Folha Farmacoteraputica

rgo informativo
CINFARMA Centro de Informao Farmacutica do Departamento de
Farmacovigilncia, DNME/MINSA
ANO 3 N. 9/10
Janeiro a Junho de 2016

MENSAGEM DE ABERTURA
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e amizade atingimos grandes metas, e outras nos esperam. Sentimo-nos realizados com a sua alegria, prosperidade e
felicidade, bem como com a valorizao da nossa profisso.
Acreditamos que preciso acreditar.
Acreditamos que s acreditando possvel construir.
Acreditamos que s construindo conseguiremos vencer.
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Por isso, apresentamos-lhe mais um feito farmacutico que gostaramos que fizesse parte do seu quotidiano
laboral, para a sua actualizao profissional. Pedimos-lhe que contribua para a sua melhoria.
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Abrace esta causa.

O Director Nacional

USO PROLONGADO DE BENZODIAZEPNICOS EM IDOSOS, DECLNIO COGNITIVO E

O POSSVEL AUMENTO DO RISCO DE ALZHEIMER

Em 1955, Sternbach sintetizou um composto qumico presumidamente inactivo, o Ro 5-0690, ou

clordiazepxido. Foi acidentalmente analisado em 1960 e constataram-se as suas propriedades
miorrelaxantes, sedativas e ansiolticas. Teve incio, assim, a era dos benzodiazepnicos. Nas
dcadas seguintes, esta classe de medicamentos mostrou grande popularidade e foram
desenvolvidos cerca de trs mil benzodiazepnicos com maior tolerabilidade e segurana que os
barbitricos e outros sedativos que os precederam.1
Actualmente, existem cinquenta benzodiazepnicos acessveis no mercado mundial. Estudos
disponveis, baseados em anlises de bases de dados de vrios pases, as quais renem nmeros de
prescries e vendas em farmcias que servem para avaliar o seu uso mdico, indicam que as
vendas aumentaram a partir da dcada de setenta. Predomina o uso de compostos de alta potncia,
prescritos principalmente no mbito da ateno primria.2,3

Os benzodiazepnicos compem uma classe de medicamentos indiscutivelmente valiosos, muito

utilizados para o controlo de transtornos de ansiedade e insnia transitria, sendo relativamente
comum o seu uso crnico.

1
No entanto, o uso prolongado de benzodiazepnicos (tranquilizantes, sonferos) aumenta o risco de
Alzheimer, segundo revelam os primeiros resultados de um estudo francs, divulgados pela
revista Sciences et Avenir (Cincia e Futuro).
Segundo o estudo, em Frana, so registados entre 16 e 31 mil casos anuais de Alzheimer
provocados por tratamentos com benzodiazepnicos (BZD), ou medicamentos semelhantes, e seus
genricos (Valium, Temesta, Xanax, Lexomil, Stilnox, Mogadon, Tranxne, entre outros).
O encarregado do estudo, o professor Bernard Begaud (Inserm/ Universidade de Bordeaux),
referiu-se s constataes como "uma verdadeira bomba". "As autoridades precisam reagir",
acrescentou, em declaraes revista. "Devem agir muito mais, se levarem em conta que, de nove
estudos, seis vo no sentido de uma relao entre o consumo de tranquilizantes e sonferos
prolongada e a doena de Alzheimer." Begaud relevou o caso do moderador de apetite Mediator,
que pode ter causado mais de duas mil mortes entre 1998 e 2009.
O estudo foi realizado com 3777 indivduos de 65 anos ou mais que tomaram BZD durante
perodos de dois a dez anos. "Ao contrrio das quedas e fracturas causadas por estes
medicamentos, os efeitos cerebrais no so imediatamente perceptveis, tendo que se aguardar
alguns anos para que apaream", afirmou o pesquisador. "Se em epidemiologia difcil
estabelecer uma relao directa de causa e efeito, quando h uma suspeita, parece normal agir e
tentar limitar as prescries inteis, que so muitas."
A revista destacou que embora o aumento do risco entre 20 e 50 por cento possa parecer pouco
em escala individual, no o ao nvel da populao, dado o elevado consumo destes
medicamentos por idosos. Segundo o professor Begaud, 30 por cento dos maiores de 65 anos
consomem BZD, na maioria das vezes de forma crnica. As prescries so, regularmente,
limitadas a duas semanas para os hipnticos e doze semanas para os ansiolticos.
A forma como os BZD actuam no crebro, fazendo aumentar o risco desta doena, continua a ser
um mistrio. O problema j tinha sido mencionado em 2006, num relatrio do Gabinete
Parlamentar de Polticas de Sade sobre Remdios Psicotrpicos. "Depois no se fez nada",
criticou o especialista. "O mnimo que podemos fazer cumprir as regras que ns mesmos
aprovamos. Ou seja, limitar a durao do uso dessas drogas", sugeriu.4
Enquanto os efeitos deletrios agudos dos benzodiazepnicos sobre a memria e cognio esto
bem documentados, 1,2,3,4, a possibilidade de um aumento do risco de demncia ainda uma
questo em debate.
O aumento do risco de demncia, particularmente de Alzheimer, nos doentes que tomam
benzodiazepnicos, particularmente a longo prazo, fornece argumentos para avaliar
cuidadosamente as indicaes para a utilizao desta classe de medicamentos.
Foi tambm recentemente publicada uma pesquisa na revista mdica British Medical Journal que
investigou a relao entre o risco de doena de Alzheimer e a utilizao de benzodiazepnicos. Os
resultados demonstraram uma forte correlao entre o uso prvio de benzodiazepnicos e o risco de
desenvolver Alzheimer. Risco este que pode aumentar em 50 por cento, comparativamente s pessoas
que no usaram o medicamento. A associao maior quanto maior o uso. Por outro lado, os
participantes que utilizaram a medicao por menos de trs meses no tiveram risco aumentado.

FREQUNCIA DA PRESCRIO DE BENZODIAZEPNICOS EM IDOSOS

Os benzodiazepnicos esto entre os medicamentos mais prescritos mundialmente. Os Estados

Unidos da Amrica registaram mais de 112 milhes de receitas em 2007 e estima-se que 10 a 15
por cento da sua populao faa uso deles. Um estudo realizado em 2013, no Canad, demonstrou
que o uso de benzodiazepnicos excedeu o uso de antipsicticos na populao feminina acima de
60 anos, principalmente se associados ao Zolpidem e Zopiclone.10

2
A prevalncia da sua utilizao nos pases europeus ainda alta, apesar de se ter registado um
declnio e substituio da sua prescrio por antidepressivos desde a dcada de noventa. Na
Sucia, um estudo realizado em 188 024 idosos corrobora estes dados e revela que as prescries
so geralmente feitas por mdicos de clnica geral, raramente por psiquiatras ou geriatras.11 O
mesmo ocorre na Holanda, onde, em 2007, fora registadas mais de dez milhes de prescries de
benzodiazepnicos a 1,8 milhes de indivduos.12
Um estudo de coorte realizado em Israel, nos anos 1989 e 1999, em duas amostras nacionalmente
representativas de 1621 pacientes com idades compreendidas entre os 75 e os 94 anos, revelou que
a utilizao de psicotrpicos era de 13,7 a 14,5 por cento, sendo que entre 85 e 90 por cento
destes foram benzodiazepnicos13
Na Argentina, observa-se que a percentagem de prescrio de benzodiazepnicos superior
observada na Europa e na Amrica do Norte. Num hospital geritrico com 179 idosos, chegou a
mais de 50 por cento.14 No Chile, a prevalncia da utilizao crnica foi de 10,3 por cento numa
amostra de 1081 idosos na ateno primria de uma comunidade, com proporo de sexo de trs
mulheres para um homem.15
No Brasil, o Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados da Agncia Nacional
de Vigilncia Sanitria (Anvisa) apresentou um panorama obtido por intermdio de anlises
quantitativas referentes ao perodo entre 2007 e 2010, durante o qual foram observadas poucas
alteraes nos medicamentos mais consumidos pela populao geral do pas, sendo os principais o
Clonazepam, Bromazepam e Alprazolam benzodiazepnicos que, juntos, somam mais de vinte
milhes de unidades fsicas dispensadas (UFD) por ano.
De acordo com o grupo estudado, a frequncia do uso de benzodiazepnicos em idosos no Brasil
varivel. Um estudo realizado em So Paulo, baseado em 1115 idosos com 65 anos de idade ou
mais, mostrou que a prevalncia do uso de psicotrpicos foi equivalente a 12,2 por cento, com
predomnio dos benzodiazepnicos, principalmente no sexo feminino e associado ao uso
concomitante de dois ou mais frmacos (polifarmcia).16.17

MECANISMO DE ACO DOS BENZODIAZEPNICOS EM IDOSOS

A gravidade dos efeitos adversos dos benzodiazepnicos na ateno, concentrao e memria

exige cautela na sua prescrio, devendo ser considerado o risco de desenvolver tolerncia e
dependncia fisiolgica, associados idade do paciente e s interaces medicamentosas.
Os benzodiazepnicos actuam como moduladores alostricos positivos nos receptores GABA-A,
ligados aos canais de cloro, que podem ser BZ1 e BZ2. A activao desses receptores tem uma
aco inibitria, com reduo da excitabilidade dos neurnios. Os receptores BZ1 esto
concentrados no crtex cerebral, no tlamo e no cerebelo, o que promove um efeito sedativo,
amnsia antergrada e uma aco anticonvulsivante.18,19 O maior risco de amnsia encontra-se
directamente relacionado com a lipossolubilidade do benzodiazepnico em questo.19
Os receptores BZ2 concentram-se no sistema lmbico e nos neurnios motores e medeiam os
efeitos ansiolticos e miorrelaxantes.19
Enquanto os benzodiazepnicos de aco rpida tm meia vida de 1 a 12 horas, os
benzodiazepnicos de aco intermediria tm meia-vida de 12 a 40 horas e os de aco
prolongada, que so os mais prescritos, tm meia-vida mdia de eliminao de 40 a 250 horas.10,
15,1618,19,20,21,

Com o envelhecimento, as pessoas sofrem de um declnio constante dos mecanismos

homeostticos, principalmente no sistema nervoso central, no fgado e nos rins. No sistema
nervoso central, ocorre o processo de morte neuronal, com proliferao de clulas gliais,
diminuio de enzimas intracelulares e reduo do nmero de sinapses dendrticas.21 No fgado,
observa-se uma reduo da metabolizao de medicamentos e, nos rins, um declnio funcional
depois dos 40 anos de idade, com uma taxa de 1 por cento ao ano.22

3
Na sua totalidade, as mudanas fisiolgicas relacionadas ao envelhecimento so particularmente
importantes em termos de acumulao dos benzodiazepnicos. O aumento da sensibilidade ao
medicamento encontra-se directamente associado acumulao de benzodiazepnicos e aos seus
metablitos activos. O seu efeito nos idosos , ento, mais prolongado e intenso.

BENZODIAZEPNICOS E DECLNIO COGNITIVO

Vrios estudos sugerem uma correlao entre o declnio cognitivo em idosos, a doena de
Alzheimer e o uso crnico de psicotrpicos, entre eles os benzodiazepnicos.20,21,24,27-29 Estudos
observacionais acompanhados com escalas mini-mental state exam (MMSE)25e clinical dementia
rating (CDR)24 relatam o facto com o uso de antipsicticos e benzodiazepnicos, mas no
antidepressivos, em, respectivamente, 335 e 224 pacientes com doena de Alzheimer.
Lopez e colaboradores,27 num estudo longitudinal com 179 participantes com doena de
Alzheimer e um grupo de controlo sem uso de psicotrpicos, acompanhados ao longo de quatro
anos, observaram que o uso de sedativos, incluindo benzodiazepnicos, encontrava-se associado a
um aumento duplo no risco de mortalidade e tambm do risco de deteriorao funcional.

Um estudo finlands revelou uma frequncia de utilizao de benzodiazepnico de 73 por cento

numa populao de 565 idosos26, sendo que em dois teros tambm foi observada uma queda na
pontuao do exame mnimo do estado mental, principalmente nas mulheres, aps 7,6 anos de
seguimento.
Considerando-se que o declnio cognitivo implica um pior desempenho em tarefas motoras,
ocorreria aqui tambm um efeito adicional dos benzodiazepnicos na maior incidncia de quedas
nessa populao.30,31
No entanto, dada a prevalncia de polifarmcia em idosos, os estudos so limitados e no tm o
poder de distinguir efeitos de medicamentos individualmente. Dadas essas limitaes, no pode
ser descartada a possibilidade de os medicamentos psicotrpicos terem um efeito deletrio no
curso clnico da doena de Alzheimer.25-29

RISCOS DO USO CRNICO DE BENZODIAZEPNICOS POR IDOSOS32

Tremores
Quedas
Fracturas
Lentido Psicomotora
Comprometimento cognitivo
Amnsia
Diminuio da ateno
Dependncia

IMPLICAES PARA A PRTICA CLNICA E SADE PBLICA6

As benzodiazepnicos so frmacos indiscutivelmente valiosos para o controlo de transtornos de

ansiedade e insnia transitria. Como indicado nas directrizes internacionais, no entanto, os
tratamentos devem ser de curta durao e no superior a trs meses.

O nosso estudo refora a suspeita de um risco aumentado de demncia de tipo Alzheimer entre os
utilizadores de benzodiazepnicos, particularmente a longo prazo, e fornece argumentos para
avaliar cuidadosamente as indicaes para o uso desta classe de medicamentos. Os nossos
resultados so de uma importncia extrema para a sade pblica, particularmente considerando a

4
prevalncia e comicidade do uso de benzodiazepnicos em idosos e a elevada e crescente
incidncia de demncia nos pases desenvolvidos. Em tais condies, um aumento do risco de 43 a
51 por cento pode gerar um grande nmero de casos de excesso, mesmo em pases onde a
prevalncia do uso destes frmacos no alta.
At data, nenhum tratamento preventivo ou curativo demonstrou ser satisfatoriamente eficaz na
doena de Alzheimer. Por esta razo, a busca de factores de risco modificveis putativos deve ser
priorizada. O uso prolongado de benzodiazepnicos e outros medicamentos semelhantes, tais como
ansiolticos e hipnticos, poderia ser um candidato plausvel, dada a sua associao com a doena
de Alzheimer. Este factor tipicamente modificvel atravs da limitao da sua utilizao,que no
deve exceder os trs meses. A sua utilizao fora das recomendaes internacionais e sem uma
justificao teraputica priori parece estar associada a um risco excessivo. Este impacto putativo,
adicionado a outras consequncias adversas, tais como fracturas relacionadas com quedas, 65 deve
ser seriamente considerado pelos rgos reguladores e prescritores. portanto crucial que estas
evidncias sejam utilizadas para incentivar os mdicos a equilibrar cuidadosamente riscos e
benefcios ao iniciar ou renovar um tratamento com benzodiazepnicos e produtos relacionados
em pacientes mais velhos. Apesar da falta de dados em adultos mais jovens, o ideal seguir o
princpio da precauo, pelo que a recomendao deve ser estendida tambm a estes.

MEDICAMENTOS POTENCIALMENTE IMPRPRIOS PARA IDOSOS

A toma de medicamentos envolve uma sequncia de etapas prescrio, comunicao,

dispensao, administrao e acompanhamento clnico o que a torna um acto complexo e
vulnervel s iatrogenias, particularmente em idosos.
A lista de critrios de Beers-Fick da tabela 1 uma ferramenta indispensvel para orientar o uso
de medicamentos inapropriados por idosos e para evitar os efeitos secundrios causados pela sua
utilizao inadequada. No entanto, os profissionais de sade carecem de conhecimento sobre a
prescrio destes medicamentos a idosos. Alm disso, a pouca disponibilidade de medicamentos
adequados para idosos nos nossos servios pblicos de sade, muito procurados por eles, aumenta
o risco do uso desses medicamentos nesta populao.33

TABELA1
MEDICAMENTOS E CLASSES TERAPUTICAS ASSOCIADAS A
REACES ADVERSAS E POTENCIALMENTE IMPRPRIOS PARA IDOSOS
GRUPO MEDICAMENTO POSSIVEIS CONSEQUNCIAS
Antidepresivos tricclicos amitriptilina efeitos anticolinrgicos e hipotenso ortosttica
dipiridamol eventos adversos no SNC e hipotenso ortosttica
Antiagregantes plaquetrios no apresenta vantagens sobre o cido
ticlopidina
acetilsaliclico, alm de ser muito mais txico
dexclorfeniramina efeitos anticolinrgicos potentes; sedao
Anti-histamnicos
prometazina prolongada
Anti-hipertensivos metildopa exacerbao de quadros depressivos; bradicardia
clonidina alto risco de hipotenso ortosttica, depresso e

5
 reserpina sedao
Inibidores seletivos de recaptao da
fluoxetina estimulao do SNC, agitao e distrbios do sono
serotonina
alteraes do intervalo QT; arritmias graves, como
amiodarona
Antiarrtmicos torsades de pointes
disopiramida efeito inotrpico negativo e efeitos anticolinrgicos
fenilbutazona
Antiinflamatrios no-hormonais agranulocitose e eventos adversos no SNC
indometacina
Anti-inflamatrios no-hormonais de naproxeno
risco de sangramento gastrointestinal, insuficincia
meia-vida longa, ou usados em doses piroxicam
cardaca e hipertenso arterial
elevadas por tempo prolongado tenoxicam
eventos adversos no SNC, principalmente confuso
Antianmicos sulfato ferroso em dose >325mg
mental
hipoglicemia prolongada e sndrome de secreo
Hipoglicemiantes orais clorpropamida
inapropriada de hormnioantidiurtico
Bloqueadores de canais de clcio nifedipina de meia-vida curta hipotenso; constipao
diazepam
Benzodiazepnicos de meia-vida longa flurazepam sedao; possibilidade de quedas e fracturas
bromazepam
lorazepam > 3mg considerando o aumento da sensibilidade aos
Benzodiazepnicos de meia-vida oxazepam >60mg benzodiazepnicos apresentado por idosos, doses
curta,conforme a dose alprazolam >2mg menores so mais seguras e to efetivas quanto as
triazolam >0,25mg maiores
todos menos o fenobarbital, incidncia muito maior de eventos adversos em
Barbitricos exceto quando usados para o idosos que a maioria dos medicamentos sedativos
tratamento de convulses e/ou hipnticos
Glicosdeos cardiotnicos digoxina em dose >0,125mg maior risco de toxicidade digitlica
Agentes antiespasmdicos hioscina efeitos anticolinrgicos; efectividade questionvel
gastrointestinais butilescopolamina nas doses toleradas por idosos
carisoprodol
Relaxantes musculares efeitos anticolinrgicos; efectividade questionvel
ciclobenzaprina,
eantiespasmdicos nas doses toleradas por idosos
oxibutinina
possibilidade de dependncia, sedao e confuso
propoxifeno mental; toxicidade cardaca; a potncia analgsica
Agentes analgsicos baixa
pentazocina confuso e alucinaes
meperidina confuso mental
Antibiticos nitrofurantona risco elevado de insuficincia renal
metiltestosterona hipertrofia prosttica e cardiopatias
Agentes hormonais evidncias de potencial carcinognico sem
estrgenos orais isolados
comprovao de efeito cardioprotetor em idosas
potencial para hipotenso e distrbios
Diurticos cido etacrnico
hidroeletrolticos
risco de exacerbao de disfunes motoras do
Laxativos estimulantes usados por dulcolax, cscara sagrada
intestino
tempo prolongado
leo mineral risco de aspirao
risco de dependncia, hipertenso, angina e infarto
Agentes anorxicos anfetaminas
do miocrdio
tioridazina risco importante de eventos adversos extra-
Antipsicticos
mesoridazin piramidais e no SNC

Fonte: Adaptado de FICK et al, 2003

CONSIDERAES FINAIS

Os benzodiazepnicos so frmacos ansiolticos usados no tratamento da ansiedade. Em geral,

apresentam baixa toxicidade. Porm, o uso por parte de idosos merece bastante ateno, j que na
terceira idade existem mudanas na capacidade de absoro.

6
, por isso, de suma importncia que o paciente idoso seja bem orientado de forma esclarecedora,
em especial pelo profissional farmacutico, pois, assim, vai assegurar a correcta utilizao dos
medicamentos pelos pacientes idosos, contribuindo para o seu uso racional. Deve fazer-se uma
avaliao precisa da indicao e uma monitorizao cuidadosa do paciente idoso relativa ao uso
de benzodiazepnicos.

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