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Facultad de Medicina

Fisiopatologa

Investigacin Personal
Tema: Lesin y muerte celular: lesin por frmacos y drogas
Efectos txicos del Paracetamol

Alumna: Alejandra Pezo Prez.

Carrera: Medicina, 3er ao.

Profesor: Dr. Francisco Alarcn A.

Fecha: 2 de Mayo del 2016.


Datos relevantes

El paracetamol tambin conocido como acetaminofn (nombre IUPAC: N-(4-


hidroxifenil) etanamida) es el analgsico y antipirtico ms usado a nivel mundial
desde el ao 1955. Es considerado un frmaco muy seguro en dosis teraputicas
pero la sobredosis puede provocar necrosis heptica, siendo una de las principales
1
causas de insuficiencia heptica aguda.

Este frmaco se vende sin receta mdica, lo que conlleva un peligro para sus
consumidores que no siempre estn informados de los efectos txicos que puede
tener su consumo indiscriminado. Segn Sisamon (2003) La toxicidad afecta con
mayor proporcin a pacientes de mediana edad y es ms frecuente en mujeres
(3:2).1

Farmacocintica del Paracetamol:

Una vez ingerido el paracetamol alcanza su concentracin mxima en 1 a 2 horas


y una vida media de 2 horas con distribucin uniforme en los lquidos corporales.

Segn la revisin bibliogrfica consultada: La dosis teraputica es de 10 a 15 mg/kg


por dosis en nios y de 325 a 1000 mg en adultos. Se administra cada 4-6 horas
con una dosis mxima recomendada de 80 mg/kg en nios y 4 g en adultos. La
dosis txica vara en cada individuo y se basa en los niveles basales de glutatin y
en otros factores como: la ingestin crnica de alcohol, el uso concomitante de
frmacos como anticonvulsivantes, drogas antituberculosas, la malnutricin,
algunos polimorfismos genticos, los ancianos y los nios pequeos son grupos que
por lo general, son ms susceptibles a la sobredosis.1
Mecanismo de accin:

Antipirtico: El paracetamol acta inhibiendo las enzimas ciclooxigenasas COX-3


en el sistema nervioso central (sobre todo en el centro regulador de la temperatura
en el hipotlamo) causando la disminucin de la produccin de Prostaglandinas E2,
3
lo cual conlleva su efecto antipirtico.

Analgsico: su mecanismo de accin no est claro, pero se postula que es a nivel


del sistema nervioso central gracias a su accin activadora sobre las vas
serotoninrgicas descendentes y su accin inhibidora sobre la produccin de
prostaglandinas, las cuales pueden sensibilizar las terminaciones nerviosas del
dolor.4 Se prefiere su uso frente a inhibidores selectivos de la COX-2 o frente a
AINES no selectivos, por su mayor tolerancia gstrica y porque no posee actividad
antiagregante plaquetaria, pese a tener un efecto analgsico menor que stos. 2

A pesar de a ser incluido dentro de la familia de os AINES (antinflamatorios no


esteroidales) carece de efectos antiinflamatorios por su baja inhibicin de las
ciclooxigenasas COX-1 y COX-2 en los tejidos perifricos.

(Fuente: Boletn de Analgsicos Narcticos, PUC.)3


Metabolismo, excrecin y fisiopatologa de la intoxicacin con paracetamol:

El Paracetamol es metabolizado en el Hgado.

A dosis teraputicas, el 50-60% del frmaco es conjugado por procesos de


sulfatacin y glucuronidacin y convertido en metabolitos no reactivos, hay un 2%
de paracetamol que queda sin modificaciones y de un 5 a 10% que es convertido
por la va de los citocromos p450 (CYP2E1, CYP2A6) en un metabolito reactivo
llamado N-acetil-para-benzo-quinonimina (NAPQI) que luego es rpidamente
conjugado con Glutatin y as se convierte en metabolitos no reactivos de cido
mercaptrico y conjugados de cistena. Finalmente todos estos metabolitos no
2
reactivos son eliminados por la orina.

Pero a dosis supra-teraputicas, las vas de sulfatacin y glucuronidacin estn


saturadas y el paracetamol empieza a metabolizarse en su mayora por la va de los
citocromos p450, generndose NAPQI que es conjugado con glutatin.2 Cuando
ocurre una deplecin de las reservas de glutatin en un 70 a 80%1, el NAPQI
empieza a acumularse en cantidades excesivas.

El NAPQI es un metabolito txico que causa lesin en los hepatocitos, ya que


tiene capacidad de unin a protenas mitocondriales (se une covalentemente a los
grupos sulfhidrilos de los aminocidos cistena y lisina) formando complejos
proteicos.2 Este proceso es irreversible.1

Esto causa a su vez, disfuncin mitocondrial y aumento del estrs oxidativo, con la
consecuente disminucin en la respiracin celular y por lo tanto disminucin en los
niveles de ATP disponibles.

Todo lo anteriormente mencionado causar alteraciones homeostticas en el


hepatocito que lo conduzcan a la necrosis:

Aumento de la permeabilidad de la membrana plasmtica, lo cual permite la


entrada de agua al lquido intracelular, provocando cariolisis, vacuolizacin y
prdida de elementos celulares como la alanina aminotransferasa (ALT) la
2
cual representa evidencia bioqumica de necrosis heptica.
ESQUEMA ORIGINAL
Manifestaciones clnicas de intoxicacin por paracetamol:

(FUENTE: Revisin bibliogrfica: intoxicacin por acetaminofn en adultos)1

Adems puede producir disfuncin (hipofuncin) renal con necrosis tubular aguda,
que se manifestar por un aumento del BUN y creatinina junto con proteinuria,
hematuria y cilindros granulares epiteliales. Cabe destacar que la funcin renal se
recuperar en un plazo de 1 a 4 semanas (aunque el paciente puede necesitar
dilisis durante la intoxicacin aguda).1

Diagnstico

El diagnstico de la intoxicacin con paracetamol se hace en base a:

Historia clnica (sobre todo si hay dolor en el hipocondrio derecho e ictericia)


y antecedentes medicamentosos (sobre todo la dosis de paracetamol
ingerida).
Exmenes: Glucemia, BUN, Creatinina, Transaminasas, Tiempos de
protrombina, Electrolitos, Examen de orina, Bilirrubina srica total y Amilasa.1
Existe una relacin directa entre la concentracin plasmtica de paracetamol
y hepatotoxicidad. Se mide 4 horas despus de la ingesta y se compara con
el nomograma de Rumack-Matthews modificado. Si los valores de
paracetamol srico son mayores a 150 g/ml se debe iniciar el tratamiento
con NAC.1

Nomograma de Rumack-Matthews modificado. (FUENTE: Revisin


bibliogrfica: intoxicacin por acetaminofn en adultos)1

Tratamiento

El manejo inicial depender de la condicin en la que se presente el paciente:

Si el paciente llega a consultar antes de 4 horas (cuando an los sntomas


son leves) se suele dar Carbn activado para disminuir la absorcin del
Paracetamol.1
Si el paciente llega posterior a 4 horas y luego de hacer todas las pruebas
diagnsticas y clnicas se determina que est en riesgo de hepatotoxicidad o
intoxicado, se le debe dar NAC (N-acetil cistena).

NAC: antdoto en la intoxicacin por paracetamol.


La N-acetil cistena restaura las reservas hepticas de glutatin porque es un precursor del mismo.
Bibliografa

1. Vargas M. (2016, Marzo) Revisin Bibliogrfica: intoxicacin por


acetaminofn en adultos. Revista de Medicina Legal de Costa Rica, edicin
virtual, volumen 33. Link: http://www.scielo.sa.cr/pdf/mlcr/v33n1/1409-0015-
mlcr-33-01-00103.pdf
2. Tittarelli R., Pellegrini M., Scarpellini M.G., Marinelli E., Bruti V., Di Luca N.M.,
Busardo F.P., y Zaami S. (2017) Hepatotoxicity of paracetamol and related
fatalities. European Review for Medical and Pharmacological Sciences,
Volumen 21. Pginas 95 -101. Link MEDLINE:
http://www.europeanreview.org/wp/wp-content/uploads/95-101-
Hepatotoxicity-of-paracetamol-and-related-fatalities.pdf
3. Dagnino J. y Gonzlez A. (1994) Analgsicos Narcticos. Boletn de la
escuela de medicina de la Pontificia Universidad Catlica de Chile. Volumen
23, Nmero 3. Link:
http://publicacionesmedicina.uc.cl/Boletin/dolor/AnalgesicosNoNarcoticos.ht
ml
4. Graham GG. y Scott K.F (2005) Mechanism of action of paracetamol.
American Journal of Therapeutics, Volumen 12, Edicin 1. Pginas 46-55.
Link MEDLINE: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15662292