 450 nm. En su mayor parte son monooxigenasas. En la
actualidad ya se han caracterizado ms de 150 formas diferentes, que constituyen
una superfamilia gentica. Casi todos los tejidos de mamferos, especialmente el
hgado e intestino delgado, poseen uno o ms de estos citocromos que se localizan
en varias organelas, aunque principalmente lo hacen en el retculo endoplsmico y
en las mitocondrias. Aunque algunas de
las formas de citocromo P-450 son especficas de un determinado sustrato, la
mayora de ellas y en particular las del retculo citoplsmico catalizan gran nmero
de reacciones metablicas a la vez. Asimismo, un mismo sustrato puede ser
metabolizado por ms una de estas formas. Obviamente, los citocromos P-450
participan en el metabolismo de numerosas sustancias endgenas, como los
esteroides, los eicosanoides, los cidos grasos, los hidroperxidos lipdicos, los
retinoides y la acetona, pero su importancia ha aumentado al conocer que una
inmensa mayora de los ms de 250.000 productos qumicos ambientales son
sustratos potenciales de las enzimas citocromo P-450: frmacos, disolventes
orgnicos, pesticidas, tintes, hidrocarburos, alcoholes, antioxidantes, sustancias
carcingenas y multitud de sustancias naturales, como los alcaloides.
DIBUJO

4. Cul es la importancia de conocer si un frmaco hace metabolismo de primer

paso?

METABOLISMO DE PRIMER PASO

Algunos medicamentos son metabolizados con gran eficacia por el hgado a
partir de la circulacin portal, lo que supone la necesidad de administrar dosis
mucho mayores cuando se administran por va oral que por cualquier otra va.

5. Revise las vas de eliminacin del frmaco y sustente cul es la va ms

importante

ELIMINACIN DE FRMACOS
Consiste en la expulsin del frmaco o sus metabolitos desde el organismo al
exterior. En general los frmacos muy polares se eliminan en gran parte sin
metabolizar y los muy liposolubles metabolizados.
VAS DE ELIMINACIN:
1.- Va renal (la ms importante)
2.- Va biliar (con recirculacin enteroheptica)
3.- Leche (de importancia toxicolgica para el recin nacido)
4.- Saliva, sudor, piel, pulmones, etc.

ELIMINACIN DE FRMACOS POR VA RENAL

1.1.- SISTEMAS DE ELIMINACIN:
1.1.1.- Filtracin glomerular
Mecanismo: Presin hidrosttica
Factores condicionantes: Flujo renal, tamao poro, unin a protenas
plasmticas
1.1.2.- Secrecin activa:
Existen dos sistemas: uno localizado en el tbulo proximal (el principal) y otro
en el tbulo distal. Hay un sistema para cidos y otro para bases.
Mecanismo: Sistema de transporte activoConsideraciones anatmicas: Flujo
renal
Factores condicionantes:Depende de energa, transporte mximo,no depende
de unin a proteinas. Puede existir competencia entre frmacos con carga
similar
1.2.- REABSORCIN ACTIVA
Tiene caractersticas similares al sistema de secrecin activa
Importante para aminocidos, glucosa, iones y algn frmaco.
1.3.- REABSORCIN PASIVA EN TBULO DISTAL Y EN TBULO
PROXIMAL
Mecanismo: Gradiente de concentracin
Factores condicionantes: Caracteristicas fisicoqumicas del frmaco, pH de
orina.
Concentracin del frmaco en sangre y orina
1.4.- MODIFICACIONES EN LA ELIMINACIN RENAL
Aumento de flujo
Modificacin del pH de la orina
Competicin en los sitemas de secrecin tubular
Insuficiencia renal: importante cuando el frmaco se elimina por rin, habr
que reducir
la dosis o alargar los intervalos de dosificacin.
1.5.- ACLARAMIENTO DE UN FRMACO
El volumen aparente de plasma (en mililitros) que queda depurado de un
frmaco en la unidad de tiempo (minutos).
Concentracin de frmaco en orina (mg/ml) x Vol. orina (ml/min)
Aclaramiento = Cl
=______________________________________________________
Concentracin de frmaco en plasma (mg/ml)
Si C1 > 130 ml/min existe secrecin activa del frmaco
Si C1 < 130 ml/min existe reabsorcin
2.- ELIMINACIN BILIAR:
Algunos frmacos slo se eliminan por esta va mientras que los otros lo hacen
por va renal y en parte biliar.
2.1.- MECANISMO: Es un transporte activo desde el hepatocito hasta el
polo biliar. Se conocen 3 sistemas:
Aniones orgnicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el cido
glucurnico).
Cationes orgnicos (compuestos que contienen NH4+) Otras molculas:
sustancias neutras no ionizables (algunas hormonas y digitlicos)
2.2.- CIRCULACIN ENTEROHEPTICA
Contribuye a aumentar la vida media de los frmacos.
Puede alterarse por la presencia de microorganismos y por otros mecanismos
Participacin de la flora intestinal
3.- ELIMINACIN POR LECHE
3.1.- Es poco importante en cuanto a la cantidad
3.2.- MECANISMO: Difusin pasiva
3.3.- FACTORES CONDICIONANTES:
pK del frmaco (cido o base dbil)
Concentracin en plasma y leche
pH de la leche (6-7)
Unin a proteinas de plasma y leche
3.4.- IMPORTANCIA PRCTICA:
Posibilidad de sensibilizacin del lactante
Posibilidad de ejercer efectos txicos por la inmadurez del lactante
4.- ELIMINACION POR SALIVA
4.1.- Es poco importante en cuanto a la cantidad, puede serlo para
monitorizar frmacos.
4.2.- MECANISMO: Difusin pasiva; pH = 5.8-7.8
4.3.- Conceptualmente es importante saber que la concentraciones salivares
de frmacos
son fiel reflejo de la concentracin libre de frmaco en plama y en el LCR.
Adems la
obtencin de saliva es ms facil que obtencin de plasma.
4.4.- Expecionalmente hay frmacos que se eliminan activamente a saliva y
otros que producen
toxicidad local.

Qu factores modifican el metabolismo de los frmacos?

Metabolizacin: cambios bioqumicos verificados en el organismo por los cuales los frmacos se convierten en formas
ms fcilmente eliminables. La metabolizacin junto con la excrecin constituyen los procesos de eliminacin.

Factores qumicos:
La posicin de determinado grupo funcional influye sobre la biotransformacin, as como la diferencia en la distribucin
de cargas en las molculas desempea un importante papel. Por ejemplo, los D-esteroismeros de algunos
aminocidos pueden inhibir el metabolismo del L-estereoismero (como en el caso de la histidina). El grado de
oxidacin es tambin importante: la clorotiazida se excreta por orina inmodificada. mientras que la hidroclorotiazida se
elimina parcialmente biotransformada.

Factores genticos:

Para evaluar los factores genticos se debe consideran dos casos: 1. Diferencias entre especies que son cuantitativas
y cualitativas. 2. Diferencias dentro de una misma especie.
1) Diferencias entre especies. Las vas metablicas difieren segn la especie: como por ejemplo. la anfetamina sufre
parahidroxilacin en la rata y desaminacin oxidativa en el hombre y conejo. El gato carece de glucuroniltransferasa, en
tanto que el cobayo es incapaz de formar cido mercaptrico y el perro de acetilar las sulfonamidas en posicin N 4.
2) Diferencias genticas dentro de una misma especie. Si tenemos en cuenta, la raza, por ejemplo, se ha observado
que ciertas razas de conejos estn provistos de una esterasa capaz de hidrolizar la atropina, que la vida media de la
antipirina en la raza de ratas M-50 es de 144 minutos, mientras que en la raza bfalo es de 282 minutos. A su vez,
dentro de una misma raza hay variaciones considerables en la acetilacin de determinadas aminas e hidrazidas.
hidrlisis de esteres, etc.
La hidrazida del cido isonicotnico se puede inactivar por: acetilacin. hidrlisis y formacin de hidrazonas. Los
individuos, segn su capacidad de acetilacin de la hidracida, se pueden clasificar en inactivadores lentos y rpidos.
Este carcter lento o rpido est controlado genticamente y definido por un par de alelos.
Los inactivadores lentos son homocigticos recesivos, que excretan el frmaco en forma libre (15 %) hidrolizada (40 %)
en forma de hidrazona (20%). En estos individuos, la isoniazida es ms eficaz, pero la presentacin de polineuritis es
tambin ms frecuente (esta polineuritis se atribuye a la formacin de hidrazonas).
Los individuos inactivadores rpidos son homocigticos dominantes o heterocigticos, excretan el medicamento en
forma libre (5 %), acetilado (40 %), hidrolizado (50 %) y en forma de hidrazona (5 %).
La hidroxilacin est controlada genticamente. Hace ya algunos aos que se descubrieron alteraciones de carcter
autosmico-dominante en la hidroxilacin de algunos frmacos como los antidepresivos tricclicos. fenitona. fenformina
y de-brisosquina. emplendose esta ltima sustancia para detectarlas.
En el plasma existe un fermento denominado pseudocolinesterasa, que inactiva ciertos esteres:
procana, acetilcolina. succinilcolina, etc.; pues bien. se han encontrado individuos en los que la succinilcolina tiene un
efecto muy prolongado, debido a un dficit de este enzima, cuya formacin est controlada genticamente: parecen
existir 10 fenotipos diferentes.
Ciertos individuos presentan anemia hemoltica tras la administracin de ciertos frmacos (sulfonamidas. antipaldicos
de sntesis, etc.). debido a un dficit del fermento glucosa-6-fosfato dehidrogenasa. Se altera el ciclo de las pentosas,
fuente importante de NADPH,. necesario para la formacin de glutatin reducido, imprescindible para la integridad
estructural del hemate: Parece ser que el gen responsable de este defecto enzimtico tiene caractersticas recesivas y
va ligado al cromosoma X.
Otra anomala gentica interesante es la acatalasia, falta de catalasa es sangre y tejidos: cuando el agua oxigenada
entra en contacto con los tejidos, no aparecen burbujas debidas a desprendimiento de oxgeno.

Factores fisiolgico:

a) Edad. Desempea un papel importante dado que el sistema enzimtico metabolizador de frmacos est disminuido
en el feto y se incrementa en el recin nacido, alcanzando los niveles del adulto al cabo de ocho semanas. Por este
motivo est rigurosamente contraindicada la administracin de cloranfenicol a recin nacidos y prematuros, porque
debido al dficit de glucuronil-transferasa (enzima microsomal) no pueden conjugarlo, teniendo lugar la presentacin de
un cuadro clnico de evolucin fatal, denominado sndrome gris del recin nacido, y caracterizado por distensin
abdominal, disnea, colapso vasomotor y cianosis.
La especial susceptibilidad de los ancianos a ciertos frmacos no est tan investigado todava; sin embargo, el sistema
microsomal sufre un evidente desgaste con la edad.
b) Nutricin. La actividad de muchas enzimas depende del estado nutricional del animal. Las dietas carentes del calcio,
potasio, cido ascrbico y protenas, incrementan la sensibilidad a los frmacos, debido a una inhibicin del sistema
microsomal.
c) Sexo. En general, las mujeres son mucho ms sensibles a la accin de los frmacos que los hombres. La morfina
manifiesta en la mujer efectos excitantes, que no se presentan en el varn adulto, que podra deberse a su diferente
dotacin hormonal, ya que la castracin de los animales machos incrementa la sensibilidad a los frmacos.
La influencia de las hormonas sexuales masculinas sobre la biosntesis proteica es bien conocida. Estas hormonas se
comportan como inductores, por ejemplo, actan despus de un perodo de latencia; la actinomicina, puromicina.
cicloheximida y etionina (inhibidores de la biosntesis proteica) antagonizan su accin; las hormonas incrementan la
incorporacin de aminocidos marcados en las protenas y de P 32 en la ARN de animales castrados y, adems, por
medio de autoradiografas se ha comprobado su localizacin en la zona nuclear. Las hormonas estrognicas tambin
se comportan como inductores de la sntesis de protenas, pero slo a nivel del aparato genital femenino. El efecto
estimulante mximo del metabolismo de frmacos lo presentan los esferoides anabolizantes.
d) Gestacin. La vulnerabilidad a los frmacos aumenta durante la gestacin. Este fenmeno se ha relacionado con la
elevacin de las cifras de progesterona que, in vitro, inhibe los enzimas glucuroniltransferasa y sulfocinasa, y los
procesos de hidroxilacin aromtica y N-dealquilacin. Por este mecanismo los anticonceptivos orales aumentan la
sensibilidad de los frmacos.
e) Hormonas. Las hormonas tiroideas en tratamiento prolongado aceleran el metabolismo de los frmacos. En la
diabetes aloxnica est disminuido el metabolismo del hexobarbital y el piramidn. De ah que este efecto es anulado
por la administracin de insulina. La adrenalectoma inhibe el metabolismo de los frmacos, que se restaura por la
administracin de corticoides.