SEGUNDA PARTE13 Principios basicos del cerebro Nada cambia la forma de ver o de percibir el mundo, salvo que exista una interaccién con nuestro sistema nervioso central (SNC). Si tomamos un poco de vino, esnifamos una raya de cocaina o ve- mos una persona atractiva, toda la accién se produce en nuestro SNC. Para entender cémo actia cualquier tipo de droga, es nece- sario comprender algunos principios basicos de las funciones cere- brales. Los PRINCIPIOS 1. El cerebro no solo es el érgano que nos dice quiénes somos, qué hacemos y qué hemos hecho, también controla algunas funciones importantes del organismo como la frecuencia cardiaca, la ten- sién arterial y la respiracién. Los farmacos y las drogas pueden afectar mucho a dichas funciones. 2. El cerebro es una estructura extraordinariamente compleja, con miles de diferentes sitios apropiados para la accién de las drogas en miles de diferentes tipos de células nerviosas. Esa complejidad puede ser la explicacién de que distintas personas tengan expe- riencias diferentes con la misma droga. 3. Especialmente en nifios y adultos jévenes, el SNC tiene una notable capacidad de presentar diferentes respuestas a las expe- riencias que se tienen. Esta capacidad se denomina plasticidad. Somos testigos de ella todos los dias al aprender y al recordar, 333COLOCADOS pero el SNC puede experimentar cambios que se producen sin que tengamos conciencia de ello como respuesta a diferentes influencias. 4. La plasticidad que tiene el cerebro puede verse modificada por sustancias quimicas que pueden tomarse, ya sea por recomenda- cién médica o para uso recreativo. CONTENIDOS DEL CAPITULO ‘Neuronas 334 -Conexiones entre las neuronas : 336 La funcién de los receptores 339 Los conjuntos de neuronas forman 4reas cerebrales espe- cializadas : 342 El sistema nervioso central controla las funciones basicas 343 Plasticidad del SNC: aprendizaje a través de la expe- riencia : : 344 _ ¢Todas las partes del cerebro aprenden? 348 Ell cerebro en desarrollo 348 Drogas y plasticidad = Ede : 350 - ¢Por qué nos debe importar todo esto? + 355 NEURONAS Es ridiculo pensar que haya alguien que entienda completamente cémo funciona el cerebro. A cada momento los neurdlogos hacen un nuevo descubrimiento que explica alguna caracteristica del siste- ma nervioso; estos descubrimientos abren nuevas Ppuertas y plantean nuevas preguntas. Por ejemplo, nadie sabe con exactitud cémo el SNC almacena los recuerdos, pero si sabemos mucho acerca de cémo alterar el proceso de almacenamiento. 334PRINCIPIOS BASICOS DEL CEREBRO, Es frecuente comparar el cerebro con un ordenador. Es una ana- logia de la que se abusa mucho, pero es ilustrativa. Muchas personas saben cémo utilizar un ordenador y saben también que destruir los discos no es una buena idea, pero no saben exactamente como fun- cionan los circuitos internos del ordenador. No obstante, no saberlo no impide que el usuario sepa dénde insertar el disco, como encen- der el monitor y cémo utilizar un programa. De igual manera, falta mucho por conocer del sistema nervioso, pero unos conocimientos minimos pueden ayudarnos a que el nuestro se mantenga saludable. El primer paso es darse cuenta de lo maravillosa que es la es- tructura del cerebro. El verdadero milagro es que una estructura tan compleja pueda fincionar tan bien, aun a pesar de las condiciones terriblemente dificiles que le imponemos. Dispone de un ingenioso equilibrio de influencias excitatorias 0 inhibitorias que lo recorren. Es como un automévil deportivo que corre por una sinuosa carre- tera con la presién justa, tanto en el acelerador (excitacién) como en los frenos (inhibicién). En el cerebro, los frenos equivalen a la libera- cién de sustancias inhibidoras que, por una parte, suprimen la des- carga de las neuronas al abrir canales en la membrana de la célula y, por otra, dejan que los iones fluyan en una direccién que hace que el potencial eléctrico de las células se aleje del punto en que se emi- te una sefial (un potencial de accién). Sin potenciales de accién no hay accién, de modo que asi se inhibe la célula o la red de células. Una red inhibida no puede desarrollar su funcién, de modo que esta se pierde. La funcién que se pierde puede ser un pensamiento, una sensacién de angustia, insomnio, reflejos al dolor, adaptacién del sis- tema circulatorio o respiratorio. Una red sobreexcitada es como una caldera de agua hirviendo 0 como un automévil deportivo a gran velocidad y fuera de control. Existe un caos de descargas que se emi- ten al azar en muchas Areas del cerebro, que producen toda clase de sensaciones y de movimientos. Es un milagro que el cerebro de casi todos nosotros mantenga el delicado equilibrio que nos permite lle- var una vida normal. El primer paso para comprender este delicado equilibrio, y cémo las drogas lo rompen, es conocer los elementos que compo- 335COLOCADOS nen el SNC, es decir, las células nerviosas o neuronas. Hay muchas otras células del SNC que sirven de sostén a las neuronas, pero en estas es donde se almacena la informacién, se perciben las sensacio- nes y se inician las acciones. Las neuronas son como pequefios Arboles. éHa visto un Arbol arrancado de raiz? Se compone del tronco, la parte superior con muchas ramas y las hojas que reciben la luz del sol y la raiz, un siste- ma igualmente ramificado, con una gran raiz primaria que se hunde en la tierra. Muchas neuronas, vistas con el microscopio, se ven de igual manera. El area receptora «superior», conocida como las den- dritas, donde se hace la conexién con otras neuronas. Luego un area de «tronco», donde se encuentra el cuerpo de la célula nerviosa, que contiene la informacién genética de esa célula. Finalmente, del cuer- po de la célula emerge el ax6n (como la raiz de un arbol), que sale y se ramifica para conectarse con otras células nerviosas (o musculares) y emitirles senales. Como todas las células, la nerviosa esta protegida por su mem- brana celular, que es una combinacién de lipidos (grasas) y protefnas. Muchas células no neurales (células sanguineas 0 musculares, por ejemplo) tienen membranas que generalmente son mds 0 menos iguales. Pero las membranas celulares de las neuronas son muy dis- tintas en diferentes partes de la célula. Tales diferencias permiten que una célula reciba diferentes tipos de sefiales de muchas otras células. que integre esas sefiales y luego las envie. Una sola neurona es un fragmento muy complicado de la maquinaria quimica, pero su com- plejidad es lo que permite que en el cerebro exista de forma tan compacta el gran almacenamiento de informacién, asi como su ca- pacidad de procesamiento. Conexiones entre las neuronas La zona dendritica 0 receptora de las neuronas es donde se conectan los axones (fibras transmisoras) de otras células nerviosas. Esos pun- tos de contacto se denominan sinapsis. Una sinapsis es en si misma 336PRINCIPIOS BASICOS DEL CEREBRO, una compleja estructura que consta de las regiones presinaptica y postsinaptica. La regién presindptica es el punto terminal del axén de la célula transmisora, y en ese el ax6n se expande y deja de ser una fibra muy pequeiia para formar extremos bulbosos Ilamados tex minales presinapticas. Estas terminales contienen sustancias quimicas (neurotransmisoras) que se liberan en el espacio que hay entre la terminal presinaptica y la dendrita de la célula postsinaptica (recep- tora). Las moléculas del neurotransmisor reaccionan con receptores especiales que son sensibles tinicamente al neurotransmisor en la cé- lula postsinaptica y, tan solo en milésimas de segundo, esos receptores emiten sefiales eléctricas y/o bioquimicas en la célula receptora. Una neurona puede tener millones de sinapsis en sus dendritas y la tarea del cuerpo de la célula neuronal es recibir las sefiales de todas las sinapsis y tomar una decisién. La decisién consiste en la posibilidad de emitir sefiales eléctricas a través de su fibra transmiso- ra, es decir, de su ax6n. Las sefiales que se transmiten a través del ax6n se denominan acciones potenciales porque pueden provocar accion en alguna otra parte. Si provienen de una célula nerviosa que forma sinapsis con una célula muscular pueden hacer que esta se contraiga, pero si provienen de una célula conectada con otra célula nerviosa puede hacer que la célula nerviosa adherente active o sus- penda su actividad segan sea la sefial que recibe de las moléculas del neurotransmisor. La entrada a una neurona es, por consiguiente, a través de las conexiones sinapticas de otras neuronas, en tanto que la salida es una serie de potenciales de accién emitidas desde su ax6n. Los potencia- les de accién son siempre los mismos, simples y rapidas descargas de actividad eléctrica (una milésima de segundo aproximadamente). La informacién se transmite con la rapidez en que se producen tales descargas. Asi pues, si una neurona emite muchos potenciales de ac- cion en un breve periodo (hasta cien emisiones por segundo), puede tener un gran efecto en sus células adherentes, pero poco efecto si la emisi6n es lenta. Algunas drogas pueden afectar a la generacién y propagacién de los potenciales de accién a través del ax6n, pero ese no es un lugar 337COLOCADOS donde cominmente se lleva a cabo la accién de las drogas. General- mente, esas drogas producen cambios radicales y frecuentemente toxicos, ya que pueden impedir del todo la actividad de las neuronas. Una droga interesante que produce tal efecto es la sustancia quimica que se encuentra en los ovarios del pez globo, muy apreciado en Japén. Esa sustancia quimica denominada tetrodotoxina es tan téxica que basta con ingerir solo una parte del pez para que se paralicen los misculos de la respiracién y se produzca la muerte. Los restaurantes Japoneses cuentan con chefs especialmente entrenados y autorizados para eliminar los ovarios del pez antes de servirlo. Se cree que esta misma clase de toxina se utiliza en los rituales haitianos de vuda para provocar un comportamiento parecido al de los zombis. La mayoria de las drogas acttian en la terminal presinaptica, don- de se libera el neurotransmisor, o en la membrana postsinaptica, en el receptor del neurotransmisor. La sinapsis es el principal sitio de reaccién de la mayoria de las drogas que afectan a las funciones del cerebro humano, de modo que para entender cémo afectan las dro- gas a nuestro SNC, es necesario entender qué es la sinapsis. La terminal presinaptica es el lugar en donde se sintetizan, em- paquetan y liberan los neurotransmisores. Cuando los potenciales de accion pasan del cuerpo celular de la neurona transmisora a la re- gidn terminal, las sefiales eléctricas producen cambios en la forma de las moléculas de proteina que se encuentran en la regién terminal Dichas moléculas reciben las sefiales eléctricas y en milésimas de segundo se reconfiguran para formar poros o canales en la membra- na terminal, A través de esos poros fluyen iones de calcio en la ter- minal y el calcio inicia una cadena de reacciones quimicas. El resul- tado de esta secuencia bioquimica es que los paquetes de moléculas del neurotransmisor pasan a través de la membrana terminal y se dirigen hacia el area sindptica de la célula receptora. éQué sucede con las moléculas del neurotransmisor después de su liberacién? A fin de cuentas, si se quedaran ahi para siempre, la neurona postsinaptica o a fibra muscular se encontrarian constante- mente bajo su efecto y la emisién de nuevas sefiales seria imposible. La eliminacion de neurotransmisores se produce de tres formas. En 338PRINCIPIOS BASICOS DEL CEREBRO la primera, las moléculas se dispersan en otras areas en las que no hay receptores, y se eliminan en la circulacién general de liquidos en el cerebro. En la segunda, puede haber sustancias quimicas especificas que dividen los neurotransmisores en partes que no son eficaces y que regresan a las células. Y, finalmente, hay sitios especificos en la termi- nal presinaptica que se unen a las moléculas del neurotransmisor y las evan de nuevo a la terminal para que vuelvan a liberarse. Estos sitios de emisién son frecuentemente aquellos en los que las drogas actéan para prolongar la presencia del transmisor en el 4rea postsi- naptica y, por consiguiente, aumentar su efecto. La cocaina es un excelente ejemplo de ese tipo de drogas, puesto que suprime la cap- tacién de dopamina transmisora, que es importante en el centro de gratificacién del cerebro. El proceso completo de liberacién del neurotransmisor puede controlarse mediante sustancias quimicas activas en la terminal pre- sinaptica. En algunos casos hay receptores del transmisor que se libe- ran y que sirven para impedir mis liberacién del transmisor, por lo cual limitan la acci6n en esa sinapsis. En otros casos hay receptores de diferentes neurotransmisores que pueden regular la liberacién. Cualquiera de esos sitios puede ser importante para que acttien las drogas. LA FUNCION DE LOS RECEPTORES Consideremos ahora la regién postsinaptica de la célula, donde se localizan los receptores de neurotransmisores. La region sindptica contiene las proteinas unidas a la membrana celular de los lipidos que reacciona con las moléculas del neurotransmisor. Estas proteinas son en si mismas estructuras muy complejas. Hay moléculas tridi- mensionales que tienen sitios que pueden ser apropiados para las moléculas del neurotransmisor. Esto es, en realidad, como un meca- nismo de seguridad. Las moléculas del neurotransmisor de la célula presinaptica son las aves y los receptores postsinapticos son las ce- rraduras. Cuando la Iave «entra» en la cerradura al unirse a la molé- 339COLOCADOS cula del receptor, la cerradura opera y asi se inicia la actividad bio- eléctrica. La analogia de seguridad es buena hasta cierto punto, pero es en realidad demasiado simplista.A diferencia de una cerradura, que ge- neralmente solo tiene una accién (introducir un perno en una puer- ta), un receptor tiene miltiples acciones y cada una de ellas puede cambiarse con drogas. Las dos primeras acciones que se producen en un receptor son una eléctrica y otra bioquimica. La sefial mas rapida es el proceso eléctrico. Una vez que se une el neurotransmisor, la molécula del receptor puede cambiar su forma y abrir canales (poros) en la célula en Ja que se encuentra. Estos canales permiten el flujo de las moléculas carga- das (jones) hacia dentro o hacia fuera de la célula, y el movimiento de la carga eléctrica hace que se produzca una sefial eléctrica a través de la membrana. Normalmente, las neuronas tienen una carga eléctrica, de ma- mera que, comparado con su parte externa, el interior de la célula es negativo (0,1 voltios aproximadamente).A este fendmeno se le da el nombre de potencial de reposo, y cuando una neurona se encuentra en rTeposo no emite potenciales de accién. Cuando el interior de la cé- lula en el niicleo celular es menos negativo, se vuelve considerable- mente menos negativa (aproximadamente 0,04 voltios), se empiezan a emitir potenciales de accién y luego se transmiten a las células ad- herentes. Por consiguiente, la actividad eléctrica en la sinapsis puede con- trolar que una célula empiece a emitir potenciales de accién. Asi, por ejemplo, si un receptor abre un canal que permite la entrada de io- nes que disminuyen la negatividad de la célula, el potencial eléctrico de la célula va en direccién de los potenciales de la acci6n emisora. Si el receptor abre un canal que aumenta la carga negativa del inte- tior de la célula, esta disminuye su capacidad de emisién. Asi pues, obviamente con millones de sinapsis, la célula debe reunir toda su actividad eléctrica y el total obtenido determina si la célula tiene capacidad de emisin. La adicién de las corrientes en pro y en con- tra de la emisién (excitatoria e inhibitoria) se produce en y alrede- 340PRINCIPIOS BASICOS DEL CEREBRO dor del cuerpo celular de la neurona, en un sitio donde se originan los potenciales de accién. Asi pues, toda la actividad sindptica de la célula converge en el cuerpo celular, donde la célula toma la deci- sién de emitir o no segiin el voltaje que pasa a través de la membra- na celular. Los dos neurotransmisores més comunes en el SNC son los aminoacidos (acido gamma-aminobutirico) y el glutamato, los cua- les se consideran aminodcidos neurotransmisores inhibitorios (GABA) y excitatorio (glutamato). Estos neurotransmisores activan gran parte del proceso segundo a segundo del SNC. Si alguno de ellos se bloquea parcialmente, el funcionamiento correcto del SNC de ve enormemente afectado. Hay muchos subtipos de estos recep- tores, y cada uno de ellos tiene caracteristicas diferentes. Aleunos de los efectos mis interesantes de las drogas se originan en la activacién de exactamente un subtipo especifico de un receptor, y no de toda la clase de receptores. Los receptores pueden iniciar una cascada de eventos bioquimi- cos dentro de las neuronas, bien sea al permitir la entrada de calcio a las células 0 al activar directamente enzimas intracelulares. Los recep- tores activados pueden cambiar profundamente el entorno bioquimi- co de una célula. Tales sefiales bioquimicas pueden alterar el nimero de receptores para distintos transmisores, cambiar el grado en el que reconocen a sus transmisores 0 incluso cambiar los sistemas que regu- Jan la genética de Ia célula; literalmente, miles de procesos diferentes. No debe sorprendernos, pues, que las drogas que interactian con los receptores puedan ser tan especificas y poderosas. Esta variedad de receptores y vias de sefializacién bioquimica es lo que permite a los seres humanos crear drogas que tienen efec- tos especificos. A lo largo de este libro hemos hecho referencia a las acciones de una droga en un receptor, sitio de regulacién receptora, o via de sefializacién bioquimica especificos. A pesar de que se co- noce bastante con respecto a la forma en que operan estas sustan- cias quimicas, es importante recordar el lema de todo farmacélogo: «Toda droga tiene dos efectos, uno que conocemos y otro que des- conocemos». 341CGLOCADOS Los CONJUNTOS DE NEURONAS FORMAN AREAS CEREBRALES ESPECIALIZADAS. Mientras que las neuronas son los componentes bisicos del cerebro, Ja forma en que estan conectadas determina qué funciones tendran. Una antigua caricatura muestra a un neurocirujano en el quiréfano diciendo: «Bueno, ahi se fue la leccién de piano». Como muchas cosas humoristicas, se basa en hechos reales. El cerebro esta organi- zado en areas especializadas que controlan el habla, la audicién, la vision, los movimientos finos y toscos, el aprendizaje, la ira, el miedo, y muchos mas. Seria muy util saber qué neurotransmisores y receptores llevan Ja informacién de todas estas funciones, porque entonces podriamos diseiar drogas especificas para modularlas con mucha precisién. Sin embargo, estamos lejos de contar con esa informacion, ¢ incluso si la tuviéramos, hay una complicacién adicional: el patrén de conexio- nes entre las neuronas.A pesar de que la neuroquimica es importan- te, los patrones segiin los cuales se conectan las neuronas también lo son. Las conexiones son muy especificas, y a pesar de que sabemos mucho sobre las vias primordiales que conectan las areas del cerebro, es muy poco lo que se conoce acerca de cémo se conectan las célu- las en dreas pequefias del cerebro. Los comportamientos, incluso los mis sencillos, son posibles de- bido a que las conexiones neuronales son complejas. Por ejemplo, aun la mds simple de las reacciones, como parpadear cuando una particula de polvo entra en el ojo, incluye varios nervios conectados entre si. De modo que cuando una droga altera un proceso, su efecto depende de qué participacién tiene ese proceso en el funcionamien- to de la red. Por lo tanto, nuestra ignorancia acerca de las conexiones de las células nerviosas es la culpable de parte de las dudas que tene- mos en cuanto a los efectos que producen las drogas. 342PRINCIPIOS BASICOS DEL CEREBRO EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CONTROLA LAS FUNCIONES BAsICAS En el siguiente apartado hablaremos acerca de algunas de las partes mas interesantes de las funciones del cerebro: el aprendizaje y la me- moria. Pero antes, es importante entender que el sistema nervioso central controla ciertas funciones del organismo que nos mantienen con vida. Estas funciones son poco interesantes hasta que fallan, y en- tonces es cuando se les presta atencién de inmediato. Las tres funcio- nes mas importantes que controla el SNC son el sistema circulatorio (corazén y vasos sanguineos), el sistema respiratorio (respiracién) y el sistema reflejo (el cual nos hace responder instantaneamente y sin pensarlo ante una amenaza). El sistema circulatorio se mantiene estable mediante su propio régimen de control integrado. No obstante, el cerebro puede modi- ficar con facilidad este punto de referencia. Por ejemplo, durante un ataque de ira o frustracién, el coraz6n late rapidamente y la presién arterial se eleva. El SNC también estimula el sistema respiratorio y aumenta la respiracién. El cerebro ha decidido que el estado «nor- mal» es inadecuado y que el organismo necesita estar preparado para luchar o huir. En contraste, cuando la mente esta en paz y quiz4 en meditacion, la frecuencia cardiaca y la presién arterial bajan y la res- piracion se torna mis lenta. El SNC reflejo es igualmente importante, pero a menudo nos olvidamos de él. La gente que piensa en la seguridad de las drogas, con frecuencia menciona el corazén y la respiracién, pero no hace especial hincapié en cémo los reflejos nos mantienen a salvo. Por ejemplo, piénsese en como retiramos la mano de una superficie ca- lente. Esta es una accién absolutamente refleja que se activa en la columna vertebral. Los nervios sensibles de los dedos y la mano en- vian una sefial potente de malestar a la columna vertebral. Esta sefial excita las neuronas que producen el movimiento y, mediante un. proceso medianamente complejo, retiramos la mano. Todo esto tiene lugar antes de que el cerebro sea consciente e interprete las sefiales de dolor. 343COLOCADOS Un ejemplo ms importante es el reflejo para aclarar las vias respiratorias al respirar. Observe cudn rapido y con qué fuerza el organismo responde cuando algo entra en contacto con la parte posterior de la garganta. Este reflejo es de suma importancia para salvar la vida. Si una droga lo suprimiera, entonces algo (vémito) podria ocluir facilmente la via respiratoria, esta no se despejaria y la persona moriria asfixiada. La lista de funciones bisicas que pueden verse impedidas por las drogas es interminable. No es un factor gla- muroso 0 fascinante de los efectos de las drogas, pero si es uno que todo el mundo debe comprender. Prastictpap DEL SNC: APRENDIZAJE A TRAVES DE LA EXPERIENCIA El tercer principio de este capitulo afirmaba que el SNC responde a una experiencia aprendiendo de ella. Es decir, reorganiza parte de su neuroquimica y sus conexiones, de tal forma que recuerda la expe- riencia. Es muy importante comprender que esta neuroplasticidad es un concepto muy amplio. E] SNC no solo recuerda episodios vivi- dos conscientemente, sino que también cambia en respuesta a toda clase de sefiales, como la presencia constante de drogas. La plasticidad més familiar del SNC es el simple hecho de re- cordar experiencia: aras, olores, nombres, charlas dictadas en el aula, y muchisimas mds. Los mecanismos neurobiolégicos a través de los cuales tiene lugar este tipo de aprendizaje no se comprenden del todo, pero contamos con algunas pistas y un importante sitio de aprendizaje parece ser la sinapsis. Como hemos expuesto anteriormente, la sinapsis de las células herviosas © neuronas es bastante compleja y existe una extensa ma- quinaria bioquimica, tanto en las 4reas presindpticas como en las postsindpticas. Pensamos que la memoria se crea en una sinapsis a la vez: algunas sinapsis que se estimulan de forma repetitiva cambian su funcionamiento (aprenden) y conservan dicho cambio durante largo tiempo. Hay una manifestacion eléctrica de este aprendizaje que los cientificos Haman potenciaci6n a largo plazo (LTP por sus siglas en 344PRINCIPIOS BASICOS DEL CEREBRO. inglés). Es un fortalecimiento prolongado (potenciacién) de la sefial eléctrica entre dos neuronas, el cual ocurre cuando se estimula la sinapsis entre ellas. No tenemos seguridad de cémo sucede esto, pero es probable que a través de una serie de cambios bioquimicos en la forma en que la primera neurona libera su neurotransmisor y/o en cOmo responde la segunda neurona al neurotransmisor. Desde el lado presindptico, una sinapsis podria fortalecerse al aumentar el nitmero de terminales pre- sinapticas, al liberar més transmisores del mismo niimero de termina- les, o mediante la reduccién en la eliminacién de transmisores.Y en el postsinaptico, el fortalecimiento podria producirse con el aumento del niimero de receptores, un cambio en las propiedades funcionales de los receptores, un cambio en el enlace de la regién postsinaptica con el resto de la neurona, o un cambio en la bioquimica de la neu- rona postsin4ptica. Hay una controversia en la comunidad cientifica acerca del verdadero mecanismo de la LTP, y es posible que pasen varios afios antes de que se aclare del todo este tema. Casi todas las neuronas pueden modificar muchos aspectos de su funcién para adaptarse a nuevas condiciones, al hacer m4s 0 me- nos neurotransmisores, al cambiar el ntimero de receptores en la su- perficie de sus células, al cambiar el ntimero de moléculas responsa- bles del paso del estimulo eléctrico enviado por el ax6n, etcétera. Si se estimula en exceso un circuito neural, puede reducir la estimula- cién al quitar algunos de los receptores del neurotransmisor que lo estimulan. Por consiguiente, incluso si el circuito neural est4 envian- do muchas sefiales, estas no pasan. Otra posibilidad es que si un cir- cuito neuronal recibe mucha menos estimulacién de la usual, puede adaptarse al ser mis sensible a cada estimulo. Es asi como el cerebro permanece en equilibrio. Esta plasticidad bioquimica continta todo el tiempo y forma parte de Ja funcién normal del cerebro. No obstante, estos cambios pueden ser causa de una funcién cerebral anémala. Por ejemplo, pensamos que los bruscos cambios de animo de la depresién podrian producirse por el cambio de receptores neurotransmisores tras el cambio de estimulacién de neuronas especificas en el cerebro. 345COLOCADOS Si las neuronas y las sinapsis aprenden, gtambién olvidan? La respuesta parece ser afirmativa. Anteriormente hemos descrito cémo, al estimular una via neuronal de una forma determinada, es posible hacer que esta «aprenda» a responder a la estimulacién de distintas formas. Al estimularla de otra forma (lentamente y durante largo tiempo), puede provocarse un proceso conocido como depotenciacién, lo opuesto a Ja potenciacién a largo plazo. :Por qué es interesante esto? La depotenciacién podria ser muy importante porque puede representar el equivalente sin4ptico de la amnesia. La depotenciacién puede producirse debido a una actividad Jenta 0 a una fuerte activi- dad de alta frecuencia, como la que se observa durante las crisis epi- lépticas. Puede ser un mecanismo protector a través del cual el SNC previene que un ataque epiléptico o un traumatismo cerebral codi- fiquen nueva informaci6n en los circuitos. Nuevamente, esta casi seguramente bajo el control de las vias de sefializacién celular, y en consecuencia podria manipularse con drogas. Este cambio gradual de Ia fortaleza de la sinapsis puede parecer ser sutil, pero intuitivamente tiene sentido que pudiera crear recuerdos de esta forma. :En realidad, el cerebro puede cambiar fisicamente? Antes se pensaba que una vez que la persona llegaba a la madurez, el cerebro ya no cambiaba. Sin embargo, cada vez mis la investigacién demuestra que también pueden producirse cambios reales en las for- mas de las neuronas, en respuesta a experiencias previas. Sabemos que la forma de algunas neuronas en el cerebro cambia en presencia de diferentes hormonas. Por ejemplo, al menos en los animales, el trata- miento con hormonas puede estimular la produccién de pequefias protuberancias 0 «espinas» en las dendritas de las neuronas. Otra inves- tigaci6n ha demostrado que las sinapsis efectivamente se remodelan con el paso del tiempo después de diferentes niveles de actividad. Por lo tanto, las conexiones en realidad se pierden 0 se reconstruyen. Por ejemplo, el estrés prolongado aparentemente reduce el tamafio de la dendrita en las neuronas, lo que quiz4 explica las dificultades cogniti- vas que presenta la gente durante periodos prolongados de estrés. Durante mucho tiempo se sabia que esto ocurria en animales inferiores. Por ejemplo, cuando los ruisefiores aprenden nuevos can- 346PRINCIPIOS BASICOS DEL CEREBRO. tos, cambia la estructura de ciertas partes de su cerebro. En una épo- ca se pensaba que el cerebro de los mamiferos no tenia este tipo de plasticidad estructural, pero estudios recientes han mostrado cambios similares en ratas, y los cientfficos piensan que estos se producen probablemente en todos los mamiferos. El mas apasionante desarrollo reciente en plasticidad neuronal €s nuestra comprensién de que el cerebro puede en realidad produ- cir nuevas neuronas. Se pensaba que este proceso conocido como neurogenesis se producia primordialmente durante el desarrollo pre- natal, pero ahora hemos descubierto que también se da en los adul- tos. La neurogénesis resulta de la conversion de células madre en neuronas funcionales. La tasa de conversién parece aumentar en res- puesta a lesiones u otras patologias y disminuir en respuesta al estrés cronico. Como ocurre con gran parte de la investigacién neurocien- tifica, los datos provienen primordialmente de experimentos con animales, por lo general ratas, y como siempre sucede, todavia es preciso establecer su relevancia en los seres humanos. Se han presentado algunos hallazgos interesantes acerca de los efectos que tienen las drogas en la neurogénesis de los animales. Pa- rece que la depresién reduce la neurogénesis y su tratamiento poste- rior con antidepresivos la restablece. Resulta mis relevante para este libro que el laboratorio de Fulton Crews, en la Universidad de Ca- rolina del Norte, haya hecho un descubrimiento sorprendente: la exposicién exagerada al alcohol deprime de forma significativa la neu- togénesis de la rata, en particular en el prosencéfalo de ratas adoles- centes, que es una regién del cerebro en rapido desarrollo. Las posi- bles implicaciones de esto son enormes, porque los adolescentes tienden a ser bebedores compulsivos. ;Deteriora este comporta- miento su desarrollo cerebral? ;Qué otras drogas afectan a estos pro- cesos? sSucede realmente esto en los seres humanos? Estas preguntas se deberan responder y lo haran investigaciones futuras, pero por ahora nos alertan sobre la posibilidad de que el abuso del consumo de drogas podria tener efectos profundos en el desarrollo cerebral de los adolescentes. 347COLOCADOS ¢ Todas las partes del cerebro aprenden? Los procesos que hemos descrito anteriormente no ocurren en una sola parte del cerebro. Hay, sin duda, redes neuronales especializadas, primordialmente en una parte del cerebro conocida como el hipo- campo, donde tiene lugar el aprendizaje y se crean los recuerdos. (Las personas que han sufrido lesiones en esta parte del cerebro no pueden aprender nada nuevo, pero si pueden recordar cosas que su- cedieron antes de la lesién.) No obstante, la mayor parte de la plasti- cidad puede ocurrir en todo el cerebro y afectar a todas las funcio- nes cerebrales. Para que funcionemos con normalidad, todos los procesos cere- brales deben ocurrir sin impedimento alguno y todos los sistemas neurotransmisores deben estar en funcionamiento. En caso de estar excesiva o levemente estimulado, el cerebro necesita cambiar con el tiempo para reflejar experiencias pasadas, o sea, aprender para recu- perar el equilibrio. El cerebro en desarrollo A pesar de que el cerebro de los adultos cambia constantemente, su impacto es insignificante en comparacién con los imponentes cam- bios que tienen lugar durante la etapa en que el cerebro esté en de- sarrollo. El cerebro se configura a si mismo con mucho cuidado durante el proceso en que las neuronas estan creciendo y por medio de las sefiales quimicas que las rodean va encontrando gradualmente el camino al destino correcto de las neuronas, donde pueden hacer conexiones duraderas. En esa etapa de la vida, los cambios fisicos que ocurren en el cerebro son realmente sorprendentes. Cada dia se ha~ cen nuevas conexiones sinapticas a un ritmo muy alto. El cerebro en crecimiento tiene también su propia forma de «olvidar. Muchas de Jas neuronas en crecimiento no llegan nunca a su destino y mueren en el proceso. Otras cambian la forma de sus conexiones hasta llegar a la correcta. A lo largo de este proceso de crecimiento desenfrenado, 348PRINCIPIOS BASICOS DEL CEREBRO. las neuronas deben permanecer activas, 0, de lo contrario, no pueden hacer las conexiones apropiadas. Por consiguiente, los cambios en la funcién neuronal que en una persona adulta simplemente cerrarian una via durante un tiempo, en un cerebro en desarrollo pueden te- ner consecuencias mucho mis severas. Las neuronas en crecimiento se ven afectadas por procesos que no afectan a las neuronas adultas. La exposicién a sustancias que in- hiben el crecimiento celular repercute en el cerebro adulto, si bien su efecto es devastador en el cerebro en crecimiento. La neurotoxi- cidad del mercurio es un ejemplo de esto. El mercurio afecta a las funciones del cerebro adulto y puede llevar a serios, aunque por lo general reversibles, trastornos de la funcién cerebral. No obstante, la exposicién al mercurio en el caso del feto puede perjudicar el desa- rrollo del cerebro totalmente hasta el punto de producir retraso mental severo. Por ejemplo, un derrame industrial de mercurio en el agua de una pequefia ciudad costera japonesa Hamada Minamata contaminé los peces, la principal fuente de alimento de la poblacién local. Mientras que muchos adultos suftieron enfermedades que con el tiempo se curaron, muchos nifios nacidos en esa época sufrieron terribles trastornos en el desarrollo cerebral normal, quedando men- talmente disminuidos para toda la vida. Recientemente, las técnicas de diagnéstico mediante imAgenes han hecho posible estudiar el desarrollo del cerebro humano en di- ferentes momentos, desde su nacimiento hasta la edad adulta. Algu- nos de los estudios mas interesantes emplean imagenes de resonancia magnética (IRM) con el equipo configurado para revelar la materia blanca del cerebro, el aislamiento de la mielina en los axones de las células nerviosas. A medida que el cerebro madura, las conexiones entre las células se vuelven permanentes y se afslan con mielina. Las imagenes de la mielina indican al cientifico exactamente el grado de desarrollo que se ha levado a cabo en el drea cerebral. La buena no- ticia es que el cerebro del ser humano no se desarrolla completa- mente hasta finalizar la adolescencia.Y entre las dltimas regiones que se desarrollan se encuentra el 4rea del l6bulo frontal, que nos da la capacidad de inhibir comportamientos inapropiados, encargarnos de 349COLOCADOS tareas complejas y planear el futuro. Siempre que impartimos confe- rencias sobre este tema, con frecuencia enfatizamos que, desde el punto de vista del cerebro, los adolescentes no son «adultos jévenes», sino mas bien «nifios grandes». Creemos que es muy importante ensefiar a los chicos que su cerebro esta desarrollandose durante la adolescencia. Esto significa que tienen la oportunidad de asumir cierto control sobre el desarro- Ilo final de algunas de las regiones mis decisivas de su cerebro. Hay un creciente niimero de estudios que examinan los efectos que tienen las drogas en el cerebro del adolescente que provienen de nuestros laboratorios y de otros. La mayorfa se han centrado en los efectos agudos del alcohol y otras drogas, pero algunos estudios epi- demiologicos han examinado las relaciones entre el consumo de drogas y las patologias cerebrales. Hemos planteado estos temas en los capitulos correspondientes, en especial en aquellos que tratan el alcohol y la marihuana. Drogas y plasticidad Cualesquiera que sean los mecanismos exactos subyacentes en el aprendizaje, existen pruebas que sustentan la correlacion entre cam- bios sinapticos, neuroplasticidad y aprendizaje. La mejor proviene de los estudios farmacolégicos: las sustancias quimicas que bloquean el desarrollo de la potenciacién a largo plazo (LTP) tienden a bloquear otras manifestaciones de neuroplasticidad y, especificamente, pueden bloquear el aprendizaje. Por ejemplo, una sustancia amada AP-5 (D-2-amino-5-fosfo- nopentanoato), bloquea un determinado subtipo del neurotransmi- sor excitatorio glutamato. Este subtipo particular, el receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), tiene la singular propiedad de permitir la en- trada de calcio a las células tinicamente cuando la célula recibe sefia- les excitatorias a través de otras sinapsis. El calcio hace que la LTP se produzca en esas sinapsis. Por lo tanto, el receptor NMDA es como un interconector de la memoria. Cuando la célula est4 recibiendo 350PRINCIPIOS BASICOS DEL CEREBRO. una sefial y el receptor NMDA se activa, la célula «recuerda» la sefial al fortificar la sinapsis. Ha sido maravilloso tener la fortuna de descubrir el receptor NMDA, porque todo parece indicar que es uno de los receptores mas importantes en el aprendizaje y en otras formas de neuroplasti- cidad. Puede ensefiarnos mucho acerca de cémo funciona la memo- ria y como la alteran algunas drogas. Por ejemplo, en experimentos realizados en el laboratorio, si bloqueamos quimicamente el receptor NMDA de tal forma que el glutamato no pueda fijarse alli, no se produce la LPT, las ratas no aprenden los laberintos y el SNC no reorganiza sus conexiones neuronales después de una lesién. Existen muchas razones para creer que el aprendizaje y la neuroplasticidad también se deprimen en los seres humanos. En las ratas, el alcohol bloquea los receptores NMDA, deprime la LTP y deprime también el aprendizaje con el laberinto. De este modo, ahora podemos saber por qué olvidamos lo que hicimos cuando estabamos ebrios (para mayor informacién, véase el capitulo «Alcohob). No cabe duda de que muchos farmacos y muchas drogas afec- tan a la capacidad del cerebro para aprender. Pero ¢qué sustancias tienen estos efectos y durante cuanto tiempo? Una de las mejores historias sobre los efectos de las drogas en el aprendizaje se la contd a uno de nosotros el representante de una compajfiia farmacéutica cuando viajaban en avién. Parece que algunos de los especialistas de su compafiia viajaban al extranjero para asistir a una reunion y nece- sitaban dormir durante el viaje porque sus conferencias estaban pro- gramadas practicamente al llegar a su destino. Entonces el grupo tomé algunas bebidas alcohdlicas y después, para conciliar el suefio, un sedante recientemente lanzado al mercado. Todo resulté muy bien, incluso las conferencias, y en un par de dias los cientificos esta- ban de regreso en sus casas. El nico problema fue que cuando re- gresaron no recordaban nada de lo ocurrido en la reunién, ni sus conferencias ni las de los demés. Ignoraban que el farmaco que eli- gieron y la dosis que consumieron tenian fuertes efectos amnésicos, especialmente al mezclarlo con alcohol. 35COLOCADOS Esta historia es un clasico en la industria farmacéutica, y lo que menos importa es si es exactamente cierta. Ilustra la idea de que in- cluso la gente que desarrolla y fabrica farmacos segan los més altos estandares desconoce todos los efectos que estos pueden producir, asi como la duracién de tales efectos. Basicamente, los firmacos pueden afectar al aprendizaje de tres maneras: pueden atrofiar la capacidad del cerebro para guardar infor- macién (amnesia); distorsionar la realidad y en algunos casos estimu- lar el cerebro para aumentar el aprendizaje. El efecto més comiin de los farmacos es inhibir el aprendizaje. Casi todas los farmacos que tienen propiedades sedantes 0 reducto- ras de la ansiedad limitan la retencién de informaci6n, Aunque no sabemos exactamente cémo ocurre esto, a nivel sinaptico se han propuesto tres mecanismos. El primero de ellos es el aumento de inhibicién. Sabemos que muchos sedantes aumentan la actividad sinaptica mediada por GABA, lo cual inhibe la activacién de las neuronas. Los datos expe- rimentales sugieren que el aumento en la inhibicién puede reducir los efectos del tipo de activacién neuronal generalmente necesaria para la LPT y por consiguiente impide la neuroplasticidad. El segundo es la reduccién de la excitacién. Algunas sustancias como el alcohol no solo aumentan la funcién GABA (y, en conse- cuencia, la inhibicidn), sino que también deprimen los canales exci- tatorios sensibles al glutamato (receptores NMDA) que permiten a los iones de calcio penetrar en las neuronas. Esta reduccién de pe- netracién de calcio inhibe los mecanismos de sefializaci6n dentro de las neuronas que conducen a cambios sinapticos a largo plazo. Finalmente, existen sustancias como el THC en la marihuana gue actian por medio de sus propios receptores para cambiar la bio- quimica celular, de modo que afectan al aprendizaje. Por lo que sabe- mos sobre su bioquimica, deben regular directamente las vias que pro- cesan las sefiales dentro de la célula que rige el fortalecimiento de la actividad sinaptica, suprimiendo tal vez las sefiales que median la LTP o, alternativamente, aumentando los procesos subyacentes de LTD y/o la depotenciacién. 352PRINCIPIOS BASICOS DEL CEREBRO Ahora que ya conocemos el LTD y la depotenciacién, es facil imaginar que hay razones para que el SNC reduzca su actividad en algunas vias y, por consiguiente, «olvide» ciertos cambios neuroplis- ticos. En consecuencia, es razonablemente légico imaginar que de- terminados farmacos acentien este tipo de sefiales, reduciendo la capacidad para aprender. En un tono mis optimista, los neurobidlogos estan explorando medios para emplear la terapia farmacoldgica a fin de incrementar el aprendizaje. Esta investigacién tiene especial importancia en el caso de personas que padecen la enfermedad de Alzheimer u otros tras- tornos cerebrales que afectan al aprendizaje. Asimismo, la mayoria de nosotros podriamos aprender mds o con mayor rapidez, y existen algunos indicios tentadores de que esto pueda ser posible. Uno de los indicios ms interesantes proviene de una experien- cia que hemos tenido casi todos: Es la pregunta: «;Recuerda qué es- taba haciendo cuando...?». Cada generacién se ha hecho al menos una de esas preguntas. En el caso de la gente mayor, es por ejemplo, qué estaban haciendo cuando se enteraron de que habian asesinado a John E Kennedy. Practicamente todos recordamos Ja maifiana fatal del 11-S. Piense en un ejemplo: la primera vez que vivid una expe- riencia emocional muy importante, bien sea positiva o negativa. ¢Por qué recordamos algunas experiencias tan bien, no solo la ocasion en si, sino cémo ibamos vestidos, qué aspecto tenia la habita- cién, qué comimos? Numerosos experimentos esclarecen este fené- meno. El doctor James McGaugh (de la Universidad de California) eligié dos grupos similares de personas y los ubicé en habitaciones separadas pero parecidas, con todo tipo de sefiales o decoraciones. Su objetivo era someter a los grupos a una historia emocional y ver cémo la recordaban, asi como el entorno (la habitacién) en que se hallaban durante el experimento. Lo interesante es que a un grupo se le administré un farmaco (propranolol), que bloquea un subtipo especifico de receptor de adrenalina, el receptor beta-adrenalina. Este receptor produce el in- cremento en la frecuencia cardiaca y la tensién arterial bajo estrés fisico 0 emocional: el bloqueador propranolol se emplea para con- 353COLOCADOS trolar la hipertensin y las afecciones cardiacas de algunos pacientes. De modo que un grupo era completamente normal, mientras que el otro tenia su actividad excitatoria de adrenalina bloqueada. Luego se narré a los sujetos una historia desgarradora de un nino herido. Transcurrido un tiempo, se hizo salir a los dos grupos de sus habitaciones y se les pidié que recordaran la historia y los detalles del ambiente de la habitacin en que habian estado. Ambos grupos recordaban la historia. No obstante, solo el grupo normal (sin drogas) recordaba los detalles de la habitacién. El grupo tratado con droga recordaba muy poco de su entorno. ZQué nos ensefia esto? Todos sabemos que tenemos la tendencia a aprender aquello que nos interesa, y sabemos también que recor- damos los sucesos de tipo emocional. Ahora sabemos por qué sucede esto. Aparentemente, el sistema adrenérgico envia sefiales al cerebro que facilitan el aprendizaje, asi como el recuerdo del entorno asocia- do con un episodio emocional. Es probable que esta sea una carac- teristica de gran importancia, tanto para los seres humanos como para otros animales, debido a que tiende a ayudarnos a recordar acontecimientos y lugares maravillosos 0 amenazantes, y adaptar asi nuestro comportamiento futuro de acuerdo con ellos. Ahora queda claro por qué un olor o un rostro o un lugar puede hacer que uno se sienta bien o mal, pese a no recordar la razén de inmediato: el cere- bro esta recordando una experiencia emocional. Esta comprensién del aprendizaje es util en muchos aspectos. Primero, ilustra lo importante que es estar alerta e interesado en aquello que intentamos aprender. Cuando estamos sommolientos 0 deprimidos, somos malos aprendices, en parte porque nuestro siste- ma adrenérgico no esta activado. Para aprender o ensefiar algo real- mente, es preciso incluir un elemento emocional. Ademis, este experimento sugiere que existen muchas formas de facilitar el aprendizaje a través de la manipulacién de la quimica cerebral. Los neurocientificos saben ya que el sistema adrenérgico no es el nico modulador del aprendizaje. Sin embargo, se ha compro- bado que es dificil aumentar el funcionamiento de alguno de estos sistemas sin producir efectos secundarios inadmisibles. 354PRINCIPIOS BASICOS DEL CEREBRO, En este momento no se ha aprobado ningiéin farmaco para aumentar la capacidad de aprendizaje. jHasta que llegue ese momen- to, querido lector, tendremos que «engaiiar al cerebro estudiando lo que nos emociona y emocionarnos con lo que debemos estudiar! 2POR QUE NOS DEBE IMPORTAR TODO ESTO? Esperamos que el presente capitulo haya aportado razones convin- centes para respetar el cerebro y el organismo que lo sostiene, asi como el conocimiento de por qué las drogas nos afectan como lo hacen. Esto tiene especial importancia para los adolescentes porque, como todos ellos saben, son diferentes de los adultos. Lo que quiza ignoren los adultos es que los adolescentes tienen razon. Durante un tiempo hemos sabido que el cerebro muy inma- duro, como el de los bebés, tiene una serie de caracteristicas diferen- tes de las del cerebro adulto. Ahora estamos descubriendo que el cerebro de los adolescentes también puede ser diferente; puede res- ponder de forma distinta a las drogas; también hemos descubierto que su aprendizaje puede ser distinto. Un psicélogo de la Universidad de Duke, el doctor David Ru- bin, llevé a cabo una serie de interesantes experimentos que de- muestran precisamente lo diferentes que pueden ser los jévenes. El experimento basico consistia en elegir adultos de varias edades y formularles preguntas acerca de hechos ocurridos en cada década de su vida, incluyendo muchas trivialidades. Como es obvio, recordaban bastante bien los acontecimientos recientes, pero aparte de estos, los episodios que recordaron mejor fueron los que tuvieron lugar en su juventud (entre los once y los treinta afios de edad). Esto significa que una persona de la tercera edad recordaba su vida y lo sucedido en el mundo durante su adolescencia mucho mejor que los aconte- cimientos recientes que habian tenido lugar apenas unos cuantos afios atras. Si las conclusiones a que hemos llegado con esta investigacién son correctas, entonces hay algo muy especial en la bioquimica de 355