1.2. Modelamiento (Modelos Ecologicos-Toxicocinetica)

UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN AGUSTN
FACULTAD DE INGENIERIA DE PROCESOS

Escuela Profesional de Ingeniera Ambiental
CURSO: MODELIZACION AMBIENTAL

Tema: Modelos Toxicocinticos
MSc. Sonia Pilar Yufra Cruz

Cdta. a Dr. Ciencias y Tecnologas Ambientales
syufrac@gmail.com
MODELOS
TOXICOCINTICO
1
Toxicologa industrial.
Elementos
Exposicin ambiental Enfermedades
Exposicin personal
Trastornos funcionales
Cantidad absorbida
Dosis interna
Efectos biolgicos
Dosis en
rgano interno
Exposicin Relacin Riesgo salud
Nivel aceptable de exposicin
Prevencin
Monitoreo biolgico Evaluacin Monitoreo ambiental
Metabolismo
Absorcin
Distribucin
Depsito (rgano
blanco)
Biotransformacin
Excrecin
2
Toxicocinetica
Sustancia
Exposicin
Eliminacin
Absorcin presistmica
Distribucin hacia Distribucin desde
Reabsorcin Excrecin
Intoxicacin Desintoxicacin
EXPOSICIN Txico
ABSORCIN
DISTRIBUCIN rgano blanco
BIOTRANSFORMACIONES
ELIMINACIN
FASES DE LA DINMICA DE UN
XENOBITICO EN LOS ORGANISMOS
EXPOSICIN
ABSORCIN
DISTRIBUCIN
BIOTRANSFORMACIONES
ELIMINACIN
3
Fase de exposicin
A. Exposicin
Exposicin: el organismo contacta los compuestos
txicos.
Compartimentos ecolgicos
Agua: sustancia cuya solubilidad en agua.
Suelo: sustancia de gran afinidad con el suelo.
Aire; sustancias voltiles.
Biota; sustancias de gran afinidad con los organismos vivos se acumulan
en las plantas y los animales.
4
A. Exposicin
Manera cmo el organismo se pone en contacto con los txicos.
A. Exposicin
Afinidad de las sustancias qumicas con los diferentes compartimientos
ambientales en funcin de las caractersticas fisicoqumicas de las molculas
El conocimiento de las propiedades fisicoqumicas de las sustancias permite predecir

la distribucin ambiental de las sustancias orgnicas o PARTICIN AMBIENTAL
Los parmetros ms tiles para esto son:
Constante de Henry (H)

Solubilidad en agua(S),
Presin de vapor (vp),
Coeficiente de adsorcin al suelo (Koc)
Coeficiente de particin n-octanol-agua (Kow),
Coeficiente de particin n-octanol-aire (Koa),
pKa, etc.
El valor numrico de cada parmetro indica el grado de afinidad con los cuatro
compartimientos ecolgicos bsicos
5
Fase de Absorcin
B. Absorcin
Proceso por el que un xenobitico ingresa al torrente
circulatorio de un organismo desde el ambiente,
atravesando barreras biolgicas.
La ruta del xenobitico desde el punto de

administracin al lugar de accin incluye varios
tejidos y clulas aislados por membranas.
Puede ser necesaria la transferencia al interior de un

compartimento subcelular membranoso, para que
el txico lleve a cabo su accin molecular sobre la
macromolcula correspondiente.
6
B. Absorcin
Vas de absorcin:
Principales vas
Gastrointestinal
Drmica
Respiratoria.
Otras vas (experimentales):

Placentaria
Lactfera
Sublingual
Rectal
Parenteral
Intravenosa
Subcutnea
Intramuscular
B. Absorcin
Vas de absorcin
7
B. Absorcin
Membranas plasmticas
B. Absorcin
Membranas plasmticas
Bicapa lipdica
Fosfolpidos
Protenas
Intracelulares
Extracelulares
Transmembrana
8
B. Absorcin
Mecanismos fisiolgicos de transporte a travs de membranas
9
B. Absorcin
1.- Difusin pasiva o simple
Lipo e Hidrofilicidad
El ms importante para la entrada de
txicos.
Coeficiente de reparto adecuado entre
las fases agua-lpido
Sustancias con elevada solubilidad en
lpidos.
Sustancias con poco grado de
ionizacin.
Sustancias de pequeo tamao y pm
100 200 (4 amstrong)
Modelos de transporte
La Velocidad de Difusin se basa en la Ley de Fick
v= k. A (C1-C2)/d
v: velocidad de difusin
Peso o tamao molecular

K: ctte de difusin Forma
Grado de ionizacin
Liposolubilidad
A: rea disponible
C1, C2: concentraciones extra e intracelular
d: espesor de la membrana
10
B. Absorcin
2. -Difusin facilitada / Filtracin
Se realiza a favor de un gradiente de

concentracin.
Necesita de un portador.
No necesita de energa.
Protenas transportadoras
Para molculas de tamao
relativamente pequeo (PM 100)
Molculas grandes excluidas.
En mecanismos de eliminacin ms
absorcin.
Algunos iones necesitan transporte
activo.
B. Absorcin
3.- Transporte activo (con protenas de membrana)
Protenas transportadoras
Mueven compuestos contra gradiente de concentracin (transporte
activo).
Algunos compuestos exgenos se absorben por sistemas especficos
del transporte
Algunos sistemas de transporte requieren energa
Iones unidos a ligandos, aminocidos y protenas
No para Xenobiticos.
11
B. Absorcin
4- Fagocitosis: (del griego phagein, "comer" y kytos, 'clula'), es un tipo de
endocitosis por el cual algunas clulas (fagocitos y protistas) rodean con su
membrana citoplasmtica partculas slidas y las introducen al interior
celular.
Esto se produce gracias a la emisin de pseudpodos alrededor de la

partcula o microorganismo hasta englobarla completamente y formar
alrededor de l una vescula, llamada fagosoma, la cual fusionan
posteriormente con lisosomas para degradar el antgeno fagocitado.
Las membranas celulares se invaginan y rodean a un txico

Lo transfieren a su interior
Unidos a partculas.
Se trata de un proceso activo.
Ejs.: vitaminas A,D,E
Pinnocitosis
Fagocitosis
B. Absorcin
FACTORES QUE AFECTAN LA ADSORCION
Tamao
Lipofilicidad
Solubilidad
Coeficiente de particin o coeficiente de reparto (K)
Propiedades fisicoqumicas de los xenobiticos
Grado de ionizacin
pKa
Mecanismos transporte membranas
Pasivo
Activo
Facilitado
Endocitocis
12
B. Absorcin
FACTORES ESTRUCTURALES que afectan a la

ABSORCIN
1.Tamao y forma de la molcula
La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente
proporcional al tamao molecular
B. Absorcin
2. Grado de ionizacin
Es la fuerza que tienen las molculas de disociarse (es el logaritmo
negativo de la constante de disociacin cida de un cido dbil).
Ecuacin de Henderson Hasselbach
pKa pH= log FNI / FI (para cidos)

pKa pH= log FI / FNI (para bases)
FNI: forma no ionizada

FI: forma ionizada
COMPUESTOS H+, a pH<6 alta Absorcin
COMPUESTOS OH-, a pH>6 alta Absorcin
13
B. Absorcin
3. Coeficiente de reparto -Kow- (Liposolubilidad)
Depende del coeficiente de particin (lpido / agua)
Kow=B/A
B= x(mg)/ml= C en cloroformo, n-octanol

A= x(mg)/ml = C en agua
B. Absorcin
Barbitrico Coeficiente de Porcentaje de

particin absorcin
Barbital 0.7 12
Fenobarbital 4.8 20
Ciclobarbital 13.9 24
Ciclobarbital 13.9 24
Secobarbital 50.7 40
14
B. Absorcin
El coeficiente de reparto (Kow) afecta a la ABSORCIN
3 < log Kow < 6
Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidroflicas:

La presencia de grupos: -OH; -COOH; -NH2; -SO2, NH2;
y con menor intensidad los grupos: -COOCH3; -CONH2; -OCH3
Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipoflicas

(y disminuyen las hidrofbicas):
Extensin del grupo alquilo - CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromtico y naftilo ligados a las cadenas
alifticas y aromticas.
A mayor Lipoflia (alto Kow) mayor Absorcin
B. Absorcin
CINTICA de XBs en sangre
15
B. Absorcin
ABSORCIN DE XENOBITICOS por difusin pasiva
Es el mecanismo de transporte ms importante en la

absorcin de los txicos. La velocidad de difusin pasiva
se basa en la ley de Fick:
Vd= KA (C1-C2)/d
Vd: Volumen de distribucin

K: ctte de difusin
A: superficie de la membrana disponible para el intercambio
C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana.
d: grosor
Supuesto concreto A.DC/d = cte
B. Absorcin
BIODISPONIBILIDAD Extensin de la absorcin (F)
rea bajo la curva,

disponibilidad del XB en
Circulacin
Se expresa en % de la dosis
16
B. Absorcin
Influencia de los valores de K yMde F en el comportamiento txico (teraputico) de

un XB
K : velocidad de absorcin
F: extensin de la absorcin o biodisponibilidad
B. Absorcin
b.1. Va Digestiva
Ruta ms frecuente en las
intoxicaciones.
Va ms importante para entrada de
txicos en el organismo.
El txico entra al tracto gastrointestinal
(TGI), el txico se absorbe en estmago
e intestinos.
Puede absorberse en cualquier lugar
del TGI.
Los cidos dbiles se absorben en el
estmago, donde hay un pH bajo, mientras
que las bases dbiles, se absorben mejor en el
intestino.
Peristaltismo intestinal y velocidad de
evacuacin gstrica.
Concentracin, rapidez de disolucin,
coeficiente de particin
(liposolubilidad).
17
B. Absorcin
b.1. Va Digestiva
Los xenobiticos usan los mismos
mecanismos del TGI para absorber
nutrientes.
Para que un compuesto alcance la
circulacin general debe ser capaz de
resistir:
la accin de enzimas digestivas,
el pH estomacal
la biodegradacin por flora intestinal.
la biotransformacin por enzimas
hepticas.
La capacidad de absorcin del txico
ingerido depende de sus propiedades
fsicoqumicas.
Los compuestos liposolubles de bajo
peso molecular y los compuestos no
ionizados se absorben mejor.
B. Absorcin
b.1. Va Digestiva
La cantidad de txico ionizado y no ionizado depende del pKa del
txico y del pH del medio
Si el pH del medio es igual al pKa del compuesto disuelto:
50 % del compuesto se hallar en forma ionizada y el 50 % en forma no ionizada.
Ecuacin de Henderson-Hasselbalch:
Compuestos cidos muy ionizados a pH

>6, poco absorbibles
Compuestos cidos poco ionizados a
pH < 6, muy absorbibles
Compuestos bsicos muy ionizados a

pH <6, poco absorbibles
Compuestos cidos poco ionizados a
pH >6, muy absorbibles
18
B. Absorcin
b.1. Va Digestiva
Absorcin intestinal de cidos y bases dbiles en funcin del pH, en ratas
Carcter cido bsico

Sustancia pKa Absorcin %
Estmago
cidos
Acetilsaliclico 3.5 35
p-hidroxipropiofenona 7.8 55
Bases
Acetanilida 0.3 36
Antipirina 1.4 14
Intestino
cidos
Acetilsaliclico 3.5 18
Fenol 9.9 50
Bases
p.nitroanilina 1 67
Anilina 4.6 53
19
B. Absorcin
b.1. Va Digestiva
La absorcin de un compuesto
es muy afectada por el pH del
medio y su eliminacin es
afectada por el pH de la orina.
Los xenobiticos no son muy
afectados
Suelen ser compuestos
anfteros
Cuando tienen grupos N son
ms afectados por el pH:
alcaloides
Diquat
paraquat (herbicidas bipiridilos no
selectivos).
B. Absorcin
b.2. Va inhalatoria
Estado fsico de
la sustancias
Gases. Vapores
Lquidos. Nieblas.
Aerosoles lquidos
Slidos. Aerosoles
Partculas
Polvos
Humos
Humos metlicos
Humos carbonosos
20
B. Absorcin
b.2.. Va inhalatoria
Va de exposicin a gases, vapores de lquidos voltiles,
aerosoles y partculas suspendidas en el aire (CO, NO2,
benceno, formaldehido, CCl4, Pb, slice, asbestos, etc). Sitios de
absorcin: nariz y pulmones.
Absorcin de gases que llegan a pulmones: intercambio de

oxgeno y bixido de carbono.
La velocidad de difusin de gases en pulmn es grande:

Poca barrera
Flujo sanguneo muy alto
rea de transferencia muy grande.
Velocidad de absorcin en pulmn es alta, en forma

independiente a la naturaleza qumica del agente.
B. Absorcin
b.2. Va inhalatoria
Va importante de entrada de contaminantes
ambientales (metales pesados y derivados,
PCDD/PCDF*).
Substancias ionizadas son de lenta absorcin y pueden

llegar hasta los alvolos si estn adsorbidas a partculas.
Vapores y gases. La velocidad de entrada depende de:
concentracin del compuesto
tiempo de inhalacin
solubilidad del compuesto en la sangre
Aerosoles y partculas. Su ingreso depende de:
efecto de filtro de las vas respiratorias.
(*)Dinbenzodioxinas policloradas y dibenzofuranos policlorados
21
B. Absorcin
b.2. Va inhalatoria
La toxicidad depender de la Constante de Haber: frecuencia
respiratoria y volumen respiratorio del sujeto.
Las partculas de 5 m o mas grandes se depositan en la regin
nasofarngea
Las partculas de 1 a 5 m se depositan en la regin
traqueobronquiolar del pulmn, y se eliminan por estornudos o
tos
Las partculas de 1 m y menos penetran a los alveolos
pulmonares.
Pueden ser absorbidas a la sangre o eliminadas por
macrofagos alveolares.
Las partculas inhaladas por la boca son deglutidas y entran al
TGI.
B. Absorcin
b.2. Va inhalatoria
Relacin entre el dimetro de las partculas inhalas y su
deposito a lo largo del tracto respiratorio
22
B. Absorcin
b.3. Va cutnea
Va Transepidrmica
Va Pilosebcea
Solubilidad en agua y lpidos
Peso Molecular
Disolventes
Temperatura
Hidratacin
Circulacin
B. Absorcin
b.3. Va cutnea
Factores que afectan el procesos de absorcin
Biotransformacin cutnea, puede alterar la absorcin.

Diferentes velocidades de absorcin por regin anatmica: escroto >
axila > espalda > abdomen.
Efectos de surfactantes y disolventes que acompaan al
xenobitico. Para metales slo se absorben los derivados
orgnicos.
Diferencias importantes entre especies, grosor, pelo, etc. El
cerdo y los primates sirven para el modelo humano.
Los steres penetran mejor que las drogas libres. Las esterasas
(que hidrolizan steres) de la piel liberan la droga activa.
23
Calculo de la concentracin plasmtica
dC/dt = - kelC
Donde
C = concentracin plasmtica
kel = constante de velocidad de eliminacin de primer
orden
t = tiempo al que se muestre la sangre.
Distribucin
24
C. Distribucin
Una sustancia que no atraviesa la pared
capilar, nicamente se distribuye en el plasma;
si atraviesa los capilares, pero no la membrana

celular, se distribuye en el espacio
extracelular,
y si atraviesa todas las membranas, se

distribuye en todo el agua corporal (etanol).
C. Distribucin
En sta etapa el txico deja de estar
principalmente en el sistema circulatorio para
pasar a ubicarse en otros tejidos y rganos del
cuerpo.
Los compartimentos de destino pueden ser
rganos de almacenamiento o el blanco del
txico.
25
Distribucin
Txico ligado Libre
Tejidos de depsito
rgano blanco Tejido graso
Hueso
Protenas
Distribucin
Toxicocintica clsica: Las sustancias se desplazan por el organismo
como su hubiera uno o dos compartimientos que podran no tener realidad anatmica o
fisiolgica clara
26
Distribucin
27
Distribucin
Toxicicocinetica Fisiologica:
El organismo est representado por una serie de ecuaciones de balance de materia que
describen a cada rgano o tejido en funcin a determinadas caractersticas fisiolgicas
Se asemejan a varios modelos monocompartimentales unidos entre s, creando una estructura de
modelo real de cmo se unen entre s los compartimientos, y depende tanto de la sustancia qumica
como del organismo que se est estudiando.
Distribucin
Toxicicocinetica Fisiologica:
28
C. Distribucin
La distribucin hacia tejidos perifricos ocurre por
sistemas de transporte de lpidos y depende de:
Las propiedades fsico-qumicas del compuesto:

Peso molecular
liposolubilidad
pKa
Capacidad de unin a protenas y lipoprotenas
Gradiente de concentracin entre sangre y tejidos.
La razn flujo de sangre / masa del tejido
La afinidad del compuesto por constituyentes del tejido
u rgano blanco
C. Distribucin
Distribucin de los xenobiticos en los organismos
29
C. Distribucin
Fluidos corporales entre los que se pueden distribuir las sustancias
txicas
C. Distribucin
Bioacumulacin del pesticida Atrazin en el pez Coregonus fera (salmnido)
30
C. Distribucin
Perfiles de distribucin.
Existen diferentes modelos que explican la distribucin de
los xenobiticos en el organismo:
Monocompartimental, en el que el Xb se distribuye
rpidamente por todo el organismo.
Bicompartimental, el xenobitico se distribuye
inicialmente en plasma y rganos muy irrigados,
alcanzando posteriormente el equilibrio con el resto del
organismo.
Tricompartimental, semejante al anterior pero a
continuacin se concentra en rganos especficos.
31
C. Distribucin
Acumulacin selectiva de los txicos
EJEMPLOS DE FIJACIN de XBs a TEJIDOS
ESPECFICOS
Melanina de ojo Compuestos policclicos aromticos

Huesos y dientes Algunos metales y aniones orgnicos:
ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina
C. Distribucin
32
C. Distribucin
C. Distribucin
Los mecanismos de defensa en esta fase, que logran

proteger a rganos ms susceptibles e importantes del
cuerpo, estn dados por la acumulacin en rganos
especializados y por la existencia de membranas o
barreras de exclusin que impiden la entrada del
txico.
UNION A PROTEINAS
33
C. Distribucin
A. UNIN A PROTENAS:
Una vez absorbidos y en el torrente sanguneo, los txicos se unen a protenas plasmticas,
generalmente a la albmina, dando lugar a TXICO LIGADO.
Txico libre + protenas <-------> Txico ligado
Los Xb se pueden ligar reversiblemente a las protenas plasmticas, por medio de distintos tipos
de uniones:
Enlaces inicos a los grupos amino,
interacciones hidrfobas,
puentes de hidrgeno y
fuerzas de van der Waals.
Por unin a grupos sulfhidrilo (-SH),
Rara vez lo hacen mediante enlace covalente (unin fuerte).
C. Distribucin
A. UNIN A PROTENAS:
Este mecanismo tiene especial importancia en el caso de los metales pesados, los cuales se
unen a protenas con grupos SH formando complejos muy estables, hasta el punto de que in
vitro llegan a precipitar las protenas.
La protena tiene un nmero limitado de sitios para ligar, tanto un agente determinado
tiene que competir con los dems compuestos (xenobiticos y/o endgenos) por los
sitios de unin disponibles.
La unin reversible impide la difusin (no activo) simple pero no limita su
transporte activo.
Existen otras protenas ms especficas como la transferrina para el hierro, la
ceruloplasmina para el cobre y las lipoprotenas para sustancias muy liposolubles
(DDT).
A medida que el txico libre va difundiendo a los tejidos para ejercer su accin, la
fraccin ligada ir cediendo ms txico libre que ser distribuido por el organismo de
modo que la fraccin ligada constituye un almacn del txico que va liberndose poco
a poco.
Slo la fraccin libre es la toxicolgicamente activa por ser capaz de atravesar las
membranas biolgicas y llegar al lugar selectivo donde ejercer su efecto.
34
C. Distribucin
A. UNIN A PROTENAS:
Txico libre + protenas <-------> Txico ligado
El que la ecuacin se desplace hacia un lado o el otro depende de:

cantidad de protenas: en hipoproteinemias la cantidad de txico libre es
mayor.
la protena existente est ya ocupada por otro agente qumico: este
mecanismo explica ciertos procesos yatrognicos, como son los estados de
hipoglucemia originados en pacientes tratados con antidiabticos orales a la
vez que con fenilbutazona; sta desplaza a los antidiabticos de las
protenas, producindose un aumento de antidiabtico libre que es el eficaz.
grado de afinidad de los agentes por la protena: cuando varios txicos
compiten por la misma protena, se fijar aquel que tenga mayor afinidad o
capacidad de combinacin, bien por unin a ella mediante grupos qumicos
(amino, sulfhidrilo, etc.), bien por adherirse por fuerzas de Van der Waals,
dada su liposolubilidad.
Distribucin
UNIN A PROTENAS:
35
C. Distribucin
B. TRANSPORTE A TEJIDOS
ESPECIALES
Las PROPIEDADES QUE RIGEN

LA DISTRIBUCIN y fijacin del
txico en los diferentes tejidos u
rganos son:
a. Afinidad a protenas.
b. Coeficiente de particin.
c. Fijacin selectiva por afinidad qumica.
d. Grado de ionizacin.
C. Distribucin
B. TRANSPORTE A TEJIDOS ESPECIALES
Adems tambin habra que considerar otros dos:
Mayor o menor vascularizacin del tejido. Aquellos tejidos con mayor aporte
sanguneo tendrn ms probabilidad de incorporar al txicos desde el torrente
sanguneo. En lneas generales los tejidos se pueden dividir en 3 grupos en
funcin de su vascularizacin:
en primer lugar el cerebro, corazn y rin, que son los mejor vascularizados;
en segundo lugar, el msculo y piel y,
en tercer lugar, tejidos seo y adiposo.
Tipo de intoxicacin. La fijacin de los txicos no es igual en una intoxicacin
aguda o crnica. Ejemplos:
el plomo en la intoxicacin aguda se fija en hgado y rin, mientras que
en la intoxicacin crnica se fija fundamentalmente en la mdula sea y
faneras.
el benceno en la intoxicacin aguda se fija preferentemente en el SNC
(origina una depresin), en cambio en la intoxicacin crnica se fija
fundamentalmente a nivel de la mdula sea, produciendo aplasia medular.
36
C. Distribucin
C. TRANSPORTE A TEJIDO GRASO

Los lpidos pasan fcilmente las membranas y se
almacenan por disolucin simple en las grasas
neutras pudiendo dar lugar a grandes
acumulaciones, ya que las grasas representan
entre el 20 y el 50% de la masa corporal. Esta
forma de acumulacin puede parecer benigna, sin
embargo el compuesto depositado est siempre
en equilibrio con su forma libre en la sangre,
haciendo que se incremente la permanencia del
compuesto en este fluido. Tambin existe el
peligro de que se produzca un elevacin sbita de
la concentracin de la sustancia en la sangre
cuando se tiene una rpida movilizacin de grasa
por inanicin, o por esfuerzos extenuantes y
prolongados, etc.
C. Distribucin
D. TRANSPORTE HACIA EL TEJIDO SEO
Ciertos iones, como los floruros, el plomo

y el estroncio, se intercambian en las
interfaces entre los huesos y el fluido
extracelular. El hueso es almacn de
depsito para el plomo y es el sitio de
accin del floruro, donde produce fluorosis
sea.
E. OTROS TEJIDOS
37
C. Distribucin
MECANISMOS DE DEFENSA
a) La barrera placentaria que protege al feto
La barrera placentaria se compone por estructuras
que separan la sangre materna de la fetal, variando su
composicin a lo largo del curso del embarazo.
A lo largo del primer trimestre, consiste en una capa de sincitiotrofoblasto, una capa
remanente de citotrofoblasto (clulas de Langhans), el mesnquima que separa una
vellosidad de la otra donde puede ser posible hallar clulas con propiedades parecidas a
la de los macrfagos, las clulas ovoides de Hofbauer, y las paredes de los capilares
fetales.
A partir del cuarto mes, el citotrofoblasto desaparece de la pared de la vellosidad, lo
que hace que el grosor de la pared se vea disminuido y el rea superficial aumente a
unos 12m para el final del embarazo.
Ya para el siguiente mes, son lo vasos sanguneos quienes aumentan sus
diversificaciones llegando a acercarse ms aun a la superficie de la vellosidad.
A lo largo del sexto mes de embarazo, los ncelos del sincitiotrofoblasto se agrupan en
nodos proliferativos, siendo las zonas ms perifricas del sincitiotrofoblasto anucleadas
y adyacentes a los capilares, constituyendo una zona de intercambio entre ambas
estructuras.
La barrera placentaria no puede ser atravesada por grandes

molculas, por consiguiente no lo puede ser por clulas
sanguneas, pero s por algunos tipos de anticuerpos tales
como los IgG, esto hace posible que el feto quede
inmunizado ante los antgenos para los cuales reciba
anticuerpos desarrollados por la madre.
C. Distribucin
Los compuestos se pueden acumular en un sitio, pero
tambin pueden ser excluidos de otros.
Los mecanismos de defensa en esta fase, que logran
proteger a rganos ms susceptibles e importantes del
cuerpo, estn dados por la acumulacin en rganos
especializados y por la existencia de membranas o
barreras de exclusin que impiden la entrada del
txico.
a) La barrera hemato-enceflica
b) La barrera placentaria
c) La barrera testicular
c)
38
C. Distribucin
a) La barrera hematoenceflica o barrera cerebro-sangre
o BBB (Blood-Brain Barrier), protege al Sistema Nervioso
Central (SNC) de la exposicin a muchas sustancias
qumicas. La barrera del SNC tiene tres mecanismos de
exclusin:
Las clulas epiteliales de los vasos capilares del SNC
estn ntimamente unidas no dejando poros acuosos
entre las clulas. Esto impide la difusin pasiva de
sustancias polares de bajo peso molecular.
Los capilares del SNC estn rodeados de clulas
gliales (astrocitos) imponiendo una pelcula adicional
que cruzar.
La concentracin de protenas en el lquido intersticial
del SNC es la ms baja de todo el organismo, haciendo
que los lpidos no cuenten con transportadores
intercelulares.
La proteccin que proporciona la barrera vara, de una
regin del cerebro a otra, debido a las diferencias en el
suministro de sangre y en la permeabilidad de la barrera.
C. Distribucin
B) La barrera hemato testicular
La base anatmica de la barrera hematotesticular son

los complejos de uniones Sertoli-Sertoli, que dividen
el epitelio germinal en un compartimiento basal y
otro adluminal.
El compartimiento basal contiene las clulas de Leydig, el
tejido que rodea los tbulos seminferos y la porcin externa
de los tbulos seminferos, que contienen las
espermatogonias.
El compartimiento adluminal comprende las capas de los
tbulos seminferos que contienen el resto de las clulas
germinales, a partir de los espermatocitos primarios.
La barrera hematotesticular tiene una permeabilidad
limitada para las macromolculas, similar a otras
barreras epiteliales.
Una posible funcin de la barrera hematotesticular es
proporcionar un medio interno nico en el que se
pueda producir la maduracin y desarrollo del
espermatozoide; y resulta significativo el hecho de que
las clulas germinales que permanecen fuera de la
barrera hematotesticular se dividen por mitosis y las
internas lo hacen por meiosis.
39
C. Distribucin
C. TRANSPORTE A TEJIDO GRASO

Los lpidos pasan fcilmente las membranas y se
almacenan por disolucin simple en las grasas neutras
pudiendo dar lugar a grandes acumulaciones, ya que las
grasas representan entre el 20 y el 50% de la masa
corporal. Esta forma de acumulacin puede parecer
benigna, sin embargo el compuesto depositado est
siempre en equilibrio con su forma libre en la sangre,
haciendo que se incremente la permanencia del
compuesto en este fluido. Tambin existe el peligro de que
se produzca un elevacin sbita de la concentracin de la
sustancia en la sangre cuando se tiene una rpida
movilizacin de grasa por inanicin, o por esfuerzos
extenuantes y prolongados, etc.
D. TRANSPORTE HACIA EL TEJIDO SEO

Ciertos iones, como los floruros, el plomo y el estroncio,
se intercambian en las interfaces entre los huesos y el
fluido extracelular. El hueso es almacn de depsito para
el plomo y es el sitio de accin del floruro, donde produce
fluorosis sea.
E. OTROS TEJIDOS
C. Distribucin
FACTORES QUE AFECTAN A LA DISTRIBUCION

Influencia de la estructura del compuesto en el transporte y
distribucin
Afinidad del compuesto por tejidos
Flujo sanguneo
Se aplica lo conocido para la absorcin
Las protenas del plasma y tejidos complican el proceso
La afinidad del tejido por el compuesto
Se acumula en tejidos con poca perfusin (graso)
Mucha avidez en unin a protenas del tejido
40
C. Distribucin
INTERACCIONES DE LOS XENOBIOTICOS CON LAS PROTEINAS
Los xenobiticos cidos suelen unirse a la albmina

Los xenobiticos bsicos se unen a glicoprotenas con grupos alfa-cidos y
lipoprotenas.
Esteroides, vitaminas y metales inicos se unen a globulinas.
Enlaces con grupos funcionales:
Sulfhidrilos
Aminos
Fosfatos
Carboxilato
Imidazol
Hidrxido.
Hay enlaces inicos, hidrofbicos, puentes de hidrgeno y fuerzas de Van

der Waals
El enlace covalente es poco comn
C. Distribucin
Fuerzas intermoleculares entre xenobiticos y clulas
41
C. Distribucin
En la unin influye:
La naturaleza qumica del sitio de unin
El ambiente de la protena
La estructura tridimensional del sitio de unin
La localizacin general en el conjunto global de la protena
Cooperatividad y efectos alostricos
Mtodos de estudio:
Grado de especificidad
Nmero de molculas de ligando unido a protenas
Nmero de sitios de unin en la protena
Para evaluar la curva de unin:
B = concentracin de xenobiotico unido a la protena

Bmax = concentracin total de sitios de unin
F = concentracin de xenobiotico libre
Kd = constante de disociacin
C. Distribucin
Unin de algunos ligandos a protenas y lipoprotenas
Dobles reciprocos: 1/B = 1/Bmax + Kd/Bmax x 1/F
42
C. Distribucin
Receptores celulares
Molcula que se une a un ligando para
iniciar un cambio en la funcin celular.
Pueden estar en la membrana plasmtica:
Sitio de unin al ligando por fuera (receptor
de acetilcolina, insulina)
Hacia el interior de la clula (receptores de
hormonas esteroideas).
Unin de hormonas a receptores

a) La hormona se transporta por la sangre
unida a protenas y entra en las clulas.
b) La hormona se une al receptor y forma el
complejo hormona-receptor.
c) La unin activa al receptor, que inicia
diferentes procesos celulares causando
cambios que conducen a determinadas
respuestas.
C. Distribucin
Receptores celulares
Unin de hormonas a su receptor
43
C. Distribucin
Disruptores endocrinos
Un xenobitico puede mimetizar la

accin de hormonas en la clula,
interfiriendo con su accin
Puede provocar una respuesta
normal, anormal de la hormona o no
producir respuesta al bloquear el
sitio de unin del receptor.
El orto- y el para- DDT, PCBs y
muchos fitoestrgenos, se unen a
receptores de estrgenos.
Biotransformacion
44
D. Biotransformacin
Conjunto de reacciones enzimticas en rutas bioqumicas para mantener la
funcionalidad de las clulas con ciertas caractersticas estructurales y
funcionales.
Si actan sobre componentes endgenos: metabolismo propiamente dicho

Si actan sobre xenobiticos: biotransformacin.
Se pueden usar como sinnimos: enzimas biotransformadoras de
xenobiticos son enzimas metabolizantes de drogas
Sustrato
Enzima Producto o metabolito
Cofactor
D. Biotransformacin
Biotransformacin:
Todas las transformaciones biolgicas de un xenobitico en un medio concreto
La capacidad biotransformadora depende de los organismos
Se relaciona al grado de exposicin a xenobiticos.
Biodegradacin:
Reaccin bioqumica sobre un xenobitico por enzimas de un organismo.
Biodegradacin son las transformaciones metablicas de un xenobitico a su
paso por el organismo.
Induccin enzimtica:
Estimulacin de la sntesis de enzimas para la biotransformacin de xenobiticos
por la presencia de stos.
Es proceso reversible y adaptativo a la exposicin.
Este proceso acelera la biotransformacin y biotransformacin de otros
compuestos.
45
D. Biotransformacin
BIOACUMULACIN
Los xenobiticos se acumulan de acuerdo a sus propiedades fsico-qumicas

Otros compuestos se acumulan y se comportan como anlogos biolgicos
El plomo es transportado en los eritrocitos (igual que el Fe2+)
El plomo se acumula en los huesos (igual que el Ca2+)
Cd2+ interacciona con enzimas que dependen de Zn2+
El comportamiento bioacumulador depende de funcin renal y pulmonar

Rin excreta sustancias (hidrosolubles) por el filtrado glomerular de la sangre, pero
se genera un transporte neto desde el filtrado glomerular hacia la sangre de sustancias
lipoflicas que se bioacumulan, sobre todo en tejidos con alto contenido lipdico
Ocurre para compuestos que no son degradados, sino que persisten
Hidrocarburos (policclicos), halogenados y menos persistentes: carbamatos y
organofosforados.
Los compuestos xenobiticos persistentes se van acumulando desde entornos
acuosos hasta los tejidos
Ocurre la bioconcentracin de xenobiticos
D. Bioacumulcin
BIOACUMULACIN
46
D. Biotransformacin
BIOTRANSFORMACIONES Y ACCIN TXICA
D. Biotransformacin
BIOTRANSFORMACIONES Y ACCIN TXICA
Desactivacin/detoxicacin y bioactivacin/activacin
Las enzimas de los organismos biotransforman compuestos xenobiticos

Estas mismas metabolizan compuestos endgenos para convertirlos en
productos ms hidrosolubles y excretables.
Las biotransformaciones pueden inducir a decrecimiento de la actividad
biolgica de los xenobiticos: bioinactivacin (detoxicacin)
Si inducen a un aumento de su actividad: bioactivacin (activacin).
Los efectos txicos de un compuesto exgeno provienen de los metabolitos
formados a partir de ellos .
Activacin metablica, bioactivacin o toxificacin: biotransformacin de
compuestos inertes a metabolitos muy reactivos con toxicidad intrnseca.
James y Miller (1940-1950): colorante N-(CH3)2-4-amino-azobenceno (DAB), se convierte in
vivo a productos derivados que se unen a los cidos nucleicos y protenas. Son carcingenos.
El alfa-naftil-amino: es metabolizado antes que a causar cncer de vejiga
El 2-Acetilaminofluoreno (2-AAF) slo es carcingeno despus de su biotransformacin a N-
OH- AAF.
47
D. Biotransformacin
Bioactivaciones
A. Formacin de electrfilos, de radicales libres, de nuclefilos o de
reactivos redox
Aumentan la polaridad de los xenobiticos
La introduccin de grupos polares en una molcula promueve su
procesamiento a vas de detoxificacin
Si un xenobitico reacciona con una proteina, el DNA o cualquier metabolito,
la clula puede verse afectada por l.
El xenobitico podra causar un efecto txico.
Enzima
Oxidacin Cit P450, FMO, Alcohol y aldehido deshidrogenasa, PGSintasa
Desconjugacin B-liasa de XB- conjugados
Micro flora intestinal Hidrolasas y reductasas
D. Biotransformacin
Bioactivaciones
Otras reacciones de bioactivacion:
Oxidacin de compuestos organofosforados

Insecticida Parathion hacia Paraoxon (cambia un >P=S por un >P=O).
El parathion es un compuesto organotiofosfato neurotoxico, inhibe aceilcolinesterasa
(AChE)
La afinidad de la enzima por el paraoxon (metabolito) es mayor que por su precursor.
La reaccin de oxidacion transforma al toxico en un compuesto mas hidrosoluble y
mas excretable pero lo vuelve mas toxico
El paraoxon puede ser hidrolizado pierde su efecto toxico sobre la AChE..
48
D. Biotransformacin
Bioactivaciones
Otras reacciones de bioactivacion:
Los nitritos y las aminas forman

carcingenos por conversin de nitrato, va
la formacin de nitrito hasta nitrosamina
cancergena.
La formacin de nitrosamina: estmago (pH)
luego del consumo de alimentos ricos en
nitratos (espinacas), junto con un
componente de la dieta que contenga
aminas que puedan nitrosilarse.
Nitrosaminas: carcinognicas,
Mutagnicas y teratogenicas; sus
metabolitos son muy reactivos
Hidroxilacin de N-nitrosaminas genera metilacin de
bases nitrogenadas en el DNA
D. Biotransformacin
Fase cintica del contaminante
ADME (Absorcin Distribucin - Metabolismo Excrecin): tiempo que
permanecer un agente dentro del organismo despus de que ste ha sido
expuesto a una dosis determinada del mismo.
Toxicocintica: Velocidad de cambio de concentracin de las sustancias
txicas dentro del organismo.
Las tasas de cambio en cada fase del ADME responden a MODELOS

MATEMTICOS que representan la dinmica global del txico .
Cada proceso se representa por una ecuacin diferencial en la que la
derivada de la concentracin con respecto al tiempo en un sitio determinado,
se expresa como una funcin de la concentracin en ese lugar.
La constante de proporcionalidad se denomina velocidad especfica y
normalmente se representa por la letra k.
49
D. Biotransformacin
El modelo se puede usar para predecir la magnitud de la respuesta txica en funcin
de la exposicin
El cuerpo es un modelo de un solo compartimiento que sigue una cintica de primer
orden donde se llega al equilibrio en la interfase sangre-tejido.
El cambio de concentracin en plasma refleja cambio de concentracin en tejidos.
Este modelo establece que la velocidad de eliminacin de un compuesto, en un
momento dado, es proporcional a su concentracin.
La variable eliminacin incluye la expulsin del compuesto por las rutas de excrecin y
su desaparicin por biotransformacin
La cintica de contaminate pude darse por:
Cintica de orden cero
Cintica de primer orden
Cintica de segundo orden
D. Biotransformacin
La cintica de primer orden: La reaccin depende de la concentracin de un solo
reactante, que se descompone en uno o mas productos. La velocidad de la reaccin
es directamente proporcional a la concentracin de la droga.
dC/dt = - kelC
donde: C = concentracin en el plasma, kel = constante de velocidad de eliminacin de

primer orden y t = tiempo en el que se tom la muestra de sangre.
La velocidad a la que ocurre el ADME de un compuesto es directamente proporcional a

su concentracin
La velocidad no vara linealmente con la dosis, ms bien es exponencial.
La velocidad de eliminacin es alta cuando la dosis es alta, pero disminuye
fuertemente a medida que la concentracin del txico disminuye.
La mayora de los compuestos siguen una cintica de primer orden.
50
D. Biotransformacin
La cintica de orden cero: Los compuestos que normalmente se eliminan siguiendo
una cintica de orden cero, cuando las concentraciones son muy bajas, su
eliminacin sigue una cintica de primer orden aparente y la velocidad de conversin
de los reactivos es independiente de la concentracin de las sustancias reaccionantes,
es constante:
(dC/dt = K0
(dC/dt es la velocidad de la reaccin)
Dnde:K0 es la constante de velocidad de orden cero, C y t tienen el mismo significado
que en la ecuacin anterior.
El alcohol etlico sigue una cintica de orden cero: la velocidad de eliminacin es
independiente de la concentracin y slo es funcin del tiempo.
La cintica de orden cero se presenta cuando se saturan las enzimas de una ruta
metablica.
Si la concentracin de un compuesto es muy alta, las enzimas se saturan y su
eliminacin mostrar una cintica de orden cero aparente, aunque a concentraciones
no saturantes presente una cintica de primer orden.
D. Biotransformacin
La cintica de segundo orden : La velocidad de formacin del producto depende de
la concentracin de dos sustratos
dC/dt= k [A1] [A2]

o del cuadrado de la concentracin de un nico sustrato ,
dC/dt = k [A]2
51
D. Biotransformacin
Si se aplican dosis repetidas el nivel del txico se aproxima a la concentracin de
estado estacionario porque las velocidades de eliminacin y de absorcin son
iguales.
Los compuestos que se eliminan muy lentamente tardan mucho en alcanzar el estado
estacionario.
Clculo de la concentracin en estado estacionario:
C* = FD/tTs
Donde:
C* = concentracin en el estado estacionario;

D = dosis;
F = biodisponibilidad o fraccin de la dosis absorbida;
Ts = tiempo de residencia en el organismo y
t = intervalo entre dosis.
D. Biotransformacin
La vida media es el tiempo que tarda el organismo en reducir a la mitad la
concentracin del txico.
Un compuesto puede tener una vida media de 24 horas. Su concentracin en un momento dado
es 40 mg/L. En un da su concentracin bajar a 20 mg/L, pero volver a bajar otros 20 mg/L le
tomar de ms de 6 das.
52
D. Biotransformacin
Reacciones de Biotransformacion
Biotransformacion: conversiones
enzimticas de sustancias xenobiticas .
Las reacciones de biotransformacin:

Metabolizan compuestos qumicos diferentes
Tiene baja especificidad por el sustrato R. B.
Fase I
Son inducibles por el xenobiotico
R.B.
Se denominan Reacciones de Fase II
Biotransformacin de Fase I y II
Excrecin
D. Biotransformacin
Reacciones de Fase I y II.
En las reacciones de FASE I, hay conversin de compuestos lipoflicos (no
polares) en compuestos ms polares y ms solubles en agua, mediante
las reacciones de Fase I: oxidaciones, reducciones e hidrlisis.
Muchas reacciones ocurren por enzimas de los sistemas oxidasas de funcin

mixta (OFM), en hepatocitos.
Se producen compuestos ms, igual o menos txicos que sus precursores.
Las oxidaciones incluyen a las monooxigenasas dependientes del Citocromo
P450, monooxigenasas que contienen nucletidos de flavina (FMO) y otras.
Hay reacciones de oxidacin que bioactivan a sus sustratos por la formacin
de puentes epoxi.
Xenobiticos con anillos aromticos, cuya oxidacin a derivados hidroxi pasa por la formacin
de intermediarios epoxi muy reactivos. No son estables y se convierten en fenoles.
Por su carcter electrfilo, los epoxi pueden tambin reaccionar con
protenas o el DNA, induciendo a dao.
53
D. Biotransformacin
Reacciones de Fase I
Reacciones de Biotransformacion fase I Ejemplo
Oxidacin Citocromo P-450
Flavin monooxigenasa Monoxigenasa
RH + NADPH + O2 + H+ ROH + NADP+ + H2O
Alcohol deshidrogenasa Oxigenasa
Aldehido deshidrogenasa
Xantina oxidasa
NADPH + O2 + H+ NADP+ + H2O2
Peroxidasa
RH + LOOH ROH + LOH
Reduccin Citocromo P-450
Hidrlisis Esterasas
Hidratacin Epxido hidratasa
Isomerizacin Isomerasas
D. Biotransformacin
Reacciones de Fase II.
Las reacciones de FASE II son reacciones de
conjugacin de los xenobiticos, o sus metabolitos, con
molculas endgenas polares; Se da con reacciones de:
glucuronidacin, sulfonacin o sulfatacin y conjugacin
con glutatin (GSH) con formacin de cido
mercaptrico
Enzima Sustrato endgeno
UDP-glucuroniltransferasa UDP-glucurnico
UDP-glucosiltransferasa UDP-glucosa
Sulfotransferasa 3-Fosfoadenosin-5-fosfosulfato
Acetiltransferasa Acetil-coenzima A
Metiltransferasa S-adenosilmetionina (SAME)
Glutation S-transferasa Glutation
N-aciltransferasa Aminocidos (gly, gln)
54
D. Biotransformacin
Conjugacin con glucornico
(Glucoronidacin)
Mediada por la enzima UDP
UDP= Acido Uridin Difosfato glucornico
Conjugacin con sulfato

(Sulfonacin -
sulfatacin)
D. Biotransformacin
Conjugacin con glutatin
Conjugacin con glutatin :

eliminacin
55
D. Biotransformacin
D. Biotransformacin
Mecanismos de toxicidad de contaminantes
56
D. Biotransformacin
D. Biotransformacin
Interferencia en el transporte de oxgeno

El monxido de carbono se combina con la hemoglobina),
transformndola en carboxihemoglobina (carbaminohemoglobina)
Su afinidad por la hemoglobina humana es de 210 veces mayor que
para el oxgeno (O2)
HbO2 + CO COHb + O2
Si el aire contiene 20% de O2 y 0.1% de CO, en el estado de

equilibrio, ms de la mitad de la Hb se encontrar en la forma de
COHb, incapaz de transportar O2 a los tejidos.
57
D. Biotransformacin
Interferencia en el transporte de oxgeno

Nitritos: El nitrito de sodio y nitrito de calcio oxidan Fe2+ de la hemoglobina a Fe3+,
formando metahemoglobina.
Los nitratos (p.e. nitrato de bismuto), en forma oral, actan como agentes
metahemoglobinizantes: se pueden reducir a nitritos por la flora intestinal.
La citocromo oxidasa es la enzima ms sensible al cianuro (CN); in vitro, una
concentracin de cianuro de 10-8 M es suficiente para producir una reduccin del 50%
de la actividad enzimtica.
El in cianuro posee una gran afinidad por la metahemoglobina (hierro como Fe3+).
El in cianuro (CN-) se combina con el Fe3+ de la metahemoglobina para producir
cianohemoglobina y libera a la citocromo oxidasa.
La administracin de tiosulfato de sodio (Na2S2O3) estimula la formacin de tiocianato
(SCN-) que es eliminado por la va renal.
S2O3- + CN- SO3- + SCN-
D. Biotransformacin
Inhibicin de enzimas
Plaguicidas organofosforados:
La acetilcolinesterasa hidroliza la acetilcolina, siendo sta mediadora de la
seal nerviosa.
La inhibicin de esta enzima produce acumulacin de acetilcolina:
manifestaciones clnicas de la intoxicacin.
Dos sitios activos: uno inico y otro catinico o

estersico. El sitio aninico atrae al nitrgeno
cuaternario de la acetilcolina cargado
positivamente, descomponindola en colina que es
liberada, y en un radical acetilo que queda fijo a la
enzima. La enzima acetilada es inestable y
rpidamente se descompone produciendo cido
actico y regenera a la enzima activa.
La reaccin entre la enzima (acetilcolinesterasa) y
los plaguicidas organofosforados puede realizarse
en otro sitio de la enzima diferente del estersico. El
ster organofosforado es hidrolizado y la enzima es
fosforilada. La enzima fosforilada es relativamente
estable, lo que impide la regeneracin de la enzima
libre y activa
58
D. Biotransformacin
Plomo: Inhibe a las enzimas necesarias para la sntesis del grupo hemo.
D. Biotransformacin
Inhibicin de un activador o cofactor de enzimas

Arsnico:
As (III), se une a grupos -SH y los cofactores con grupos tioles sern
inhibidos por el arsnico.
Descarboxilacin oxidativa de cidos cetnicos, principalmente del cido pirvico
Antdoto: 2,3-dimercaptopropanol, denominado BAL (British Antilewisita),

que posee dos grupos -SH capaces de reaccionar con el arsnico trivalente.
El complejo BAL-As es eliminado con la orina.
59
D. Biotransformacin
Factores que modifica la toxicidad
D. Biotransformacin
Influencia del medio
Localizacin geogrfica.
Tasa de mortalidad por cncer mamario es varias veces mayor en los EEUU que en Japn
Carcinoma en el estmago es siete veces ms frecuente en Japn que en EEUU.
Diferencias en la dieta
En Japn se utiliza nitrito en la preservacin de alimentos y es cancergeno.
Ocupacin.
Siglo XVIII, el mdico ingls Percival Pott observ el incremento de cncer del escroto entre los
limpiadores de chimeneas
Propiedades cancergenas del alquitrn de hulla e hidrocarburos aromticos policclicos(benzo
alfa pireno) como los responsables de este efecto.
Personas expuestas Agente Tipo de cncer

Mineros y obreros de la industria qumica Arsnico Piel, pulmn e hgado
Obreros de la industria de hule cemento Benceno Leucemia
Obreros de la industria de hule - colorantes Betanaftalina Vejiga
Personal de la industria del plstico Cloruro de vinilo Hgado

Personal de cromadoras Cr, Ni Aparato respiratorio
60
D. Biotransformacin
Interacciones qumicas
Efectos combinados: aditivos, sinrgicos, potenciantes o antagnicos.
Aditiva: La suma de las dos respuestas individuales; por ejemplo, dos insecticidas
organofosforados
producen una inhibicin aditiva de la colinesterasa.
Sinrgica: Cuando es mayor que la esperada por la adicin de las respuestas
individuales. P.E. el tetracloruro de carbono y el etanol son hepatotxicos, producen
una lesin mucho mayor cuando son administrados juntos
Potenciante: Cuando una sustancia no es txica en un rgano blanco, pero si se
agrega junto a otra hace que sta se vuelva mucho ms txica. P.E. isopropanol no
es txico para el hgado pero si se administra con tetracloruro de carbono, aumenta
la actividad hepatotxica de este ltimo compuesto.
Antagnica: Cuando dos sustancias administradas simultneamente se interfieren
entre si en sus acciones o una interfiere con la accin de la otra.
Antagonismo funcional: P.e., norepinefrina (vasodepresor) para bajar la alta presin producida por intoxicaciones con barbitricos.
Antagonismo qumico, o inactivacin, P.E. quelacin del dimercaptol con iones metlicos.
Antagonismo disposicional alteracin de absorcin, distribucin, metabolismo o excrecin de un compuesto para disminuir su
concentracin o duracin en el sitio blanco. P.E. la absorcin de un txico con carbn.
Antagonismo por recepcin : P.e. naloxona para tratar la depresin respiratoria causada por morfina y narcticos similares. Otro:
bloqueo del receptor de la colinesterasa con atropina en el envenenamiento con plaguicidas organofosforados.
D. Biotransformacin
HERENCIA Y CANCER
61
D. Biotransformacin
veces mayor que la poblacin original).
FISIOLOGIA Multigeneracional.
Estado hormonal Requiere una alta concentracin del agente qumico.
Obesidad Debe eliminar a los individuos susceptibles para
Estado de salud seleccionar.
Dieta y estado nutricional Requiere de meses a aos (varias generaciones) para
Edad revertir.
Constitucin gentica de una poblacin. Es comn en insectos, microbios y plantas.
Implica seleccin de genes. Es comparativa y relativamente rara en vertebrados.
Posee un nivel de adaptacin generalmente alto (100-1000
A. Caractersticas en los nios B. Cambios fisiolgicos en ancianos

pH neutro y tiempo de vaciado Mltiples enfermedades
prolongado en el estmago Deficiencias nutricionales Alta proporcin
Reduccin en la capacidad renal de grasas
Aumento en la absorcin percutnea Mayor vida media de drogas en el plasma
Mayor proporcin de agua corporal
Reduccin de la eliminacin renal
Menor capacidad de formar ligandos con
protenas Reduccin en la capacidad de ligar
compuestos a las protenas plasmticas
Menor glucuronidacin y actividad
microsomal heptica Disminucin de la absorcin
gastrointestinal
D. Biotransformacin
Mecanismos Generales De Resistencia A Drogas Y Contaminantes
El uso sostenido de quimioteraputicos, agroqumicos y pesticidas ha hecho que la naturaleza

desarrolle mecanismos de proteccin contra el efecto txico de los xenobiticos.
Adaptacin:
Capacidad de un organismo para insensibilizarse o disminuir su sensibilidad a un agente
qumico que en otras circunstancias causara efectos deletreos.
Resistencia:
La constitucin gentica de una poblacin ha cambiado en respuesta al agente qumico
estresante, implica la seleccin de genes presentes en la poblacin en bajas frecuencias; en
microorganismos implica mutaciones e induccin enzimtica causada por el txico.
Natural o intrnseca, se refiere a poblaciones que tienen los genes de resistencia en una alta frecuencia
antes de la exposicin (capacidad de una clula u organismo a tolerar un xenobitico durante su vida, haya
o no exposicin previa al mismo)
Resistencia adquirida, derivada de la seleccin (normalmente con genes de baja frecuencia antes de la
exposicin y que requieren del xenobitico para que ocurrea la seleccin).
Cambios responsables de la resistencia: amplificacin de genes, transferencia de genes,
delecin de genes, mutacin puntual e hipometilacin.
La prdida de elementos reguladores en cis- trans- pueden tambin producir resistencia.
Tolerancia:
Situaciones en las que los organismos de una misma especie, durante su vida media,
sobreviven al efecto de un txico que es letal para otras especies.
62
Eliminacin
E. Eliminacin
Los agentes txicos son
eliminados del
organismo por
diferentes v vas, sin
embargo el ri es el
rgano ms importante
de este proceso. En el
caso de los compuestos
gaseosos o voltiles los
ms importantes son los
pulmones.
63
E. Eliminacin
EXCRECION RENAL
Se eliminan productos del

metabolismo normal y
xenobiticos polares y metabolitos
de xenobiticos lipoflicos del
ambiente.
La unidad funcional es el nefrn.
El rin humano contiene aprox.
2.400.000 nefronas, en las que
ocurren 3 procesos:
Filtracin glomerular
Reabsorcin tubular
Secrecin tubular
E. Eliminacin
A. Filtracin glomerular:
Filtrado pasivo del plasma.
Selecciona nicamente por el tamao
y los solutos de peso molecular
inferior a 5000 Da atravesarn los
poros.
Si hay molculas pequeas unidas o
absorbidas inespecficamente a otras
molculas ms grandes que no son
capaces de pasar a travs de los
poros glomerulares tampoco pasarn.
Se produce un ultrafiltrado de plasma
sanguneo conteniendo sustancias
txicas y derivados.
64
E. Eliminacin
B. Reabsorcin tubular:
La mayor parte del filtrado se recupera.
Se reabsorbe glucosa, aminocidos, minerales,
protenas y cidos orgnicos
Sustancias txicas parecidas compiten por la
reabsorcin.
Estos compuestos se acumulan en el
organismo y adems parte de su toxicidad
puede deberse que provocan prdida de
metabolitos correspondientes en la orina.
El agua y los iones cloro son reabsorbidos en
forma pasiva
La reabsorcin de xenobiticos es
principalmente pasiva.
Los compuestos lipoflicos se reabsorben en
mayor proporcin que los xenobiticos polares
o desechos endgenos.
La excrecin renal de xenobiticos lipoflicos es
menor..
E. Eliminacin
C. Secrecin tubular
Ocurre en el tbulo distal.
Hay transporte solutos desde el fluido
peritubular al lumen del tbulo.
Puede ser activa y pasiva.
Un mecanismo activo acta para la
secrecin de cidos orgnicos, (cido
glucurnico y conjugados de sulfato)
Un segundo mecanismo activo segrega
bases orgnicas fuertes.
La variacin de pH influye en la difusin de
compuestos ionizables a travs de las
membranas
La secrecin de bases dbiles y dos cidos
dbiles ocurre por un mecanismo pasivo.
65
E. Eliminacin
C. Secrecin tubular
Ocurre en el tbulo distal.
Hay transporte solutos desde el fluido peritubular
al lumen del tbulo.
Puede ser activa y pasiva.
Un mecanismo activo acta para la secrecin de
cidos orgnicos, (cido glucurnico y conjugados
de sulfato)
Un segundo mecanismo activo segrega bases
orgnicas fuertes.
La variacin de pH influye en la difusin de
compuestos ionizables a travs de las
membranas
La secrecin de bases dbiles y dos cidos
dbiles ocurre por un mecanismo pasivo.
E. Eliminacin
EXCRECION RENAL
66
E. Eliminacin
Aclaramiento renal
Filtracin glomerular + Secrecin tubular - Reabsorcin tubular
Co = concentracin del xenobitico en la orina

Cp = concentracin del xenobitico en el plasma
Vo/t = volumen de orina eliminado en un tiempo determinado (mL/min).
67

1.2. Modelamiento (Modelos Ecologicos-Toxicocinetica)

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1.2. Modelamiento (Modelos Ecologicos-Toxicocinetica)

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UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN AGUSTN

FACULTAD DE INGENIERIA DE PROCESOS

CURSO: MODELIZACION AMBIENTAL

MSc. Sonia Pilar Yufra Cruz

Exposicin Relacin Riesgo salud

Nivel aceptable de exposicin

Monitoreo biolgico Evaluacin Monitoreo ambiental

Distribucin hacia Distribucin desde

El conocimiento de las propiedades fisicoqumicas de las sustancias permite predecir

Constante de Henry (H)

La ruta del xenobitico desde el punto de

Puede ser necesaria la transferencia al interior de un

Otras vas (experimentales):

Peso o tamao molecular

C1, C2: concentraciones extra e intracelular

Se realiza a favor de un gradiente de

Esto se produce gracias a la emisin de pseudpodos alrededor de la

Las membranas celulares se invaginan y rodean a un txico

FACTORES ESTRUCTURALES que afectan a la

pKa pH= log FNI / FI (para cidos)

FNI: forma no ionizada

3. Coeficiente de reparto -Kow- (Liposolubilidad)

Depende del coeficiente de particin (lpido / agua)

B= x(mg)/ml= C en cloroformo, n-octanol

Barbitrico Coeficiente de Porcentaje de

3 < log Kow < 6

Elementos estructurales que aumentan las propiedades hidroflicas:

Elementos estructurales que aumentan las propiedades lipoflicas

A mayor Lipoflia (alto Kow) mayor Absorcin

Es el mecanismo de transporte ms importante en la

Vd: Volumen de distribucin

rea bajo la curva,

Influencia de los valores de K yMde F en el comportamiento txico (teraputico) de

Compuestos cidos muy ionizados a pH

Compuestos bsicos muy ionizados a

Carcter cido bsico

Absorcin de gases que llegan a pulmones: intercambio de

La velocidad de difusin de gases en pulmn es grande:

Velocidad de absorcin en pulmn es alta, en forma

Substancias ionizadas son de lenta absorcin y pueden

(*)Dinbenzodioxinas policloradas y dibenzofuranos policlorados

(*)Dinbenzodioxinas policloradas y dibenzofuranos policlorados

(*)Dinbenzodioxinas policloradas y dibenzofuranos policlorados

Biotransformacin cutnea, puede alterar la absorcin.

si atraviesa los capilares, pero no la membrana

y si atraviesa todas las membranas, se

Txico ligado Libre

Las propiedades fsico-qumicas del compuesto:

Melanina de ojo Compuestos policclicos aromticos

Los mecanismos de defensa en esta fase, que logran

Txico libre + protenas <-------> Txico ligado

El que la ecuacin se desplace hacia un lado o el otro depende de:

Las PROPIEDADES QUE RIGEN

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Ciertos iones, como los floruros, el plomo

La barrera placentaria no puede ser atravesada por grandes

La base anatmica de la barrera hematotesticular son

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FACTORES QUE AFECTAN A LA DISTRIBUCION

Los xenobiticos cidos suelen unirse a la albmina

Hay enlaces inicos, hidrofbicos, puentes de hidrgeno y fuerzas de Van

B = concentracin de xenobiotico unido a la protena