Eculizumab en Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

GENESIS-SEFH Versin: 4.
0
Programa MADRE versin 4.0 Fecha: 10-12-2012
Informe Base Pgina: 1
ECULIZUMAB
Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna
Informe para la Comisin de Medicamentos de Alto Impacto
Servicio de Salud del Principado de Asturias
Marzo 2015
1.- IDENTIFICACIN DEL FRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Frmaco: Eculizumab
Indicacin clnica solicitada: Hemoglobinuria paroxstica nocturna.
Autores / Revisores: Juan Jos Corte Garca, Javier Vicente Herrero
Tipo de informe: Original
Declaracin de conflicto de Intereses de los autores: Ninguno
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIN
Justificacin de la solicitud: se realiza este informe a solicitud de la Comisin de Evaluacin de

Medicamentos de Alto Impacto (CEMAI).
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD
3.1 rea descriptiva del medicamento
Nombre genrico: Eculizumab

Nombre comercial: Soliris
Laboratorio: Alexion Pharma Spain
Grupo teraputico. Inmunosupresores selectivos Cdigo ATC: L04AA
Va de administracin: Intravenosa
Tipo de dispensacin: Uso Hospitalario
Informacin de registro: Registro centralizado EMA. Medicamento hurfano.
Presentaciones y precio
Forma farmacutica y dosis Unidades por envase Cdigo Coste por unidad PVL + IVA 4% RD
Vial 300 mg 1 vial 659702 4.450
3.2 rea descriptiva del problema de salud
3.2.a Descripcin estructurada del problema de salud
Descripcin estructurada del problema de salud
i
Definicin La hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) es una enfermedad clonal de las clulas progenitoras
hematopoyticas que se origina por la mutacin adquirida del gen PIG-A (fosfatidil-inositol-glucano
A), situado en el brazo corto del cromosoma X. Como consecuencia de dicha mutacin, no se
sintetiza el grupo de anclaje GPI necesario para que numerosas protenas de membrana se fijen a la
superficie celular. Dentro de estas protenas se encuentran el inhibidor de lisis reactiva de la
membrana MIRL (CD59) y el factor acelerador de la degradacin del complemento DAF (CD55),
ambos inhibidores fisiolgicos de la actividad del complemento. Como consecuencia de este dficit,
las clulas hemticas son ms sensibles a la accin ltica del complemento, producindose hemolisis
y activacin plaquetaria entre otros efectos.
1
GENESIS-SEFH Versin: 4.0
Principales La HPN se caracteriza por una hemolisis intravascular, con tendencia a la anemia y trombosis, y un
manifestaciones componente variable de insuficiencia medular. La hemoglobinuria puede no ser objetivable, tan slo
1
clnicas el 26% de los casos la presentan al inicio, y el 62% en algn momento a lo largo del curso evolutivo
de la enfermedad. Las complicaciones son consecuencia directa de la hemolisis y del consiguiente
secuestro de xido ntrico por la hemoglobina libre intravascular. La deplecin de xido ntrico
produce vasoconstriccin perifrica, que cursa con disfagia, disfuncin erctil, dolores abdominales,
dolor torcico y frecuentemente astenia profunda. La complicacin ms frecuente es la trombosis,
que es la principal causa de muerte (entre el 40-67% de los pacientes segn las series). Otras
complicaciones son la hipertensin pulmonar y la insuficiencia renal crnica.
Incidencia y La HPN es una enfermedad rara, con una prevalencia estimada de 0,3 casos/100.000 habitantes.
1,ii
prevalencia Puede aparecer en cualquier edad, dndose una mayor incidencia en la tercera dcada de la vida.
Evolucin / El curso clnico puede ser muy variable. En una serie de 220 pacientes en 1996, se comunic una
iii
Pronstico supervivencia media de 14,6 aos, con una estimacin de la supervivencia (Kaplan-Meier) del 78%,
65% y 48% a los 5, 10 y 15 aos tras el diagnstico respectivamente. Factores pronsticos negativos
son la aparicin de trombosis, evolucin a pancitopenia, sndrome mielodisplsico o leucemia aguda
y edad superior a 55 aos en el momento del diagnstico.
Eculizumab fue aprobado en 2007, por lo que el impacto en la historia natural de la enfermedad no se
conoce completamente.
iv,v
Estadiaje De acuerdo con el International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Interest Group (I-PIG) se
reconocen tres formas clnicas de HPN:
-HPN clsica: evidencia clnica de hemolisis intravascular con un clon de granulocitos de HPN
cercano al 50% y sin enfermedad medular asociada. (mdula sea normal o con hiperplasia roja)
-HPN asociada a otra patologa medular: hemolisis asociada a otra enfermedad medular,
generalmente anemia aplsica, sndrome mielodisplsico (SMD) o mielofibrosis primaria. El tamao
del clon de granulocitos de HPN es < 30%
-HPN subclnica: asociada a sndromes de insuficiencia medular en los que no se observan datos de
hemolisis, con clones de HPN < 1% (detectados por tcnicas de citometra de flujo).
3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias1,vi
El tratamiento se ha basado empricamente en la transfusin de concentrados de hemates, la

administracin de andrgenos, corticoides, anticoagulantes, cido flico o hierro. El nico
tratamiento potencialmente curativo de la HPN sera el trasplante alognico de progenitores
hematopoyticos, pero el riesgo y la toxicidad de este tratamiento hace que se reserve para casos
con riesgo vital, asociados con anemia aplsica, neutropenia significativa y trombocitopenia y
episodios trombticos severos.
3.3 Caractersticas comparadas con otras alternativas similares
No existen alternativas farmacolgicas.
4.- AREA DE ACCIN FARMACOLGICA.
4.1 Mecanismo de accinvii.
Eculizumab es un inhibidor del complemento terminal que se une especficamente a la protena

del complemento C5 con gran afinidad, con lo que inhibe su escisin en C5a y C5b e impide la
generacin del complejo C5b-9 del complemento terminal. Eculizumab preserva los primeros
componentes de la activacin del complemento que son esenciales para la opsonizacin de los
microorganismos y la eliminacin de inmunocomplejos.
En pacientes de HPN, la activacin incontrolada del complemento terminal y la consecuente

hemolisis intravascular mediada por el complemento quedan bloqueadas mediante el tratamiento
con eculizumab.
En los pacientes con sndrome hemoltico urmico atpico (SHUa), la activacin incontrolada del
complemento terminal y como consecuencia, la microangiopata trombtica mediada por
complemento estn bloqueadas con el tratamiento con eculizumab.
2
4.2 Indicaciones clnicas formalmente aprobadas y fecha de aprobacin.
EMA y AEMPS7: tratamiento de pacientes adultos y nios con:

- Hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN). La evidencia de beneficio clnico de Soliris en el
tratamiento de pacientes con HPN se limita a pacientes con antecedentes de transfusiones.
[20/06/2007].
- Sndrome hemoltico urmico atpico (SHUa) [24/11/2011]
viii
FDA : treatment of patients with:
-Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) to reduce hemolysis [16/03/2007].
-Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) to inhibit complement-mediated thrombotic
microangiopathy [23/09/2011]
7
4.3 Posologa, forma de preparacin y administracin .
La posologa de eculizumab en HPN:

-Fase inicial: durante las primeras 4 semanas se administrarn semanalmente 600 mg mediante
una perfusin intravenosa semanal de 25-45 minutos de duracin.
-Fase de mantenimiento: en la quinta semana, se administrarn de 900 mg mediante una
perfusin intravenosa de 25-45 minutos, seguida de una administracin de 900 mg mediante
perfusin intravenosa de 25-45 minutos cada 14 2 das.
4.4 Utilizacin en poblaciones especiales7.
Pediatra: Los pacientes peditricos con peso corporal >40 kg se tratan con las recomendaciones
de dosis para adultos. En pacientes peditricos con peso corporal inferior a 40 kg de peso, la
pauta posolgica consiste en:
Eculizumab no ha sido estudiado en pacientes HPN con peso inferior a 40 kg. La pauta
posolgica en pacientes HPN con peso inferior a 40 kg se basa en la pauta posolgica utilizada
en pacientes con SHUa con peso inferior a 40 kg.
Mayores de 65 aos: eculizumab puede administrarse a pacientes mayores de 65 aos. No hay

indicios que sugieran la adopcin de precauciones especiales en personas ancianas, si bien la
experiencia en esta poblacin de pacientes es todava escasa.
Insuficiencia renal: no se requiere ajustes
Insuficiencia heptica: no se han estudiado la seguridad ni la eficacia en pacientes con

insuficiencia heptica
7
4.5 Farmacocintica
Eculizumab contiene slo aminocidos naturales y no tiene metabolitos activos conocidos. Los
anticuerpos humanos se catabolizan principalmente por enzimas lisosmicas formando
aminocidos y pptidos pequeos. No se han realizado ensayos especficos para evaluar las vas
de excrecin/eliminacin heptica, renal, pulmonar ni gastrointestinal de eculizumab. En el rin
normal, los anticuerpos no se excretan y no se filtran debido a su tamao.
3
Se ha utilizado un modelo monocompartimental para estimar los parmetros farmacocinticos tras

mltiples dosis en 40 pacientes con HPN. El aclaramiento medio fue de 0,31 + 0,12 ml/h/kg, el
volumen medio de distribucin fue de 110,3 + 17,9 ml/kg, y la semivida media de eliminacin fue
de 11,3 + 3,4 das. Basndose en estos valores, el inicio del estado de equilibrio se prev que se
produzca aproximadamente a los 49 56 das.
5.- EVALUACIN DE LA EFICACIA.
5.1.a Ensayos clnicos disponibles para la indicacin clnica evaluada
Se dispone de los informes EPAR de la EMAix,x para la indicacin en adultos y nios. El programa
clnico de evaluacin de eculizumab en pacientes adultos comprende 2 ensayos fase III
xi xii xiii
(TRIUMPH y SHEPHERD ), un estudio previo fase II de 11 pacientes (PILOT ) y un ensayo
fase III de continuacin de los 3 estudios anteriores (E05-001 y Hillmen et al 2013xv).
xiv
Una bsqueda en medline el 22/01/2014 con los siguientes criterios: eculizumab AND
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria AND clinical trial localiza adems un ensayo fase II
xvi,xvii
japons (AEGIS) (n=29).
xviii
Slo se localiza un estudio fase I/II en nios (M07-005) , que sirvi para la aprobacin del
frmaco en esta poblacin.
En la presente evaluacin se tienen en cuenta los resultados de los estudios fase III en pacientes
adultos y se describe brevemente el estudio M07-005, por ser el nico ensayo disponible en
nios.
5.1.b Variables utilizadas en los ensayos
11 12 14
Variables empleadas en los ensayos fase III (TRIUMPH , SHEPHERD , E05-001 )
Variable
EFICACIA Enunciado Descripcin intermedia
o final
Porcentaje de pacientes con un valor de hemoglobina mantenido por
Estabilizacin encima de un nivel preestablecido en ausencia de transfusiones
Variable
niveles de durante las 26 semanas del estudio. El valor se estableci para cada Intermedia
principal
hemoglobina paciente en funcin del nivel de hemoglobina con el que se transfundi
previamente (< 9 g/dL con sntomas o < 7 g/dL con o sin sntomas).
Variable
N transfusiones N concentrados de hemates transfundidos durante el estudio. Intermedia
principal
Variable Eventos
Tasa de eventos trombticos (n por 100 pacientes-ao) Final
principal trombticos
Variable Independencia de
Porcentaje de pacientes libres (independientes) de transfusiones. Intermedia
secundaria transfusiones
Variable rea Bajo la Curva (ABC) de los valores de Lactato Deshidrogenasa
Hemolisis Intermedia
secundaria (LDH).
Cambio en la puntuacin de la escala FACIT-Fatigue (Functional
Variable
Fatiga Assesment of Chronic Illness Therapy-Fatigue). Escala de 0 a 52 Intermedia
secundaria
puntos; las puntuaciones altas significan mejores resultados.
Cambio en la puntuacin de la escala EORTC QLQ-C30 (European
Variable Organisation for Research and Treatment of Cancer quality-of-life).
Calidad de vida Intermedia
secundaria Escala de calidad de vida que va de 0 a 100 puntos; las puntuaciones
altas significan mejores resultados.
Variable Tiempo hasta Tiempo transcurrido desde la aleatorizacin hasta la primera
Intermedia
secundaria primera transfusin transfusin
Variable
SEGURIDAD Enunciado Descripcin intermedia
o final
Variable
Eventos adversos Eventos adversos codificados segn MedDRA Final
principal
4
5.2.a Resultados de los ensayos clnicos
PACIENTES ADULTOS
11
RESULTADOS TRIUMPH
Hillmen P, et al. The complete inhibitor eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med 355:12.
Diseo: estudio fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Los pacientes (n = 87) se aleatorizaron en
proporcin 1:1 a recibir eculizumab o placebo y fueron estratificados en funcin del nmero de concentrados de hemates
trasfundidos el ao anterior, dividindose en tres grupos: de 4 a 14 concentrados, de 15 a 25 y ms de 25. Los pacientes
recibieron eculizumab 600 mg o placebo cada semana durante 4 semanas, seguido una semana ms tarde por 900 mg o
placebo y despus 900 mg o placebo cada 2 semanas durante 26 semanas.
Criterios de inclusin: pacientes adultos que hubieran recibido al menos 4 transfusiones en los 12 meses anteriores, que
3
tuvieran una proporcin de eritrocitos HPN tipo III > 10%, un recuento de plaquetas > 100.000 /mm y niveles de LDH > 1,5
veces el lmite superior de los valores normales.
Criterios de exclusin: pacientes que hubieran recibido transfusiones en los 12 meses previos con un nivel de hemoglobina
superior a 10,5 g/dL, pacientes con deficiencia del complemento, infeccin bacteriana activa, historia de enfermedad
meningoccica y pacientes a los que se hubiera realizado un transplante de mdula sea.
Prdidas: 2 pacientes en el grupo eculizumab no completaron las 26 semanas del estudio. 10 pacientes en el grupo placebo
interrumpieron las infusiones al no notar mejora. Todos los pacientes fueron incluidos en el anlisis final.
Tipo de anlisis: Intencin de tratar.
Clculo de tamao muestral: Se calcul que una muestra de 75 pacientes proporcionara una potencia del 82%, con un
error tipo alfa de 0,05, para detectar un incremento del 35% en la tasa de estabilizacin de los niveles de hemoglobina y una
reduccin en el nmero de concentrados de hemates transfundidos de 6 a 2 (+ 2).
RESULTADO PRINCIPAL
RAR (IC95%) o
Eculizumab mg Placebo
Variable evaluada en el estudio Diferencia de p NNT
N=43 N=44
medianas
Pacientes con niveles de hemoglobina
49% 0% 49% (37,75-63,92) <0,001 3 (2-3)
estables
N de concentrados transfundidos
- Mediana 0 10 <0,001
- -
- Media 3,0 + 0,7 11,0 + 0,8
- Total 131 482

RESULTADOS SECUNDARIOS
Pacientes independendientes de 51% 0 51.16% <0,001 2 (2-3)
transfusiones
(36.08% - 66.25%)
Tiempo hasta primera transfusin 24 semanas 4 semanas <0,001
(mediana)
Hemolisis (ABC LDH [U/L]) 58,59 411,82 <0,001
Fatiga (cambio puntuacin escala +6,4 + 1,2 -4,0 + 1,7 10,4 (9,97-10,83) <0,001
FACIT)
Calidad de vida (cambio puntuacin +10,9 -8,5 19,4 (8,25-30,55) <0,001
escala EORTC QLQ-30)
Los resultados fueron consistentes en los 3 subgrupos de pacientes preespecificados segn las
transfusiones previas salvo en el porcentaje de pacientes con niveles de hemoglobina estables.
En esta variable, los pacientes ampliamente transfundidos (>25 concentrados) no mostraron
diferencias estadsticamente significativas:
11
RESULTADOS TRIUMPH : pacientes con niveles de hemoglobina estables por estratos segn transfusiones previas
.
Eculizumab mg Placebo RAR (IC95%) NNT
p
N=43 N=44
4-14 concentrados (n= 15 Vs 15) 80% 0%
80,8% (59,8-100,2) <0,001 2 (1-2)
15-25 concentrados (n= 17 Vs 18) 29,4% 0%
29,4% (7,8-51,1) 0,02 4 (2-13)
>25 concentrados (n= 11 Vs 11) 36,4% 0%
36,4% (7,9-64,8) 0,09 ns
5
12
RESULTADOS SHEPHERD
Brodsky RA et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2008;111:1840-1847.
Diseo: estudio fase III, abierto, no comparativo. Los pacientes (n = 97) recibieron eculizumab 600 mg cada semana durante
4 semanas, seguido una semana ms tarde por 900 mg y despus 900 mg cada 2 semanas durante 52 semanas. Se prefij
un anlisis intermedio a las 26 semanas. Los pacientes se estratificaron segn cuartiles de niveles de LDH basales. El
objetivo fue evaluar la seguridad y la eficacia de eculizumab en una poblacin heterognea de pacientes.
Criterios de inclusin: pacientes adultos que hubieran recibido al menos 1 transfusin en los 2 aos anteriores, que tuvieran
3
una proporcin de eritrocitos HPN tipo III > 10%, un recuento de plaquetas > 30.000 /mm y niveles de LDH > 1,5 veces el
lmite superior de los valores normales.
Criterios de exclusin: recuento neutrfilos < 500 /L, deficiencia del complemento, infeccin bacteriana activa, historia de
enfermedad meningoccica y pacientes a los que se hubiera realizado un transplante de mdula sea.
Prdidas: 1 paciente no complet las 52 semanas del estudio.
Tipo de anlisis: intencin de tratar
Clculo de tamao muestral: se calcul un mnimo de 85 pacientes.
RESULTADO PRINCIPAL
Eculizumab (a las 52 semanas)
Variable evaluada en el estudio p (pre-post)
N = 97
Hemolisis (LDH: mediana de cambio del ABC en U/L x da) -632,264 U/L x da
<0,001
Niveles LDH pre-post (media) 2201 + 105 U/L (pre) 297 + 21 U/L (post)
RESULTADOS SECUNDARIOS
N de concentrados transfundidos
- Mediana 0
- Media 5,9 + 1,6 <0,001

Independencia de transfusiones 51% <0,001
Fatiga (cambio puntuacin escala FACIT) +12,2 + 1,1 <0,001
Calidad de vida (cambio puntuacin escala EORTC QLQ-30) +19,7 <0,001
14,15
RESULTADOS E05-001
Hillmen P, et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. Blood. 2007;110:4123-4128
Hillmen P, et al. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal
haemoglobinuria. British Journal of Haematology, 2013, 162, 6273
Diseo: estudio fase III, abierto, continuacin de 3 estudios independientes previos (TRIUMPH, SHEPHERD y un fase II de
11 pacientes). Se incluyeron 195 pacientes, con el objetivo de comparar la incidencia de eventos trombticos durante el
tratamiento con eculizumab versus la fase pretratamiento en los mismos pacientes. Se realiz un primer corte de eficacia a
las 102 semanas. Posteriormente, en otra publicacin, se comunicaron los resultados a las 144 semanas (36 meses).
Criterios de inclusin y exclusin: se trata de un estudio de continuacin de los 2 estudios anteriores, con sus criterios de
inclusin y exclusin ya expuestos, y de un estudio fase II de 11 pacientes. Los pacientes incluidos en este fase II fueron
adultos que haban recibido al menos 4 transfusiones en los 12 meses anteriores y que tenan una proporcin de eritrocitos
HPN tipo III > 10%.
Tipo de anlisis: Intencin de tratar.
RESULTADO PRINCIPAL
Pre-Eculizumab Eculizumab (102 semanas) RAR
Variable evaluada en el estudio (IC95%)
p
N = 195 N = 195
Eventos trombticos 124 3
Tasa eventos trombticos (n por 100 pacientes-ao) 7,37 1,07 6,3 <0,001
Tasa eventos trombticos (n por 100 pacientes-ao)

11,54 0,72
en pacientes tratados con antigoagulantes (n=91)
Los pacientes continuaron el tratamiento durante 66 meses. Se realiz otro corte de resultados de eficacia a los 36 meses
(144 semanas); en los pacientes incluidos en este periodo de 36 meses la mediana de tratamiento fue de 30,3 meses (10,0-
66,1 meses). De los 195 pacientes iniciales 19 abandonaron el tratamiento, 9 por eventos adversos, 7 por retirada de
consentimiento, 2 por decisin del investigador y uno no cumpli el protocolo (ver figura 1). En el corte de eficacia a los 36
meses los resultados se mantienen, con una reduccin relativa en el n de eventos trombticos del 81,8% (p<0,0005).
6
Figura 1 (extrada de referencia 15)
NIOS
La aprobacin de eculizumab en nios se basa en el siguiente estudio fase I/II:
18
RESULTADOS M07-005
Ulrike M, et al. Efficacy and Safety of Eculizumab in Children and Adolescents With Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria.
Pediatr Blood Cancer 2014;61:15441550.
Diseo: estudio fase I/II, no controlado y abierto. Se incluyeron 7 pacientes con el objetivo de evaluar la seguridad, los
parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos y la eficacia de eculizumab en nios. Todos los pacientes pesaban ms de
30 kg, y la dosis protocolizada fue 600 mg cada semana durante 4 semanas, seguido una semana ms tarde por 900 mg y
despus 900 mg cada 2 semanas durante 12 semanas.
Criterios de inclusin: pacientes entre 2 y 17 aos de edad, con una proporcin de eritrocitos HPN tipo III > 5% y evidencia
de anemia hemoltica, documentada con niveles de LDH > por encima de lo normal o con al menos una transfusin en los
dos aos previos por anemia.
Criterios de exclusin: presencia o sospecha de infeccin bacteriana o infecciones recurrentes, historia de enfermedad
meningoccica, embarazo.
Tipo de anlisis: intencin de tratar.
RESULTADOS
-Los niveles de LDH disminuyeron de 1,020 U/L a <275 U/L en la segunda semana y mantenindose as las 12 semanas. El
ABC LDH disminuy de manera estadsticamente significativa al final del estudio (p = 0,0156).
-No se obtuvieron datos concluyentes de incrementos en la hemoglobina plasmtica ni de la calidad de vida.
-Los niveles plasmticos de eculizumab alcanzados fueron mayores que los comunicados en adultos. Los autores del estudio
concluyen que son necesarios ms estudios para ajustar la dosis.
-Todos los pacientes incluidos pesaban ms de 40 Kg, por lo que no se obtuvieron datos en pacientes con pesos inferiores.
5.2.b Evaluacin de la validez y de la utilidad prctica de los resultados
A. Validez interna. Limitaciones de diseo y/o comentarios:
El estudio TRIUMPH es el nico ensayo disponible aleatorizado y controlado con placebo.

-La aleatorizacin se realiz mediante un sistema de voz interactivo, por lo que el riesgo de sesgo
se considera bajo6.
-No se describe el mtodo de enmascaramiento, por lo que existe un riesgo poco claro de sesgo.
El riesgo de sesgo se considera bajo en cuanto a la evaluacin de los eventos adversos,
7
evaluacin de pacientes independientes de transfusin e interrupcin del tratamiento por cualquier

motivo. El riesgo de sesgo es poco claro en cuanto a los resultados de calidad de vida y fatiga6.
A pesar de que el mtodo de aleatorizacin se considera adecuado, se aprecian ciertas

diferencias entre los grupos que parecen indicar que los pacientes ms graves fueron asignados
al grupo placebo:
Mediana de duracin de HNP: 9.2 aos en Placebo y 4.3 aos en Eculizumab
Historia de anemia aplsica: 27% en placebo y 14% en Eculizumab
Uso de eritropoyetina: 7% en Eculizumab y 0% en placebo
Uso de anticoagulantes: 49% en Eculizumab y 25% en placebo
El informe de evaluacin de la Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias de Andaluca

(AETSA) otorga una calidad baja al estudio TRIUMPH. De las 9 preguntas de la escala CASPe, 5
respuestas fueron negativas (3 correspondientes a validez interna y 2 a validez externa). Adems,
las variables principales del ECA fueron variables subrogadasxix.
El resto de estudios disponibles (no controlados) son menos adecuados para evaluar la eficacia
del frmaco. No obstante, considerando esto, en los estudios se describi adecuadamente a la
poblacin, las caractersticas basales de los pacientes, los criterios de inclusin y las prdidas
19
durante el seguimiento .
En el caso del estudio SHEPHERD12, el objetivo principal fue evaluar la seguridad del tratamiento
con eculizumab en una poblacin heterognea por lo que el ensayo tiene poca utilidad para
evaluar la eficacia del tratamiento.
El anlisis fue por intencin de tratar en todos los estudios.
B. Aplicabilidad del ensayo a la prctica del hospital
Todos los pacientes fueron vacunados frente a Neisseria meningitidis antes de comenzar
tratamiento con eculizumab. En los estudios se permiti la administracin concomitante de
eritropoyetina, inmunosupresores, corticoides, anticoagulantes, suplementos de hierro y cido
flico.
A continuacin se muestra una tabla extrada del informe de la Agencia de Evaluacin de

Tecnologas Sanitarias de Andaluca con las principales caractersticas basales de los pacientes:
8
Figura 2. (Extrada de referencia 19)
En relacin a las caractersticas basales de los pacientes:

La incidencia de eventos trombticos pretratamiento, en los pacientes del estudio
SHEPHERD fue ms del doble que en los pacientes del estudio TRIUMPH.
En los 12 meses previos al inicio del tratamiento con eculizumab, los pacientes incluidos
en el ECA TRIUMPH haban recibido ms del doble de concentrados de hemates que
los pacientes incluidos en el estudio SHEPHERD. En el TRIUMPH los pacientes haban
sido transfundidos al menos 4 veces durante el ao anterior mientras que en el
SHEPHERD 46 pacientes (casi la mitad) haban recibido menos de 4 transfusiones.
En todos los estudios los niveles basales de LDH fueron superiores a casi nueve veces el
lmite superior de la normalidad.
La edad de los pacientes al inicio de los distintos estudios fue similar.
En el estudio de continuacin E05-001 llama la atencin la alta tasa de eventos trombticos previa
al tratamiento con eculizumab (7,37 eventos/100 hab/ao), mayor a la encontrada en otras series
publicadas (en el mismo estudio se hace referencia una serie de 67 pacientes de alto riesgo con
una tasa de 3,7 eventos/100 hab/ao; una revisin sistemtica de la literatura encontr una tasa
xx
de 4,22 eventos/100 hab/ao ). Los eventos pretratamiento se evaluaron mediante un anlisis
retrospectivo: del total de eventos considerados en el estudio, slo el 73% tuvo confirmacin
diagnstica.
De los 195 pacientes incluidos en los estudios el 29% tenan historia de anemia aplsica y el 1,5%
15
tenan historia de sndrome mielodisplsico .
9
C. Relevancia clnica de los resultados
C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clnica.
No se encontr evidencia de que el tratamiento con eculizumab mejore la supervivencia en

pacientes con HPN.
Slo se ha localizado un estudioxxi que comunicase un aumento de la supervivencia: se trata de

una serie de 79 pacientes de un solo centro, entre los aos 2002 y 2010. Los pacientes en
tratamiento con eculizumab no mostraron diferencias en la supervivencia a 5 y 8 aos con
controles sanos emparejados por sexo y edad. Realizaron tambin una comparacin con 30
pacientes histricos (diagnosticados de HPN entre 1997 y 2004) que no haban sido tratados con
eculizumab: la supervivencia a los 5 aos de los 30 pacientes no tratados fue del 66,8% (IC95%:
41,4%-85,1%), frente al 95,5% (IC 95%: 87,6%-98,5%) en los tratados con eculizumab. Se trata
de un estudio de baja calidad, con pocos pacientes y comparados con controles histricos de los
cuales la publicacin no proporciona ninguna informacin.
La prevencin de eventos trombticos es, tras la mejora de la supervivencia, una de las variables
clnicas de mayor relevancia en estos pacientes, ya que los eventos trombticos son la principal
causa de mortalidad. En el E05-001, estudio no controlado de 102 semanas de duracin,
eculizumab redujo la incidencia de eventos trombticos de 7,37 eventos/100 hab/ao en el
periodo pretratamiento (124 eventos en total) a 1,07 eventos/100 hab/ao (3 eventos) (p< 0,001).
La tasa de eventos trombticos previa al tratamiento con eculizumab (7,37 eventos/100 hab/ao)
es superior a la de otras series publicadas. Esto puede deberse a que slo el 73% de los eventos
pudo confirmarse con diagnstico de certeza y sugiere que esta tasa pudo estar sobrevalorada.
En 91 pacientes tratados con anticoagulantes los eventos trombticos se redujeron de 11,54

eventos/100 hab/ao a 0,72, lo que sugiere que probablemente se encontraran en tratamiento
profilctico los pacientes de mayor riesgo.
La principal limitacin de este estudio radica en la ausencia de grupo control, lo que impide
asegurar que el efecto sobre la reduccin de eventos trombticos sea debido al tratamiento con
eculizumab, pudiendo deberse a otras intervenciones como el tratamiento anticoagulante
concomitante o factores no controlados. No existen estudios comparativos frente a
anticoagulantes. Un estudio retrospectivoxxii encontr que 39 pacientes de alto riesgo
anticoagulados con warfarina no sufrieron ningn evento trombtico, frente a una incidencia
acumulada a 10 aos de 36,5% en 56 pacientes no anticoagulados; 2 de los pacientes
anticoagulados sufrieron hemorragias secundarias a warfarina.
La puntuacin en las escalas de calidad de vida mejor de manera estadsticamente significativa

con el tratamiento con eculizumab. La mejora encontrada es muy dependiente de la escala
utilizada, puesto que las diferencias con EORTC son ms acusadas que con FACIT. En el
TRIUMPH, el 53,7% de los pacientes del grupo de eculizumab versus el 20,5% del grupo placebo
present un cambio en la escala FACIT-Fatigue 4 puntos (mnima diferencia clnicamente
relevante) (p=0.0028)6,19. En la mayora de los tems de la escala EORTC QLQ-C30 existieron
diferencias estadsticamente significativas tanto en el TRIUMPH, como en el estudio SHEPHERD.
El tratamiento con eculizumab reduce los requerimientos transfusionales en comparacin con

placebo. En el TRIUMPH la mediana de concentrados fue de 0 en el grupo tratado con
eculizumab versus 10 en el grupo placebo (p<0,001). Asimismo, en el estudio SHEPHERD, la
mediana de concentrados pretratamiento disminuy de 8 a 0 a los 12 meses de tratamiento (p<
0,001).
Los pacientes del TRIUMPH fueron aleatorizados en tres estratos (4-14, 15-25 y > 25 UCH),
segn los concentrados transfundidos en el ao previo. Tras 26 semanas de tratamiento, la
diferencia en la mediana de concentrados transfundidos entre el grupo de eculizumab y placebo
fue de 6, 8 y 15 concentrados (p< 0,005), respectivamente. Son los pacientes ms graves o
10
moderadamente graves (en base a los requerimientos transfusionales y la hemolisis) los que
obtienen mayores beneficios.
El 51% de los pacientes que recibieron eculizumab en el TRIUMPH y en el SHEPHERD no

precis transfusiones durante el estudio, mientras que ningn paciente en el grupo placebo del
TRIUMPH evit ser transfundido (p<0,001). Dicho de otro modo, en ambos estudios la mitad de
los pacientes en tratamiento con eculizumab sigui precisando transfusiones.
Niveles de hemoglobina: la mitad de los pacientes en tratamiento con eculizumab mantuvieron

niveles de hemoglobina estables durante las 26 semanas del estudio TRIUMPH (49% Vs 0% en
grupo placebo). En el anlisis por subgrupos esta diferencia no fue estadsticamente significativa
en los pacientes ampliamente transfundidos (>25 concentrados).
La reduccin de la hemolisis se evalu a travs de los niveles de LDH. Estos niveles se redujeron
de forma significativa tras el inicio del tratamiento y se mantuvieron constantes durante el
seguimiento (p< 0,001).
5.3 Revisiones sistemticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones
5.3.a Revisiones sistemticas publicadas
Mart-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Sol I. Eculizumab for treating patients with
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014,
Issue 10. Art. No.: CD010340. DOI: 10.1002/14651858.CD010340.pub2.6
El objetivo predefinido de la revisin fue evaluar los beneficios de eculizumab en pacientes con
HPN. Tras una bsqueda exhaustiva de la literatura slo se tiene en cuenta el nico ensayo
clnico aleatorizado que se ha realizado con eculizumab en HPN: TRIUMPH. Se trata de un
pequeo ensayo clnico con limitaciones en el diseo y en la ejecucin.
La revisin no encuentra ninguna evidencia de que eculizumab influya en los resultados de

supervivencia global, eventos trombticos no fatales, transformacin a sndrome mielodisplsico y
leucemia mieloide aguda y desarrollo o recurrencia de anemia aplsica en comparacin con
placebo. Existe evidencia de que eculizumab mejora la calidad de vida, disminuye la fatiga e
incrementa la independencia de transfusiones de los pacientes.
As, la prescripcin de eculizumab para el tratamiento de HPN no puede ser avalada ni

rechazada, hasta que aparezcan nuevas evidencias procedentes de ensayos clnicos de calidad.
Hasta entonces, los autores recomiendan interpretar los resultados del TRIUMPH con mucha
precaucin.
Connock M, et al. Prevalence and prognosis of paroxysmal nocturnal haemoglobinurea and

the clinical and cost-effectiveness of eculizumab. Birmingham: West Midlands Health
20
Technology Assessment Collaboration, 2008.
Revisin sistemtica que incluye los estudios comentados en el apartado de eficacia: el estudio
fase II PILOT, los fase III TRIUMPH y SHEPHERD y el estudio de continuacin E05-001 (n=195).
Eculizumab es altamente efectivo a la hora de reducir la hemolisis, lo que conduce a menor

necesidad de transfusiones y mejoras en la anemia y en la calidad de vida, especialmente en la
fatiga. Existe evidencia de que eculizumab tiene un gran impacto en reducir el riesgo de trombosis
y es razonable esperar que esto se traduzca en un aumento de la esperanza de vida, pero son
necesarios ms estudios para estimar el impacto real en la supervivencia global.
11
5.4 Evaluacin de fuentes secundarias
5.4.1 Guas de Prctica clnica
Gua clnica HPN. Consenso espaol para diagnstico y tratamiento de Hemoglobinura

Paroxstica Nocturna. Actualizacin 2014. Sociedad Espaola de Hematologa y
1
Hemoterapia.
Indicacin de eculizumab si cualquiera de los siguientes:

a) Anemia hemoltica intravascular crnica con todo lo siguiente:
a. LDH> 1,5 lmite superior normal
b. Sintomatologa clnica debida a anemia hemoltica (pudiendo manifestarse, entre
otra sintomatologa, como una importante afectacin de la calidad de vida).
b) Trombosis atribuible a HPN.
c) Insuficiencia renal crnica atribuible a HPN, o episodios repetidos de insuficiencia renal
aguda.
d) Requerimiento transfusional regular debido a hemolisis
e) Insuficiencia pulmonar: disnea y/o dolor torcico resultante en limitacin de la actividad
normal (New York Heart Association clase III o IV) y/o diagnstico establecido de
hipertensin pulmonar cuando otras causas de la misma hayan sido excluidas
f) Afectacin del msculo liso: episodios recurrentes de dolor intenso (abdominal, lumbar o
espasmo esofgico con historia de disfagia) que requieren hospitalizacin o toma
habitual de analgsicos opioides, cuando se hayan descartado otras causas.
g) Embarazo: dado el alto riesgo trombtico que representa siempre el embarazo, mayor
an en la HPN, y la evidencia a favor de eculizumab para su prevencin, su uso deber
valorarse de forma individualizada.
5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes
Varios organismos han emitido recomendaciones de uso de eculizumab en HPN.
A nivel nacional:
Informe de Posicionamiento Teraputico de eculizumab (Soliris) en la Hemoglobinuria

Paroxstica Nocturna. Agencia Espaola del Medicamento y Productos Sanitarios. 26 de
xxiii
febrero de 2015.
El uso de eculizumab en HPN estara indicado en el tratamiento de adultos y nios con HPN y
cualquiera de las siguientes condiciones:
1. Requerimiento transfusional regular debido a hemolisis.
2. Anemia hemoltica intravascular crnica definida por: anemia grave y LDH > 1,5 LSN,
junto con sntomas clnicos debidos a anemia hemoltica.
Debera valorarse individualmente el uso de eculizumab en pacientes sin las caractersticas

anteriores que presenten complicaciones graves producidas por la hemolisis como trombosis
grave o trombosis de repeticin bajo anticoagulacin o dao tisular importante (hipertensin
pulmonar o insuficiencia renal crnica clnicamente significativas, episodios repetidos de
insuficiencia renal aguda, debidas a HPN, afectacin de msculo liso que curse con
sntomas invalidantes como dolor intenso abdominal, lumbar o espasmo esofgico que requiera
de hospitalizacin o toma de opioides).
Esta ltima condicin, como se ha discutido, no est basada en evidencias de alto nivel, y
debemos considerarla como una recomendacin basada en opiniones de expertos.
Su uso podra considerarse igualmente en pacientes embarazadas.
12
Los pacientes asintomticos, especialmente aquellos con clon de HPN < 10% o aquellos con
sntomas leves, no deberan ser tratados con eculizumab.
Recomendaciones de utilizacin de eculizumab en pacientes con Hemoglobinuria

Paroxstica Nocturna. Informe tcnico Marzo 2012 del Servicio de Salud de Castilla La
5
Mancha.
A. Criterios de inicio de tratamiento:

Pacientes que cumplan las siguientes condiciones:
Diagnstico de HPN clsica
Evidencia de hemolisis, segn niveles de LDL elevada por encima del 1,5 LAN sin que
exista otra evidencia clnica que justifique la elevacin, haptoglobina descendida (cercana
a 0), bilirrubina elevada (a expensas de la directa) y presencia de hemosideruria.
Pacientes con necesidades transfusionales peridicas: niveles de hemoglobina iguales
o inferiores a 9 g/dL y/o que precisen para mantenerse transfusiones de hemates no
inferiores a 8 CH al ao.
Mayores de 18 aos que hayan recibido vacuna meningoccica tetravalente con una
confirmacin por escrito, al menos dos semanas antes del inicio del tratamiento con
eculizumab.
B. Criterios de exclusin:
Pacientes que no cumplan los criterios de diagnstico de HPN
Enfermos con hipoplasia/aplasia o sndrome mielodisplsico a travs de aspirado medular
o biopsia medular
Pacientes con Hb > 10,5 g/dL no mantenida con transfusiones en los ltimos 12 meses
Pacientes con TMO, salvo recadas evidentes con clon HPN en similar circunstancia a la
previa el TMO
Pacientes con infeccin bacteriana activa o historial de infeccin meningoccica o
antecedentes de esplenectoma.
C. Criterios de seguimiento:
Al mes y a los 3 meses de inicio del tratamiento: Comprobacin de la situacin hematolgica
(hemograma y frotis sanguneo) y del grado de hemolisis (segn niveles de LDH, haptoglobina y
bilirrubina), cumplimentacin del cuestionario del Registro Internacional de HPN y evaluacin de
posibles efectos adversos del tratamiento.
Cada 6 meses:
Comprobacin de la situacin hematolgica (hemograma y frotis sanguneo) y del grado
de hemolisis (segn niveles de LDH, haptoglobina y bilirrubina).
Historia de transfusiones durante cada periodo: nmero de UCH transfundidas, frecuencia
y posible causa.
Estudio de sobrecarga de hierro.
Eventos trombticos (confirmar con pruebas de imagen todos los casos sospechosos, la
localizacin y la gravedad).
Control de la funcin renal.
Reacciones adversas (tipo y grado).
Infecciones (tipo y localizacin).
Cada 12 meses:
Certificado de revacunacin contra meningococo.
Registro de progresin clnica de los sntomas.
Evaluacin de la calidad de vida: Escala EORTC-QLQ C-30, versin 3.0 de 30 items y
FACIT-Fatigue, versin 4 de 13 items
Evaluacin mediante citometra de flujo de la clona HPN.
Situaciones especiales a monitorizar:
13
En caso de anemia prolongada se debe realizar un recuento de reticulocitos y estudio de

patrn del hierro (para realizar tratamiento sustitutivo o quelante).
En caso de pancitopenia progresiva, blastosis o rasgos displsico se considerar la
realizacin de estudio de aspirado y/o biopsia de mdula sea.
Control de la funcin renal en caso de sbito empeoramiento.
Pruebas de funcin cardiaca (proBNP, ecocardiograma), funcin pulmonar (si sospecha
de hipertensin pulmonar, angio TAC) de funcin heptica o eco-abdominal (sospecha de
sndrome de Budd-Chiari) de imagen en el SNC (TAC o RNM) en caso de sospecha
clnica que lo justifique o para monitorizar posibles trombosis silentes.
D. Criterios de retirada:
Ausencia de una mejora evidente en las necesidades transfusionales (descenso en el
nmero de concentrados transfundidos en el ltimo ao condicionados por la hemolisis
crnica y no justificados por otras causas clnicas (sangrado o traumatismo).
En ausencia de necesidades transfusionales, persistencia de hemolisis clnica (definida
como LDH por encima del LAN, junto con haptoglobina descendida y bilirrubina elevada
durante al menos 2-3 determinaciones realizadas durante la fase crnica (cada 15 das)
del tratamiento con eculizumab.
Evolucin a aplasia o sndrome mielodisplsico o leucemia.
Aparicin de toxicidad limitante o efectos adversos graves relacionados con el
tratamiento.
Aparicin de cuadros infecciosos con riesgo vital.
Aparicin de eventos trombticos relevantes demostrados con tcnicas de imagen
durante el tratamiento crnico bien realizado con eculizumab (est el paciente
anticoagulado o no).
Embarazo.
Remisin de la enfermedad.
Eculizumab (Soliris). Evaluacin de la eficacia y seguridad del medicamento y anlisis

econmico de su uso para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxstica nocturna.
Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias de Andaluca (AETSA). Informe de
evaluacin de medicamentos. 2011.19
Recomendaciones
1. El uso de eculizumab en pacientes con HPN en situaciones donde no existe evidencia
debera considerarse como experimental. Estas situaciones actualmente comprenden:
pacientes sin transfusiones previas, menores de 18 aos(*), pacientes embarazadas y
reinicio del tratamiento tras la suspensin de eculizumab.
2. Dado que slo existe evidencia slida de la eficacia de eculizumab para las variables
subrogadas concentrados de hemates transfundidos y niveles de LDH, estas variables
deben guiar los criterios de seleccin de los pacientes a tratar. Existe evidencia slida de
que los pacientes con ms transfusiones en el ao previo y mayores niveles de LDH
basales presentan mayor beneficio clnico y mejor relacin de coste-efectividad. Por tanto,
stos deberan ser los criterios para seleccionar los subgrupos que ms se beneficien del
tratamiento. En el resto de pacientes se recomienda la continuacin del tratamiento de
soporte y monitorizacin.
3. En reas donde existe incertidumbre de la eficacia del eculizumab medida sta en
resultados en salud (pe. eficacia en la reduccin de la incidencia de eventos trombticos)
se recomienda que se establezca un acuerdo de riesgos compartidos con el laboratorio
fabricante.
4. Deber asegurarse que todos aquellos pacientes que vayan a iniciar el tratamiento con
eculizumab cumplan estrictamente con el Plan de gestin de riesgos diseado por la EMA
para este medicamento.
5. Se recomienda que se realice una evaluacin de la eficacia y seguridad a los 3 meses de
inicio del tratamiento. En esta primera evaluacin, los niveles de LDH permitirn valorar la
*
Eculizumab obtuvo la aprobacin en nios en marzo de 2013
14
eficacia de eculizumab. En aquellos pacientes en los que eculizumab no es eficaz y/o

seguro, se recomienda suspender el tratamiento.
6. En los pacientes en los que el tratamiento es eficaz tras los tres primeros meses se
recomienda continuar realizando monitorizaciones peridicas del tratamiento de manera
semestral. Se registrarn los siguientes parmetros: eventos trombticos (tipo y
localizacin), nmero de UCH transfundidas, parmetros bioqumicos (LDH y creatinina),
hemograma, infecciones (tipo y localizacin), evolucin de la enfermedad hacia otras
patologas hematolgicas (anemia aplsica, leucemia o sndrome mielodisplsico),
efectos adversos y remisin espontnea de la enfermedad. En aquellos pacientes en los
que eculizumab no es eficaz y/o seguro, se recomienda suspender el tratamiento.
7. Se recomienda que el SSPA cree un grupo para la autorizacin centralizada de este
tratamiento, que aplique la resolucin establecida por la gerencia del SAS, de forma
individual, a cada caso susceptible. Igualmente el grupo ser responsable de gestionar el
seguimiento de los pacientes.
8. As mismo, se recomienda la creacin de un registro de pacientes con HPN en Andaluca.
Santos B, et al. Eculizumab en hemoglobinuria paroxstica nocturna. Informe para la Gua

xxiv
Farmacoteraputica de Hospitales de Andaluca. 2008.
Lugar en teraputica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicacin de los datos y conclusiones al

hospital:
Adems de ajustar los criterios de inclusin y exclusin al estudio TRIUMPH, se aaden dos
condiciones:
Para utilizarlo en los pacientes con mayor beneficio potencial, se incluye el 75% de
pacientes ms afectados: el primer cuartil comprende hasta 13 concentrados de hemates
trasfundidos, y se toma esta cifra como mnimo exigido para administrar eculizumab.
Para minimizar su uso en caso de efectividad, se retirar el tratamiento si no cumple el
objetivo comnmente alcanzado de evitar la necesidad de transfusin.
Las condiciones de uso sern: Pacientes diagnosticados de hemoglobinuria paroxstica nocturna

(HPN) que cumplan los siguientes criterios:
Mayores de 18 aos(*)
Pacientes con al menos 4 transfusiones en los ltimos 12 meses por anemia o sntomas
relacionados con anemia
10% de eritrocitos HPN tipo III, confirmado por citometra de flujo.
100.000 plaquetas/mm3
LDH 3 veces el lmite superior de normalidad.
No sern candidatos a tratamiento los enfermos que cumplan los siguientes requisitos:
Enfermos con hipoplasia/aplasia o sndrome mielodisplsico a travs de aspirado medular
o biopsia medular.
Pacientes con Hb10.5 g/dL antes de las transfusiones en los ltimos 12 meses
Pacientes con deficiencia del sistema del complemento
Pacientes con TMO previo.
Pacientes con infeccin bacteriana activa o historial de infeccin meningoccica o
antecedentes de esplenectoma.
Estos criterios se basan en los de inclusin-exclusin del estudio pivotal TRIUMPH. Adems, se
debe cumplir:
Haber requerido transfusin de 13 o ms concentrados de hemates en los ltimos 12
meses.
Se realizar una evaluacin semestral de todos los pacientes en tratamiento con eculizumab.
Para continuar el tratamiento, se seguirn los siguientes criterios:
*
Eculizumab obtuvo la aprobacin en nios en marzo de 2013
15
Ausencia de transfusiones.
Reduccin de la hemolisis definida como LDH<1.5 veces el lmite superior de la
normalidad.
No evolucin a aplasia o sndrome mielodisplsico
No aparicin de toxicidad limitante.
Otros pases
Australian Government Deparment of Health and Aging. Live Saving Drugs Programme
(LSDP) guidelines and application form for subsidised treatment for Paroxysmal Nocturnal
xxv
Haemoglobinuria (PNH). Enero 2015
El Departamento de Salud Australiano ha incluido el eculizumab dentro del programa Life Saving
Drugs Program, por el que se subvenciona el acceso de frmacos caros para determinados
pacientes. El diagnstico de HPN debe establecerse por citometra de flujo y los pacientes
elegibles para tratamiento con eculizumab deben tener un tamao del clon de granulocitos HPN
10% y con un valor de LDH > 1,5 veces el lmite superior normal y al menos uno de los siguientes
criterios:
Trombosis: evento emblico o trombtico que requiera terapia anticoagulante.

Transfusin de al menos 4 UCH en los ltimos 12 meses.
Anemia recurrente o crnica en la que se hayan excluido otras causas a parte de la
hemolisis y demostrado por ms de una medida 70g/L o por ms de una medida 100g/L
con sntomas concurrentes de anemia.
Insuficiencia pulmonar. Disnea y/o dolor torcico con limitacin de la actividad normal
(NYHA clase III) y/o diagnstico establecido de hipertensin arterial pulmonar, en el que
se hayan excluido otras causas que no sean HPN.
Historia de insuficiencia renal demostrada por un EGFR 60 ml/min/1,73m2, producida por
HPN.
Espasmos de musculatura lisa con episodios recurrentes de dolor grave que requiere
hospitalizacin y/o analgesia narctica en el que se hayan excluido otras causas
diferentes a HPN.
Los criterios de exclusin son: tamao del clon de granulocitos HPN < 10%, anemia aplsica o
leucemia mieloide aguda o sndrome mielodisplsico de alto riesgo.
El mdico responsable deber remitir un informe anual solicitando la continuacin de tratamiento,

documentando una mejora clnica o la estabilizacin del paciente. Se trata de un informe
protocolizado, se adjunta como anexo (Anexo 1).
5.4.3 Opiniones de expertos
En una revisin de marzo 2008 sobre HPN (de Brodsky, uno de los autores de los ensayos
clnicos) se indica que los pacientes con HPN/anemia aplsica pueden responder peor al
tratamiento, ya que la hemolisis no est en este caso tan mediada por el sistema del
xxvi
complemento . En el TRIUMPH, slo 6 pacientes (un 14%) del grupo eculizumab tenan historia
de anemia aplsica.
5.4.4 Otras fuentes.
Peffault de Latour R et al. Allogeneic stem cell transplantation in paroxysmal nocturnal

xxvii
hemoglobinuria. Haematologica 2012;97(11):1666-1673.
Estudio retrospectivo que compar 211 pacientes con HPN que recibieron trasplante con 402
controles (pacientes que no recibieron trasplante ni tratamiento con eculizumab). De los 211
pacientes, 64 murieron tras una mediana de seguimiento de 61 + 6 meses, siendo la probabilidad
16
de supervivencia global a los 5 aos del 68% + 3%. Los peores resultados se encontraron en
pacientes con historia de eventos tromboemblicos. La comparacin con los controles no
trasplantados mostr menor supervivencia global en los pacientes trasplantados.
Los autores del estudio concluyen que el trasplante de progenitores hematopoyticos no debera
ser considerado como el estndar de tratamiento en caso de HPN asociada a eventos
tromboemblicos si se tiene acceso a eculizumab. Los casos graves de HPN asociada a anemia
aplsica seran los mejores candidatos a trasplante.
6. EVALUACIN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripcin de los efectos adversos ms significativos
El tratamiento es generalmente bien tolerado por los pacientes con HPN. La reaccin adversa
ms frecuente fue la cefalea y la reaccin ms grave fue sepsis meningoccica.
Reacciones adversas notificadas en 302 pacientes incluidos en los ensayos de HPN y SHUa y durante los
7
informes post-comercializacin
Clasificacin de rganos del sistema Muy frecuentes Frecuentes
MedRA (1/10) (1/100 a <1/10)
Infecciones e infestaciones Sepsis meningoccica, Infeccin por Aspergillus,
Artritis bacteriana, Infeccin del tracto respiratorio
superior, Nasofaringitis, Bronquitis, Herpes bucal,
Infeccin del tracto urinario, Infeccin vrica
Trastornos de la sangre y del sistema Trombocitopenia, Leucopenia, hemolisis (*)
linftico
Trastornos del sistema inmunolgico Reaccin Anafilctica
Trastornos del metabolismo y de la nutricin Prdida del apetito
Trastornos del sistema nervioso Cefalea Mareos, Disgeusia,
Trastornos vasculares Hipotensin
Trastornos respiratorios, torcicos y Disnea, Tos, Congestin nasal, Dolor faringolarngeo,
mediastnicos Rinorrea
Trastornos gastrointestinales Diarrea, Vmitos, Nuseas, Dolor abdominal,
Estreimiento, Dispepsia
Trastornos de la piel y del tejido subcutneo Exantema, Alopecia, Prurito
Trastornos msculo-esquelticos y del Artralgia, Dolor muscular, Calambres musculares,
tejido conjuntivo Dolor seo, Dolor de espalda, Dolor en el cuello
Dolor de las extremidades
Trastornos generales y alteraciones en el Edema, Molestias torcicas, Pirexia, Escalofros,
lugar de la administracin Fatiga, Astenia, Enfermedad pseudogripal
(*) Enlos ensayos de HPN los casos de hemolisis han sido notificados en el contexto de olvido o
retraso de la administracin de la dosis de eculizumab
Se detectaron anticuerpos a eculizumab en un 2% de los pacientes con HPN utilizando un ensayo

ELISA y en un 3% de los pacientes con SHUa utilizando un ensayo de puente por ECL. Como
ocurre con todas las protenas, existe un potencial de inmunogenicidad.
Infecciones
-Infeccin meningoccica: Debido a su mecanismo de accin, el uso de eculizumab aumenta la
sensibilidad del paciente a la infeccin meningoccica (Neisseria meningitidis). En estos pacientes
existe el riesgo de enfermedad por serogrupos poco frecuentes (en concreto, Y, W135 y X),
aunque puede producirse una enfermedad meningoccica debida a cualquier serogrupo. Para
disminuir el riesgo de infeccin, debe vacunarse a todos los pacientes al menos 2 semanas antes
de la administracin de eculizumab. Los pacientes con HPN deben ser vacunados 2 semanas
antes de iniciar el tratamiento con Soliris. Los pacientes con SHUa que vayan a ser tratados con
Soliris antes de 2 semanas despus de haber recibido la vacuna meningoccica, deben recibir
tratamiento profilctico con antibiticos adecuados. Los pacientes deben revacunarse de acuerdo
con las directrices mdicas vigentes sobre vacunacin. Se recomienda la utilizacin de vacunas
7
tetravalentes frente a los serotipos A, C, Y y W135, preferiblemente conjugadas .
17
-Aspergilosis: En octubre de 2013, la EMA incluy en la ficha tcnica el riesgo de infeccin por
Aspergillus, tras la comunicacin de 16 casos en pacientes tratados con eculizumab, 12 de ellos
con desenlace mortalxxviii.
El 91,8% de los pacientes incluidos en el estudio SHEPHERD experiment una o varias

infecciones (una infeccin: 15,5% de los pacientes, dos infecciones: 33,0% de los pacientes, tres
o ms infecciones: 43,3% de los pacientes). De todas las infecciones registradas, los autores solo
etiquetaron el 8,3% como posiblemente relacionadas con el tratamiento. El 74,7% de las
infecciones fueron de intensidad leve y el 24,2% de intensidad moderada y el 1,1% grave. El
29,9% de los pacientes en tratamiento con eculizumab present una infeccin del tracto
12
respiratorio superior y el 13,4 % una infeccin urinaria .
Eventos adversos ms frecuentes observados en los estudios TRIUMPH y SHEPHERD
Resultados de seguridad TRIUMPH SHEPHERD

26 semanas 52 semanas
Eventos adversos ms frecuentes Eculizumab Placebo Eculizumab
(>10% en cualquier grupo) N = 43 N = 44 N = 97
Dolor de cabeza 44% 27% 53%
Nasofaringitis 23% 18% 32%
Infeccin respiratoria vas altas 14% 23% 30%
Dolor de espalda 19% 9% 15%
Nauseas 16% 11% 21%
Tos 12% 9% -
Fatiga 12% 2% -
Pirexia - - 20%
Discinesia 5% 11% 14%
Infeccin urinaria - - 13%
Artralgia 7% 11% 12%
Diarrea 9% 11% 12%
Dolor abdominal 5% 11% 11%
Mialgia - - 10%
Vmitos 5% 11% 10%
Plan de gestin de riesgos
El plan de gestin de riesgos de la EMA obliga al laboratorio fabricante a:

Garantizar que eculizumab slo pueda distribuirse tras comprobar que el paciente haya
recibido una vacuna antimeningoccica, con una confirmacin por escrito, al menos 2
semanas antes del inicio de tratamiento.
Que todos los profesionales sanitarios hayan recibido informacin sobre aspectos claves
en seguridad: cefalea, reaccin a la perfusin, infeccin por Neisseria meningitidis e
infeccin general, riesgo de hemolisis tras la interrupcin de eculizumab, embarazo y
necesidad de sistemas de anticoncepcin en mujeres en edad frtil, inmunogenicidad,
insuficiencia renal y heptica.
Asimismo el paciente dispondr de una tarjeta que le proporcionar informacin acerca de los
signos y sntomas de infeccin
Registro internacional de pacientes
El registro surge por indicacin de la FDA y la EMA (pnhregistry). Todos los pacientes que reciban
eculizumab han de ser incluidos en el registro, completando los cuestionarios cada 6 meses. Se
pueden incluir todos los pacientes con HPN, reciban o no el frmaco, lo cual permitir comparar la
evolucin de los pacientes con y sin tratamiento.
18
6.2 Precauciones de empleo en casos especiales
Pediatra: eculizumab se encuentra autorizado en nios desde marzo de 2013. La aprobacin se

bas en un estudio fase I/II con 7 pacientes, todos ellos con peso superior a 40 kg18. La posologa
para nios a partir de 40 kg de peso es la misma que para adultos. Para pesos inferiores (no
estudiados en HPN) se asume la posologa aprobada en SHUa7. El perfil de seguridad parece
similar al de los adultos, aunque hay que tener en cuenta que el estudio slo incluy 7 pacientes.
Embarazo: se sabe que las IgG humanas atraviesan la barrera placentaria humana y, por lo tanto,
eculizumab puede potencialmente causar la inhibicin del complemento terminal en la circulacin
fetal. Por consiguiente, eculizumab slo debe utilizarse durante el embarazo si fuera claramente
necesario7.
Debido a la ausencia de estudios de calidad en mujeres embarazadas con HPN eculizumab ha

sido clasificado como categora C. La evidencia publicada en mujeres embarazadas se limita a
una serie de casos de seis pacientes. De ellas, una paciente realiz un aborto electivo, una
paciente recibi eculizumab durante todo el embarazo, una mujer comenz el tratamiento en la
semana 27 del embarazo y tres pacientes recibieron eculizumab desde el inicio del embarazo
hasta un intervalo que oscil entre 4 y 16 semanas de gestacin. En estas tres pacientes, el
tratamiento se interrumpi al ser el embarazo un criterio de exclusin del estudio en que
participaron. Ninguna de las mujeres embarazadas present efectos adversos, aunque una de
ellas requiri un ajuste del intervalo posolgico de 14 a 12 das, debido a un aumento de la
hemoglobinuria y dolor abdominal. Todos los nios nacieron sanos. En resumen, la evidencia del
uso de eculizumab en mujeres con HPN durante el embarazo es de escasa calidad19.
Contraindicaciones: eculizumab no debe administrarse a pacientes con infeccin por Neisseria

meningitidis no resuelta o que no estn vacunados contra la meningitis7.
Interacciones: no se han realizado estudios de interacciones7.
Vacunacin
Debe vacunarse a todos los pacientes contra meningococo al menos 2 semanas antes de la
administracin de eculizumab. Los pacientes menores de 18 aos deben ser vacunados contra
Haemopilus influenzae e infecciones neumoccicas y seguir estrictamente las recomendaciones
locales vigentes sobre vacunaciones para cada grupo de edad7.
Monitorizacin de efectos adversos: pruebas a realizar, frecuencia de revisin, etc7.

Los pacientes deben ser instruidos de manera que en caso de desarrollar fiebre > 39 C, cefalea
acompaada de fiebre y / o rigidez en el cuello o sensibilidad a la luz, deben buscar
inmediatamente atencin mdica ya que estos signos pueden ser indicativos de infeccin
meningoccica.
Los pacientes con HPN deben monitorizarse para detectar la presencia de signos y sntomas de
hemolisis intravascular. Estos controles deben incluir la medicin de la concentracin srica de
LDH.
Interrupcin del tratamiento para HPN: se controlar estrechamente a los pacientes con HPN que
interrumpan el tratamiento con eculizumab para detectar posibles signos y sntomas de hemolisis
intravascular grave. La hemolisis grave se detecta mediante una concentracin srica de LDH
superior a la concentracin basal previa al tratamiento, junto con cualquiera de las condiciones
siguientes: una disminucin absoluta del tamao de la clona HPN superior al 25% (en ausencia de
dilucin debida a transfusin) en el plazo de una semana o inferior; niveles de hemoglobina < 5
g/dl o una disminucin > 4 g/dl en el plazo de una semana o inferior; angina de pecho; cambio del
estado mental; un aumento de la concentracin srica de creatinina del 50%; o trombosis. Debe
controlarse a cualquier paciente que interrumpa el tratamiento con eculizumab durante un mnimo
de 8 semanas para detectar una posible hemolisis grave y otras reacciones. Si tras la interrupcin
se produce una hemolisis grave, deben considerarse los procedimientos/ tratamientos siguientes:
19
transfusin sangunea (concentrado de hemates), o exanguinotransfusin si los eritrocitos HPN

son > 50% de los eritrocitos totales por medicin en citometra de flujo; anticoagulacin;
corticosteroides; o reinstauracin del tratamiento con eculizumab.
7. AREA ECONMICA
7.1 Coste tratamiento. Coste incremental
Comparacin de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s

Medicamento
Soliris vial 300 mg
Precio unitario (PVL+IVA) 4.450
Posologa Fase inicial 4 primeras semanas: 600 mg/semana
Fase inicial 5 semana: 900 mg
Fase de mantenimiento: 900 mg/14 + 2 das
Coste fase inicial 48.950
Coste dosis fase de mantenimiento 13.350
Coste anual(*) Primer ao (fase mantenimiento + 21 dosis cada 15 das exactos): 329.300
Segundo ao y sucesivos (dosis cada 15 das exactos): 324.850
Coste concentrado de hemates 123
Coste ahorrado en transfusiones por 2.460
paciente/ao (datos TRIUMPH) (**)
(*) Existe un ahorro considerable al cabo del ao si se ajustan las dosis a cada 15 das exactos en lugar de cada 2 semanas
(347.100 Vs 324.850 ). En esta estimacin de costes calculamos las dosis cada 15 das exactos.
(**) La mediana de transfusiones durante las 26 semanas del estudio TRIUMPH fue 10 en el grupo placebo Vs 0 en el grupo
eculizumab. Extrapolamos el ahorro a las 52 semanas del ao.
7.2.a Coste eficacia incremental. Estudios publicados
Eculizumab (Soliris). Evaluacin de la eficacia y seguridad del medicamento y anlisis

econmico de su uso para el tratamiento de la hemoglobinuria paroxstica nocturna.
Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias de Andaluca (AETSA). Informe de
evaluacin de medicamentos. 2011. 19
El informe describe 3 anlisis basndose a su vez en 2 informes: el informe de The West Midlands
Health Technology Assessment Collaboration (WMHTAC)20 y el realizado por All Wales Medicines
Strategy Groupxxix.
Coste por ao de vida ganado con el tratamiento con eculizumab
Aunque no existe evidencia sobre el impacto del medicamento en la mortalidad, los autores
asumen que la supervivencia se iguala a la de la poblacin general. As, para un horizonte
temporal de 25 aos, el coste del tratamiento por ao de vida ganado oscil entre los 0,6 y 1
milln de libras, con una tasa de descuento del 3,5%. Se realiz el mismo anlisis teniendo en
cuenta el ahorro como consecuencia del tratamiento con eculizumab. Al no disponer de datos
reales, los autores estimaron el coste anual del tratamiento de soporte entre 1.000 y 100.000 . El
tratamiento con eculizumab ahorrara entre el 50% y el 90% del coste del tratamiento de soporte.
Con estas asunciones, el coste incremental por ao de vida ganado oscil entre 0,5 y 1,4 millones
de libras.
Coste por ao de vida ganado como consecuencia de eventos trombticos evitados tras el
tratamiento con eculizumab
No se consider el coste sanitario de un evento trombtico, debido a la ausencia de datos. Con

base en los datos de supervivencia media en pacientes con HPN, se utiliz un horizonte temporal
20
de 10 a 15 aos y una tasa de descuento del 3,5%. Las tasas de eventos trombticos antes-
despus del tratamiento con eculizumab fueron de 7,37-1.07 eventos/100 pacientes-ao. Se
utiliz una tasa de mortalidad del 52% para pacientes con eventos trombticos y del 15% para
pacientes sin eventos. Bajo estas premisas, el coste-efectividad incremental fue de 1,2 a 1,4
millones de libras por ao de vida ganado, para una supervivencia estimada de 15 y 10 aos,
respectivamente.
Se incluy un anlisis de sensibilidad variando la tasa de eventos trombticos a 4,22 eventos/100

pacientes-ao en pacientes con HPN sin tratamiento con eculizumab. Se consider que tras el
tratamiento, la tasa de eventos trombticos se redujo a 0,61 eventos/100 pacientes-ao. El coste-
efectividad incremental en este caso fue de 2,8 a 3,2 millones de libras por ao de vida ganado,
asumiendo una mediana de supervivencia de 15 y 10 aos, respectivamente.
Coste por estabilizacin de los niveles de hemoglobina y LDH con el tratamiento con eculizumab
En este anlisis se calcularon las ratios de coste-efectividad basndose en los datos de eficacia
del ECA TRIUMPH. Se estim el coste del primer ao de tratamiento en 252.000 y por tanto, el
coste de las 26 semanas que dur el ECA fue de 126.000 . La ratio coste-efectividad incremental
calculada para estabilizar los niveles de hemoglobina mediante el tratamiento con eculizumab fue
de 257.142 y el coste de estabilizar los niveles de LDH fue de 340.541 .
Santos B, et al. Eculizumab en hemoglobinuria paroxstica nocturna. Informe para la Gua

Farmacoteraputica de Hospitales de Andaluca. 2008.24
Este informe estim tambin el coste incremental del tratamiento con eculizumab respecto al
trasplante alognico de progenitores hematopoyticos. Basndose en una estimacin del coste
del trasplante facilitada por Alexion Pharma, el coste incremental fue de 316.141,22 . Se debe
tener en cuenta que el trasplante alognico de progenitores hematopoyticos es la alternativa
menos frecuente en pacientes con HPN.
Eculizumab. Common Drug Review. CEDAC Final Recommendation. February Canadian

Agency for Drugs and Technologies in Health 2010.xxx
La Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health estima que el coste incremental por
ao de vida ajustado por calidad (AVAC) de eculizumab ms cuidado de soporte es de 2,4
millones de $ en comparacin con el cuidado de soporte solo, basndose en los datos del ensayo
a corto plazo (26 semanas). El CEDAC (Canadian Expert Drug Advisory Committee) ha
considerado que no es una opcin coste-efectiva.
7.2.b Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios
No existe evidencia de que el tratamiento con eculizumab aumente la supervivencia en pacientes

con HPN. Por tanto, no ha sido posible estimar el coste de un ao de vida ganado con el
tratamiento19.
21
Coste Eficacia Incremental (CEI)

Datos TRIUMPH
VARIABLE NNT
Comparador evaluada Eculizumab Comparador (IC 95%) Coste incremental CEI (IC95%)
1 ao x 2 pacientes
= 658.600
Pacientes sin 656.140
Placebo 51% 0% 2 (2-3) Ahorro en
transfusiones (656.140 - 985.440 )
transfusiones:
2.460
Calidad de vida
(% pacientes 1 ao x 4 pacientes 1.317.200
Placebo 53,7% 20,5% 4 (2-8)
con > 4 puntos = 1.317.200 (658.600 - 2.634.400 )
en FACIT)
Datos E01-005
N eventos
Mismos 1 ao x 16
trombticos
pacientes 1,07 7,37 16 pacientes = 5.268.800
(eventos/100
pre-post tto. 5.268.800
hab/ao)
Para todos los clculos se utiliza el coste del primer ao: 329.300 .
Interpretacin:
El coste de tener un paciente adicional sin transfusiones durante 1 ao es de 656.140 , considerando el ahorro por
evitar transfusiones.
El coste anual para que un paciente adicional muestre una mejora clnicamente relevante en la escala FACIT sera
1.317.200
Los eventos trombticos se redujeron en 6,30 eventos por 100 hab/ao. Habra que tratar a 16 pacientes durante un
ao para evitar un evento trombtico. El coste anual del tratamiento para conseguir evitar un evento trombtico en
un ao sera de 5.268.800 . Hay que tener en cuenta que estos datos provienen de un estudio no controlado y con
una tasa de eventos trombticos previa al tratamiento con eculizumab probablemente sobrevalorada.
Los estndares internacionales para la toma de decisiones sobre la financiacin o no de

medicamentos en base a su relacin coste-efectividad establecen un dintel de entre 30.000 y
60.000 por ao de vida ajustado en calidad, por encima del cual el medicamento tendra una
financiacin discutible. En este caso no se trata de aos de vida (ni ajustados ni no ajustados por
calidad) sino de supresin de transfusiones y reduccin del riesgo de trombosis24.
En el caso de los medicamentos ultra-hurfanos, el NICE ha propuesto un rango entre 200.000 y

300.000 libras por AVACxxxi. Incluso si tomsemos estos rangos como aplicables a los costes de
eficacia incremental calculados para las variables subrogadas analizadas en los estudios, estos
resultan ser muy superiores.
7.3 Estimacin del impacto econmico global a nivel autonmico/estatal
2
La prevalencia de HPN en la poblacin general se estima en 0,3 casos/100.000 habitantes .
Segn esto, en Asturias cabra esperar 3 pacientes.
Actualmente se encuentran en tratamiento 5 pacientes en nuestra comunidad, lo que supone un

gasto anual de 1.646.500 - 1.624.250 (primer ao-sucesivos). Esta cantidad supone el 1,2%
del gasto en farmacia hospitalaria de Asturias en 2014.
8. AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos ms significativos respecto a la alternativa y propuestas
A) Aspectos clnico-teraputicos
- No se encontr evidencia de que el tratamiento con eculizumab mejore la supervivencia

en pacientes con HPN.
- Eculizumab parece reducir la incidencia de eventos trombticos. Los datos provienen de

un estudio no controlado donde se compar la incidencia de trombos en los mismos
pacientes antes y despus de recibir eculizumab. En ese estudio los eventos trombticos
22
pasaron de 7,37 eventos/100 hab/ao en el periodo pretratamiento a 1,07 eventos/100

hab/ao.
- La puntuacin en las escalas de calidad de vida y fatiga mejor de manera

estadsticamente significativa con el tratamiento con eculizumab. En el TRIUMPH, el
53,7% de los pacientes del grupo de eculizumab versus el 20,5% del grupo placebo
present un cambio en la escala FACIT-Fatigue 4 puntos (mnima diferencia
clnicamente relevante).
- Eculizumab ha mostrado reducir los requerimientos transfusionales en comparacin con

placebo. En el TRIUMPH la mediana de concentrados fue de 0 en el grupo tratado con
eculizumab versus 10 en el grupo placebo (p<0,001) en 6 meses. Asimismo, en el estudio
SHEPHERD, la mediana de concentrados pretratamiento disminuy de 8 a 0
concentrados durante los 12 meses de tratamiento (p< 0,001). Son los pacientes ms
graves o moderadamente graves (en base a los requerimientos transfusionales y la
hemolisis) los que obtienen mayores beneficios.
- El 51% de los pacientes que recibieron eculizumab en el TRIUMPH y en el SHEPHERD

no precis transfusiones durante el estudio, mientras que ningn paciente en el grupo
placebo del TRIUMPH evit ser transfundido (p<0,001). Dicho de otro modo, en ambos
estudios la mitad de los pacientes en tratamiento con eculizumab sigui precisando
transfusiones.
- La mitad de los pacientes en tratamiento con eculizumab mantuvieron niveles de

hemoglobina estables durante las 26 semanas del estudio TRIUMPH (49% Vs 0% en
grupo placebo).
- Seguridad: el tratamiento es generalmente bien tolerado por los pacientes con HPN. La
incidencia de meningitis es ms elevada en los pacientes en tratamiento con eculizumab
que en la poblacin general, por lo que es necesaria la vacunacin frente a Neisseiria
meningitidis.
B) Coste, Coste eficacia incremental e Impacto presupuestario
- El coste del tratamiento anual es de 329.300 el primer ao y de 324.850 el segundo

ao y sucesivos (si se administra cada 15 das exactos).
- No existe evidencia de que el tratamiento con eculizumab aumente la supervivencia en

pacientes con HPN. Por tanto, no ha sido posible estimar el coste por ao de vida
ganado.
- El impacto presupuestario en la comunidad autnoma actualmente (5 pacientes) supone

el 1,2% del gasto anual en farmacia hospitalaria.
8.2 Decisin
Eculizumab ya se est usando en Asturias. Actualmente hay 5 pacientes en tratamiento. La

propuesta de los autores del informe es que se establezcan criterios claros y consensuados de
uso, monitorizacin y retirada, tomando como modelo los ejemplos reflejados en el apartado 5.4.2.
de este informe.
23
9. BIBLIOGRAFA
i
Villegas A, Urbano A (coord.) Gua clnica HPN. Consenso espaol para el diagnstico y tratamiento de
Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna. Actualizacin 2014. Disponible en:
http://www.hpne.org/portal1/Images/content/Guias_HPN_2014.pdf
ii
Informes peridicos Orphanet. Prevalencia de las enfermedades raras: Datos bibliogrficos. 2014.
Disponible en:
http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/ES/Prevalencia_de_las_enfermedades_raras_por_prevalencia_decreciente_
o_casos.pdf [consultado: febrero 2015]
iii
Brodsky RA.Treatment and prognosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Uptodate Schrier SL (Ed)
2014. Disponible en: http://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-paroxysmal-nocturnal-
hemoglobinuria?source=search_result&search=Treatment+and+prognosis+of+paroxysmal+nocturnal+hemoglobinuria&sel
ectedTitle=1~52
iv
Lpez Rubio M, Morado M, Gaya A, et al. Med Clin (Barc). 2011;137(1):813
v
Recomendaciones de utilizacin de eculizumab en pacientes con Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna.
Informe Tcnico Marzo 2012 del Servicio de Salud de Castilla La Mancha. Disponible en:
http://sescam.castillalamancha.es/sites/sescam.castillalamancha.es/files/documentos/farmacia/hpn.pdf
vi
Mart-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Sol I. Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014, Issue 10. Art. No.: CD010340. DOI:
10.1002/14651858.CD010340.pub2
vii
Ficha tcnica Soliris. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Product_Information/human/000791/WC500054208.pdf [consultado: febrero 2015]
viii
CDER FDA Soliris. Disponible en:
http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#
apphist [consultado: febrero 2015]
ix
Eculizumab (Soliris) European Asessment Report. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000791/human_med_001
055.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
x
Eculizumab (Soliris) European Asessment Report. CHMP extension of indication variation assessment
report. Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000791/human_med_001
055.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
xi
Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The complete inhibitor eculizumab in Paroxysmal Nocturnal
Hemoglobinuria. N Engl J Med 355:12
xii
Brodsky RA, Young NS, Antonioli E, et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor
eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2008;111:1840-
1847
xiii
Hillmen P, Hall C, Marsh JC, et al. Effect of Eculizumab on Hemolysis and Transfusion Requirements in
Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. N Engl J Med 2004;350:552-9.
xiv
Hillmen P, Muus P, Dhrsen U, et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in
patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2007;110:4123-4128
xv
Hillmen P, Muus P, Rth A, et al. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in
patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. British Journal of Haematology, 2013, 162, 6273
xvi
Kanakura Y, Ohyashiki K, Shichishima T, et al. Safety and efficacy of the terminal complement inhibitor
eculizumab in Japanese patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: the AEGIS Clinical Trial. Int J
Hematol (2011) 93:3646
xvii
Kanakura Y, Ohyashiki K, Shichishima T, et al. Long-term efficacy and safety of eculizumab in Japanese
patients with PNH: AEGIS trial. Int J Hematol (2013) 98:406416
xviii
Ulrike M, Schwartz J, Sakamoto K, et al. Efficacy and Safety of Eculizumab in Children and Adolescents
With Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Pediatr Blood Cancer 2014;61:15441550
xix
Abdel-Kader Martn L, Castillo Muoz MA, Alegre del Rey EJ, et al. Eculizumab (Soliris) Evaluacin de la
eficacia y seguridad del medicamento y anlisis econmico de su usopara el tratamiento de la
hemoglobinuria paroxstica nocturna. Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias de Andaluca 2010.
xx
Connock M, Wang D, Fry-Smith A, Moore D. Prevalence and prognosis of paroxysmal nocturnal
haemoglobinurea and the clinical and cost-effectiveness of eculizumab. Birmingham: West Midlands Health
Technology Assessment Collaboration, 2008.
xxi
Kelly RJ, Hill A, Arnold LM, et al. Long term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. Blood 2011; 117 (25): 6786-92
xxii
Hall C, Richards S, Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal
nocturnal hemoglobinuria (PNH). Blood. 2003;102(10):3587-91
xxiii
Informe de Posicionamiento Teraputico de eculizumab (Soliris) en la Hemoglobinuria Paroxstica
Nocturna. Agencia Espaola del Medicamento y Productos Sanitarios. 26 de febrero de 2015.
24
Disponible en: http://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/informesPublicos/docs/IPT-eculizumab-

soliris-HPN.pdf
xxiv
Santos B, Muoz C, Muoz N. Eculizumab en hemoglobinuria paroxstica nocturna. Informe para la Gua
Farmacoteraputica de Hospitales de Andaluca. 2008. Disponible en:
http://www.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdesalud/contenidos/publicaciones/datos/321/html/Eculizumab
%20en%20hemoglobinuria%20parox%C3%ADstica%20nocturna.pdf
xxv
Australian Government Deparment of Health and Aging. Live Saving Drugs Programme (LSDP) guidelines
and application form for subsidised treatment for Paroxysmal Nocturnal Haemoglobinuria (PNH). Enero 2015.
Disponible en: http://www.health.gov.au/LSDP#Eculizumab
xxvi
Brodsky RA. Advances in the Diagnosis and Theraphy of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. Blood
Rev. 2008 March; 22 (2): 65-74
xxvii
Peffault de Latour R, Schrezenmeier H, Bacigalupo B, et al. Allogeneic stem cell transplantation in
paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica 2012;97(11):1666-1673
xxviii
Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Scientific conclusions and grounds
recommending the variation to the terms of the Marketing Authorisation. 24 October 2013 EMA/22108/2014.
xxix
All Wales Medicines Strategy Group Final Appraisal Report. Eculizumab (Soliris).2009
xxx
Eculizumab. Common Drug Review. CEDAC Final Recommendation. February Canadian Agency for
Drugs and Technologies in Health 2010. Disponible en:
http://www.cadth.ca/media/cdr/complete/cdr_complete_Soliris_February_18_2010.pdf
xxxi
Mark Nuijten, Dominique Dubois. Gerry Oster The appropriateness of the cost per QUALY in the decision
making process. Presentacin ppt. Madrid, Spain. November 5-8-2011
25

Eculizumab en Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

Transféré par

Informations du document

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Eculizumab en Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

GENESIS-SEFH Versin: 4.

1.- IDENTIFICACIN DEL FRMACO Y AUTORES DEL INFORME

2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIN

Justificacin de la solicitud: se realiza este informe a solicitud de la Comisin de Evaluacin de

3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD

3.1 rea descriptiva del medicamento

Nombre genrico: Eculizumab

3.2 rea descriptiva del problema de salud

3.2.a Descripcin estructurada del problema de salud

Descripcin estructurada del problema de salud

3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias1,vi

El tratamiento se ha basado empricamente en la transfusin de concentrados de hemates, la

3.3 Caractersticas comparadas con otras alternativas similares

No existen alternativas farmacolgicas.

4.- AREA DE ACCIN FARMACOLGICA.

4.1 Mecanismo de accinvii.

Eculizumab es un inhibidor del complemento terminal que se une especficamente a la protena

En pacientes de HPN, la activacin incontrolada del complemento terminal y la consecuente

4.2 Indicaciones clnicas formalmente aprobadas y fecha de aprobacin.

EMA y AEMPS7: tratamiento de pacientes adultos y nios con:

La posologa de eculizumab en HPN:

4.4 Utilizacin en poblaciones especiales7.

Mayores de 65 aos: eculizumab puede administrarse a pacientes mayores de 65 aos. No hay

Insuficiencia renal: no se requiere ajustes

Insuficiencia heptica: no se han estudiado la seguridad ni la eficacia en pacientes con

Se ha utilizado un modelo monocompartimental para estimar los parmetros farmacocinticos tras

5.- EVALUACIN DE LA EFICACIA.

5.1.a Ensayos clnicos disponibles para la indicacin clnica evaluada

5.1.b Variables utilizadas en los ensayos

5.2.a Resultados de los ensayos clnicos

- Total 131 482

- Media 5,9 + 1,6 <0,001

Tasa eventos trombticos (n por 100 pacientes-ao)

Figura 1 (extrada de referencia 15)

La aprobacin de eculizumab en nios se basa en el siguiente estudio fase I/II:

-No se obtuvieron datos concluyentes de incrementos en la hemoglobina plasmtica ni de la calidad de vida.

5.2.b Evaluacin de la validez y de la utilidad prctica de los resultados

A. Validez interna. Limitaciones de diseo y/o comentarios:

El estudio TRIUMPH es el nico ensayo disponible aleatorizado y controlado con placebo.

evaluacin de pacientes independientes de transfusin e interrupcin del tratamiento por cualquier

A pesar de que el mtodo de aleatorizacin se considera adecuado, se aprecian ciertas

El informe de evaluacin de la Agencia de Evaluacin de Tecnologas Sanitarias de Andaluca

El anlisis fue por intencin de tratar en todos los estudios.

B. Aplicabilidad del ensayo a la prctica del hospital

A continuacin se muestra una tabla extrada del informe de la Agencia de Evaluacin de

Figura 2. (Extrada de referencia 19)

En relacin a las caractersticas basales de los pacientes:

C. Relevancia clnica de los resultados

C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clnica.

No se encontr evidencia de que el tratamiento con eculizumab mejore la supervivencia en

Slo se ha localizado un estudioxxi que comunicase un aumento de la supervivencia: se trata de

En 91 pacientes tratados con anticoagulantes los eventos trombticos se redujeron de 11,54

La puntuacin en las escalas de calidad de vida mejor de manera estadsticamente significativa

El tratamiento con eculizumab reduce los requerimientos transfusionales en comparacin con

El 51% de los pacientes que recibieron eculizumab en el TRIUMPH y en el SHEPHERD no

Niveles de hemoglobina: la mitad de los pacientes en tratamiento con eculizumab mantuvieron

5.3 Revisiones sistemticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones

5.3.a Revisiones sistemticas publicadas

La revisin no encuentra ninguna evidencia de que eculizumab influya en los resultados de

As, la prescripcin de eculizumab para el tratamiento de HPN no puede ser avalada ni

Connock M, et al. Prevalence and prognosis of paroxysmal nocturnal haemoglobinurea and

Eculizumab es altamente efectivo a la hora de reducir la hemolisis, lo que conduce a menor

5.4 Evaluacin de fuentes secundarias

5.4.1 Guas de Prctica clnica