CAPITULO I

MARCO TEORICO
HIPOGLUCEMIA
HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA

En todos los recin nacidos, pero ms an en aquellos que nacen pre trmino, o con
bajo peso

al nacer (BPN), mantener el balance de glucosa resulta extremadamente difcil; luego,

ante causas precipitantes, el paciente desarrollar hipo o hiperglicemia. Por supuesto
que muchas veces las causas precipitantes son simplemente la prematurez y la falta
de soporte nutricional adecuado, sin que existan alteraciones especficas. Por otra
parte, la extrema sensibilidad a los cambios en los niveles de glicemia, sumada a la
dificultad para mantenerlos, permite que cualquier estmulo ajeno al metabolismo
(infecciones, dificultad respiratoria) se asocie a cambios importantes en estos
procesos metablicos.

IN UTERO

Durante la primera mitad de la gestacin, se produce un anabolismo facilitado en el

cual las caloras que la madre ingiere sirven para sostener el crecimiento fetal y
tambin para aumentar los depsitos maternos de grasa. El almacenamiento
energtico materno se logra gracias a la mayor secrecin de insulina, en mujeres
sanas. En la segunda mitad de la gestacin, el crecimiento fetal es exponencial y los
depsitos maternos se movilizan para sostener las necesidades fetales. Es un estado
pseudodiabetognico en el cual las hormonas maternas: lactgeno placentario,
progesterona y estrgenos, antagonizan directamente a la insulina materna,
permitiendo que la glucosa y otros combustibles permanezcan ms tiempo en la
circulacin materna y sean fcilmente captados por la circulacin tero-placentaria,
para garantizarle al feto suficiente combustible metablico durante el estado
postprandial. En las embarazadas diabticas previas y en las que presentan
intolerancia a los carbohidratos, la consecuencia ser un paso excesivo de glucosa
materna hacia el lado fetal, lo cual se constituye en el problema bsico de los hijos de
madre diabtica

El ayuno materno (hasta 12 horas) no modifica este contexto metablico, asegurando

una adecuada provisin fetal de glucosa. En ayunos muy prolongados, la cetognesis
aumenta y, aunque el cerebro fetal humano es capaz de utilizar cetonas, el resultado
es perjudicial para l
Debe recordarse que la glucosa materna atraviesa la placenta por un sistema de
difusin facilitada, o sea, contra gradiente de concentracin. As, la glicemia fetal
normal corresponde a dos tercios de la materna. La glucosa fetal no puede movilizarse
en sentido inverso

Casi al final del tercer trimestre, el feto almacena glucgeno, aunque en cantidades
limitadas. Los prematuros y los fetos con retardo de crecimiento intrauterino (RCIU)
sufren de dficit crnico de combustible, por lo que tampoco almacenan glucgeno, lo
que configura otro grupo de pacientes donde el riesgo de hipoglicemia es mayor.

La gluconeognesis es tericamente posible ya desde la semana 12 de

gestacin; sin embargo, la verdadera capacidad operativa de las cuatro
enzimas claves para este proceso parece estar muy limitada an en recin
nacidos de trmino.
La insulina fetal se detecta en la semana ocho, pero, in utero, esta hormona
parece relacionarse ms con el control del crecimiento somtico del feto que
con la regulacin metablica de combustibles.
La insulina materna no atraviesa la placenta, y tampoco lo hace la insulina
fetal. El exceso de glucosa fetal promueve un estado de hiperinsulinemia capaz
de resultar en crecimiento somtico excesivo. Al revs, la falta de insulina fetal
restringe notablemente el crecimiento del feto.
El glucagn aparece en el feto en la semana 10 de gestacin. Durante la vida
fetal, pero por sobre todo despus del nacimiento, el glucagn promueve
gluconeognesis. La relacin crtica insulina/glucagn parece ser determinante
en la homeostasis neonatal de la glucosa.
Durante el trabajo de parto normal y nacimiento, se libera gran cantidad de
noradrenalina fetal que estimula la glucogenlisis heptica. El corte del cordn
umbilical produce un incremento en los niveles de glucagn, a la vez que
reduce el aporte de glucosa. Inmediatamente la secrecin de insulina comienza
a disminuir. Estas relaciones metablicas se ilustran
Las concentraciones de glucosa en neonatos disminuyen durante 1 a 2 horas
despus del nacimiento, alcanzando su punto ms bajo alrededor de las 2 h
luego del nacimiento (hasta 30 mg/dl), y, posteriormente, aumenta a mayores
concentraciones y se estabiliza > 45 mg/dl despus de las 12 horas. La
mayora de los recin nacidos compensa esta hipoglicemia fisiolgica
mediante la produccin de combustibles alternativos, incluyendo los cuerpos
cetnicos, que son liberados de la grasa, y, hasta el momento, ningn estudio
ha demostrado dao causado por ellos. La hipoglicemia neonatal en hijos de
mujeres diabticas puede ocurrir tan pronto como menos de 1 hora, pero, por
 lo general, hasta por 12 horas posparto, mientras que los recin nacidos
prematuros y de RCIU/PEG pueden ser vulnerables a la hipoglicemia neonatal
por perodos ms largos despus del parto

POSNATAL

Durante las dos primeras semanas de vida, las secreciones de insulina y de glucagn
son muy limitadas, permitiendo as que el neonato de trmino adapte la glicemia a los
ciclos de alimentacin-ayuno. No obstante, esta misma situacin es la que favorece la
hipoglicemia en neonatos prematuros.

En la alimentacin, el hgado sintetiza glucgeno y triglicridos; estos ltimos se

trasladan al tejido adiposo para formar reservas energticas. En el ayuno, el hgado
libera glucosa y cuerpos cetnicos.

La regulacin de los niveles normales de glicemia depende de:

Enzimas glucogenolticas y neoglucognicas hepticas.

Adecuado aporte de sustratos endgenos glucognicos: aminocidos, glicerol
y lactato.
Apropiado aporte energtico, provisto por la oxidacin de cidos grasos, que
promueven la gluconeognesis y citognesis, lo que produce acetoacetato e
hidroxibutirato, los cuales se trasladan a la periferia para ser utilizados como
combustible alterno a la glucosa.
Un sistema endocrino normal que integre y module estos procesos.

El recambio de glucosa representa el balance entre la tasa de produccin heptica y la

tasa de utilizacin perifrica tisular; se expresa en mg/kg/min. En el neonato, la
produccin de glucosa se correlaciona directamente con el tamao cerebral y con la
masa corporal. Esto es debido a que la glucosa es el nico combustible apropiado
para el cerebro perinatal. Lo mismo se aplica a prematuros. El turnover es ms
elevado en prematuros (5-6 mg/kg/min.) que en pacientes a trmino (3-5 mg/kg/min.);
ambos valores superan a los del adulto normal (2-3 mg/kg/min.) como reflejo de la
relacin tamao cerebral/masa corporal, que es tanto mayor a menor edad gestacional

HIPOGLUCEMIA

Definicin La hipoglicemia clnicamente significativa refleja un desequilibrio entre la

oferta y el uso de glucosa y combustibles alternativos, y puede resultar de una multitud
de alteraciones de los mecanismos de regulacin. Una definicin racional de
hipoglicemia debe tener en cuenta el hecho de que los sntomas agudos y las
secuelas neurolgicas a largo plazo ocurren dentro de un continuo de valores bajos de
glucosa en plasma de duracin y gravedad variable.

En la actualidad, a la vista de datos de seguimiento neurolgico, metablico y

estadstico, el punto de corte es < 45 mg/dl (2,5 mmol/l), tanto para bebs pretrmino
como a trmino, y a cualquier rango de edad extrauterina, con los cuales ya se
asocian respuestas adrenrgicas y aumento de flujo sanguneo cerebral, aunque en
estos neonatos no haya sintomatologa de hipoglicemia. Para nios con
hiperinsulinismo, una glicemia de 60 mg/dl (3,5 mmol/l) parece ser apropiada, porque
no hay evidencia para apoyar la hiptesis de que este recin nacido tenga una
adaptacin fisiolgica nica a niveles bajos de glucosa en la sangre; sin embargo, esto
sigue sin ser probado

EPIDEMIOLOGA

Hijos de madre diabtica: 20%

Prematuros o retardo
de crecimiento intrauterino: 4-15%
Recin nacidos grandes
para la edad gestacional: 8%
Recin nacidos a trmino
aparentemente sanos: 5-7%
Relacin de hombres a mujeres: 1,6:1

GRUPOS DE RIESGO

Produccin disminuida reservas inadecuadas de glucgeno

Prematuros.
Pequeos para la edad gestacional.
Estrs perinatal. Gluconeognesis limitada
Pequeos para la edad gestacional.
Errores metablicos.

HIPERINSULINISMO

Hijo de madre diabtica.

Grande para la edad gestacional, independientemente
de si la madre es reconocida o no como
diabtica.
Sndrome de Beckwith-Wiedemann.
Incompatibilidad Rh.
Nesideioblastoma o adenoma pancretico.
 Exanguinotransfusin.
Drogas maternas: simptico-mimticas, betabloqueadores, antidepresivos
tricclicos, clorpropamida.

AUMENTO EN LA UTILIZACIN

1. Estrs al nacimiento.

2. Infeccin.

3. Choque.

4. Enfermedad respiratoria.

5. Enfermedad cardaca.

6. Hipoxia gliclisis anaerbica.

7. Hipotermia.

8. Prematurez.

9. Pequeo para la edad gestacional.

HIPERINSULINISMO CONGNITO (HI)

Es una condicin que produce hipoglicemia recurrente debido a una secrecin

inadecuada de insulina por las clulas de los islotes pancreticos. Aunque el trmino
nesidioblastosis, que describe la existencia de clulas aisladas o agrupadas en
pequeos racimos alrededor de los conductos pancreticos, contina apareciendo en
la literatura, en la actualidad, el trmino no es vlido para designar esta enfermedad,
puesto que se ha reconocido que esta es una caracterstica normal del pncreas
durante la lactancia temprana.

EXISTEN DOS FORMAS:

La forma focal es debida a una alteracin gen- tica heredada del alelo paterno
SUR1 o KIR6.2, asociada a la prdida espontnea de material gentico
materno de la zona 11p15.1, restringida a un foco de clulas del pncreas.
Consiste en una hiperplasia adenomatosa focal de clulas de los islotes y se
cura despus de una pancreatectoma parcial.
La forma difusa es heterognea y puede ser hereditaria recesiva (ABCC8 y
KCNJ11) o herencia dominante (ABCC8, KCNJ11, GCK, GLUD1, SLC16A1,
HNF4A y HADH). Las formas sindromticas (sndrome de Sotos, sndrome de
 Perlman, sndrome de Kabuki, trastornos congnitos de la glicosilacin de tipo
Ia o Ib CDG) son siempre difusas, y la gentica depende del sndrome. Implica
a todas las clulas pancreticas y, cuando es resistente al tratamiento
mdico (dixido, octretido, antagonistas del calcio y alimentacin continua),
puede requerir pancreatectoma subtotal con resultado posoperatorio
impredecible

SE CARACTERIZA POR REQUERIR ALTO APORTE DE GLUCOSA PARA

CORREGIR LA HIPOGLICEMIA;

esta responde al glucagn exgeno y su gravedad est reflejada por la tasa de

infusin de glucosa requerida y la capacidad de respuesta al tratamiento
mdico.
El de aparicin neonatal es generalmente grave, mientras que el de inicio
tardo y el sindromtico son generalmente sensibles a un tratamiento mdico.
Los objetivos principales del tratamiento son la prevencin de los daos
cerebrales al normalizar la glicemia y la deteccin de la forma focal, que puede
ser curada en forma definitiva con pancreatectoma parcial
El diazxido oral es el tratamiento de eleccin a excepcin del HI, debido a
defecto del canal de potasio (ABCC8 y KCNJ11). Si hay falta de respuesta, se
adicionan los anlogos de somatostatina y antagonistas del calcio, y se
requieren estudios adicionales para el diagnstico histolgico, como son el
PET/CT 18F-fluoro-L-DOPA pancretico y el anlisis molecular
La mayora de los pacientes tratados mdicamente siguen siendo
dependientes de las drogas por varios aos, excepto aquellos con la forma
neonatal transitoria. Algunos con buena respuesta al tratamiento mdico
(diazxido y/o octretido) pueden tener remisin clnica completa y
relativamente rpido: varios meses en caso de lesin focal y varios aos en el
caso de la forma difusa. Esto justifica la interrupcin del tratamiento mdico
una vez al ao bajo supervisin mdica para buscar una recuperacin
espontnea.
Los pacientes con HI focal tratados por pancreatectoma parcial logran
curacin completa, mientras que los sometidos a pancreatectoma subtotal en
HI difuso pueden presentar en el posoperatorio hipoglicemia, a pesar de la
extensa ciruga, y/o diabetes mellitus o alteracin grave de la tolerancia a la
glucosa, por lo cual requieren control anual de la secrecin de insulina residual,
basado en la glucosa plasmtica pre y posprandial, y niveles de insulina en
varios intervalos, as como la medicin de la hemoglobina glucosilada (HbAIc) y
 una prueba de tolerancia a la glucosa oral. La insuficiencia pancretica
exocrina se trata con reemplazo de enzimas pancreticas
El resultado neurolgico puede preservarse mediante la prevencin intensiva
de hipoglicemia al nacer.

CLASIFICACIN SEGN DURACIN

Hipoglicemia neonatal transitoria: primeros siete das, como un problema

autolimitado, y, generalmente, es consecuencia de cambios en el medio
ambiente metablico in utero o luego del nacimiento.
Hipoglicemia neonatal persistente: es aquella que va ms all de los primeros
siete das y, por lo general, est relacionada con problemas metablicos
intrnsecos diversos del recin nacido.

SNTOMAS SE PRODUCEN POR DOS MECANISMOS:

1. Activacin del sistema nervioso autnomo por liberacin de las catecolaminas, como
principal hormona contrarreguladora.

2. Depravacin de glucosa al cerebro, con alteracin progresiva de la funcin

neurolgica y de falta de energa a diferentes rganos.

Los sntomas clsicos incluyen dificultad en la alimentacin, irritabilidad, letargia,

hipotona, llanto anormal, temblor, hipotermia, respiracin irregular o quejido, apnea,
cianosis, taquicardia o bradicardia y convulsiones. El coma y las convulsiones se
pueden producir por niveles bajos prolongados de glucosa (< 10 mg/dl) o hipoglicemia
repetitiva. No es fcil su reversin con la administracin de glucosa. No siempre es
evidente, pueden ser mnimos e inespecficos y, aun, asintomtica

MTODOS Y DIAGNSTICO

El mtodo de oro es la determinacin de glicemia central (srica o plasmtica) por

pruebas enzimticas hexocinasa, sin embargo, si la muestra no se procesa rpido, los
niveles de glucosa pueden disminuir 15-20 mg/dl/hora.

El tamizaje se realiza al lado de la cama mediante la determinacin de glucosa en

sangre total por glucometra; estos valores tienden a ser un 10-18% ms bajos que los
valores plasmticos y estn sujetos a error por variacin del hematocrito y de los
agentes limpiadores de la piel (deben utilizarse sustancias que no contengan alcohol,
ya que el etanol tiene efecto hipoglicemiante).
En los pacientes con factores de riesgo y con hipoglicemia sintomtica o asintomtica,
el monitoreo se efecta con la glucometra; cada vez que esta sea < 45 mg/dl, debe
confirmarse con glicemia central, pero siempre el tratamiento debe iniciarse basado en
el resultado de la muestra perifrica

MEDIDAS DE PREVENCIN PRIMARIA

1. Favorecer el contacto piel a piel entre la madre y

el recin nacido.

2. Iniciar alimentacin en los primeros 30-60 minutos

de vida.

3. Alimentar a libre demanda y reconocer el llanto

como signo de hambre.

4. No ofrecer agua, soluciones glucosadas ni leche

diluida para alimentar al recin nacido.

5. Alimentar frecuentemente si recibe lactancia materna

cada 2-3 h durante las primeras 24 h

A QUIN MONITORIZAR

Nios que no se ven bien Ya que los signos de enfermedades neonatales comunes
tambin son comunes a los de hipoglicemia y dado que muchas enfermedades
neonatales pueden llevar a hipoglicemia.

NIOS EN RIESGO

En los grupos con riesgo: tamizaje preprandial cada 2 horas durante 8 horas de vida y
despus cada 4-6 horas en las siguientes 24 horas de vida. En hijos de madres
diabticas y GEG: iniciar evaluacin en los primeros 30-60 min. de vida y luego cada 1
a 3 h segn niveles de glucosa y estado clnico. Al estabilizarse y mantenerse >
45mg/dl, se puede espaciar.

Todos deben ser examinados con una frecuencia y duracin conforme con los factores
de riesgo asociados. Parece ser que la administracin de glucosa al 20% puede ser
infundida en venas perifricas de forma tan segura como soluciones de glucosa al
15%.

ENFOQUE DE MANEJO DEL HIPERINSULINISMO CONGNITO

1. Realizar el diagnstico de HI:

Hipoglicemia en ayunas y posprandial con insulina y niveles de pptido C no
suprimidos (insulina > 1 mU/l o 13 mU/ml).
Respuesta positiva a la inyeccin subcutnea o intramuscular de glucagn.
Cuerpos cetnicos negativos en orina o sangre.
Dependencia prolongada en el tratamiento para prevenir la hipoglicemia a lo
largo de los primeros meses/aos de vida.
2. Deteccin de etiologas HI:
HI transitorio:sufrimiento fetal,diabetes gestacional?
HIsindrmica:sndrome hiperinsulinismo/hiperamonemia (GLUD1 gen),
sndrome de BeckwithWiedemann, sndrome de Sotos, sndrome de Perlman,
sndrome de Kabuki, trastornos congnitos de la glicosilacin de tipo Ia o Ib
CDG.
HI aislado: historia familiar de MODY (gen HNF4A), HI inducido por el ejercicio
(gen SLC16A1), cidos orgnicos en orina y cromatografa acilcarnitinas en
plasma para deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena corta
(HADH gen) y factores de riesgo para las formas difusas de HI (historia familiar
de hipoglicemia y padres consanguneos).

3. Normalizar nivel de glucosa en sangre:

Mantenerlos niveles de glucosa sanguneo por encima de 60 mg/dl, por va
oral, enteral o intravenosa.
Continuar con la alimentacin oral enriquecida con maltodextrina.
Iniciar glucagn si la hipoglicemia es persistente, bolo 0,1-0,2 mg/kg/dosis
mx. 1 mg intravenosa, IM o subcutnea, seguido de infusin 10-20 mcg/ kg/h
(0,5 a 1 mg/da).

PRUEBA DE DIAGNOSTICO:
 Respuesta adecuada: si se mantiene glicemia > 50 mg/dl antes y despus de
cada comida y durante la noche, durante 5 das, bajo una alimentacin normal,
luego de suspender lquidos endovenosos.
Efectos adversos raros (neutropenia, citlisis hep- tica y edema), con
excepcin de una hipertricosis, que es reversible al suspender el tratamiento.
La tolerancia es generalmente excelente, excepto en recin nacidos
prematuros, debido a la retencin de sodio y fluidos, que puede conducir a
edema, hipertensin pulmonar, riesgo de enfermedad pulmonar crnica o
insuficiencia cardaca en los pacientes con defectos del corazn o reserva
cardaca comprometida, por lo cual se recomienda adicionar diurtico tipo
hidroclorotiazida.
Si la respuesta es positiva, se puede dar el alta, tratando de suspender
diazxido una vez al ao. 5. Si no responde al diazxido: dos hipoglicemias
confirmadas < 50 mg/dl en control de 24 h despus de iniciado:
Normalizar la glicemia mediante la alimentacin continua y/o por infusin IV de
glucosa, y considerar el tratamiento con octretido 10 mcg/kg/da en 3
inyecciones o IV continua, aumentando la dosis cada 48 h hasta 50 mcg/kg/da.
Solicitar el anlisis gentico de genes ABCC8 y KCNJ11.
Realizar PET/CT 18F-fluoro-L-DOPA. No se debe suspender el diazxido y
octretido antes del estudio, pero s la administracin de glucagn; se requiere
ayuno al menos de 6 h y catter intravenoso para la administracin del
contraste y de glucosa.
En caso de HI focal, considerar la ciruga despus de la localizacin de la
lesin por PET/TC. Antes de la ciruga, administrar suplementos de hierro y
llevar a cabo ecografa abdominal para buscar barro en la vescula biliar, que
se trata con cido ursodesoxiclico.Utilizar todos los tratamientos posibles
antes de la ciruga, como si se tratara de una forma difusa, para conocer el
nivel de tratamiento necesario a fin de normalizar la glicemia.
Si la patologa diagnostica una forma difusa, se indica pancreatectoma
subtotal solo si todos los medicamentos previamente ensayados fueron
ineficientes; hay que detener los medicamentos varios das antes de la ciruga
para no interferir con el anlisis histolgico y buscar barro en la vescula biliar.
Si la hipoglicemia persiste: nifedipina 0,5-2,0 mg/ kg/da en 2 dosis orales.

COMPLICACIONES

No existe suficiente informacin para definir un valor preciso de glicemia por debajo
del cual se produzca dao cerebral irreversible, pero hay consenso de que puede
ocurrir luego de episodios de hipoglicemia recurrentes y concentraciones bajas (18-20
mg/dl) de por lo menos 1 a 2 horas de duracin, especialmente si la hipoglicemia se
acompaa de sntomas como convulsiones o coma, con anomalas que van desde
problemas de aprendizaje a la parlisis cerebral y trastornos convulsivos persistentes
o recurrentes, as como el retraso mental de diversos grados. Adems, si la
hipoglicemia forma parte de un proceso subyacente, a menudo es difcil distinguir si un
resultado anormal es debido a la hipoglicemia en s o al proceso subyacente.