Rev Electro y Arritmias

2010; 1: 7-11
ARTICULO ORIGINAL

El papel de la fibrosis y su relacin con la variabilidad

de la frecuencia cardaca en la enfermedad de Chagas
D. Andrs1 , R. Ceci2, G. Ranchilio3, J. Mitelman4-5, I. M. Irurzun1 , E. E. Mola1
1
Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata (INIFTA, CONICET); 2Laboratorio de Referencia y Estandarizacin en Bioqumica
Clnica, La Plata; 3Hospital Interzonal General de Agudos Prof R. Rossi, La Plata; 4Instituto Universitario de Ciencias de la Salud, Facultad de
Medicina, Fundacin Barcel, Buenos Aires; 5Hospital General de Agudos T. lvarez, Buenos Aires

Resumen. El proceso de fibrosis y el depsito de colgeno son determinantes fisiolgicos de la reparacin tisular, que desempean
un papel importante en la fisiopatologa de diversas enfermedades. La acumulacin neta de colgeno en la matriz extracelular de-
pende de un equilibrio entre su sntesis y su degradacin. El procolgeno es la molcula precursora del colgeno, secretada durante
el proceso de fibrosis y que en el miocardio es producido por los fibroblastos y por miocardiocitos transformados en miofibroblastos.
Una vez en el espacio extracelular, varias enzimas actan sobre las molculas de procolgeno transformndolas en colgeno tipo I
o tipo III, que pueden polimerizarse y formar fibras estables. La evaluacin del nivel de procolgeno provee un ndice directo de la
actividad del proceso de fibrosis. La deteccin precoz de las alteraciones cardiacas generadas por la infeccin crnica chagsica es
una condicin fundamental para el tratamiento de los pacientes, la implementacin de estudios clnicos adecuados y la optimiza-
cin de los recursos de la salud pblica.
Objetivos. Este estudio se dise para combinar dos enfoques diferentes, clnico y fisiopatolgico por el anlisis de un marcador
serolgico de la fibrosis y dos ndices no lineales de la variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC), en pacientes con infeccin
chagsica crnica en el perodo indeterminado, en controles sanos y en pacientes con miocardiopata chagsica crnica.
Material y mtodos. Se estudiaron 29 pacientes con infeccin crnica por T. cruzi. De ellos, 15 se hallaban en el perodo inde-
terminado de la enfermedad y 14, en la fase crnica. Diez pacientes de estos ltimos tenan alteraciones cardiacas estructurales
francas (dilatacin, anomalas segmentarias o globales de la motilidad parietal ventricular o aneurisma apical), en tanto cinco
presentaban extrasstoles ventriculares y/o trastornos de conduccin. Las anormalidades descriptas son frecuentes en la miocardio-
pata chagsica crnica y fueron atribuidas a esta etiologa despus de excluir otras patologas. Se realiz un examen cardiovascular
exhaustivo, que incluy un ECG en las 12 derivaciones habituales, la medicin de la fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo,
un ECG de Holter de 24 horas y otros exmenes cuando se los consider necesarios. Los pacientes se seleccionaron teniendo en
cuenta criterios estrictos con el fin de excluir otras causas de fibrosis. Dos grupos diferentes de control se utilizaron para el anlisis
de la fibrosis (n = 10) y del ECG de Holter (n = 60) en individuos saludables y en ellos se aplicaron los mismos criterios de exclusin
que para los pacientes chagsicos. Se consideraron sanos quienes tenan menos de 100 latidos ectpicos de cualquier tipo en el
ECG Holter de 24 horas. El nivel srico de procolgeno se midi mediante la tcnica de ELISA. Para cada paciente se efectuaron
dos mediciones serolgicas separadas y el promedio entre ellas se consider como valor final. Se emple un kit comercial CICP
(Quidel). El mtodo de anlisis del ECG Holter se dise originalmente para obtener la dimensin incrustada (EDIM) de una
serie temporal. Este se bas en la reconstruccin del sistema dinmico (en este caso, el corazn) en un espacio de dimensiones
sucesivamente mayores. En un sistema libre de interferencias, como el que se obtiene mediante la integracin de ecuaciones
diferenciales, la fraccin de falsos vecinos ms cercanos (FNNF) se vuelve nula en la dimensin fija. Sin embargo, la alteracin
general de la curva de FNN en este ltimo grupo hizo imposible calcular el EDIM en algunos casos. Por esta razn elegimos una
nueva medida, la fraccin residual de falsos vecinos ms cercanos en la dimensin 10 (FNNF10), para una comparacin ms
precisa entre los grupos. Ambos ndices se estudiaron en esta investigacin.
Resultados. Un incremento estadsticamente significativo del valor medio de procolgeno srico se observ en el grupo de en-
fermedad de Chagas en perodo indeterminado en comparacin con el grupo con compromiso miocrdico. El valor mximo
de colgeno srico tambin aument en los pacientes en perodo indeterminado con respecto a los controles y disminuy en los
pacientes con miocardiopata manifiesta. El FNNF10 mostr una buena correlacin con el nivel del procolgeno, con un ajuste
adecuado para un modelo de declinacin exponencial (R2=0,99). En cambio, no se verific una correlacin clara entre el nivel del
procolgeno y el EDIM. Estos resultados indican un incremento en la produccin de colgeno en la fase indeterminada de la infec-
cin chagsica crnica y una declinacin o interrupcin de su sntesis en la fase crnica, cuando la enfermedad ya est establecida.
Por lo tanto, existe un incremento de la fibrosis durante la fase indeterminada de la enfermedad de Chagas, cuando los pacientes
son an asintomticos. Este hecho indica que en este perodo subclnico existe un proceso activo que culmina con el desarrollo
de la miocardiopata crnica. A pesar de que las alteraciones cardiacas son indetectable durante este perodo, los mecanismos
fisiopatognicos estn activos y deciden el porvenir del paciente. Nuestros resultados indican que ello es as para la fibrosis, uno de
los mecanismos ms importantes vinculados al desarrollo de la miocardiopata crnica chagsica.
Conclusin. Podra suponerse que el procolgeno, que est relacionado con el proceso de fibrosis, indica el nivel de actividad que
conduce al desarrollo de la enfermedad de Chagas crnica. Por otra parte, el FNNF10 considera al corazn como un sistema y es,
por lo tanto, un ndice global que podra denotar el grado de deterioro causado por la infeccin crnica chagsica. Si estas premisas
son vlidas, una combinacin de ambas mediciones sera til para la estratificacin del compromiso cardaco en casos individuales.
Ello tendra utilidad particular durante el perodo indeterminado de la infeccin chagsica crnica, con vistas a determinar el
riesgo de progresin hacia el perodo de miocardiopata evidente. Es necesario contar con estudios prospectivos para validar esta
hiptesis.

Introduccin El proceso de fibrosis y depsito de colgeno, de gran im-

portancia para la reparacin tisular, tambin desempea un
Correspondencia: Dr. Eduardo Mola papel fisiopatognico en diversas enfermedades. La acumu-
eemola@inifta.unlp.edu.ar lacin neta de colgeno en la matriz extracelular depende
Recibido: 05/06/2009 Aceptado: 03/08/2009
del equilibrio entre la sntesis y la degradacin del colgeno.
Electrofisiologa Y Arritmias, Vol 3, N 1 / Enero - Abril 2010 - www.electrofisiologia.org.ar 7
Daniela Andrs y col.

El procolgeno es una molcula precursora, sintetizada y cardaca (VFC) que ya fueron evaluados en pacientes con
secretada durante el proceso de fibrosis. En el miocardio, arritmia ventricular e insuficiencia cardaca.
el procolgeno es generado por los fibroblastos y tambin
por miocardiocitos transformados en miofibroblastos. Una Material y mtodos
vez en el espacio extracelular, las molculas de procolgeno
son particionadas por un set de enzimas y transformadas en El estudio incorpor un total de 29 pacientes con serologa
colgeno de tipo I o tipo III, que pueden formar polmeros positiva para la enfermedad de Chagas, de los cuales 15
y fibras estables. Las fibras definitivas tienen una vida me- se hallaban en el perodo indeterminado y 14 presentaban
dia de 100 a 110 das, despus de los cuales el colgeno es evidencias de compromiso miocrdico. Diez pacientes de
degradado por metaloproteinasas. Diferentes subproductos estos ltimos tenan alteraciones cardacas estructurales
del proceso de sntesis y degradacin del colgeno pueden francas (dilatacin, anomalas segmentarias o globales de
medirse en la sangre mediante tcnicas inmunoqumicas. la motilidad parietal ventricular o aneurisma apical), en
La medicin de los productos de eliminacin permite eva- tanto 5 pacientes presentaban extrasstoles ventriculares
luar la cuanta de la actividad de ese proceso, es decir el y/o trastornos de conduccin. Las anomalas descriptas
equilibrio entre la sntesis y la degradacin del colgeno. son frecuentes en la miocardiopata chagsica crnica y
La medicin del precursor procolgeno es una expresin fueron atribuidas a esta etiologa despus de excluir otras
directa del proceso de fibrosis, es decir, del balance entre la patologas que pudieran explicarlas. Se realiz un examen
produccin y la deposicin del colgeno1. cardiovascular exhaustivo, que incluy un ECG en las
La enfermedad de Chagas es la miocardiopata especfi- 12 derivaciones habituales, la medicin de la fraccin de
ca ms frecuente en el mundo2-7. Su historia natural suele
dividirse en tres perodos. El perodo agudo, que sigue al
Perodo indeterminado
momento en que se adquiere la infeccin, es asintomtico Criterios de inclusin Criterios de exclusin
u oligosintomtico en la mayora de los casos, pero existen Dos de 3 reacciones Enfermedad broncopulmonar
formas graves, que corresponden a una miocarditis aguda serolgicas positivas para obstructiva crnica
o a una meningoencefalitis en nios. Luego transcurre un la enfermedad de Chagas
perodo prolongado, de varias dcadas, durante la cual no (Elisa, IFI, HAI)
existen sntomas ni anomalas detectables, excepto la posi- ECG normal Patologa tiroidea
tividad de las reacciones serolgicas, que indica la presencia ECG de Holter normal Embarazo
de la infeccin parasitaria crnica por T. cruzi, y que se
denomina habitualmente perodo indeterminado. Un por- FEVI normal Enfermedades malignas
centaje variable de los pacientes con infeccin chagsica Nefropatas
crnica, con fuertes diferencias regionales, desarrollan las Diabetes
anormalidades ms tpicas de la enfermedad (miocardio-
Endocrinopatas
pata y megavsceras). Dado que en la mayora de los casos
la infeccin por T. cruzi se adquiere a edades tempranas, Hipertensin arterial
la poblacin de chagsicos crnicos est integrada en su Enfermedad infecciosa,
mayora por adultos jvenes. inflamatoria o autoinmune
Las megavsceras (megacolon y megaesfago) se observan Tratamiento con frmacos de
en el 5% al 10% de los portadores de la infeccin crnica cualquier tipo
chagsica. No obstante, la manifestacin ms frecuente
(20% a 40% de los pacientes) y severa es una miocardiopa- Miocardiopata crnica
ta crnica que puede conducir a la insuficiencia cardaca, Criterios de inclusin Criterios de exclusin
trastornos de la conduccin y taquiarritmias ventriculares y Dos de 3 reacciones Enfermedad broncopulmonar
supraventriculares. serolgicas positivas para obstructiva crnica
El denominado perodo indeterminado se define como la enfermedad de Chagas
una fase preclnica o inaparente, durante la cual la infec- Arritmias; trastornos de Patologa tiroidea
cin crnica se detecta por las reacciones serolgica pero conduccin
no existen sntomas ni signos de compromiso cardaco. En Cardiopata estructural Embarazo
esta poblacin se reconocen dos grupos de pacientes: uno, caracterstica
que no desarrollar manifestaciones significativas de com-
promiso miocrdico y otro, que evolucionar con evidencias Enfermedades malignas
ciertas y de gravedad variable de la miocardiopata crnica. Nefropatas
La deteccin temprana de anomalas cardacas puede ser Diabetes
esencial para el manejo de estos pacientes, disear estudios
clnicos adecuados y utilizar de manera ms racional los re- Endocrinopatas
cursos destinados a los programas de salud pblica. Cuanto Hipertensin arterial
ms precoz y precisa sea la separacin entre los dos grupos Enfermedad infecciosa,
mencionados, ms nos aproximaremos al logro de esos ob- inflamatoria o autoinmune.
jetivos. Por consiguiente, es de gran relevancia estudiar a
Tratamiento con frmacos
esa poblacin en sus aspectos clnicos y fisiopatolgicos. con efecto autonmico,
El presente estudio intenta combinar ambos enfoques psicotrpicos, hormona tiroidea
mediante el anlisis de un marcador serolgico de fibrosis Tabla 1. Criterios de inclusin y exclusin
y dos ndices no lineales de variabilidad de la frecuencia
8 Electrofisiologa y Arritmias, Vol 3, N 1 / Enero - Abril 2010
 El papel de la fibrosis y su relacin con la variabilidad de la frecuencia cardaca en la enfermedad de Chagas
eyeccin del ventrculo izquierdo, un ECG de Holter de 24
horas y otros exmenes cuando se los consider necesarios.
Para la seleccin de los pacientes invitados a participar en
el estudio se emplearon criterios estrictos con el propsito
de excluir otras causas de fibrosis. La fibrosis, si bien es un
componente habitual de la fisiopatologa de la enfermedad
de Chagas no es especfica de ella. Por el contrario, la pro-
duccin de colgeno es elevada en varias condiciones. Los
criterios de inclusin y exclusin que se detallan en la Tabla
1 intentan considerar este aspecto. Los criterios de exclu-
sin fueron diferentes en los dos grupos evaluados respecto
a la medicacin cardiolgica, que se mantuvo en los pacien-
tes con miocardiopata por razones obvias. No obstante, no
se incluyeron los pacientes tratados con hormona tiroidea,
frmacos con efectos sobre el sistema nervioso autnomo o
drogas psicotrpicas.
Para el anlisis de la fibrosis se emple un grupo control in-
tegrado por 10 individuos; el anlisis de los ECG de Holter
se realiz en otro grupo control de 60 individuos. Todos
ellos eran saludables y se les aplic los mismos criterios de
exclusin que para los pacientes chagsicos. Adems, se
consider como saludables a quienes tuvieron menos de
100 latidos ectpicos de cualquier tipo en los registros del
ECG de Holter de 24 horas. El grupo control para el anli-
sis de los ECG de Holter incluy a 13 individuos de nuestra
base de datos (disponible en www.faeca.org.ar) y a 47 re-
gistros de ECG de Holter disponibles en www.physionet.
org. El ultimo grupo contiene 15 ECGs de un total de 18
sujetos saludables, provistos por el Massachusetts Institute
of Technology and el Beth Israel Hospital (MIT-BIH)
Normal Sinus Rhythm Database (NSRDB). Los 15 traza-
dos electrocardiogrficos se seleccionaron de acuerdo con
nuestros criterios de calidad de las seales que se mencio-
nan luego. Tambin se emplearon archivos de anotacin de
latidos de individuos sanos provenientes de la base de datos
Figura 1. Una curva tpica de falso vecino ms cercano, calculada
para cada individuo. La flecha indica el FNNF10 (eje vertical). La
estabilizacin de la curva se advierte en el EDIM (eje horizontal).
Procolgeno vs. Grupo vs. Grupo
Indeterminado Crnico
Grupo de Control 0.08 0.23
Grupo Indeterminado ---- 0.52
Tabla 2. Resultados de la prueba de Student para la comparacin
del nivel de procolgeno entre grupos.
Electrofisiologa y Arritmias, Vol 3, N 1 / Enero - Abril 2010
Normal Sinus Rhythm RR Interval (RRDB), que contiene
54 registros prolongados de anotaciones de latidos. Estos
registros se analizaron de acuerdo con nuestros criterios de
inclusin y 35 de ellos se ingresaron como pertenecientes
a individuos saludables (el resto tuvo ms de 100 latidos
ectpicos en 24 horas).
El anlisis serolgico de la fibrosis
El nivel srico de procolgeno se midi mediante la tcnica
de ELISA. Para cada paciente se efectuaron dos medicio-
nes serolgicas separadas y el promedio entre ellas se con-
sider como valor final. Se emple un kit comercial CICP
(Quidel). El anlisis Metra CICP EIA es un inmunoensayo
emparedado que utiliza un anticuerpo antiprocolgeno
cubierto sobre una microlmina que captura las molculas
de procolgeno presentes en el suero. Luego, un antisuero
de conejo reconoce al pptido y por ltimo, una fosfatasa
alcalina de cabra conjugada anticonejo provoca un cambio
de color en el sustrato, que es cuantificado por un mtodo
espectrofotomtrico.
Anlisis del ECG de Holter
Los registros electrocardiogrficos continuos de 24 horas se
obtuvieron en una grabadora digital de 3 canales DMS300.
Los complejos QRS se detectaron y clasificaron de manera
automtica a travs del programa del sistema y luego la cla-
sificacin fue revisada y corregida de modo independiente
por dos cardilogos. Luego se construyeron las series de
intervalos R-R, que se emplearon para el anlisis. Cual-
quier estudio que se realiza sobre la base del ECG o de los
registros Holter depende, en ltima instancia, de la calidad
de la seal. Los registros prolongados del ECG suelen te-
ner artificios causados por defectos de adquisicin, como
los movimientos de la lnea de base, que aparecen en ECG
como no detectados o como latidos espurios adicionales.
Nuestro enfoque para el anlisis de series de intervalos R-R
se centra en lograr seales tan claras como sea posible y
descartar aqullas que no cumplen con los criterios estric-
tos. Las restricciones impuestas incluyen a la eliminacin
de registros con ms del 6% de artificios, menos de 30.000
intervalos R-R (cada 10 horas de registro limpio) y seg-
mentos de artificios consecutivos de duracin superior a 20
segundos. Los artificios fueron detectados por el programa
del sistema, revisados y corregidos por dos cardilogos y,
por ltimo, eliminados de las series de tiempo que, en con-
secuencia, carecieron de artificios.
El anlisis de la serie de intervalos R-R consisti en la apli-
cacin de dos medidas no lineales desarrolladas por nuestro
grupo y empleadas previamente con xito en pacientes con
arritmia ventricular y con insuficiencia cardaca. Las medi-
ciones derivan de un mtodo de anlisis no lineal denomi-
nado falsos vecinos cercanos (FNN), proveen informacin
complementaria y se fundamenta sobre la reconstruccin
del sistema dinmico (en este caso, el corazn) en un espa-
cio de dimensiones sucesivamente mayores. En un sistema
libre de interferencias, como el que se obtiene mediante
la integracin de ecuaciones diferenciales, la fraccin de
falsos vecinos ms cercanos (FNNF) se vuelve nula en la
dimensin fija. En un sistema real, que de modo inevitable
est contaminado por alguna interferencia, la FNNF se
transforma en estable en el EDIM, lo cual significa que
detendr su cada y se estabilizar a un valor residual cerca-
no al 0. Este valor residual de FNNF es una medida de la
magnitud de interferencia en el sistema. Ms detalles acerca
9
Daniela Andrs y col.
Figura 2. Medicin del procolgeno srico en los controles sanos y
los pacientes con infeccin chagsica crnica en el perodo indeter-
minado y con miocardiopata crnica.
Figura 3. Correlacin entre niveles sricos de procolgeno y
FNNF10. Se observa que la curva sigue un modelo de declinacin
exponencial.
de los fundamentos matemticos del mtodo se proveyeron
en otras publicaciones. En un trabajo previo mostramos un
incremento del EDIM en pacientes con arritmia ventricu-
lar que guard buena correlacin con el nmero de latidos
ectpicos durante 24 horas. Este incremento fue an ms
significativo en pacientes con insuficiencia cardaca. Sin
embargo, la alteracin general de la curva de FNNF en este
grupo imposibilit, en algunos casos, el clculo del EDIM.
Por esa razn elegimos una nueva medida, la fraccin re-
sidual de los falsos vecinos ms cercanos en la dimensin
10 (FNNF10), para una comparacin ms precisa entre los
grupos. Ambos ndices se estudiaron en esta investigacin.
La Figura 2 muestra los resultados de la medicin del pro-
colgeno srico en los tres grupos evaluados. Se advierte un
incremento significativo en el nivel promedio del procol-
geno en los pacientes chagsicos en el perodo indetermi-
nado de la infeccin crnica con respecto a los controles y a
los portadores de miocardiopata crnica.
La Tabla 2 describe los resultados del anlisis estadstico
(prueba de Student). El nivel mximo de procolgeno tam-
bin se hall ms elevado en los infectados chagsicos sin
10
Figura 4. No se advierte una correlacin ntida entre los niveles
sricos de procolgeno y EDIM.
compromiso cardaco evidente que en los otros dos grupos.
Estos resultados indican que la produccin de procolge-
no se incrementa durante el perodo indeterminado de la
infeccin crnica por T. cruzi y se detiene cuando el dao
miocrdico ya se ha establecido.
Las Figuras 3 y 4 muestran la relacin entre el procolgeno
srico y ambas medidas de los falsos vecinos ms cercanos,
EDIM y FNNF10. El FNNF10 tiene un buena correla-
cin con el nivel del procolgeno, con un ajuste adecuado
para un modelo de declinacin exponencial (R2=0,99). En
cambio, no se verific una correlacin clara entre el nivel
del procolgeno y el EDIM.
Discusin
Los resultados descriptos en nuestra poblacin demuestran
un incremento en el proceso de fibrosis durante el perodo
indeterminado de la infeccin chagsica crnica, es decir
en ausencia de cualquier otra evidencia de cardiopata. Este
hecho indica que en este perodo subclnico existe un pro-
ceso activo que culmina con el desarrollo de la miocardio-
pata crnica. Aun cuando durante este perodo no existen
alteraciones cardacas detectables, los mecanismos fisiopa-
tognicos estn activos y deciden el porvenir del paciente.
Nuestros resultados indican que ello es as para la fibrosis,
uno de los mecanismos ms importantes vinculados al de-
sarrollo de la miocardiopata crnica chagsica.
Con especto al anlisis no lineal, existe una relacin inver-
sa entre el FNNF10 y los niveles sricos del procolgeno.
Con el avance de la enfermedad y el desarrollo de sntomas
(perodo crnico), el FNNF10 se incrementa, en tanto los
nieles sricos del procolgeno decrecen. La interpretacin
de estos resultados para la historia natural de la enfermedad
de Chagas adquiere relevancia especial. Podra suponerse
que el procolgeno, que est relacionado con el proceso
de fibrosis, indica el nivel de de actividad que conduce al
desarrollo de la enfermedad. Por otra parte, el FNN10
considera al corazn como un sistema y es, por lo tanto,
un ndice global que podra denotar el grado de deterioro
causado por la infeccin crnica chagsica. Si estas pre-
misas son vlidas, una combinacin de ambas mediciones
sera til para la estratificacin del compromiso cardaco en
casos individuales. Ello tendra utilidad particular durante
Electrofisiologa y Arritmias, Vol 3, N 1 / Enero - Abril 2010
 El papel de la fibrosis y su relacin con la variabilidad de la frecuencia cardaca en la enfermedad de Chagas
el perodo indeterminado, con vistas a determinar el riesgo
de progresin hacia el perodo de compromiso cardaco
crnico. Es necesario contar con estudios prospectivos para
validar esta hiptesis.
Conclusiones
Nuestra investigacin conduce hacia la hiptesis de que los
pacientes con infeccin crnica chagsica en el perodo in-
determinado y FNN10 ms elevados pueden estar expues-
tos a un riego mayor de evolucionar hacia la miocardiopata
crnica, ya que ello indica el deterioro del sistema cardaco
como un todo. Por otra parte, la evaluacin del proceso de
fibrosis a travs de la medicin de los niveles sricos del pro-
colgeno indica que aqul se halla activo durante el perodo
subclnico, hallazgo que enfatiza aun ms la necesidad de
concentrar los esfuerzos en el estudio de este perodo, dado
que la fibrosis es uno de los mecanismos ms importantes
que opera para el desarrollo de la cardiopata chagsica.
La combinacin de los dos mtodos de anlisis empleada
en este estudio puede ser til para la estratificacin de los
pacientes antes de la aparicin de los primeros sntomas y
signos de la miocardiopata.
Una limitacin de nuestro estudio es el nmero escaso de
pacientes incluidos, lo cual obliga a considerar las conclu-
siones expuestas como preliminares. Adems, las caracte-
rsticas evolutivas tan peculiares y dismiles de la enferme-
dad de Chagas crnica realzan la necesidad de contar con
estudios prospectivos impecables para establecer de manera
Electrofisiologa y Arritmias, Vol 3, N 1 / Enero - Abril 2010
concluyente el verdadero valor clnico de los indicadores
surgidos de nuestra investigacin.
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