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RECOMMANDATIONS DES

BONNES PRATIQUES
MEDICALES

ALD N26 : Polyarthrite rhumatode

Septembre 2011

1
Pr. Abdellah El Maghraoui, rhumatologue, CHU Rabat
GROUPE DE TRAVAIL
(Prsident)
Pr. Radouane Niamane,rhumatologue, CHU Marrakech
(Rapporteur)
Pr. Lahsen Achemlal, rhumatologue, CHU Rabat
Pr. Fadoua Allali, rhumatologue, CHU Rabat
Pr. Rachid Bahiri, rhumatologue, CHU Rabat
Pr. Karima Benbouazza, rhumatologue, CHU Rabat
Dr. Mohamed Saleh Bennouna, rhumatologue, secteur
libral, Casablanca
Pr. Ahmed Bezza, rhumatologue, CHU Rabat
Pr. Taoufik Harzy, rhumatologue, CHU Fs
Pr. Hasna Hassikou, rhumatologue, CHU Rabat
Dr. Saloua Larhrissi, rhumatologue, secteur libral, Rabat.
Dr. Noufissa Lazrak, rhumatologue, CHU Rabat
Dr. Boubker Sedrati, rhumatologue, secteur libral, Rabat.
Pr. Bouchra Amine, rhumatologue, CHU Rabat

COMITE DE LECTURE Pr. Redouane Abouqal, ranimateur, statisticien, CHU Rabat


Pr. Ali Abouzahir, interniste CHU Rabat
Pr. Nazik Allali, radiologue CHU Rabat
Pr. Mohamed Adnaoui, interniste, CHU Rabat
Pr. Bouchra Amine, rhumatologue, CHU Rabat
Pr. Nabil Bousselmame, Traumato-Orthopdiste libral,
Rabat
Dr. Fatiha El Ghaddouri, mdecin gnraliste secteur libral,
El Hoceima
Pr. Selma El Hassani, rhumatologue, CHU Marrakech
Pr. Abdeljalil El Quessar, radiologue, CHU Rabat
Pr. Noufissa Ettaouil, rhumatologue, CHU Casablanca
Pr. Jalal Hassoun, Traumato-Orthopdiste, CHU Casablanca
Dr. Linda Ichchou, rhumatologue CHU Oujda
Pr. Saadia Janani, rhumatologue, CHU Casablanca
Pr. Abdelouahed Karim, Ophtalmologue, CHU Rabat
Pr. Abdelhamid Mohattane, interniste secteur libral, Rabat.
Dr. Naima Tariki, mdecin gnraliste, secteur libral, Sal

COMITE DE SUIVI Pr. Najia Hajjaj-Hassouni, rhumatologue, CHU Rabat


Pr. Ouafa Mkinsi, rhumatologue, CHU Casablanca
Dr. Abderrazak Guennoun, rhumatologue libral Rabat
Dr. Mohammed Chaoui Roqui, rhumatologue libral
Casablanca
Dr. Miloud Khenine, rhumatologue libral, Knitra
Madame Leila Najdi, prsidente de lassociation marocaine de
lutte contre la polyarthrite rhumatode (AMP)

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Sommaire
1. Mthode de travail et gradation des recommandations
1.1. Mthode utilise pour llaboration des recommandations
1.1.1 Choix du thme de travail
1.1.2 Comit dorganisation
1.1.3 Groupe de travail
1.1.4 Rdaction de la premire version des recommandations
1.1.5 Groupe de lecture
1.1.6 Version finale des recommandations
1.2 Gradation des recommandations
1.3 Niveaux de preuve
1.4 Recherche documentaire
1.4.1 Sources dinformations
1.4.2 Stratgie de recherche

2. Argumentaire
2.1. Introduction
2.1.1. Objet
2.1.2. Contexte

3. Prsentation de la maladie (au stade de dbut)


3.1. Dfinition
3.2. Description clinique
3.3. Situation pidmiologique
3.4. Evolution naturelle de la maladie

4. Diagnostic
4.1. Diagnostic positif
4.2. Recommandations pour le diagnostic prcoce de la PR
(recommandations europennes)
4.3 Examens complmentaires pratiquer en cas de suspicion dune
polyarthrite rhumatode
4.3.1 Comment confirmer le diagnostic de synovite ?
4.3.2. Comment confirmer le diagnostic de la polyarthrite rhumatode initiale?
4.3.2.1. Bilan dimagerie
4.3.2.2. Bilan biologique

5. Arguments pour le diagnostic diffrentiel

6. Evaluation initiale recommande pour une polyarthrite rhumatode au dbut

7. Facteurs pronostiques et de svrit de la polyarthrite rhumatode initiale


8. Dfinition dune polyarthrite rhumatode active, en rmission, svre,
volutive ou grave
8.1. PR active
8.2. PR svre
8.3. PR volutive
8.4. PR grave

3
9. Traitement
9.1. Principes gnraux
9.2. Traitements symptomatiques
9.2.1. Antalgiques
9.2.2. Anti-inflammatoires non strodiens (AINS)
9.2.3. Corticodes
9. 3. Traitements de fond
9.3.1. Donnes gnrales
9.3.2. Traitements de fond classiques
9.3.2.1. Mthotrexate
9.3.2.2. Leflunomide
9.3.2.3. Sulfasalazine
9.3.2.4. Antipaludens de synthse
9.3.2.5. Sels dor
9.3.2.6. Immunodpresseurs
9.3.3. Combinaisons thrapeutiques de DMARD
9.3.4. Conclusion gnrale sur les DMARDs traditionnels
9.3.5. Biothrapies
9.3.5.1. Infliximab
9.3.5.2. tanercept
9.3.5.3. Adalimumab
9.3.5.4. Association des Anti-TNFalpha avec dautres DMARDs que le MTX
9.3.5.5. Substitutions entre anti-TNF alpha
9.3.5.6. Inhibiteur du rcepteur de lInterleukine-1 (IL-1 ra) : Anakinra
9.3.5.7. Rituximab
9.3.5.8. Tocilizumab
9.3.5.9. Abatacept
9.3.6. Traitements immunosuppresseurs, anti-TNF et tuberculose
9.3.7. Stratgies thrapeutiques
9.4. Traitements locaux
9.5. Mesures dittiques
9.6 Radaptation fonctionnelle
9.6.1. Techniques passives de masso-kinsithrapie
9.6.2. Techniques actives de masso-kinsithrapie
9.6.3. Balnothrapie et thermalisme
9.6.4. Physiothrapie
9.6.5. Ergothrapie
9.6.6. Acupuncture
9.6.7. Ostopathie
9.7. Appareillage
9.7.1. Orthses
9.7.2. Aides techniques et amnagements de lenvironnement
9.7.3. Traitements spcifiques de la main et du poignet
9.7.4. Traitements spcifiques du pied
9.8. Traitement chirurgical
9.8.1. Indications de la chirurgie un stade prcoce
9.8.2. Indications de la chirurgie un stade tardif
9.8.3. Prcautions prendre vis--vis du traitement de fond et de la corticothrapie
avant et aprs toute intervention chirurgicale

4
9.8.3.1. Corticothrapie et chirurgie
9.8.3.2. Mthotrexate et chirurgie
9.8.3.3. Anti-TNF et chirurgie
9.8.3.4. Rituximab et chirurgie
9.8.3.5. Tocilizumab et chirurgie

10. Education du patient


11. Prise en charge mdico-psychologique

12. Prise en charge sociale et professionnelle


12.1. Demande dexonration du ticket modrateur
12.2. Procdures damnagement professionnel
12.3. Procdures de protection sociale
12.4. Contact avec les associations de patients

13. Stratgies thrapeutiques dans la polyarthrite rhumatode(adapte au contexte


Marocain partir des recommandations EULAR 2010)

14. Prise en charge des complications de la PR


14.1. Risque cardiovasculaire au cours de la polyarthrite rhumatode
14.2. Lostoporose
14.3. La vascularite rhumatode

15. Cas particuliers


15.1. Polyarthrite rhumatode et hpatite virale.
15.2. Polyarthrite rhumatode et grossesse

16. Modalits de suivi

17. Recommandations aux patients

18. Rfrences bibliographiques

19. Annexes

5
1. Mthode de travail et gradation des recommandations

1.1. Mthode utilise pour llaboration desrecommandations


Les recommandations professionnelles sont dfinies comme des propositions
dveloppes selon une mthode explicite pour aider le praticien et le patient
rechercher les soins les plus appropris dans des circonstances cliniques donnes .
Elle repose, dune part, sur lanalyse et la synthse critiques de la littrature mdicale
disponible, et, dautre part, sur lavis dun groupe multidisciplinaire de professionnels
concerns par le thme des recommandations.
1.1.1 Choix du thme de travail
Les thmes de recommandations professionnelles sont choisis par la Socit
Marocaine de Rhumatologie (SMR). Ce choix tient compte des priorits de sant
publique et la demande exprime par lANAM.
Pour chaque thme retenu, la mthode de travail comprend les tapes suivantes.
1.1.2 Comit dorganisation
Un comit dorganisation est runi par la SMR. Il est compos de reprsentants des
socits rgionales et de membres de la SMR. Il dfinit prcisment le thme de
travail, les questions traiter, les populations de patients et les cibles
professionnelles concernes. Il signale les travaux pertinents, notamment les
recommandations, existants. Il propose des professionnels susceptibles de participer
aux groupes de travail et de lecture. Ultrieurement, il participe au groupe de lecture.
1.1.3 Groupe de travail
Un groupe de travail multidisciplinaire est constitu par la SMR. Il est compos de
professionnels de sant, ayant un mode dexercice public ou priv, dorigine
gographique ou dcoles de pense diverses. Un prsident est dsign par la SMR
pour coordonner le travail du groupe. Un rapporteur est galement dsign par la
SMR pour slectionner, analyser et synthtiser la littrature mdicale et scientifique
pertinente. Il rdige ensuite largumentaire scientifique des recommandations en
dfinissant le niveau de preuve des tudes retenues. Ce travail est ralis sous le
contrle du chef de projet de la SMR et du prsident.
1.1.4 Rdaction de la premire version des recommandations
Une premire version des recommandations est rdige par le groupe de travail
partir de cet argumentaire et des avis exprims au cours des runions de travail

6
(deux runions). Cette premire version des recommandations est soumise un
groupe de lecture.
1.1.5 Groupe de lecture
Un groupe de lecture est constitu par la SMR selon les mmes critres que le
groupe detravail. Il est consult par courrier et donne un avis sur le fond et la forme
de largumentaire et des recommandations, en particulier sur la lisibilit et
lapplicabilit de ces dernires.
1.1.6 Version finale des recommandations
Les commentaires du groupe de lecture sont ensuite analyss et discuts par le
groupe detravail, qui modifie si besoin largumentaire et rdige la version finale des
recommandationset leur synthse, au cours dune runion de travail.

1.2 Gradation des recommandations


Chaque article slectionn est analys selon les principes de lecture critique de la
littrature laide de grilles de lecture, ce qui permet daffecter chacun un niveau
de preuve scientifique.

1.3 Niveaux de preuve :


I a = preuves obtenues dune mta-analyse ou de plusieurs essais cliniques
randomiss.
I b = preuves obtenues dau moins un essai clinique randomis
II a = preuves obtenues dau moins un essai clinique contrl sans randomisation.
II b = preuves obtenues dau moins un essai clinique quasi exprimental
III = preuves obtenues dtudes de cohorte ou de sries cas-tmoins(de prfrence
dans plus dun centre)
IV = preuves fondes sur lopinions dexperts, partir de lexprience clinique,
dtudes descriptives ou de rapports de comits dexperts.

Force des recommandations :


A = directement bas sur le niveau de preuve I
B = directement bas sur le niveau de preuve II ou extrapol du niveau I
C = directement bas sur le niveau de preuve III ou extrapol des niveaux I ou II
D = directement bas sur le niveau de preuve IV ou extrapol des niveaux II ou III

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1.4 Recherche documentaire
1.4.1 Sources dinformations
Bases de donnes bibliographiques automatises :
Medline (National Library of Medicine, tats-Unis);
Embase (Elsevier, Pays-Bas) ;
CINAHL ;
Pascal (CNRS-INIST, France).
Autres sources :
Cochrane Library (Grande-Bretagne);
National Guideline Clearinghouse (tats-Unis) ;
HTA Database (International network of agencies for health technology
assessment - INAHTA) ;
PEDRO ;
Socits savantes comptentes dans le domaine tudi ;
BDSP (Banque de donnes en sant publique, Rennes) ;
Internet : moteurs de recherche.
La recherche a port sur les types dtudes ou sujets dfinis lors du comit
dorganisation avec le chef de projet.
1.4.2 Stratgie de recherche
La stratgie dinterrogation de Medline, Embase et Pascal prcise les termes de
recherche utiliss pour chaque sujet ou type dtude et la priode de recherche.
Les termes de recherche sont soit des termes issus dun thesaurus (descripteurs du
MESH pour Medline), soit des termes du titre ou du rsum (mots libres).
Ils sont combins en autant dtapes que ncessaire laide des oprateurs ET
OU SAUF .

8
2. Argumentaire
2.1. Introduction
2.1.1. Objet :
Il sagit ici dtablir les recommandations de prise en charge de la polyarthrite
rhumatode (PR) dans le contexte marocain.
2.1.2. Contexte :
Ce travail sarticule dans llaboration des rfrentiels thrapeutiques tablis par les
socits savantes pour les affections de longue dure.
Lvolution de cette affection se fait par pousses et est lorigine de destructions
articulaires, de dformations et dun handicap fonctionnel. Son volution
saccompagne dune augmentation de la mortalit avec un ratio standardis de
mortalit variant de 1,68 2,30 selon les tudes, mais aussi et surtout dun pronostic
fonctionnel svre, essentiellement li la destruction articulaire2. En effet, les
manifestations de la maladie sont lorigine dune limitation prcoce des capacits
fonctionnelles gnant la ralisation des activits de la vie quotidienne et entranent
souvent linterruption dfinitive de lactivit professionnelle pour la majorit des
patients. Lapolyarthrite rhumatode saccompagne galement dune altration
importante de la qualit devie et dune modification des rapports sociaux au
quotidien3.Cette dimension psychologique savre aussi importante prendre en
compte que lesplaintes fonctionnelles et les dgts structuraux, dautant quelle
dpasse souvent le simpletraitement mdicamenteux4.
Cette volution peut tre prvenue ou au moins amliore par une prise en charge
prcoceet efficace.Les avances majeures dans la comprhension des mcanismes
immunopathologiques de la PR et lapparition de nouveaux traitements trs actifs sur
la progression de la maladie ont compltement modifi les objectifs et les
recommandations de prise en charge de la PR5. Les donnes scientifiques actuelles
permettent dinsister sur la ncessit dune prise en charge trs prcoce, en dpit
des difficults de diagnostic et sur la ncessit dun traitement efficace et agressif
adapt individuellement chaque risque volutif6. Dun objectif autrefois visant
amliorer les symptmes, il est actuellement possible de viser des objectifs
beaucoup plus ambitieux de rmission complte et de prvention des lsions
articulaires (et donc du handicap) ou au moins lobtention dune activit minimale
(low disease activity) associe un ralentissement voire une inhibition de la

9
progression radiographique.Pour ce faire, une prise en chargeglobale est ncessaire.
Elle comporte des approches pharmacologiques, physiques,psychologiques et
chirurgicales qui sont proposes de manire complmentaire et sontassocies aux
mesures socioprofessionnelles7.

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3. Prsentation de la maladie (au stade de dbut)
3.1. Dfinition :
La polyarthrite rhumatode (PR) est le rhumatisme inflammatoire chronique le plus
frquent. Elle fait partie des maladies systmiques.
3.2. Description clinique :
Elle se traduit cliniquement le plus souvent par une polyarthrite, fixe, symtrique,
additive prdominance distale et peut tre responsable de dformations. Une
atteinte du rachis cervical est possible. Des manifestations extra-articulaires sont
possibles en premier lieu cutanes (nodules rhumatodes) et pulmonaires.
La traduction biologique la plus frquente est un syndrome inflammatoire et une
srologie rhumatode positive dans 85 % des cas.
3.3. Situation pidmiologique
Il s'agit d'une affection relativement frquente, sa prvalence tant d'environ 0,7% de
la population (soit environ 200000 patients au Maroc). Il existe une nette
prdominance fminine avec un sex ratio de 3/1, mais cette diffrence semble
s'attnuer avec l'ge. Le pic de frquence se situe autour de la quarantaine,
cependant la maladie peut dbuter tout ge y compris chez l'enfant8, 9.
3.4. Evolution naturelle de la maladie
Les consquences de la PR sont dune part un handicap responsable de la
dsinsertion croissante des patients et dautre part une rduction de lesprance de
vie estime 10 ans.
Une tude Marocainea t ralise en 2004 et avait pour but destimer l'impact
socioconomique de la polyarthrite rhumatode (PR)10. Ainsi, cent patients (88
femmes et 12 hommes) suivis pour PR ont t valus. Les paramtres tudis
taient les cots directs, indirects (retentissement sur le travail) et les cots
intangibles (retentissement sur la vie sociale) de la PR. Les patients inclus avaient un
ge moyen de dbut de la PR est de 31 13,6 ans et une dure moyenne
d'volution de la maladie de 12,8 7,8 ans. Les dpenses financires lies la PR
causaient des problmes financiers chez 90 % des patients, avec pour
consquences une mauvaise observance au traitement et un arrt de la scolarisation
des enfants des sujets polyarthritiques dans respectivement 61 et 18,8 % des cas.
Sur les 34 patients initialement actifs avant la PR, 64,7 % ont arrt le travail aprs
une dure d'volution moyenne de 6,9 ans. Cet arrt professionnel tait corrl

11
l'ge avanc, au sexe masculin et au travail laborieux ou manuel. Six femmes (10 %
des sujets maris) ont divorc cause de la maladie et 66,66 % des sujets ont
rapport avoir eu des problmes sexuels. Les tches mnagres les activits de
loisir ont t perturbes dans respectivement 84 et 46 % des cas.
Cette tude montre que la PR a un retentissement important sur l'activit
socioprofessionnelle et sur la situation financire des malades, du fait de la maladie
elle-mme, du bas niveau socioconomique, et du manque de couverture sociale
pour la majorit des patients.

12
4. Diagnostic
4.1. Diagnostic positif :
Il se base sur un faisceau darguments cliniques, biologiques et radiologiques. Les
critres de lACR 8711 (annexe1) aident au diagnostic des PR mais leur positivit est,
en elle mme, un critre de svrit. Ces critres sont plus utiles pour les tudes
pidmiologiques que pour leur utilisation en pratique quotidienne car ils ne
peuvent pas tre utiliss pour le diagnostic dune PR dbutante. LACR et
lEULAR viennent dlaborer en dcembre 200912-14(annexe 2) des critres
diagnostiques applicables aux polyarthrites dbutantes pour permettre un
diagnostic prcoce.
Par ailleurs, des recommandations europennes ont t proposes pour inciter les
mdecins gnralistes adresser le malade ayant une suspicion de PR au
Rhumatologue un stade prcoce15.

4.2. Recommandations pour le diagnostic prcoce de la PR


(recommandations europennes) :
Il est conseill dadresser les malades suspects de PR un Rhumatologue devant
lun des signes suivants :
1. 3 ou plus de 3 articulations gonfles
2. Atteintes des MCP et MTP (pression douloureuse de lensemble des MCP ou
MTP: squeeze test positif
3. Dure de la raideur matinale suprieure 30 mn
Les recommandations europennes soulignent partir de lanalyse des
donnes de la littrature les points suivants :
Les patients suivis par les rhumatologues ont une meilleure volution long
terme.
Un retard de 12 semaines dans le dbut du traitement rate lopportunit dune
bonne volution long terme.
La positivit du facteur rhumatode, VS et CRP leves et les rosions la
radiographiesont associes une mauvaise volution. Leur absence au dbut ne
doit pas carter le diagnostic de PR.
Les AINS peuvent masquer les symptmes au dbut.
Les corticodes ne devraient pas tre prescrits sans diagnostic prcis.

13
Il nest pas ncessaire davoir la certitude de polyarthrite rhumatode (selon les
critres ACR) mais cest indispensable de dmarrer prcocement un traitement de
fond devant une polyarthrite rcente persistante aprs avoir limin les autres
tiologies.
Sur le plan biologique, les anticorps CCP ou ACPA peuvent aider au diagnostic16.
Leur spcificit est suprieure 95 % mais leur sensibilit est faible (55%).

4.3Examens complmentaires pratiquer en cas de suspicion dune


polyarthrite rhumatode
4.3.1 Comment confirmer le diagnostic de synovite ?
En cas de doute clinique sur la prsence dune synovite :
il est recommand deffectuer une chographie Doppler (grade C) par un
oprateur entran (rhumatologue ou radiologue) disposant dun module
Doppler de grande sensibilit et dune sonde haute frquence17 (> 10
MHz);
il nest pas recommand de raliser une imagerie par rsonance
magntique (IRM) avec injection de produit de contraste pour confirmer le
diagnostic de synovite, mme si cet examen peut confirmer une synovite
(grade C).

4.3.2. Comment confirmer le diagnostic de la polyarthrite


rhumatode initiale?

Pour confirmer le diagnostic clinique positif de la PR et son pronostic, un bilan


dimagerie et un bilan biologique doivent tre raliss.

4.3.2.1. Bilan dimagerie

En cas de suspicion de PR, il est recommand, ds la premire consultation, de


prescrire par le mdecin, quil soit ou non spcialis en rhumatologie, des examens
radiologiques pour rechercher des lsions structurales :

des rosions ;
un pincement dinterligne (grade C).

Le bilan initial systmatique dimagerie doit comprendre :

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les clichs radiographiques des mains-poignets de face, des pieds de
face (grade C) et de 3/4, en grandeur normale (1/1) de prfrence ;
des clichs radiographiques de toute articulation symptomatique.

Lorsque les radiographies standard apparaissent normales et si le doute


diagnostique persiste (notamment du fait de lexistence darticulations
symptomatiques), il est possible de rechercher des rosions ventuelles par des
examens plus sensibles tels que lchographie (grade C) ou lIRM (grade C)18, 19
.
Compte tenu des difficults daccs, lIRM nest pas recommande en premire
intention. Les donnes disponibles dans la littrature ne permettent pas actuellement
de conclure sur lintrt de la tomodensitomtrie. La prescription de ces examens de
seconde intention est du ressort du praticien spcialis en rhumatologie.

4.3.2.2. Bilan biologique

En cas de suspicion de PR, il est recommand, ds la premire consultation, de


prescrire par lemdecin, quil soit ou non spcialis en rhumatologie, le bilan
biologique pour le diagnostic positifde la PR :

la recherche de facteur rhumatode (FR) IgM par technique Elisa ou


nphlomtrique (grade C). La recherche du FR par technique dagglutination sur
lame (Latex, Waaler-Rose) nest pas recommande ;
la recherche danticorps antiprotines/peptides citrullins par technique Elisa
(grade C) ;
la mesure de la vitesse de sdimentation (VS) ;
le dosage de la protine C ractive (CRP).
Il ny a pas lieu de raliser le typage HLA de classe II pour le diagnostic de PR
(grade C).

lments dinterprtation des rsultats :

la positivit dau moins lun des deux tests (prsence de FR ou


danticorpsantiprotines/peptides citrullins) constitue un lment fort en faveur
dun diagnostic positifde PR ;
la ngativit simultane des deux tests ne permet pas dliminer le diagnostic,
la prsence dun syndrome inflammatoire biologique nest pas spcifique de la PR.

15
5.Arguments pour le diagnostic diffrentiel
Lobjectif est dcarter les arthropathies infectieuses, les arthropathies
microcristallines, les spondylarthropathies, les connectivites dont le lupus et le
syndrome de Gougerot-Sjgren (cette liste nest pas exhaustive, car le diagnostic de
PR initiale peut tre difficile).
En plus des lments dinterrogatoire et dexamen clinique, il faut au minimum pour
aider au diagnostic diffrentiel prescrire :
une recherche danticorps antinuclaires pour orienter vers une connectivite ;
un examen du liquide synovial la recherche dune arthropathie
microcristalline et pour liminer une arthrite infectieuse ;
un hmogramme, la recherche dune leucopnie ou dune lymphopnie
orientant vers un lupus ou un syndrome de Gougerot-Sjgren, une
thrombopnie orientant vers un lupus ;
une recherche de protinurie et dhmaturie (bandelette urinaire) et un dosage
de cratininmie, la recherche dune nphropathie, secondaire par exemple
une connectivite ou contre-indiquant certains traitements ;
une radiographie du thorax la recherche par exemple dune sarcodose,
dune tuberculose, etc.
un dosage des ASAT et des ALAT.
En raison de sa complexit, le diagnostic diffrentiel est du ressort du mdecin
spcialis en rhumatologie, cependant certains de ces examens sont prescrire ds
la premire consultation par le mdecin quil soit ou non spcialis en rhumatologie.

Au final, le diagnostic de PR est port au regard de la clinique et des rsultats des


investigations effectues. Les critres 1987 de classification du Collge amricain de
rhumatologie pour la PR ne sont pas adapts au diagnostic de la PR initiale. Ils ne
sont pas ncessaires pour dbuter un traitement de fond. Les nouveaux critres
ACR/EULAR sont adapts au diagnostic de PR dbutante.

Examens paracliniques demander devant une polyarthrite rcente :


VS, CRP
Hmogramme
Transaminases

16
Bilan rnal
Facteur rhumatode
Anticorps antinuclaires
Anticorps antiCCP ou ACPA
Analyse du liquide articulaire
Radiographie des poumons, des mains et des avant-pieds et des articulations
touches
Echographie articulaire (et parfois IRM ddie) pour confirmer lexistence de
synovites et/ou rechercher des rosions infra-cliniques.
Dautres examens peuvent tre demands par le rhumatologue en fonction de la
prsentation clinique et des rsultats des premiers bilans.

17
6. Evaluation initiale recommande pour une polyarthrite
rhumatode au dbut
Lvaluation initiale de la PR au dbut a pour but20 :
dapprcier lactivit de la maladie ;
de rechercher les manifestations extra-articulaires ;
de rechercher les facteurs de risque cardio-vasculaires ;
dvaluer le handicap ;
dvaluer latteinte structurale en imagerie ;
et destimer son pronostic.
Lvaluation initiale de la PR dbutante comprend les paramtres cliniques et
biologiques permettant dapprcier lactivit de la maladie :
le nombre darticulations gonfles (NAG) ;
le nombre darticulations douloureuses (NAD) ;
lexistence dune raideur matinale ;
la vitesse de sdimentation (VS), le taux de protine C ractive (CRP) ;
la mesure de lintensit de la douleur ;
la mesure de lactivit globale de la PR par le patient laide de
lchelle visuelle analogique (EVA) (annexe 3).
Certains des lments ci-dessus sont ncessaires pour le calcul du Disease Activity
Score 28 (DAS 28, cf. annexe 4)21, 22, qui est recommand (grade C).
Il est conseill dvaluer le handicap fonctionnel, par exemple par le Health
Assessment Questionnaire (HAQ ; cf. annexe 5)23, 24
(grade C). ce stade, le
handicap fonctionnel reflte essentiellement lactivit de la PR.
Il est galement recommand de rechercher les manifestations extra-articulaires
(tnosynovites, nodules rhumatodes, vascularite, syndrome sec, syndrome de
Raynaud, etc.).
Le bilan dimagerie initial sert de rfrence pour suivre lvolution.
La PR tant un facteur de risque de morbidit et de mortalit cardio-vasculaire, il est
recommand dvaluer les autres facteurs de risque cardio-vasculaires.

18
7. Facteurs pronostiques et de svrit de la polyarthrite
rhumatode initiale

La svrit de la PR initiale se dfinit par la prsence dun handicap fonctionnel ou


par lexistence ou la progression de lsions structurales en imagerie ou par
lexistence de manifestations systmiques. Un seul de ces critres suffit.
Au sein du faisceau darguments cliniques, biologiques et dimagerie qui permet
dtablir le diagnostic, la prsence prcoce de lun des lments suivants constitue
un facteur de mauvais pronostic en cas de PR initiale :
pour le pronostic structural :
un syndrome inflammatoire biologique intense et persistant,
la prsence du FR IgM,
la prsence danticorps antiprotines/peptides citrullins,
des rosions prcoces en imagerie (grade C) ;
pour le pronostic fonctionnel :
un score HAQ suprieur ou gal 0,5,
une maladie active (grade C) dfinie par exemple par un score du DAS 28
suprieur 3,2,
des rosions prcoces en imagerie (grade C) ;
pour le pronostic vital : les manifestations systmiques sont rares au dbut, mais
sont de mauvais pronostic vital.
Les facteurs de mauvais pronostic sont un lment important dans le choix dune
stratgie thrapeutique de fond.

19
8. Dfinition dune polyarthrite rhumatode active, en
rmission, svre, volutive ou grave
Compte tenu de leur mention dans les rsums des caractristiques des produits
(AMM) et de leur utilisation possible comme critres dexonration du ticket
modrateur dans le cadre des affections de longue dure, les dfinitions suivantes
sont proposes.
8.1. PR active
Lactivit de la PR svalue habituellement en utilisant le DAS 28 (annexe 6)25. Le
DAS 28 est recommand en pratique courante bien que certaines localisations, telles
que les hanches, les avant-pieds et les chevilles, ne soient pas prises en compte.
Ces atteintes doivent tre prises en compte lorsquelles sont exclusives ou
prdominantes :
une PR en rmission se dfinit par un score de DAS 28 < 2,6 ;
une PR de faible niveau dactivit se dfinit par un score de DAS 28
3,2 et > 2,6;
une PR active se dfinit par un score de DAS 28 > 3,2 ;
une PR modrment active se dfinit par un score de DAS 28 > 3,2
et 5,1;
une PR trs active se dfinit par un score de DAS 28 > 5,1.

Dautres scores plus simples calculer ont t dvelopps et peuvent tre utiliss :
le SDAI (Simplified Disease Activity Index) et le CDAI (Clinical Disease Activity
Index)(annexe 7)26-28.

8.2. PR svre
Une PR svre se dfinit par lexistence dun handicap fonctionnel mesur par le
HAQ (0,5), ou par lexistence ou la progression de lsions structurales en imagerie,
ou par lexistence de manifestations systmiques. Un seul critre suffit.

8.3. PR volutive
Une PR volutive se dfinit comme une PR active ou avec une progression
structurale oufonctionnelle dans le temps.

20
8.4. PR grave
Une PR grave est une PR svre ou justifiant pour son contrle un traitement de
fond continu.

Rsum des recommandations :



Le diagnostic et la prise en charge de la polyarthrite rhumatode doit se
faire par un rhumatologue qui sera le chef dorchestre pour coordonner
cette prise en charge.

Lducation et linformation du patient atteint de polyarthrite
rhumatode sont essentielles pour dfinir la meilleure stratgie de prise
en charge et obtenir ladhsion du patient.

Une fois le diagnostic de PR dbutante pos, le bilan dactivit et les
facteurs de mauvais pronostic doivent tre recherchs.

Accord professionnel

21
9. Traitement

9.1. Principes gnraux

Les objectifs du traitement actuel de la PR sont le contrle de la douleur et de


linflammation articulaire, mais surtout la prvention ou la limitation des lsions
structurales articulaires, facteur essentiel influant sur la qualit de vie, le maintien de
la fonction et de linsertion socioprofessionnelle29.

Ds lors, la rmission clinique, ou au moins le plus petit niveau dactivit de la


maladie doit tre un des objectifs prioritaires pour le clinicien, condition ncessaire
mais non suffisante pour assurer une volution favorable long terme.

Les moyens thrapeutiques utiliss dans la PR comportent les traitements


mdicamenteux gnraux et locaux, linformation du malade, la radaptation
fonctionnelle et les appareillages, lapproche mdico-psychologique et la chirurgie.

Le traitement mdicamenteux de la PR comporte d'une part des thrapeutiques


vise symptomatique (antalgiques, anti-inflammatoires non strodiens, corticodes),
d'autre part des traitements dits de fond susceptibles de freiner lvolution de la
maladie, notamment la progression des lsions radiographiques.

Rsum des recommandations :



Le premier objectif du traitement de la polyarthrite rhumatode est la
rmission ou au moins un tat de faible activit de la maladie (grade A,
niveau 1b).
Labrogation de linflammation est la voie la plus importante pour
atteindre cet objectif (grade D).
Le traitement doit tre adapt en fonction dindices de mesure de
lactivit de la maladie mesurs et documents au moins tous les 1 3
mois jusqu atteinte de lobjectif (grade A, niveau 1b).
Un traitement de fond doit tre dmarr le plus tt possible ds que le
diagnostic de polyarthrite rhumatode est fait (grade A, niveau 1a).

22
9.2. Traitements symptomatiques

Les traitements symptomatiques utiliss dans la prie en charge de la PR sont


rsums dans lannexe 8 avec leurs prsentation et posologie.

9.2.1. Antalgiques

9.2.1.1. Classification des antalgiques

La classification OMS permet de classer les antalgiques suivant leur puissance


daction afin dadapter le traitement lintensit des douleurs (Annexe 9)30. Il existe
trois niveaux :

le niveau I correspond une douleur modre et fait appel un antalgique simple


de type paractamol ;

le niveau II reprsente une douleur forte ncessitant lutilisation dopiacs faibles


(codine, dextropropoxyphne) ;

le niveau III correspond une douleur intense ncessitant lutilisation de


morphiniques.

9.2.1.2. Antalgiques de niveau I

On peut les classer en deux groupes : les antalgiques antipyrtiques et les


antalgiques antipyrtiques anti-inflammatoires.

Le paractamol est lantalgique de rfrence. La puissance antalgique est


comparable celle de laspirine. Le dlai daction est denviron 1 heure et la dure
de lantalgie entre 4 et 6 heures. La posologie recommande est de 0,5 1 g par
prise toutes les 4 6 heures. La dose maximale est de 4 g/j ; celle-ci doit tre
diminue en cas dinsuffisance hpatique ou rnale.

Les antalgiques antipyrtiques anti-inflammatoires comprennent les salicyls (dont


laspirine) et les AINS. Leur activit antalgique rsulte dune inhibition de la synthse
des prostaglandines par la rduction de lactivit des cyclo-oxygnases
priphriques et centrales.

Le chef de file des salicyls est reprsent par laspirine. Il existe des formes
hydrosolubles et effervescentes (Aspgic). Leur dlai daction est compris entre 3

23
et 4 heures et la dure de lantalgie entre 8 et 12 heures. Lantalgie apparat ds 400
mg avec un plafond 1 g. La dose maximale est de 4 g/j. Lactivit anti-inflammatoire
napparat qu partir de 3 g/j. En dehors des effets ulcrignes, hyperuricmiants et
des ractions dhypersensibilit, laspirine allonge le temps de saignement ds 150
mg/j, pendant 6 8 jours.

Parmi les AINS, seules certaines molcules ont reu lindication spcifique
antalgique pour les douleurs modres intenses : il sagit de libuprofne
(Nurofen), du fnoprofne (Nalgsic), et du ktoprofne (Profnid). Leur effet
antalgique dure 4 8 heures et plafonne partir de 400 mg pour libuprofne et 100
mg pour le ktoprofne. Les AINS antalgiques ne doivent jamais tre utiliss en
association dautres AINS. Leur prescription impose de surveiller et de prvenir la
survenue deffets secondaires potentiellement graves, dautant plus chez le sujet g
(complications hpatiques, gastro-intestinales, allergiques, hmatologiques et
rnales).

Le paractamol est frquemment utilis en association avec les AINS. En effet, leurs
mcanismes daction diffrents permettent, lors dune utilisation conjointe, une
rduction des doses et de la toxicit.

9.2.1.3. Antalgiques de niveau II

Les opiacs faibles sont essentiellement reprsents par la codine et le tramadol.

- La codine est mtabolise au niveau hpatique soit en drivs glycurons,


soit en morphine (10 p. 100). Elle est utilise en association au paractamol
(Codoliprane). partir de 20 mg, la codine prsente une antalgie additive
avec 400 500 mg de paractamol. La posologie habituelle est de 3
comprims par jour avec un maximum de six. Les effets secondaires
(nauses, somnolence, constipation) sont assez frquents lorsque la dose
dpasse 100 120 mg/j et limitent la prescription au long cours. La
dpendance nexiste quaux doses suprathrapeutiques.
- Le dextropropoxyphne a t retir du march Marocain.
- Le chlorydrate de tramadol (Tramal) est un antalgique central dont lefficacit
est due la synergie entre un effet opiode et mono-aminergique central. Il a
une action similaire au dextropropoxyphne avec un moindre risque de

24
dpendance ; cependant, il sera utilis avec prudence chez les patients
dpendants des opiodes. Il peut induire des nauses, une somnolence ou
des vertiges. Il est commercialis sous forme de comprims de 50 mg et de
suppositoires de 100 mg. La dose habituelle est de 150 mg par jour.

9.2.1.4. Antalgiques de niveau III (opiacs forts)

Lutilisation de la buprnorphine (Temgsic) est limite par lexistence dune


posologie plafond. Elle peut cependant tre utilise par voie parentrale (IM, IV ou
SC), essentiellement lhpital, car il faut surveiller le risque de survenue dune
dpression respiratoire. Une ampoule 0,3 mg induit une analgsie en 10 20
minutes qui dure 6 8 heures. La voie sublinguale sous forme de glossettes 0,2
mg prsente un intrt dans le cadre de la prvention de la douleur lors dun soin
douloureux. La posologie sera dun 3 comprims par jour.

Les agonistes purs correspondent aux morphiniques (stupfiants, ordonnance


scurise). Plusieurs formes sont disponibles selon la voie dadministration :

par voie orale : le sulfate de morphine. Ladaptation des doses de morphine en


ambulatoire est dautant plus facile quil existe actuellement de nombreuses formes :
le sulfate de morphine action rapide (Sevredol 10 et 20 mg) est utile pour initier
un traitement par morphine. Il permet de dfinir la posologie minimale efficace. Il peut
galement tre utilis pour complter un traitement par morphine LP et peut tre
utilis en cas daccs douloureux transitoire. La posologie de dpart est en gnral
de 60 mg/j en six prises (10 mg/4 h). Si la douleur nest pas contrle, il faut
augmenter la posologie journalire de morphine denviron 50 p. 100 soit en
diminuant lintervalle entre les prises, soit en augmentant la dose chaque prise. Le
sulfate de morphine LP sur 12 heures (10, 30, 60, 100 et 200 mg) permet une
administration biquotidienne et une adaptation souple de la posologie (Skenan LP
et Moscontin). Le sulfate de morphine LP sur 24 heures (Kapanol LP 20, 50 et
100 mg) a lavantage, aprs adaptation de la posologie, dune prise quotidienne
unique, en gnral le matin 8 heures (il nest pas commercialis au Maroc). Il faut
dbuter le traitement 50 mg/j, puis augmenter de 20 mg tous les 1 3 jours. Pour
le sujet g, la dose quotidienne de dpart est de 20 mg ;

25
par voie transdermique : le fentanyl (Durogsic 25, 50 et 75 g/h) (stupfiant
prescrit sur carnet souche : rgle des 7 jours). Il faut dbuter le traitement par 25
mg/h, puis augmenter les doses par palier de 25 mg toutes les 72 heures jusqu
obtenir lantalgie. Il faut changer le dispositif toutes les 72 heures;

9.2.1.5. Mdicaments co-analgsiques

Ces produits de structure chimique diffrente peuvent tre utiliss soit pour traiter
des types spcifiques de douleur, soit en association avec les analgsiques pour
amliorer le confort des patients. Bien que ntant pas de vrais antalgiques au sens
pharmacologique, ces mdicaments peuvent participer la diminution des douleurs.

-Les antidpresseurs tricycliques ont une action antalgique propre, probablement


centrale, spinale ou supraspinale. Les antidpresseurs tricycliques, inhibiteurs des
mono-amines, possdent laction antalgique la plus efficace. Ce sont surtout la
clomipramine (Anafranil 25mg) et lamitriptyline (Laroxyl 25 mg ou gouttes). Les
doses utilises pour obtenir leffet antalgique sont infrieures aux doses
antidpressives. Le dbut et larrt du traitement doivent tre progressifs. Laction
apparat partir du septime jour. Une seule prise est possible, le matin pour la
clomipramine et le soir pour lamitriptyline. La survenue frquente deffets
secondaires (scheresse buccale, constipation, somnolence diurne, asthnie et
confusion mentale chez le sujet g) en limite souvent lutilisation et impose de
dbuter doses faibles. Lamitriptyline la dose de 5 25 mg/j constitue le
traitement de premire intention.

-Les anti-pileptiques correspondent au clonazpam (Rivotril) actuellement moins


utilis du fait de la commercialisation de la gabapentine (Neurontin 300 mg) et de la
prgabaline (Lyrica 75 et 150 mg). Linitialisation du traitement doit, dans tous les
cas, tre progressive. La somnolence frquemment rapporte pour le clonazpam en
limite lutilisation. Au cours du traitement par gabapentine peuvent survenir des
convulsions, des ataxies, des vertiges, des asthnies, des cphales, des nauses
et une somnolence. Ce traitement est malgr tout mieux tolr chez la majorit des
patients. Il faut espacer la prise de 2 heures avec les topiques gastro-intestinaux. Le
traitement dbute 600 mg le premier jour et la posologie est augmente de 300 mg
chaque jour. La prgabaline est mieux tolre et ne ncessite pas de surveillance

26
particulire. Le traitement dbute 150 mg le premier jour et la posologie est
augmente 300 mg aprs 8 15 jours.

9.2.1.6. Antalgiques locaux

9.2.1.6.1. Emla

Disponible en patch et en crme 5 p. 100, lEmla (eutectic mixture of local


analgesics) est un mlange concentration gale de lidocane et de prilocane. Elle
est utilise pour la prvention de la douleur lors dactes de ponction veineuse ou
sous-cutane, lors de chirurgie dermatologique superficielle ou avant une biopsie.

9.2.1.6.2. Capsacine

La capsaicine, agent piquant de plusieurs pices, possde une action activatrice des
fibres nociceptives de type C. Cette action rend compte de la sensation de brlure
observe lors dune application cutane unique de capsacine. Lors dapplications
locales rptes, la capsacine provoque une dsensibilisation des fibres
nociceptives, une rarfaction en neuromdiateurs et un blocage de la conduction
nerveuse. Lefficacit de la capsacine en crme des concentrations allant de 0,025
0,075 p. 100 a t prouve par des tudes contrles pour le traitement de
certaines douleurs neuropathiques (Geldolor).

9.2.2. Anti-inflammatoires non strodiens (AINS)

Les AINS utiliss dans la PR sont nombreux, ils sont trs utiles court terme du fait
de leur effet la fois anti-inflammatoire et antalgique (Annexe 10). Cet effet est d
principalement linhibition de la cycloxygnase.

Il ny a pas de hirarchie entre les AINS au cours de la PR. Gnralement,


diffrents AINS sont essays jusqu ce que les symptmes soient contrls. On
peut proposer soit des drivs propioniques (ktoprofne, naproxne, ibuprofne),
des indoliques (indomtacine), des arylactiques (diclofnac), des oxicams
(piroxicam, tnoxicam, mloxicam). On utilise volontiers des formes retard qui
permettent de limiter le nombre de prises quotidiennes.

Les coxibs sont des inhibiteurs slectifs de la cyclo-oxygnase (COX) de type 2 cest
dire quils possdent leffet antalgique et anti-inflammatoire des AINS mais pas

27
leffet inhibiteur sur la COX-1 qui est responsable de leffet antiagrgant plaquettaire
et de leffet dltre sur la muqueuse digestive31.

La plupart des AINS classiques ont obtenu une AMM dans la PR tablie, mais nont
pas t rcemment valus dans cette maladie. Les tudes rcentes valuant les
AINS dans la PR concernent essentiellement les Coxibs32.

9.2.2.1. Indications

Les AINS (coxib inclus) sont des mdicaments symptomatiques, utiles pour traiter la
douleur et la raideur notamment matinale (grade A). Dans la PR, ils peuvent tre
prescrits en association aux traitements de fond, si ceux-ci ne permettent pas de
contrler compltement la douleur et la raideur.Les AINS ne peuvent tre prescrits
seuls que dans les PR squellaires non actives et non volutives. Il nest pas
possible de recommander une molcule plus quune autre.

9.2.2.2. Prcautions

Il est recommand de prescrire les AINS (coxib inclus) en tenant compte de leurs
effets indsirables possibles33. Il est ncessaire de prescrire ces mdicaments :

la posologie minimale efficace et pendant la dure la plus brve possible ;


en valuant le rapport bnfice/risque pour chaque patient, particulirement
chez les sujets de plus de 65 ans ayant des comorbidits (insuffisance
cardiaque, insuffisance rnale, HTA, consommation de tabac, diabte,
dyslipidmie, antcdent dulcre gastro-duodnal), en associant si
ncessaire des mesures prventives, notamment digestives34.

9.2.3. Corticodes

9.2.3.1. Indications

La corticothrapie par voie gnrale est efficace sur les symptmes de la PR et


notamment sur la douleur, la raideur et linflammation articulaire ou tnosynoviale
(grade A)35. linverse de la PR dbutante o un effet structural modeste a t
dmontr, il ny a pas de donnes disponibles qui permettent de dmontrer une
efficacit structurale de la corticothrapie dans la PR en phase dtat36.

28
La corticothrapie a des effets indsirables constants moyen et long terme,
notamment de type cardio-vasculaire, mtabolique et osseux, augmentant long
terme la morbidit en particulier cardio-vasculaire, voire la mortalit (grade B).

En tenant compte de ces lments, dans la PR la corticothrapie par voie gnrale


peut tre propose :

soit faible dose et de manire transitoire pour contrler les symptmes


articulaires de la maladie en cas de PR active, en attendant lefficacit des
traitements de fond, ou lors dune pousse explique par un vnement
intercurrent (stress, etc.). Elle doit alors toujours tre prescrite en association
aux traitements de fond ;
soit plus rarement vise palliative, faible dose de manire plus prolonge,
avec ou sans traitement de fond, en cas de contre-indication aux traitements
de fond classiques et aux biothrapies, aux AINS ou en cas dchec de la
plupart de ces traitements ;
soit posologie modre ou leve en cas de manifestations extra-articulaires
systmiques : vascularite ou atteinte pleuro-pulmonaire cardiaque ou
neurologique.

9.2.3.2. Molcule utilise, posologie, fractionnement

Il est recommand dutiliser dans la polyarthrite rhumatode une corticothrapie


demi-vie courte par voie orale telle que la prednisone ou ses drivs (accord
professionnel).

Il est fortement recommand dutiliser la posologie minimale efficace qui, titre


dindication, peut tre au maximum :

en attendant lefficacit dun traitement de fond ou en cas de survenue dune


pousse : 0,2 mg/kg/j ;
en cas de traitement au long cours : 0,15 mg/kg/j ;
en cas de manifestations cliniques extra-articulaires systmiques (vascularite
ou atteinte pleuro-pulmonaire cardiaque ou neurologique) : 0,5 1 mg/kg/jour.

Il est habituellement recommand dutiliser la corticothrapie orale en dose unique le


matin, pour respecter le rythme nycthmral du cortisol. Dans certains cas, la

29
prdominance nocturne ou matinale des symptmes justifie le fractionnement de la
corticothrapie journalire en une dose matinale et une dose vesprale.

9.2.3.3. Dure

La dure de la corticothrapie gnrale doit toujours tre la plus courte possible, en


tenant compte de lindication retenue.

Il est recommand de toujours envisager une rduction progressive de la posologie


avec comme objectif un sevrage complet. Si la corticothrapie gnrale est retenue
pour le traitement des symptmes articulaires inflammatoires, dans lattente de leffet
du traitement de fond, la dure de la corticothrapie doit tre de 2 6 mois au
maximum.

En cas de corticodpendance (qui peut tre dfinie comme une impossibilit de


diminuer la posologie sans ractivation de la maladie sous un seuil de 0,1 0,15
mg/kg/j dquivalent prednisone), il est fortement recommand denvisager une
modification du traitement de fond pour permettre la rduction de cette
corticothrapie.

9.2.3.4. Mesure associer

Dans la PR, les mesures associes une corticothrapie gnrale correspondent


aux mesures de toute corticothrapie au long cours. Il est fortement recommand de
mettre en place ds linstauration de la corticothrapie des mesures hygino-
dittiques permettant de limiter les risques cardio-vasculaires, mtaboliques et
osseux.

Au plan osseux, en cas de mise en place dune corticothrapie suprieure 7,5 mg/j
de prednisone pour une dure minimale de 3 mois, il est recommand deffectuer
une ostodensitomtrie dont les rsultats orienteront la stratgie thrapeutique et de
se rfrer aux recommandations de lAfssaps sur le traitement de lostoporose
cortisonique.

Il ny a pas dintrt associer systmatiquement des inhibiteurs de la pompe


protons une corticothrapie.

9.2.3.5. Bolus de corticodes

30
Il ny a gnralement pas dindication de corticothrapie par voie parentrale dans la
PR. Cependant, de fortes doses de corticodes en perfusion (bolus de
mthylprednisolone de 250 1 000 mg) (grade C), voire en intramusculaire, peuvent
tre indiques :

soit en cas de pousse inflammatoire importante (grade C) afin de limiter la


corticothrapie orale quotidienne ;
soit en cas de manifestations systmiques extra-articulaires svres.

Rsum des recommandations :



Ladjonction de glucocorticodes faible dose est bnfique au dbut du
traitement mais doit tre arrte aussi vite que ltat clinique du patient
le permet (grade A, niveau 1a).
En cas de corticodpendance (qui peut tre dfinie comme une
impossibilit de diminuer la posologie sans ractivation de la maladie
sous un seuil de 0,1 0,15 mg/kg/j dquivalent prednisone), il est
fortement recommand denvisager une modification du traitement de
fond pour permettre la rduction de cette corticothrapie (grade B).
Dans la PR, les mesures associes une corticothrapie gnrale
correspondent aux mesures de toute corticothrapie au long cours. Il est
fortement recommand de mettre en place ds linstauration de la
corticothrapie des mesures hygino-dittiques permettant de limiter
les risques cardio-vasculaires, mtaboliques et osseux.
De fortes doses de corticodes en perfusion (bolus de
mthylprednisolone de 250 1 000 mg) voire en intramusculaire,
peuvent tre indiques soit en cas de pousse inflammatoire importante
(grade C) afin de limiter la corticothrapie orale quotidienne ; soit en cas
de manifestations systmiques extra-articulaires svres (grade C).

9.3. Traitements de fond

9.3.1 Donnes gnrales

On attribue le terme de traitement de fond de la PR un mdicament ayant un effet


symptomatique retard et thoriquement un effet sur lvolution de la maladie,
notamment sur la progression radiographique articulaire. Les Anglosaxons utilisent le
terme de DMARD pour Disease Modifying Anti Rheumatic Drug pour qualifier
un traitement de fond de la PR.
31
Les principaux traitements de fond utiliss dans la PR et disposant dune indication
dans la PR sont actuellement le mthotrexate, le lflunomide, la sulfasalazine, les
antipaludens de synthse, les sels dor, ou la ciclosporine ou rarement des
mdicaments immunosuppresseurs tels que lazathioprine, le cyclophosphamide
faible doses (Annexe 11).

Ces traitements de fond sont appels traitements de fond dits classiques par
opposition aux biothrapies telles que les anti-TNF alfa qui sont galement des
traitements de fond de la PR mais apparus plus rcemment et disposant galement
dindications dans la PR.

Les biothrapies sont issues de lvolution des connaissances immuno-


pathologiques des 30 dernires annes, ces molcules rcentes ouvrent
actuellement des perspectives thrapeutiques nouvelles et varies. Ces agents
biologiques comprennent des rcepteurs solubles du TNF (tanercept = Enbrel),
des anticorps monoclonaux dirigs contre le TNF alpha (infliximab = Remicade ou
adalimumab = Humira), ou le Lymphocyte B (rituximab = Mabthera), un inhibiteur
du rcepteur de lIL1 (Anakinra = Kineret), un inhibiteur de la costimulation
lymphocytaire (abatacept = Orencia) et un inhibiteur du rcepteur de lIL6
(Tociluzimab = Actemra).

Lefficacit clinique des traitements de fond de la PR a t apprcie dans la plupart


des cas dans des tudes contrles randomises sur des priodes de six mois tant
donn leffet retard de ces mdicaments. Pour les plus anciens de ces traitements,
les mthodologies utilises sont souvent discutables ce qui fait quil est difficile
daffirmer que les posologies utilises sont les plus adaptes. Actuellement,
lvaluation clinique des traitements de fond de la PR est parfaitement codifie et
repose soit sur les critres de lAmerican College of Rheumatology (ACR) et lon
parle de patients rpondeurs ACR 20 %, ACR 50 %, ou ACR 70 %, en fonction de
limportance de cette rponse, soit sur les critres europens de lEULAR (European
League Against Rheumatism) bass sur le score dactivit DAS (Disease Activity
Score). Lincapacit fonctionnelle est galement value par lindice HAQ (Health
Assessment Questionnaire), et la qualit de vie par le score SF-36. Lefficacit long
terme des traitements de fond de la PR sera value sur le long terme
thrapeutique, sur la survenue de rmission (rponse ACR maintenue ou rponse

32
ACR 90 %, DAS 28 2,6) et sur leffet structural (scores de Sharp modifi et de
Larsen).

9.3.2. Traitements de fond classiques

9.3.2.1. Mthotrexate

9.3.2.1.1.Prsentation

METHOTREXATE 2,5 mg, comprims (non disponible au Maroc)

METHOTREXATE 5 mg, solution injectable

METHOTREXATE 25 mg, solution injectable

METHOTREXATE 10 mg/ml, solution injectable en seringue pr-remplie (0,75


ml- 1 ml - 1,5 ml - 2 ml- 2,5 ml) (non disponible au Maroc)

Le mthotrexate (MTX) est un antimtabolite. Cest un analogue de lacide folique qui


inhibe la dihydrofolate rductase en se liant de faon rversible cette enzyme,
bloquant la synthse de lADN37. Son antidote est lacide folinique (Lederfoline). Il
est utilis en cancrologie depuis de nombreuses annes forte dose et a t
employ plus rcemment dans la PR posologie beaucoup plus faible.

Le mthotrexate est le traitement de fond de rfrence de la polyarthrite


rhumatode38, 39.

9.3.2.1.2. Posologie :

La posologie recommande est de 7,5 15 mg par semaine. Linstauration du


traitement doit tre effectue de faon progressive par paliers de 2,5 5 mg/semaine
durant 4 6 semaines.

En cas dinefficacit du traitement ou dchec partiel, il est possible daugmenter la


posologie par paliers de 2,5 5 mg/mois partir du 3eme mois de traitement sans
dpasser 25 mg/semaine.

A linitiation, la voie orale est privilgie en premire intention. Le passage la voie


IM ou sous cutane est envisager en cas de mauvaise observance, defficacit

33
partielle, dintolrance digestive ou de non disponibilit (cest le cas au Maroc ou la
voie orale nest pas commercialise).
9.3.2.1.3. Efficacit et tolrance :

Lefficacit clinique du MTX est prouve versus placebo dans le traitement de la PR


tablie (niveau de preuve 1)40, 41.

Il na pas t mis en vidence de diffrence sur lefficacit clinique entre le


Mthotrexate et le lflunomide (niveau de preuve 1).

Lefficacit structurale de MTX est prouve versus placebo (niveau de preuve 2).

Sur des tudes de faible qualit mthodologique, le MTX a dmontr une efficacit
structurale suprieure versus dautres DMARDs : AZA (niveau de preuve 3), DP
(niveau de preuve 4), AUR (niveau de preuve 3). On ne peut pas conclure sur la
diffrence defficacit structurale du MTX versus SdO (niveau de preuve 4).

Les tudes nont pas mis en vidence de supriorit du MTX versus LEF sur la
progression radiographique 12 mois (niveau de preuve 1).

Deux tudes rcentes suggrent un gain defficacit en passant une forme


parentrale en cas de rponse insuffisante une forme orale (niveau de preuve 2) et
(niveau de preuve 3).

9.3.2.1.4. MTX en association aux anti-TNF:

En se rfrant la section qui traite de lefficacit des biothrapies versus placebo et


versus autres DMARDS, lensemble des tudes disponibles montrent une supriorit
de lassociation MTX + anti-TNF (adalimumab, tanercept, infliximab) par rapport
lefficacit des anti-TNF lorsquils sont utiliss en monothrapie42.

9.3.2.1.5. Tolrance :

Le RCP ne hirarchise pas les effets secondaires en termes de frquence.

Llvation des transaminases est la principale cause darrt de traitement (niveau


de preuve 1)43.

Les examens complmentaires raliser imprativement linitiation du


mthotrexate sont lhmogramme, les transaminases, la cratinine avec mesure de

34
la clairance et la radiographie du thorax. Il est galement souhaitable de raliser des
srologies des hpatites B et C et un dosage de lalbuminmie. En cas
dantcdents ou de symptmes respiratoires, il est conseill de raliser une EFR
(exploration fonctionnelle respiratoire) avec mesure de la DLCO (capacit de
diffusion pulmonaire de loxyde de carbone).
La surveillance du traitement est clinique et biologique. Le patient doit tre
parfaitement inform oralement et si possible par crit des risques potentiels du
traitement et notamment de leffet secondaire respiratoire. Un bilan biologique tous
les mois au cours des trois premiers mois, puis toutes les 4 12 semaines est
conseill. Les examens complmentaires raliser imprativement dans le cadre du
suivi dun traitement par mthotrexate dans la PR sont lhmogramme, les
transaminases et la cratininmie44, 45.
Les effets secondaires les plus frquents sont digestifs avec des nauses aprs la
prise de mthotrexate. Une cytolyse hpatique peut compliquer la prise de
mthotrexate. Elle est dose dpendante. On ne retient son caractre pathologique
que si les transaminases sont suprieures au moins deux fois la limite suprieure
de la normale. En pratique, une augmentation des transaminases plus de trois fois
la normale ncessite linterruption transitoire du traitement. Dans la majorit des cas
le traitement peut tre repris ds normalisation une posologie plus basse. Une
supplmentation en folates peut tre propose pour limiter les effets secondaires. En
pratique, lacide folique (Spciafoldine) peut tre prescrit une posologie minimale
de 5mg en une prise hebdomadaire, distance de la prise du mthotrexate46, 47. Une
biopsie hpatique doit tre ralise chez des patients traits par mthotrexate avec
succs mais ayant de faon persistante une augmentation des transaminases ou
une hypoalbuminmie. Une leucopnie, une thrombocytopnie, une anmie et plus
rarement une pancytopnie peuvent survenir tout moment, y compris ds la
premire prise de mthotrexate. En cas, deffets indsirables particulirement
svres, notamment hmatologiques, lacide folinique (Lederfoline) peut tre utilis.
La pneumopathie interstitielle hypoxmiante est rare (2,2 7,7 %) mais grave
engageant le pronostic vital. La prise en charge est une urgence. Cette
pneumopathie se traduit par une toux sche, une dyspne et de la fivre dapparition
rapide. Le bilan radiographique montre un syndrome interstitiel bilatral qui est
prcis par un scanner thoracique en coupes fines. Le lavage broncho-alvolaire est
indispensable. Il montre une alvolite lymphocytaire avec prdominance de

35
lymphocytes T CD4 et surtout il permet dliminer une surinfection bactrienne ou
germes opportunistes (liquide renfermant une majorit de polynuclaires). Le
traitement de la pneumopathie induite par le mthotrexate comporte, outre larrt
dfinitif du mthotrexate, une corticothrapie massive sous forme de bolus
intraveineux et une oxygnothrapie voire une ranimation.
Le mthotexate est tratogne do limportance dune contraception systmatique
chez les femmes en ge de procrer. Pour un homme et plus encore pour une
femme, il est recommand darrter le mthotrexate 3 mois avant la conception.
Lallaitement est galement contre-indiqu.
Enfin, lassociation avec le trimthoprime sulfamthoxazole (Bactrim) est contre-
indique alors que les AINS ne sont plus une contre-indication.

Modalits de prescription du MTX (Recommandations ACR 20081)



Contre-indications
Infections bactriennes actives.
Si atteinte pulmonaire clinique (poumon rhumatode)
Neutropnie (< 3 000),
Syndrome de Felty.
Thrombopnie (< 50 000)
ATCD de mylodysplasie ou lymphome (< 5 ans)
Clearance rnale < 30 mL/mn
Transaminases > 2 N (CI relative)
Hpatites virales actives aigus
Hpatites virales chroniques B (Child C) ou C (Child B-C)
Bilan initial
Hmogramme, transaminases, cratininmie
Srologies VHB, VHC
Vaccination
Antigrippale.
Anti-pneumococcique.
Surveillance
Toutes les 2 4 semaines (< 3 mois)
Puis, toutes les 8 12 semaines (3 6 mois)
Puis, toutes les 12 semaines en moyenne (> 6 mois)

36
Rsum des recommandations :

Le mthotrexate est la pierre angulaire du traitement de la polyarthrite


rhumatode (grade A, niveau 1a).
Si le mthotrexate est contre-indiqu ou non support (intolrance), on pourra
avoir recours lune des molcules suivantes : sulfasalazine, leflunomide ou
sels dor (grade A, niveau 1a).
Lvaluation dun patient pour lequel est envisag lintroduction dun
traitement par mthotrexate devrait inclure la recherche clinique des
principaux facteurs de risque de toxicit du mthotrexate (dont lintoxication
alcoolique), lducation du patient, les dosages biologiques des transaminases,
albuminmie, cratininmie et hmogramme, ainsi que lobtention dune
radiographie de thorax (clichs de moins de 1 an). On peut y associer la
recherche des srologies virales pour le VIH, les virus de lhpatite B et C
ainsi que le dosage de la glycmie jeun, le profil lipidique et un test de
grossesse (Grade C, niveau 4).
Le MTX per os devrait tre initi la dose de 10 15 mg/semaine. La
posologie peut tre augmente de 5 mg toutes les 2 4 semaines jusqu 20
30 mg/s en fonction de la rponse clinique et de la tolrance. Ladministration
parentrale pourrait tre envisage en cas de rponse clinique insuffisante,
dintolrance ou de non disponibilit (Grade B, niveau 2b).
La prescription dau moins 5 mg dacide folique par semaine est fortement
recommande (Grade A, niveau 1a).
Lors de linitiation du MTX ou dune augmentation de posologie, le dosage
des TGP avec ou sans TGO, de la cratininmie et de lhmogramme devrait
tre ralis toutes les 4 6 semaines jusqu obtention dune dose stable, puis
tous les 1 3 mois ensuite. La recherche de facteurs de risque et lvaluation
clinique de la tolrance devraient tre ralises chaque visite (Grade C,
niveau 4).
Le MTX devrait tre interrompu devant toute augmentation confirme des
TGP plus de 3 fois la normale suprieure du laboratoire ; le MTX pouvant
tre repris doses plus faibles aprs normalisation. En cas daugmentation
persistante des TGP sans dpasser 3 fois la normale suprieure du laboratoire,
la dose de MTX devrait tre rduite. Des explorations diagnostiques
complmentaires peuvent tre envisages en cas dlvation persistante des
TGP plus de 3 fois la normale suprieure malgr larrt du MTX (Grade C,
niveau2b).
Le MTX peut tre poursuivi en priode pri-opratoire chez les sujets ayant
une PR et justifiant notamment une chirurgie de type orthopdique (Grade B,
niveau 1b).
Le MTX devrait tre interrompu au moins 3 mois pralablement tout
souhait de grossesse chez les hommes et chez les femmes. Le MTX ne doit pas
tre utilis au cours de la grossesse ou de lallaitement (Grade C, niveau 4)

37
9.3.2.2. Leflunomide

ARAVA 10 mg, comprim pellicul (Non disponible au Maroc)

ARAVA 20 mg, comprim pellicul

ARAVA 100 mg, comprim pellicul

Le LEF est un antimtabolite qui inhibe la synthse de novo des pyrimidines de


faon slective en bloquant une enzyme (dihydro-orotate dshydrognase). Il agit
donc en inhibant la prolifration lymphocytaire T dans la PR active en bloquant la
synthse dADN et le cycle cellulaire. Les posologies utilises dans la PR sont de 20
mg/j en une prise per os. Le RCP indique une posologie de 10 20 mg/j dans la PR
et prconise une dose de charge de 100 mg/j pendant 3 jours pour acclrer
lefficacit du produit. Un consensus international recommande de ne plus dbuter le
traitement par une dose de charge48.

9.3.2.2.1. Indications

Le lflunomide est indiqu chez ladulte dans la polyarthrite rhumatode active, en


tant que traitement de fond,

9.3.2.2.2. Posologie

Le traitement par le lflunomide doit tre dbut par une dose de charge de 100 mg
administre une fois par jour pendant 3 jours. La dose d'entretien recommande est
de 10 20 mg de lflunomide une fois par jour.

Leffet thrapeutique commence habituellement aprs 4 6 semaines et peut


samliorer par la suite jusqu 4 6 mois de traitement.

Aucun ajustement posologique nest recommand chez les patients prsentant une
insuffisance rnale lgre.

Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les sujets de plus de 65 ans.

Les ALAT (SGPT) et la numration globulaire complte, comportant une numration


et une formule leucocytaire et une numration plaquettaire, doivent tre contrles
en mme temps et avec la mme rgularit :

38
Avant le dbut du traitement par le lflunomide,
Toutes les 2 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, et
Ensuite toutes les 8 semaines.

Le mdicament ne doit tre prescrit que par des mdecins spcialistes ayant une
bonne exprience dans le traitement de la polyarthrite rhumatode et du rhumatisme
psoriasique.

9.3.2.2.3. Efficacit

Lefficacit clinique du LEF est dmontre49, 50 :

versusplacebo dans la PR tablie (niveau de preuve 1) ;

compar aux autres DMARDs (niveau de preuve 1).

Versus MTX, lefficacit du LEF nest pas diffrente sur 5 des 6 critres OMERACT
disponibles 6 mois (EVA activit maladie patient est en faveur du LEF). 24 mois,
le LEF est suprieur au MTX sur le HAQ.

Versus SSZ, lefficacit du LEF nest pas diffrente sur 5 des 8 critres OMERACT
6 mois. LEVA douleur et le HAQ sont en faveur du LEF, tandis que la VS est en
faveur de la SSZ. Une supriorit du LEF sur la SSZ apparat 2 ans sur les critres
ACR 20 et 50, sur le NAD, NAG, EVA activit maladie patient et mdecin, le HAQ.

Lefficacit structurale du LEF :

est dmontre 1 an versus placebo (niveau de preuve 1) ;

il nest pas mis en vidence de diffrence significative :

par rapport au MTX jusqu 2 ans (niveau de preuve 1) ;

par rapport la SSZ 1 an (niveau de preuve 1) et 2 ans (niveau de preuve


3).

9.3.2.2.4. Tolrance

Les effets indsirables suivants sont considrs comme frquents dans la RCP :
leucopnie, ractions allergiques modres, anorexie, amaigrissement
(gnralement non significatif), augmentation modre de la pression artrielle,

39
diarrhes, nauses, vomissements, lsions de la muqueuse buccale, douleurs
abdominales, lvation des transaminases, asthnie, alopcie.

Par rapport aux autres DMARDs, il nexiste pas de diffrence de tolrance versus
SSZ (niveau de preuve 1).

La frquence darrt pour effets secondaires est plus leve dans le bras LEF versus
MTX (niveau de preuve 1).

9.3.2.2.5. tude long terme

Une seule tude a dmontr que lefficacit clinique du LEF est maintenue long
terme(5 ans) (niveau de preuve 3).

9.3.2.2.6. Place dans la stratgie thrapeutique

Compte tenu des phnomnes dchappement thrapeutique ou dintolrance aux


divers traitements de fond, il peut tre procd un changement de traitement de
fond. Le traitement de fond considr comme le plus efficace est le mthotrexate. Le
lflunomide est considr comme une alternative au mthotrexate51.

9.3.2.3. Sulfasalazine

SALAZOPYRINE 500 mg, comprim

La sulfasalazine ou salazosulfapyridine est constitue de la conjugaison d'un


salicyl, lacide 5-aminosalicylique et d'un sulfamide, la sulfapyridine (molcule
active), relis entre eux par un pont azoque. Le mcanisme daction de cette
molcule est mal connu. La sulfasalazine pourrait agir localement sur le tube digestif
car elle induit notamment une diminution des IgA scrtoires. De plus cette molcule
inhibe in vitro lactivit natural killer et diminue le chimiotactisme des polynuclaires52,
53
.

La posologie recommande par le RCP et celle habituellement utilise dans la PR


est de 2 g/j. Elle est atteinte progressivement par paliers rguliers d1cp (cp 500 mg).

La sulfasalazine, comme le mthotrexate, a dmontr un effet structural dans la PR


en phase dtat. Elle peut tre propose comme traitement de fond la posologie

40
initiale de 1 g/jour. La posologie est ensuite augmente par palier hebdomadaire
jusqu 2 3 g/jour.

9.3.2.3.1. Efficacit clinique :

Lefficacit clinique de la SSZ dans le traitement de la PR tablie est dmontre 6


mois versus placebo54 (niveau de preuve 1).

En comparaison avec dautres DMARDS : compare au LEF (niveau de preuve 1) :

lefficacit du LEF nest pas diffrente sur 5 des 8 critres OMERACT 6


mois. LEVA douleur et le HAQ sont en faveur du LEF, tandis que la VS est en
faveur de la SSZ ;

une supriorit du LEF sur la SSZ apparat 2 ans sur les critres ACR 20 et
50, sur le NAD, le NAG, sur lEVA activit maladie patient et mdecin et le
HAQ.

On ne peut pas conclure sur lefficacit clinique versus HCQ, SdO et DP (niveau de
preuve 3).

Il nexiste pas de comparaison directe SSZ-MTX disponible dans la littrature dans le


traitement de la PR tablie.

Lefficacit structurale de la SSZ est prouve 6 mois versus placebo (niveau de


preuve 1).

En comparaison avec le LEF, il ny a pas de diffrence mise en vidence 6 mois,


1 an (niveau de preuve 1) et 2 ans (niveau de preuve 3).

En comparaison avec HCQ : La SSZ est suprieure 1 an dans une tude avec des
rserves mthodologiques (niveau de preuve 3).

9.3.2.3.2. Tolrance :

Le RCP du produit ne hirarchise pas les effets secondaires en termes de frquence.


Compare aux autres DMARDs, il nest pas mis en vidence de diffrence versus
LEF 6 mois (niveau de preuve 1), DP et HCQ 36 semaines (niveau de preuve 3).

La SSZ est mieux tolre que les SdO 36 semaines (niveau de preuve 3).

41
9.3.2.3.3. tude long terme :

Dans une mta-analyse comparant le risque relatif darrt de diffrents traitements


de fond de niveau de preuve 3, le risque relatif darrt de traitement global (RR) 60
mois est moins bon compar au MTX (RR arrt global = 1,6 p < 0,0001) et aux SdO
(RR arrt global = 1,14 p = 0,008).

9.3.2.4. Antipaludens de synthse

NIVAQUINE 100 mg, comprim scable (Chloroquine DCI).


PLAQUENIL 200 mg, comprim pellicul (Hydroxychloroquine sulfate DCI)
(Non disponible au Maroc).

Les anti-paludens de synthse, drivs 4-aminoquinolines, sont des bases faibles


qui altreraient les fonctions physiologiques pH acide et qui inhiberaient divers
processus intra-cellulaires (intra-lysosomial en particulier). De plus, ils inhibent le
chimiotactisme et la phagocytose des polynuclaires et des monocytes et ont un
effet immunosuppresseur (inhibition slective de la libration dIL 1 par les
monocytes)55. La posologie recommande pour lhydroxychloroquine par le RCP
dans la PR est de 2 3 cp /jour en traitement dattaque en 2 ou 3 prises puis 1 2
cp/j en traitement dentretien en 1 ou 2 prises (cp 200 mg). La posologie
habituellement utilise dans la PR est de 400 mg/j. Pour la chloroquine, la posologie
habituelle est de 3 comprims par jour.

9.3.2.4.1. Efficacit clinique :

Lefficacit clinique de lhydroxychloroquine dans la PR est tablie : versus placebo,


lHCQ montre une efficacit clinique de faible amplitude concernant 6 des 8 critres
OMERACT. Lamlioration fonctionnelle nest pas dmontre (niveau de preuve 1).

Il nest pas possible de conclure sur lefficacit de hydroxychloroquine versus les


autres DMARDS car il ny a pas dtude de qualit mthodologique suffisante
disponible.

Lefficacit structurale de hydroxychloroquine nest pas dmontre versus placebo


(niveau de preuve 1).

9.3.2.4.2. Tolrance :

42
Le RCP du produit ne hirarchise pas les effets secondaires en termes de frquence.
Compare au placebo, la tolrance est bonne 6 mois (niveau de preuve 1).

Compare aux autres DMARDs, il nest pas mis en vidence de diffrence de


tolrance versus SSZ 36 semaines (niveau de preuve 3).

tudes long terme : les donnes de la littrature sont insuffisantes pour conclure.
Quelques rares tudes disponibles montrent que lhydroxychloroquine est mieux
tolre que la chloroquine.

9.3.2.5.Sels dor

Dutilisation empirique, le mcanisme daction des sels dor na jamais t clairement


montr. Cette spcialit continue avoir une place dans la stratgie thrapeutique et
est utile certains patients. Le rapport efficacit/effets indsirables est moyen.

9.3.2.5.1. Sels dor injectables

Aurothiopropanol sulfonate de sodium 30% dor

ALLOCHRYSINE : Solution injectable IM : 25-50 et 100 mg

La posologie recommande par le RCP dans la PR est pour le traitement dattaque :


injections hebdomadaires IM de 25 50 mg jusqu une dose totale de 700 1000
mg (ampoules de 25, 50 et 100 mg). En traitement dentretien : injections IM de 50
mg tous les 15 21 jours. La posologie utilise habituellement dans la PR est de 50
100 mg/semaine en traitement dattaque jusqu une dose totale de 1 2 g en
fonction du poids, et de 50 100 mg toutes les 2 4 semaines en traitement
dentretien. Les sels dor ne sont actuellement utiliss dans la PR que dans des cas
exceptionnels. A noter larrt de leur commercialisation au Maroc.

9.3.2.5.2.Efficacit clinique :

Lefficacit clinique des sels dor est prouve versus placebo sur des critres
cliniques (NAG, EVA activit maladie value par le patient et le mdecin) et sur un
critre biologique (VS) (niveau de preuve 1)56.

Compare au MTX et la SSZ, les donnes disponibles ne permettent pas de


conclure (niveau de preuve 3 et 4).

43
Les donnes structurales contradictoires et les faiblesses mthodologiques de ces
tudes ne permettant pas de conclure.

9.3.2.5.3.Tolrance :

Le RCP du produit ne hirarchise pas les effets secondaires en termes de frquence.


La tolrance est moins bonne compare lHCQ (niveau de preuve 3).

tude long terme : Le maintien thrapeutique est mdiocre. Les arrts de


traitement sont de 30 % 6 mois (niveau de preuve 1). Dans la mta-analyse
comparant le maintien de diffrents traitements de fond (niveau de preuve 3), le
risque relatif darrt global de traitement 60 mois est moins bon compar au MTX
(RR arrt global = 1,4 p < 0,0001) mais est meilleur compar la SSZ (RR arrt
global = 1,14 p = 0,008).

9.3.2.5.4.Sels dor oraux

Auranofinou RIDAURAN : Comprim pellicul de 3 mg (Non disponible au


Maroc)

Ils ne sont plus utiliss dans le traitement de la polyarthrite rhumatode.

9.3.2.6. Immunodpresseurs

9.3.2.6.1. Cyclophosphamide

ENDOXAN 50 mg, comprim enrob

ENDOXAN 500 mg, ampoule injectable

Le cyclophosphamide est un agent alkylant avec effet cytotoxique marqu sur les
monocytes macrophages et autres leucocytes. Ce produit est exceptionnellement
utilis et il nexiste pas de posologie consensuelle.

9.3.2.6.1.1. Indications

Utilis faible dose, dans le traitement des polyarthrites rhumatodes,


granulomatose de Wegener, de certaines formes svres de lupus rythmateux
aigus dissmins, de nphropathies autoimmunes cortico-rsistantes.

44
9.3.2.6.1.2. Posologie

Le cyclophosphamide par voie orale :

La posologie habituelle est de 100 200 mg/m2/jour (soit 2,5 5 mg/kg/jour) par
cycles courts de 1 14 jours. L'administration est rpte toutes les 2 4 semaines.
Des posologies plus faibles de 40 100 mg/m2/jour (soit 1 2,5 mg/kg/jour) peuvent
tre utilises, sans interruption, en traitements prolongs. Les comprims doivent
tre administrs le matin jeun en associant une absorption suffisante de boisson au
moment de la prise et immdiatement aprs.

Le cyclophosphamide par voie intra-veineuse:

La voie intra-veineuse apporte plus de bnfice en cas de vascularite grave. La


posologie habituelle est de 500 750 mg/m2 toutes les 2 4 semaines.

9.3.2.6.1.3. Efficacit clinique :

Le cyclophosphamide n'est plus employ dans les polyarthrites rhumatodes


classiques, y compris dans les formes svres, mais il garde une place indiscutable
dans les polyarthrites rhumatodes compliques de vascularite (ou vascularites
rhumatodes).

Cette spcialit est un mdicament de recours. Son rapport efficacit / effets


indsirables dans cette indication est important.

9.3.2.6.2. Ciclosporine

NEORAL

Capsules 10 mg, 25 mg, 50 mg et 100 mg.

Solution buvable 100 mg/ml.

SANDIMMUN

Capsules 25 - 50 et 100 mg.

Solution buvable100 mg/ml.

45
La ciclosporine est un dcapeptide cyclique extrait de la culture dun champignon.
Elle exerce un effet immunosuppresseur sur la population lymphocytaire CD4 via
linhibition de la transcription de cytokines comme lIL2.

La posologie recommande par le RCP dans la PR est de 3 mg/kg/j doses


progressive en 2 prises (glule 25, 50 ou 100 mg). La posologie habituellement
utilise dans la PR est de 2,5 5 mg/kg/j doses progressive en 2 prises.

Une dure de traitement de 12 semaines peut tre ncessaire pour atteindre une
pleine efficacit.Un contrle rgulier de la cratininmie doit tre systmatiquement
effectu, ainsi quun contrle rgulier de la pression artrielle.

La Ciclosporine est indique dans les formes actives et svres de polyarthrite


rhumatode et en cas dinefficacit, dintolrance ou de contre-indications des
traitements classiques, y compris le mthotrexate. Le rapport efficacit/effets
indsirables est important. La place de cette spcialit dans la prise en charge de la
polyarthrite rhumatode active et svre en cas dinefficacit, dintolrance ou de
contre-indications des traitements classiques y compris le mthotrexate, est
importante.

9.3.2.6.3. Azathioprine

IMUREL 50 mg, comprim pellicul

IMUREL 25 mg, comprim pellicul

9.3.2.6.3.1. Indications

IMUREL pourrait tre indiqu dans les formes svres de la PR, chez les patients
intolrants aux corticodes ou corticodpendants ou dont la rponse thrapeutique
est insuffisante en dpit de fortes doses de corticodes.

9.3.2.6.3.2. Posologie

Il est conseill de prendre ce mdicament au cours des repas, afin dviter les
troubles gastro-intestinaux.La posologie et la dure du traitement sont variables
suivant les indications.A titre indicatif : la dose dattaque nexcde habituellement pas
3 mg/kg/jour et la dose dentretien est habituellement comprise entre 1 et 3

46
mg/kg/jour.Si aucune amlioration nest constate aprs 6 mois de traitement, larrt
du mdicament devra tre envisag.

9.3.2.6.3.3. Efficacit clinique :

Lefficacit clinique (mais non biologique) de azathioprine versus placebo est


dmontre dans le traitement de la PR (niveau de preuve 2). Leffectif des tudes
prises isolment est trop restreint pour pouvoir conclure.

Les donnes de la littrature ne permettent pas de conclure quant lefficacit


versus dautres DMARDs. Lefficacit structurale nest pas dmontre dans une
mta-analyse ni dans le reste de la littrature.

9.3.2.6.3.4. Tolrance :

Les effets indsirables les plus frquents indiqus dans la RCP sont de nature
hmatologique.

tudes long terme : les donnes de la littrature sont insuffisantes pour conclure.

Rsum des recommandations :

En cas de polyarthrite rhumatode svre ou de contre-indications aux diffrents


traitements classiques ou biothrapies, lutilisation des produits suivants en
monothrapie ou en association aux autres DMARDs classiques peut tre
envisage : cyclosporine A, azathioprine, cyclophosphamide (grade B, niveau 1a).

9.3.3. Combinaisons thrapeutiques de DMARD

Il nexiste pas dtudes de qualit suffisante dmontrant la supriorit de lassociation


simultane de 2 traitements de fond versus une monothrapie dans le traitement de
la PR tablie57.

Chez les patients insuffisamment rpondeurs au MTX, il existe un bnfice clinique


ajouter au MTX un autre DMARD58 tel que :

le LEF dans ltude de Kremer et al. (niveau de preuve 2) ;

les SdO dans ltude de Lehman et al. (niveau de preuve 2) ;

la CsA dans ltude de Tugwell et al. (niveau de preuve 3).

47
Concernant lassociation MTX-SSZ, les donnes sont contradictoires : Il na pas t
mis en vidence de bnfice clinique ajouter de la SSZ au MTX plutt que de
substituer de la SSZ au MTX (niveau de preuve 1).

Dans une autre tude avec patients insuffisamment rpondeurs la SSZ, il existe un
bnfice clinique ajouter du MTX (niveau de preuve 2).

Deux tudes ont montr une moindre progression structurale en cas dassociation
thrapeutique de DMARDs (MTX + CsA) en cas de rponse insuffisante une
monothrapie (CsA ou MTX) mais avec un faible niveau de preuve : Gerards et al.
(niveau de preuve 3) ; Marchesoni et al. (niveau de preuve 3)

Deux tudes de niveau 3 montrent une supriorit de lassociation simultane de 3


traitements de fond versus une monothrapie dans le traitement de la PR tablie,
sans augmentation de la toxicit, mais sont jugs de niveau de preuve insuffisant
pour conclure.

9.3.4. Conclusion gnrale sur les DMARDs traditionnels

Aprs synthse de lensemble des donnes concernant les DMARDs traditionnels, il


apparat globalement que Le MTX, la SSZ et le LEF sont actuellement les 3
DMARDs qui ont dmontr une efficacit clinique et structurale59, 60
(niveau de
preuve 1).

Dans une mta-analyse (niveau de preuve 1) la tolrance est meilleure avec le MTX
quavec le LEF (avec dose de charge), et il nest pas mis en vidence de diffrence
entre la SSZ et le LEF. Il nexiste pas de comparaison directe MTX versus SSZ
disponible dans la littrature concernant la tolrance dans le traitement de la PR.
Leffet long terme semble meilleur avec le MTX quavec le SSZ (niveau de preuve
3). Le LEF a galement montr un maintien de lefficacit clinique 5 ans dans une
tude (niveau de preuve 3).

Les SdO ont galement dmontr une efficacit clinique (niveau de preuve 1) mais
lefficacit structurale est difficile valuer en raison de la prsence de rsultats
disponibles dans des tudes de faible qualit mthodologique. La tolrance est
moins bonne que le MTX ou la SSZ (niveau de preuve 3).

48
LHCQ et lAUR sont des DMARDs ayant dmontr une efficacit de faible amplitude
(niveau de preuve 1). LHCQ ne pose pas de problmes de tolrance (niveau de
preuve 1). LAUR est moins bien tolr que le MTX (niveau de preuve 1).

La D- Pnicillamine (DP), la Tiopronine (TP), la Minocycline (MIN) ont dmontr


une efficacit clinique mais pas defficacit structurale (niveau de preuve 1 pour MIN,
niveau de preuve 2 pour la DP, niveau de preuve 3 pour TP).

Les immunosuppresseurs (CsA, AZA) ont dmontr une efficacit clinique (niveau
de preuve 1 pour CsA, et niveau de preuve 2 pour AZA). LAZA na pas dmontr
defficacit structurale. Les donnes disponibles dans la littrature ne permettent pas
dapporter de conclusion quant lefficacit structurale de la CsA. Leurs effets
secondaires potentiellement graves sont rapports comme frquents par le RCP de
ces produits.

Les donnes disponibles dans la littrature ne permettent pas dapporter de


conclusion quant lefficacit du CYC dans la PR.

9.3.5. Biothrapies61 (Annexe 12)

9.3.5.1. Infliximab

REMICADE 100 mg, poudre pour solution diluer pour perfusion


Linfliximab est un anticorps chimrique anti-TNF alpha, IgG1 qui a une forte affinit
pour le TNFalpha trimrique. Le RCP recommande pour la PR dutiliser lINF la
posologie de 3mg/kg/8sem iv, en association au MTX.
En pratique, en cas dinefficacit, les perfusions peuvent tre rapproches toutes les
6 semaines, et/ou la posologie peut tre augmente 5mg/kg.
9.3.5.1.1. Efficacit clinique :
Lefficacit clinique de linfliximab associe au MTX versus placebo ou MTX est
dmontre dans le traitement de la PR tablie sur tous les critres ACR, 6 et 12
mois, quelle soit rcente ou non, nave ou non de MTX 42, 62 (niveau de preuve 1).
LINF est galement efficace en monothrapie chez des PR actives malgr le MTX
sur des critres cliniques compare au MTX. Mais lutilisation de lINF en

49
monothrapie saccompagne dune apparition dAc anti-INF trs augmente (niveau
de preuve 3).
Il nest pas mis en vidence de diffrence significative defficacit entre les
posologies de 3 mg/kg/8 sem. et 10 mg/kg /4 sem. 6 mois et 1 an (niveau de
preuve 1).
En pratique, dans une tude, plus de la moiti des patients ncessitent une
adaptation posologique 1 an (niveau de preuve 3).
Dans une tude, prs de la moiti des patients ont des anticorps anti-INF. Cette
apparition danticorps pourrait tre lie une baisse defficacit.
9.3.5.1.2. Efficacit structurale :
Lefficacit structurale de linfliximab associe au MTX est dmontre versus placebo
ou MTX quelle que soit la dure dvolution de la PR (niveau de preuve 1).
Le ralentissement de la destruction articulaire est dmontr mme chez les patients
non rpondeurs cliniquement (niveau de preuve 3).
Lefficacit clinique est maintenue 2 ans (niveau de preuve 3) pour les PR tablies.
9.3.5.3.1.3. Tolrance dans les essais retenus :
Il existe une majoration du risque dinfection svre incluant les infections
opportunistes et la tuberculose dans une tude (niveau de preuve 2).

9.3.5.2. tanercept

ENBREL 25 mg, solution injectable en seringue pr-remplie


ENBREL 50 mg, solution injectable en seringue pr-remplie
ENBREL 25 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable pour usage
pdiatrique

Ltanercept est une biothrapie, molcule recombinante fusionnant 2 rcepteurs


p75 du TNF humain, avec un fragment Fc dune IgG1 humaine. Elle imite laction des
rcepteurs solubles du TNF et inhibe lactivit du TNF alpha et de la lymphotoxine,
bloquant la cascade inflammatoire.
La posologie recommande par le RCP pour la PR est de 25 mg x 2/sem. en sous-
cutan ou de 50 mg x 1/sem. en sous-cutan.
9.3.5.2.1. Efficacit clinique :

50
Lefficacit clinique de ltanercept en monothrapie ou associe au MTX est
dmontre dans le traitement de la PR tablie en chec de DMARDs traditionnels
(dont le MTX) versus placebo ou MTX sur la rponse ACR, 6 mois (niveau de
preuve 2).
Lefficacit clinique suprieure de lassociation ETA + MTX par rapport au MTX seul
et lETA seul est dmontre 6 mois (niveau de preuve 1) et 2 ans (niveau de
preuve 2).
Il nest pas mis en vidence de supriorit clinique de lETA en monothrapie versus
MTX 6 et 12 mois, que la PR soit rcente (niveau de preuve 2) ou non (niveau de
preuve 1).
Dans une tude ralise en ouvert chez des PR avec une rponse inadquate au
MTX, lETA apporte un bnfice clinique (en terme de rponse EULAR et ACR), mais
il nest pas mis en vidence de diffrence entre les 2 stratgies thrapeutiques
consistant ajouter ou substituer ETA 3 mois (niveau de preuve 3).
9.3.5.2. 2. Efficacit structurale :
La progression structurale est ralentie par lassociation ETA + MTX versus MTX,
avec mme une possibilit de rparation articulaire en cas dassociation, 1 an
(niveau de preuve 1) et 2 ans (niveau de preuve 2) et par lutilisation de lETA en
monothrapie versus MTX 2 ans (niveau de preuve 2).
Il nexiste pas de gain defficacit dmontre, en augmentant la posologie de 25 50
mg x 2/sem (niveau de preuve 2).
Lefficacit clinique est maintenue 5 ans (niveau de preuve 3) et 7 ans (niveau de
preuve 3).
9.3.5.2.3. Tolrance :
Dans les essais retenus il nest pas mis en vidence de diffrence dans lincidence
des effets secondaires graves (y compris infectieux) en comparant ETA et ETA
MTX 1 an (niveau de preuve 2) 2 ans (niveau de preuve 2). Il est observ une
stabilit de survenue des vnements indsirables jusqu 5 ans (niveau de preuve
3). Il nest pas mis en vidence de diffrence de tolrance chez la personne ge par
rapport une population du mme ge non traite par anti-TNF-alpha (niveau de
preuve 3).

51
9.3.5.3. Adalimumab

HUMIRA 40 mg, solution injectable en seringue pr-remplie

Ladalimumab est un anticorps IgG1 monoclonal entirement humain recombinant


qui inhibe de faon spcifique le TNFalfa, en bloquant linteraction entre le TNFalfa et
ses rcepteurs, et donc la cascade inflammatoire qui en dcoule.
La posologie recommande par le RCP pour la PR est de 40mg/15j en sous-
cutane, en association au MTX. Il est prcis que si lADA est utilis en
monothrapie et en cas de diminution de la rponse thrapeutique, la posologie peut
tre augmente 40 mg/sem. en sous-cutan.
9.3.5.3.1. Efficacit clinique :
Lefficacit clinique de ladalimumab est dmontre dans le traitement de la PR
tablie, seul ou associ au MTX sur des critres clinico-biologiques, 6 et 12 mois
(niveau de preuve 1).
Lefficacit clinique de ladalimumab est dmontre dans les PR rcentes et svres,
naves de MTX, en association au MTX, par rapport la monothrapie (ADA ou
MTX) 1 an et 2 ans (niveau de preuve 2).
Dans les PR rcentes et svres, lADA en monothrapie na pas dmontr de
supriorit sur les critres cliniques (critres ACR) par rapport au MTX (niveau de
preuve 2).
9.3.5.3.2. Efficacit structurale :
Lefficacit structurale est dmontre associ au MTX versus MTX 1 an quelle que
soit sa dure dvolution (niveau de preuve 1).
Lefficacit structurale de lADA associ au MTX est dmontre compare au MTX
seul ou compare lADA en monothrapie 1 an, et 2 ans, dans la PR de moins
de 3 ans dvolution (niveau de preuve 2).
Lefficacit structurale de lADA est dmontre en monothrapie versus MTX 1 an
et 2 ans dans la PR svre et nave de MTX de moins de 3 ans dvolution (niveau
de preuve 2).
Les donnes de la littrature ne permettent pas de conclure sur un gain defficacit
clinique obtenu avec laugmentation de la posologie de 40 mg/15 j 40 mg/sem.

52
9.3.5.3.3. Tolrance :
La tolrance de lADA dans les essais prsents montre quil nest pas mis en
vidence daugmentation des effets secondaires graves, ni des sorties pour effets
secondaires ni des infections par rapport au comparateur 6 mois (niveau de preuve
1), sauf dans une tude o le risque dinfections svres est suprieur dans le
groupe ADA + MTX versus MTX.

9.3.5.4. Association des anti-TNFalpha avec dautres DMARDs que le


MTX

La supriorit de lassociation Anti TNF alpha + MTX sur chaque monothrapie est
dmontre pour les 3 Anti-TNF alpha. Chez certains patients, le MTX est contre-
indiqu, ou peut tre avoir t antrieurement arrt en raison de la survenue dun
effet secondaire.
Il semble possible compte tenu des donnes de tolrance disponibles, dutiliser
dautres DMARDs que le MTX en association avec les anti-TNFalfa. Nanmoins, les
tudes disponibles ne comprennent que des effectifs rduits et ne permettent pas de
conclure sur lefficacit de ces associations.

9.3.5.5. Substitutions entre anti-TNF alpha

Les essais cliniques et les tudes pidmiologiques montrent quenviron 30 %


des patients sous anti-TNF alpha sont non-rpondeurs aux anti-TNFalpha. La
question est de voir si ces patients sont non-rpondeurs une molcule en
particulire ou, lensemble de la classe thrapeutique. Les raisons rapportes de la
substitution pour un autre anti-TNFalfa sont varies : chec primaire, chappement
secondaire, effet indsirable, rpondeur partiel.
Ces tudes prsentent une faiblesse mthodologique (tudes observationnelles et
de cohortes). Aucun essai contrl nest disponible.
La substitution par un deuxime anti-TNF alpha (INF, ETA, ADA) semble
globalement efficace chez les patients ayant arrt un premier anti-TNF alpha (INF
ou ETA), avec des rsultats, concernant lefficacit, similaires aux patients nafs
dautres anti-TNF alpha (niveau de preuve 3).

53
Il nest pas mis en vidence de substitution danti-TNF alpha particulire privilgier
daprs les donnes disponibles.
Les donnes disponibles dans la littrature sont insuffisantes pour conclure sur
lefficacit et la tolrance dun 3me anti-TNFalfa aprs arrt des 2 premiers anti-
TNF alpha.

9.3.5.6. Autres anti-TNFs :

Dautres antiTNFs sont actuellement utiliss aux Etats-Unis et en Europe et ne sont


pas encore commercialiss au Maroc : le golimumab (Simponi) et le certozilumab
(Cimzia).

9.3.5.7. Rituximab

MABTHERA 500 mg, solution diluer pour perfusion


Le rituximab est un anticorps monoclonal chimrique spcifique du CD 20, rcepteur
situ la surface du Lymphocyte B. La liaison du rituximab au CD20 entrane la
destruction des LB par lyse dpendant du complment, la cytotoxicit
63, 64
estdpendante des anticorps et de lapoptose .
Le schma dadministration recommand par le RCP et celui utilis dans la PR est
de 2 perfusions de rituximab 1000 mg IV 15 jours dintervalle, qui assurent un effet
prolong. Lassociation au MTX est conseille. Lesperfusions sont prcdes de
ladministration de 100 mg IV de Mthylprednisolone pour diminuer la survenue de
ractions aigues la perfusion.
Concernant le retraitement, il ya actuellement dbat entre deux attitudes : attendre
la rechute ou retraiter systmatiquement 6 ou 12 mois. Le RCP prcise que
lintervalle entre les 2 traitements ne doit pas tre infrieur 16 semaines.
9.3.5.7.1. Efficacit :
Dans la PR tablie, lefficacit clinique de 2 perfusions de rituximab en association
au MTX est dmontre versus MTX sur tous les critres ACR et sur la rponse
EULAR 6 mois et 1 anchez des patients insuffisamment rpondeurs aux
biothrapies (niveaudepreuve 1), (niveau de preuve 2) et au MTX (niveau de preuve
1).
Dans une tude, il est possible dutiliser le RTX associ au CYC en remplacement

54
du MTX, avec une efficacit dmontre versus MTX sur les mmes critres
cliniques 6 mois et 1 an chez des patients insuffisamment rpondeurs au MTX
(niveau de preuve 1). Cette mme tude dmontre une efficacit de 2 perfusions de
RTX en monothrapie versus MTX sur les critres ACR 20 et sur la rponse EULAR
6 mois, mais pas 1 an (niveau de preuve 1).
Dans une tude il nest pas mis en vidence de diffrence defficacit entre les
doses de 500mg/sem x 2 versus 1000mg/sem x2.
Lefficacit structurale du RTX a galement t tablie dans les tudes REFLEX et
LITHE63.
9.3.5.7.2. Tolrance :
Il est mis en vidence une augmentation des infections dans les groupes RTX mais
pas daugmentation du risque de tuberculose et dinfection opportuniste 6 mois. Il
nexiste pas de donnes dans la littrature sur la tolrance trs long terme.

9.3.5.8. Tocilizumab

ACTEMRA 20 mg/ml solution diluer pour perfusion


Bote de 1 flacon de 4 ml - 10 ml et 20 ml.

Le Tocilizumab est un anticorps monoclonal recombinant humanis dirig contre le


rcepteur de lIL-6 humaine. Cest le premier reprsentant dune nouvelle classe
thrapeutique ayant pour cible linterleukine-6, indiqu dans le traitement de la PR65.
9.3.5.8.1. Indication :
Le Tocilizumab, en association au mthotrexate (MTX), est indiqu pour le traitement
de la polyarthrite rhumatode (PR) active, modre svre, chez les patients
adultes qui ont prsent soit une rponse inadquate, soit une intolrance un
prcdent traitement par un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) ou par un ou
plusieurs antagonistes du facteur de ncrose tumorale (anti-TNF). Chez ces patients,
le Tocilizumab peut tre utilis en monothrapie en cas dintolrance au MTX, ou
lorsque la poursuite du traitement par MTX est inadapte.
La posologie recommande est de 8 mg/kg administre une fois toutes les quatre
semaines, elle ne doit pas tre infrieure 480 mg. Des posologies suprieures
1,2 g nont pas t values dans les tudes cliniques.

55
9.3.5.8.2. Efficacit
Le laboratoire a fourni cinq tudes cliniques contrles, randomises, double
aveugle, ayant valu lefficacit du tocilizumab (TCZ) pour le soulagement des
signes et des symptmes de la PR66.
Lefficacit et la tolrance du (TCZ), en association au MTX et en monothrapie dans
le traitement de la PR active, modre svre chez des patients ayant eu une
rponse inadquate soit un traitement de fond classique (TFC) soit un anti-TNF
ont t values dans cinq tudes cliniques contrles, randomises, double
aveugle ayant inclus 4211 patients.
Chez les patients ayant eu une rponse inadquate aux traitements de fond
classiques (trois tudes), le taux de rponse ACR 20 24 semaines (critre
principal) a t plus important dans le groupe trait par TCZ 8 mg/semaine en
association un traitement de fond classique (TFC) (59,20%) que dans le groupe
placebo + TFC (25,80%), (analyse combine des trois tudes OPTION, LITHE et
TOWARD).
Chez les patients ayant eu une rponse inadquate aux anti-TNF (tude RADIATE),
le taux de rponse ACR 20 24 semaines (critre principal) a t plus important
dans le groupe trait par TCZ 8 mg en association au MTX (50%) que dans le groupe
placebo + MTX (10%).
En monothrapie, chez les patients nayant pas reu de MTX dans les 6 mois
prcdant la randomisation (66%) et nayant pas arrt le traitement par MTX pour
cause dinefficacit ou dintolrance, le TCZ a t non-infrieur au MTX pour la
rponse ACR 20. Sa supriorit par rapport au MTX a galement t dmontre par
lanalyse ITT : le taux de rponse ACR 20 24 semaines a t de 69,9% sous TCZ
vs 52,5% sous MTX.
Lefficacit du TCZ sur la rduction de la progression des dommages structuraux
articulaires a t value dans ltude LITHE, chez des patients ayant eu une
rponse inadquate au MTX. Le score total de Sharp-Genant a t significativement
plus faible chez les patients traits par TCZ + MTX que chez ceux traits par MTX +
placebo.
9.3.5.8.3. Tolrance
Ont t prises en compte dans lanalyse de la tolrance du TCZ, les donnes issues
des tudes cliniques contrles et des phases dextension ainsi que les donnes
issues du registre japonais de surveillance post-commercialisation.

56
Au total, 3 778 patients ont reu au moins une dose TCZ une posologie de 4 mg/kg
ou 8 mg/kg. Dans les tudes contrles, les arrts de traitement pour effet
indsirable ont t de 3% sous placebo+TFC versus 5% sous TCZ.
Les effets indsirables les plus frquents sous TCZ (frquence 5 %), ont t les
suivants : infections des voies respiratoires suprieures, rhinopharyngite, cphales,
hypertension et augmentation des transaminases hpatiques ALAT.
Dans la population de tolrance long terme (tudes contrles et extensions), le
taux dinfections graves observes avec TCZ + TFC a t de 3,9 vnements pour
100 patients-annes.
Les infections graves rapportes ont t les suivantes : pneumonie, cellulite, zona,
gastro-entrite, diverticulite, septicmie et arthrite bactrienne.
Dans les tudes contrles, des complications de diverticulite, notamment pritonite
purulente gnralise, perforation gastro-intestinale basse, fistule et abcs, ont t
rapportes peu frquemment ( 1/1 000, < 1/100) sous TCZ.
Des vnements indsirables associs la perfusion (vnements survenus
pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion principalement hypertension
mais galement cphales et ractions cutanes) chez 6,9 % des patients du groupe
TCZ 8 mg/kg + TFC et 5,1 % des patients dans le groupe placebo + TFC.
Environ 24% des patients recevant TCZ dans les tudes cliniques ont eu des
lvations prolonges du cholestrol total 6,2 mmol/l et 15% ont prsent une
lvation prolonge du LDL cholestrol 4,1 mmol/l. Il est recommand dans le RCP
dvaluer les paramtres lipidiques 4 8 semaines aprs le dbut du traitement par
TCZ.
Des augmentations transitoires des ALAT et ASAT > 3 x LSN ont t observes chez
2,1 % des patients traits par TCZ 8 mg/kg en monothrapie par rapport 4,9 % des
patients sous MTX et chez 6,5 % des patients ayant reu TCZ 8 mg/kg + un TFC, par
rapport 1,5 % des patients sous placebo +TFC.
Des ractions dhypersensibilit ayant ncessit linterruption du traitement ont t
rapportes chez 13 patients sur 3 778 (soit 0,3 %) traits par TCZ au cours des
tudes cliniques contrles et des phases dextension.
Les donnes cliniques sont insuffisantes pour valuer prcisment le risque de
cancers li au TCZ. Des valuations de tolrance long terme sont en cours.

57
9.3.5.9. Abatacept

ORENCIA 250 mg, poudre pour solution diluer pour perfusion (non
commercialis au Maroc)

Labatacept est une protine de fusion de lantigne associ au LT associe au LT


(CTLA-4) lie une IgG1 qui inhibe la liaison des ligands CD 80 et CD 86 des
cellules prsentatrices dantigne au CD 28 du Lymphocyte T (LT) et entrave ainsi la
stimulation ncessaire lactivation du LT, interrompant la cascade inflammatoire.
Posologie :
Le schma dadministration dans les tudes ci-dessous est de une injection dABT
10mg/kg IV J1, J15, J30, puis une fois par mois.

9.3.5.9.1. Efficacit :
Dans la PR tablie, lefficacit clinique de labatacept 10 mg/kg est dmontre en
association au MTX (ou DMARD) versus MTX (ou DMARD) sur la rponse ACR chez
des patients insuffisamment rpondeurs aux biothrapies 6 mois (niveau de preuve
1) et au MTX 1 an (niveau de preuve 1).
Lefficacit structurale de labatacept 10 mg/kg est dmontre en association au
MTX versus MTX 1 an dans une tude chez des patients insuffisamment
rpondeurs au MTX (niveau de preuve 1).
9.3.5.9.2. Tolrance :
Il semble exister une augmentation de frquence des pisodes infectieux dans les
essais prsents. La tolrance infectieuse est moins bonne lorsque lABT est associ
une autre biothrapie (niveau de preuve 2).
9.3.5.9.3. Place dans la stratgie thrapeutique :
En association au mthotrexate, ORENCIA a dmontr son efficacit dans le
traitement de la polyarthrite rhumatode active chez les patients qui ont eu une
rponse inadquate ou une intolrance aux traitements de fond dont au moins un
anti-TNF.
Cependant, les donnes de tolrance sur labatacept restent encore limites (dure
de traitement et nombre de patients exposs faibles). Il faudra rester prudent en
raison de laction sur la rponse lymphocytaire T induite par ORENCIA, du fait de

58
linsuffisance de donnes long terme, notamment en ce qui concerne le risque
dinfections opportunistes et de lymphomes.

9.3.5.10. Inhibiteur du rcepteur de lInterleukine-1 (IL-1 ra) : Anakinra

KINERET 100 mg, solution injectable (non commercialis au Maroc)

Lanakinra est une biothrapie qui agit comme antagoniste des rcepteurs de
lInterleukine-1
(IL-1ra),entravant laction de lInterleukine-1, une cytokine intervenant dans le
processus inflammatoire et la destruction articulaire au cours de la PR.
La posologie recommande dans le RCP pour la PR est de 100mg/j en sous-
cutan.
9.3.5.10.1 Efficacit
LefficacitcliniquedelANAestdmontredanslaPRetestdefaibleamplitude lorsquil
est utilis en monothrapie (niveau de preuve 2).
Lefficacit est dmontre en association avec le MTX des doses suprieures 1
mg/kg/j (niveau de preuve 1 et 3).
Les donnes disponibles ne permettent pas de conclure sur lefficacit
structurale de lANA (niveau de preuve 2). Cette molcule nest donc pas
recommande dans le traitement de la PR.
9.3.5.10.2 Tolrance:
Il nest pas mis en vidence de diffrence entre ANA et placebo ou MTX concernant
les sorties dessai pour les effets secondaires graves, et les infections svres 6
mois (niveau de preuve 2).
Cette tolrance est conserve quelles que soient les comorbidits associes (niveau
de preuve 3) et les traitements associs (niveau de preuve 3).
Les donnes de la littrature ne permettent pas de conclure sur la tolrance et le
maintien de leffet long terme. Les ractions au point dinjection sont frquentes
dans les tudes cites.

9.3.6. Traitements immunosuppresseurs, anti-TNF et tuberculose

59
Lmergence de la tuberculose (TB) chez les patients traits par les agents anti-TNF
aprs leur commercialisation dans les annes 2000 dans les pays dvelopps o sa
prvalence avait trs fortement diminu a remis lordre du jour le risque li aux
immunosuppresseurs (IS)67. Ce sont des TB graves, ltales dans environ 10 % des
cas, qui posent deux problmes. Le premier est celui de lapprciation du risque
inhrent aux IS qui est rendu difficile du fait de son intrication des facteurs
environnementaux et des facteurs dimmunosuppression lis lhte. Le deuxime
problme est celui de la matrise du risque en sachant que le Maroc est un pays
dendmie tuberculeuse avec une incidence annuelle denviron 25000 cas depuis
plus de 30 ans malgr la gnralisation de la vaccination par le BCG68, 69.
Lors dun contage exogne avec M. tuberculosis, lorganisme possde un ensemble
de mcanismes de dfense qui peuvent tre dclenchs successivement pour
aboutir la neutralisation du germe. Dans un premier temps, linhalation de la
mycobactrie entrane la mise en jeu de limmunit inne. Les macrophages activs
grce aux toll-like receptors (TLR) phagocytent les bacilles et recrutent par
lintermdiaire de cytokines, les cellules NK et les lymphocytes T qui, en retour,
stimulent les macrophages et leur confrent des proprits bactricides pour le BK70.
La phagocytose et la scrtion de facteurs bactricides permettent lliminer le
germe dans 70 % des cas, sans mmoire immunologique. Dans les autres cas, cette
tape choue, limmunit adaptative cellulaire, dpendante du lymphocyte T (LT),
entre en jeu. Les macrophages, sige de multiplication bacillaire, sont lyss. Les
cellules dendritiques, vritables sentinelles, prennent le relais. Elles phagocytent le
bacille ou les corps apoptotiques librs. Puis, aprs multiplication et maturation,
elles migrent dans les ganglions lymphatiques o elles procdent la prsentation
de lantigne et lactivation des lymphocytes (LT) CD4 et CD8 nafs. Ces derniers
alors activs vont prolifrer. Lactivation et la multiplication des LT sont sous-tendues
par une machinerie cellulaire complexe, faisant intervenir de nombreuses petites
molcules (calcineurine, m-TOR) qui vont constituer autant de cibles prcises pour
les nouveaux IS [3]. La troisime tape consiste circonscrire la multiplication
bactrienne. Les LT CD4 et CD8 activs affluent dans le poumon au site de
linfection. Les LT CD8 scrteurs de facteurs bactricides aident les macrophages
neutraliser la mycobactrie. Les LT CD4 activs ont un rle majeur car ils participent
la formation et au maintien du granulome en coopration avec les macrophages et
les fibroblastes activs. Au terme de ce processus, si la formation du granulome

60
choue, les BK vont se dissminer et cest la tuberculose maladie ou tuberculose
patente . Si au contraire, cette tape aboutit, les BK resteront confins, ltat
quiescent, au sein du granulome, dans les macrophages et les cellules gantes,
entours de LT CD4 et de fibroblastes, et lon parle de tuberculose latente .
Cependant, dans 10 % des cas, loccasion dune baisse des dfenses immunitaires
comme leffondrement des CD4 chez les sujets VIH ou lors de ladministration dIS,
les mcanismes cellulaires peuvent devenir insuffisants pour maintenir le granulome
et la dissmination a lieu. Cest la tuberculose de ractivation .
Ainsi, ces trois tapes de limmunit antituberculeuse constituent les cibles
potentielles des IS. La plupart des stratgies de prvention visent radiquer la
tuberculose latente pour viter la ractivation de la maladie lors de
limmunodpression.
Un premier contage par le BK stimule limmunit inne, en activant les
macrophages qui recrutent les cellules NK et les lymphocytes T . Ces derniers, en
retour, stimulent les macrophages et leur confrent des proprits bactricides pour
le BK.
La phagocytose et la scrtion de facteurs bactricides permettent lliminer le
germe dans 70 % des cas, sans mmoire immunologique.
En cas dchec, le relais est pris par les cellules dendritiques qui phagocytent le
bacille, se multiplient et migrent dans les ganglions lymphatiques o elles prsentent
lantigne aux lymphocytes CD4 et CD8 nafs qui sont alors activs.
Les lymphocytes CD4 et CD8 activs affluent dans le poumon au site de linfection
sopposant la dissmination du BK grce la formation du granulome.
En cas de dficit immunitaire, le granulome peut ne plus tre maintenu et la
dissmination a lieu (tuberculose de ractivation ).
Toutes les molcules susceptibles dinhiber limmunit inne, de dtruire le tissu
lymphode ou de neutraliser lactivation ou la prolifration lymphocytaire, risquent en
thorie dinduire une tuberculose de novo ou de ractivation. Ce sont :
les IS lympho-ablatifs (cyclophosphamide par exemple), dautant plus quils visent
les LT (OKT3, fludarabine) ;
les antimtabolites et plus particulirement les inhibiteurs de la synthse des bases
pyrimidiques (mthotrexate, lflunomide). En effet, la multiplication des LT ncessite
quatre fois plus de bases pyrimidiques que de bases puriques ;

61
les antiprolifrants comme la rapamycine (Sirolimus) qui interagissent avec le
rcepteur m-TOR et bloquent lentre en phase S du cycle cellulaire ;
les anticalcineurine [ciclosporine A (CsA), Tacrolimus (TAC)] qui inhibent le premier
signal dactivation du LT lors de la prsentation de lantigne.
La plupart de ces molcules sont utilises dans la PR. Le rle des corticodes au
long cours et des agents anti-TNF doit tre tout particulirement signal car ils
agissent sur toutes les tapes des dfenses antituberculeuses et vont tre
thoriquement encore plus pourvoyeurs de TB que les autres IS.
Larrive de nouveaux anticorps monoclonaux IS dj commercialiss tels que les
antagonistes du rcepteur lIL1 (anakinra), CTLA-4-Ig (abatacept), ou les molcules
encore en voie de dveloppement (anti CD52, 25, 11a, IL-2), imposent galement
une vigilance accrue vis--vis de la tuberculose.
Lanalyse de la littrature des dix dernires annes montre que lidentification et
lvaluation prcise du risque de tuberculose avec ces IS est difficile cause de
facteurs confondants tels que le dsordre immunitaire li la pathologie sous-
jacente, les comorbidits (diabte, insuffisance rnale chronique), la prescription
de multiples IS antrieurs ou simultans et surtout le risque endmique local.
Le rle physiologique du TNF explique le risque prvisible de TB avec ces agents.
En effet, il est indispensable aux trois tapes de limmunit antituberculeuse. Il
participe la mise en jeu de limmunit inne en permettant la vasodilatation et
lafflux de leucocytes au site de linfection. Il participe au dclenchement de
limmunit adaptative en activant les cellules prsentatrices de lantigne, en
particulier les cellules dendritiques. Il participe la formation et au maintien du
granulome en stimulant la prolifration fibroblastique. Les anti -TNF vont neutraliser
chacun de ces effets et ainsi inhiber toutes les dfenses contre MT. On sattendait
donc voir des TB plus frquentes, peu symptomatiques faute de raction
inflammatoire, mais bacillifres cause de labsence de granulome, comme celles
que lon avait lhabitude dobserver avant la trithrapie chez les malades atteints de
SIDA. Ceci a t confirm par les tudes pidmiologiques.
9.3.6.1. Donnes pidmiologiques
Aux tats-Unis, ds 2001, on a constat une inflexion vers le haut de la courbe
dincidence de TB proportionnelle au nombre de doses dinfliximab prescrites.
Lincidence de la TB chez les patients traits par anti -TNF pour PR est constamment
suprieure lincidence dans la population gnrale et elle dpend de lendmie

62
locale71. Mais, comme lincidence de la TB dans la population de PR traite avant
larrive des anti-TNF tait connue au moins en Espagne et aux tats-Unis, le risque
inhrent aux anti-TNF seuls a pu tre prcisment chiffr sans facteur confondant. Il
est de lordre de 4.

9.3.6.2. Particularits cliniques


Le tableau clinique a t particulirement dcrit par Keane en 200172,51 sur les 70
premiers cas amricains puis confirm sur les 441 dclarations de cas recueillis par
laFDA en 2003. On retrouve une latence dun mois par rapport au dbut du
traitement, une mortalit importante de 10 % et des localisations atypiques : 57 % de
formes extrapulmonaires, 25 % de formes dissmines (mninges, ganglionnaires,
urognitales, pritonales, ostoarticulaires). Le diagnostic a t port dans 50 %
des cas sur lexamen direct (dont une mycobactrimie positive), dans 50 % des cas
sur les cultures dchantillons biologiques ou de biopsies. La raret du granulome sur
les biopsies a t confirme. Il est intressant de signaler trois observations de TB
ganglionnaire cervicale voluant vers laggravation paradoxale, avec lapparition
dcrouelles, aprs la mise en route du traitement antituberculeux larrt des anti-
TNF. Il sagit probablement l dun phnomne de reconstitution immunitaire dj
constat pour certaines affections chez des malades atteints de SIDA lors de la
rapparition des CD4 sous trithrapie.
9.3.6.3. Diffrences entre infliximab (IFX) et tanercept (ETA)
Cette autre particularit a permis dclairer dun jour nouveau les mcanismes
daction desanti-TNF67. En effet, avec lIFX, les TB sont deux fois plus frquentes et
significativement plus prcoces avec lIFX quavec lETA (55 % dans les 3 premiers
mois de traitement vs 10 %). Elles sont plus souvent extrapulmonaires (55 % vs 11
%) et mninges (17 % vs 7 %). Ces constatations ont donn lieu de multiples
travaux exprimentaux in vivo ou sur des coupes histologiques pulmonaires chez la
souris, sur du sang total humain et sur des cellules mononucles humaines isoles.
Trois hypothses ont t explores :
lhypothse pharmacocintique proposant une action plus intense et plus durable
de lIFX sest avre errone ; le TNF circulant est neutralis, quantitativement, de la
mme faon par les deux types dagent ;
lhypothse attribuant un effet apoptotique et cytolytique suprieur lIFX a t
limine ; dailleurs, elle nexpliquait pas les dlais de survenue diffrents ;

63
en revanche, lhypothse confrant lIFX une action spcifique au sein du
granulome a t conforte. Une diminution du taux de LT CD4 et de la production
dinterfron- dans
le granulome en prsence dIFX et non en prsence dETA, a t dmontre sur des
coupes de poumon de souris porteuses dinfection tuberculeuse chronique.
Ainsi, le schma qui se dessine actuellement est le suivant : le TNF se lie au
rcepteur Rp55 soluble et il contrle la raction inflammatoire initiale. Il se lie aussi
au rcepteurRp75 membranaire et il contrle la formation et le maintien du
granulome. LIFX, en inhibant ces deux actions, peut tre responsable de TB de
ractivation prcoces ou de TB de novo, due un BK de rencontre exogne, dans
un dlai alatoire. Au contraire, lETA ninhibe que laction du Rp55, il ne serait
responsable que de TB de novo, de survenue alatoire, expliquant lapparition
linaire dans le temps de ces cas de TB73.
9.3.6.4. Stratgie de prvention
Devant le risque considrablement accru de TB sous anti-TNF,plusieurs agences de
veille sanitaires, la FDA aux tats-Unis, la Biobadaser en Espagne74, lAfssaps en
France75, la BSR/BTS au Royaume Uni67, 76
ont formul des recommandations de
prvention ciblantessentiellement le risque de ractivation, le risque de TB
exognetant peu pris en compte. Ces recommandations visent dfinir et dpister
les sujets risque, proposer une prophylaxiedes TB latentes, traiter les TB
patentes et enfin informer les patients77.

Recommandations de lAfssaps 2005 concernant le dpistage des sujets


risque, la prophylaxie des TB latentes et le traitement des TB patentes sous
anti-TNF-.

64
Les recommandations amricaines diffrentpar la dfinition des sujets risque. Elles
incluent le personneldtablissement de sant, les prisonniers et le personneldes
prisons, les sujets sans domicile fixe, les toxicomanes,les sujets au contact de
migrants Les recommandationsespagnoles, elles, imposent de refaire lIDR si la
premire estngative en esprant un ventuel effet booster . Des
recommandations marocaines sont en cours dlaboration par la SMR.
Dans tous les cas, il est recommand de dbuter le traitement desTB latentes 3
semaines avant la mise aux anti-TNF. Dans lesTB patentes, le traitement doit tre
poursuivi au moins2 mois avant la reprise des anti-TNF sils sont indispensables.
Limpact des recommandations a t valu dans troispays (USA, Espagne et
Grande Bretagne). Dans tous les cas, lincidencede la TB qui avait t multiplie par
4 sous anti-TNF est revenueau chiffre antrieur leur utilisation aprs application
des recommandations. Leur efficacit est donc prouve et elles doivent tre
appliques.

Optimisation des recommandations


Il faut signaler cependant quelques limites ces recommandations. Leur rapport
bnfice/risque nest pas optimal78.Dune part, leur efficacit est incomplte. Des TB
ont t diagnostiques chez des patients qui avaient reu une prophylaxie79 : 9 cas
sur 1 300 prophylaxies pour Gomez-Reino et coll., 7 cas sur 45 prophylaxies pour
Sichletidis et coll, 67 cas pour Raval et coll. qui reprennent tous les cas de TB

65
enregistrs aux tats-Unis (FDA) aprs mise en place des recommandations, 12 cas
avaient reu une prophylaxie. Nousignorons le nombre total de prophylaxie, il est
donc impossible dtablir une prvalence. Le dlai de survenue de la TB par rapport
la prophylaxie nest jamais prcis. Dans ces troissries, les auteurs insistent sur le
fait que les TB taient beaucoupplus frquentes chez les sujets nayant pas observ
la prophylaxiecorrectement De plus, lincidence locale de TBintervient de mme les
habitudes de pratique du BGC, si bienque ces chiffres ne sont pas comparables dun
pays lautre.
Ces cas reprsentent les limites defficacit dune prophylaxiede quelques mois
(selon les recommandations) qui ne protgepas de la survenue ultrieure dune TB
de rencontre exogne chez ces sujets immunodprims. Les TB apparues
chezdes patients nayant pas reu de prophylaxie car leur IDR taitngative
constituent une autre limite.
En rsum,dune part les sujets risque ne sont pas tous dpists etdautre part
lIDR peut tre insuffisante car faussement ngativechez certains immunodprims.
linverse, lIDR peut tre positive et non interprtablechez le sujet vaccin par le
BCG, incitant une prophylaxie.Or, cette dernire nest pas anodine, 8 %
danomalies biologiqueshpatiques ont t constates, les signes ont imposlarrt
de traitement dans un quart des cas. Un dcs probablementimputable au traitement
est dplorer parmi lesmalades ayant reu une prophylaxie en Espagne.
Pour optimiser les recommandations, plusieurs pistes ontt explores. Les
Britanniques grce une coopration entre la BSR et la BTS ont propos damliorer
la prophylaxieen tenant compte du rapport bnfice/risque quand lIDR
estininterprtable. Le risque relatif dhpatite en fonction des antituberculeuxet du
terrain ainsi que le risque relatif de TB enfonction de lge, de lethnie, du pays de
naissance, de la datedarrive en Grande Bretagne et de lendmie locale ont t
calculs; ils sont mis la disposition des cliniciens. Une prophylaxieest
recommande si le risque de TB est suprieur au risqueiatrogne ; labstention est
de mise dans le cas contraire. Cettestratgie na pas t value notre
connaissance.La substitution de lIDR par les tests linterfron (INF-) constitue
une autre piste. Leur sensibilit suprieure lIDR avec ses limites (absence de
gold standard et difficultsde dfinition dun seuil) est connue, de mme leur
spcificitde 98 % vis--vis de MT, ce qui rgle le problme desIDR positives aprs
vaccination par le BCG. Mais quenest-il de sa sensibilit chez les sujets

66
immunodprims dont ilest question ici ? La premire tude prospective publie
en2005, comparant le rsultat du Quantifron et de lIDRchez 65 patients suspects
de TB et sous IS, a t dcevante. Eneffet, elle a montr que le rsultat restait
indtermin chezplus du tiers des malades car ils prsentaient une rponse
faibleou nulle lors de la stimulation de contrle par un mitogneaspcifique. Ceci
laissait supposer que limmunodpressionngativait le test, au moins pour les seuils
considrs. Depuis,trois quipes ont publi des rsultats beaucoup plus
encourageantsavec le T-SPOT.TB test. Ils ont montrune supriorit du test lINF-
de plus de 50 % par rapport lIDR, chez quelques centaines de sujets en contact
avecM. tuberculosis et immunodprims pour des raisons diverses(patients dune
unit dhmatologie, greffs rnaux, hmodialyss).Plus rcemment encore, en
2008, deux tudes semblentconforter ces rsultats. La premire montre que chez
despatients infects par le VIH, un stade avanc, la positivit delElispot tait
indpendante du nombre de CD4 mais fortementet inversement associe
lexistence dune tuberculoseantrieure traite. La seconde tude porte sur des
rhumatismesinflammatoires (dont 43 PR) et dmontre une suprioritdu test lINF-
qui pourrait ventuellement permettredajuster la prvention en limitant les
prophylaxies par dfautet par excs80, 81.
Les performances des tests INF-gamma dans la TB maladie sont suprieures lIDR
dans une mta analyse rcente en terme de spcificit (proche de 100 % pour le
quantifron), de sensibilit (sensibilit de 84 % pour le Quantifron et de 89 % pour
le T- SPOT) avec un taux de rponses indtermines acceptable y compris chez le
sujet immunodprim82. Lvaluation de ces tests dans les maladies inflammatoires
chroniques chez des patients candidats un traitement anti-TNF-a montre quils sont
plus souvent associs des facteurs de risque de TB infection latente que lIDR,
suggrant quils sont plus sensibles dans cette population. Les rsultats discordants
pour IDR positive, INF-gamma ngatif sont associs avec un antcdent de
vaccination et pour IDR ngative, INFgamma positif sont associs avec un traitement
par corticodes. En fonction du rsultat de ces 2 examens, un algorythme peut ainsi
tre propos :
Si IDR et INF-gamma ngatifs, il nest pas propos de traitement
prophylactique.
Si IDR et INF-gamma positifs, il est propos, toujours aprs avoir limin une
tuberculose maladie, un traitement prophylactique (avis spcialis).
67
Si IDR positif et INF-gamma ngatif, il sagit probablement dun faux positif de
lIDR chez un patient vaccin. Il nest pas propos de traitement
prophylactique sauf si lIDR est suprieure 15 mm et/ou phlyctnulaire (avis
spcialis).
Si IDR ngative et INF-gamma positif, il sagit probablement dun faux ngatif
de lIDR, par exemple chez un sujet sous corticothrapie, et il est propos un
traitement prophylactique (avis spcialis).
Si INF-gamma indtermin, on raisonne alors sur lIDR.
En pratique, lutilisation de ces tests a tapprouve par la FDA dans toutes les
indications de lIDRet a obtenu lagrment europen83. En France, bienquautoriss
par la HAS, les indications dAMM ne sont pasdfinies et ils ne sont pas encore
inscrits la nomenclature.

Rsum des recommandations :

Le TNF intervient dans les trois tapes de limmunit antituberculeuse.


Les anti-TNF augmentent lincidence de la tuberculose (le risque est encore plus lev
en cas dassociation au MTX et/ou aux corticodes).
Le risque de tuberculose inhrent aux anti-TNF seuls a pu tre prcisment chiffr 4
et la prophylaxie est efficace.
La mortalit est de 10 % et les localisations sont souvent atypiques.
Les tuberculoses sont deux fois plus frquentes avec linfliximab quavec ltanercept,
et plus souvent extrapulmonaires et mninges.
La prvention cible essentiellement le risque de ractivation, et peu le risque de
tuberculose exogne.
Le test lINF- est plus fiable que lIDR.
Le traitement des tuberculoses latentes doit tre entrepris 3 semaines avant la mise
sous anti-TNF (2 mois dans les tuberculoses patentes).
Les recommandations proposes sont efficaces et doivent tre strictement respectes

68
Tuberculose et anti-TNF

En labsence de recommandations nationales valides, la SMR propose des


recommandations pratiques. Lavis dun pneumophtysiologue devra tre
demand dans les cas litigieux.
Chez un patient propos pour un traitement anti-TNFalpha, la premire des
choses est dvaluer le risque de tuberculose par :
Linterrogatoire (recherchant ltat vaccinal, les antcdents personnels
ou familiaux de tuberculose ou une notion de contage) + lexamen
clinique.
Un bilan comprenant une radiographie du thorax, IDR, INF-gamma et
recherches de BK.
Deux situations :

Lenqute est ngative (IDR <5 mm et INF-gamma ngatifs, Rx du thorax


normale et recherches de BK ngatives), il nest pas propos de
traitement prophylactique.
Il existe un risque de ractivation tuberculeuse si antcdents de
tuberculose insuffisament traite, de notion de contage ou de squelles
radiologiques de tuberculose. Lavis dun pneumophtysiologue devra
tre demand. On raisonne sur lIDR et lINF-gamma :
o Si IDR et INF-gamma positifs, il est propos, toujours aprs
avoir limin une tuberculose maladie, un traitement
prophylactique (avis spcialis).
o Si IDR positif et INF-gamma ngatif, il sagit probablement dun
faux positif de lIDR chez un patient vaccin. Il nest pas
propos de traitement prophylactique sauf si lIDR est
suprieure 15 mm et/ou phlyctnulaire (avis spcialis).
o Si IDR ngative et INF-gamma positif, il sagit probablement
dun faux ngatif de lIDR, par exemple chez un sujet sous
corticothrapie, et il est propos un traitement prophylactique
(avis spcialis).
o Si INF-gamma indtermin, on raisonne alors sur lIDR.

Le traitement prophylactique propos est :


o Isoniazide seul pendant 9 mois
o Rifampicine-isoniazide pendant 3 mois
La chimioprophylaxie doit tre dbute 3 semaines avant le dbut du
traitement anti-TNF.
En cas de tuberculose active, le schma classqiue doit tre adopt en fonction
de la localisation. Le traitement anti-TNFdoit tre dbut la fin du traitement
anti-bacillre ou au moins 2 mois aprs, en cas de ncessit majeure, la
condition dune normalisation des signes cliniques et la ngativation des
examens bactriologiques.

69
9.4. Traitements locaux

9.4.1. Infiltrations

Linjection de corticodes intra-articulaire est recommande en cas dinflammation


persistante, mono ou oligo-articulaire (3 au maximum), afin de contrler
linflammation locale (grade B).
Linjection de corticodes pri-articulaire peut tre propose en cas dinflammation
persistante, notamment tnosynoviale.
Il est recommand dutiliser dans tous les cas un corticode retard. En cas dinjection
intra-articulaire et notamment pour les grosses articulations, il est recommand de
privilgier lhexactonide de triamcinolone (Produit non disponible au Maroc).
Linjection intra-articulaire dhexactonide de triamcinolone doit tre faite, en dehors
du genou, sous guidage scopique ou chographique (grade C). Pour les autres
corticodes, le contrle scopique ou chographique nest pas obligatoire.
Une immobilisation de larticulation aprs injection intra-articulaire est recommande
(grade B) pendant 24 48 heures.
Compte tenu du passage systmique des corticodes aprs linfiltration pri ou intra-
articulaire, il est recommand de limiter le nombre total dinjections pour viter une
corticothrapie systmique. Dans une mme articulation, le nombre dinjections doit
galement tre limit et est variable en fonction du temps et des symptmes. Si
aucune recommandation prcise dans ce domaine ne peut tre formule, un accord
professionnel conduit envisager un nombre maximum de 3 infiltrations par
articulation pendant une anne.
Linjection dune corticothrapie intra ou pri-articulaire doit tre ralise par un
mdecin expriment dans les gestes locaux.

70
Rsum des recommandations :

Linjection de corticodes intra-articulaire est recommande en cas


dinflammation persistante, mono ou oligo-articulaire (3 au maximum), afin de
contrler linflammation locale (grade B). Il est recommand dutiliser dans tous
les cas un corticode retard. En cas dinjection intra-articulaire et notamment
pour les grosses articulations, il est recommand de privilgier lhexactonide de
triamcinolone (Produit non disponible au Maroc).
Linjection intra-articulaire dhexactonide de triamcinolone doit tre faite, en
dehors du genou, sous guidage scopique ou chographique (grade C). Pour les
autres corticodes, le contrle scopique ou chographique nest pas obligatoire.
Une immobilisation de larticulation aprs injection intra-articulaire est
recommande (grade B) pendant 24 48 heures.
Compte tenu du passage systmique des corticodes aprs linfiltration pri ou
intra-articulaire, il est recommand de limiter le nombre total dinjections pour
viter une corticothrapie systmique. Dans une mme articulation, le nombre
dinjections doit galement tre limit et est variable en fonction du temps et des
symptmes (maximum de 3 infiltrations par articulation pendant une anne).
Linjection dune corticothrapie intra ou pri-articulaire doit tre ralise par
un mdecinexpriment dans les gestes locaux.

9.4.2. Synoviorthses

9.4.2.1. Synoviorthse isotopique (Non disponible au Maroc)


Les synoviorthses consistent en linjection intra-articulaire dun isotope sous
contrle scopique. Elles doivent tre systmatiquement ralises en association un
corticode pour limiter le risque inflammatoire immdiat. Une immobilisation de
larticulation aprs la synoviorthse est recommande.
Les synoviorthses peuvent tre proposes aprs chec dau moins une infiltration
intra-articulaire de corticodes en cas dinflammation articulaire persistante (au moins
3 mois).
Il est recommand de retenir lindication dune synoviorthse isotopique aprs
contrle radiographique sur des articulations radiographiquement normales ou avec
des lsions osto-cartilagineuses modres.
Les contre-indications des synoviorthses isotopiques sont celles de tous les gestes
intra-articulaires et les risques sont notamment de type infectieux. Chez les femmes

71
en priode dactivit gnitale, il est recommand dviter les grosses articulations
proches des gonades, essentiellement les hanches.
Il est recommand de limiter, autant que possible, le nombre de synoviorthses au
sein dune mme articulation (2 ou 3 au maximum), ainsi que la dose cumule totale
disotopes sans quil soit possible en labsence de donnes de la littrature de
recommander de dose maximale.

9.4.2.2. Synoviorthse lacide osmique (Non disponible au


Maroc)
Il ny a pas dindication raliser une synoviorthse lacide osmique dans la
polyarthrite rhumatode.

72
9.5. Mesures dittiques

Les rgimes alimentaires visant contrler la douleur ou lactivit de la maladie, y


compris les rgimes riches en omga-3, ne sont pas recommands aux patients
atteints de PR en raison de lefficacit clinique inconstante et modeste sur la douleur
et la raideur et du risque de carences induit par les rgimes dsquilibrs (grade
B)84.
Les rgimes dexclusion en vue de contrler la douleur ou lactivit de la maladie, en
particulier les rgimes carencs en produits laitiers, sont dconseills (accord
professionnel).
En revanche, des mesures dittiques appropries sont ncessaires pour corriger
les carences et pour prvenir ou traiter les comorbidits (surcharge pondrale,
ostoporose, pathologie cardio-vasculaire, diabte), certaines pouvant tre
85, 86
iatrognes du fait des traitements corticodes .

9.5.1. Phytothrapie

Il nexiste pas de donnes dans la littrature permettant de recommander lutilisation


de la phytothrapie dans le but damliorer les symptmes de la PR. Des tudes bien
menes mthodologiquement et comparant les produits de phytothrapie et les
antalgiques sont ncessaires pour valuer le rapport bnfice/risque de la
phytothrapie dans la PR.
En cas de recours la phytothrapie, il est recommand de prendre en compte
certains principes actifs contenus dans les plantes et leur concentration, tels que les
salicylates par exemple qui sont contre-indiqus en association avec les
antivitamines K.
Il est recommand de ne pas utiliser les produits de phytothrapie proposs sur le
rseau Internet. Ces produits ne sont, ce jour, ni valus ni contrls. Leur
consommation ne rpond pas aux exigences de la scurit sanitaire des
mdicaments.

9.5.2. Homopathie

En labsence de donnes publies probantes, lhomopathie nest pas recommande


dans le cadre de la PR.

73
9.6 Radaptation fonctionnelle

Les traitements physiques font appel aux techniques de rducation et de


radaptation : kinsithrapie, ergothrapie, pdicurie-podologie et appareillage87.
Leurs principaux objectifs sont la diminution de ltat douloureux, la prvention ou le
traitement des dformations, lentretien ou la rcupration de la mobilit et de la
stabilit articulaires, lentretien des performances musculaires et de la capacit
arobie, ladaptation fonctionnelle lvolution du handicap88, 89.
9.6.1. Techniques passives de masso-kinsithrapie
Massage
Le massage nest pas recommand comme technique isole (accord professionnel).
Le massage est un adjuvant du traitement physique. Ses effets antalgiques et
dcontracturants de courte dure sont constats par les professionnels et les
patients. Lindication et le choix de la technique de massage doivent respecter la
fragilit cutane, linflammation et le seuil douloureux.
Mobilisations passives et postures
Les mobilisations passives et les postures sont recommandes pour entretenir ou
restaurer les amplitudes articulaires (accord professionnel).
Elles sont indiques lorsque les limitations damplitudes articulaires rsultent de
rtractions des tissus mous pri-articulaires ; la restauration des amplitudes ne peut
tre obtenue que lorsque les limitations damplitudes sont rcentes et non fixes.
Elles sont mises en uvre de manire progressive aprs chec ou insuffisance de
rsultats des auto-postures et mobilisations actives aides.
Elles sont ralisables tout stade de la maladie y compris quand la PR est active,
condition de respecter le seuil douloureux du patient. Un traitement antalgique
prventif adapt peut tre prescrit avant les sances pour un meilleur confort du
patient et une meilleure efficacit de la rducation90.
9.6.2. Techniques actives de masso-kinsithrapie
Renforcement musculaire
Le renforcement musculaire est recommand tous les stades de la PR (grade B).
Ses modalits doivent tre adaptes ltat gnral et articulaire du patient.
Les indications concernent tout patient atteint de PR et en particulier ds quune
diminution isole ou globale de la force musculaire est dcele.

74
Les modalits suivantes de renforcement musculaire ont fait preuve de leur efficacit
(niveau de preuve 2) :
renforcement analytique ou intgr dans un programme dentranement
global;
renforcement dintensit modre ou forte (50 80 % de la contraction
maximale volontaire).
Le renforcement musculaire dynamique est bien tolr et nexpose pas une
ractivation de la maladie ni une acclration de la destruction articulaire
radiologique (niveau de preuve 2). Nanmoins, la sollicitation mcanique
darticulations svrement dtruites doit rester prudente en labsence de donnes
suffisantes, en particulier long terme (accord professionnel).
Cest pourquoi, lorsquune articulation est le sige dune destruction majeure ou
dune pousse inflammatoire, il est recommand de renforcer les muscles pri-
articulaires concerns selon les modalits suivantes (accord professionnel) :
en condition isomtrique ;
contre rsistances lgres ou modres ;
en dcharge sil sagit darticulations portantes ;
en respectant le seuil douloureux.
Activits arobies
La pratique rgulire dactivits physiques arobiesfavorisant lendurance cardio-
respiratoire est fortement recommande tout patient atteint de PR91 (grade B).
Leurs modalits, en particulier leur niveau dintensit, doivent tre adaptes ltat
gnral, cardio-vasculaire et articulaire du patient.
Les activits arobies dintensit modre ou forte (60 85 % de la frquence
cardiaque maximale), y compris les activits en charge avec impact articulaire
modr6, sont recommandes aux patients atteints de PR stable (grade B) et mme
active (accord professionnel).
Les activits arobies dintensit modre ou forte chez les patients atteints de PR
en phase dtat stable, sans antcdent cardiaque svre, ont fait la preuve de leur
efficacit sur la capacit arobie (niveau de preuve 2).
Les activits physiques arobies sont des activits physiques globales sollicitant
lendurance cardio-respiratoire (ex. marche, course, natation, Tai Ji Quan, bicyclette,
etc.). Exemples : marche rapide, course dendurance, certaines danses.

75
Dans les tudes, les effets thrapeutiques mesurs par comparaison intergroupe sur
la force musculaire, les capacits fonctionnelles, ltat psychologique et la qualit de
vie sont inconstants, mme si ces critres de jugement samliorent dans le temps
aprs activit arobie (niveau de preuve 4).
Les activits arobies contribuent diminuer les comorbidits, en particulier cardio-
vasculaires. Elles nont pas dimpact, en particulier dltre, sur lactivit de la
maladie, ni sur la destruction articulaire radiologique (niveau de preuve 4).
Quand la PR est trs active ou quand latteinte articulaire des membres infrieurs est
svre, les activits arobies en charge avec faible impact articulaire ou en dcharge
doivent tre privilgies. En cas de pousse, ces restrictions ne sont que transitoires
et adaptes ltat clinique du patient (accord professionnel).
Les activits arobies peuvent tre ralises avec ou sans encadrement. En
revanche, un avis mdical priodique est ncessaire pour valuer le niveau dactivit
physique, prodiguer des conseils personnaliss et motiver le patient afin damliorer
son observance cette activit (accord professionnel).
Activits fonctionnelles
Les techniques globales de kinsithrapie visant maintenir les capacits
fonctionnelles au dplacement (transferts, marche) sont recommandes pour toute
atteinte grave entranant une restriction de ces capacits dans la vie quotidienne
(grade C).
Ces techniques de rducation sont en lien avec les mesures ncessaires de
radaptation fonctionnelle.
9.6.3. Balnothrapie et thermalisme
Balnothrapie
La balnothrapie peut tre propose en complment de techniques actives (grade
C) ou passives de kinsithrapie, en particulier lorsque ces techniques doivent tre
ralises en dcharge92.
La balnothrapie utilise les proprits physiques de leau. Elle regroupe lensemble
des techniques de rducation passives ou actives en immersion dans une eau
chaude. Elle est bien tolre, du moins en dehors des pousses trs inflammatoires.
Elle doit tre effectue dans un bassin suffisamment profond pour permettre une
immersion complte du corps et donc un travail en dcharge.
La balnothrapie a fait la preuve de son efficacit en fin de traitement (niveau de
preuve 2) sur :

76
les capacits fonctionnelles ;
certains critres de qualit de vie.
Dans les tudes, les effets thrapeutiques mesurs par comparaison intergroupe sur
la douleur, la force musculaire et la capacit arobie sont inconstants, mme si ces
critres de jugement samliorent en fin de traitement aprs balnothrapie (niveau
de preuve 4).
La balnothrapie peut tre propose en vue (accord professionnel) :
dobtenir un effet antalgique et dcontracturant ;
damliorer les amplitudes articulaires ;
de participer au renforcement musculaire ;
de favoriser la reprise dune activit physique normale grce une activit
arobie sans risque daugmentation de lactivit de la maladie.
Les donnes de la littrature mettent en vidence une efficacit des exercices en
immersion, mais ne permettent pas de mesurer limpact isol de limmersion dans
leau chaude. Cette dernire permet la mise en uvre de techniques de
kinsithrapie en dcharge qui ne sont possibles quen immersion aquatique.
Il nexiste pas de contre-indications de la balnothrapie spcifiques la PR. En
revanche, des prcautions particulires doivent tre prises chez les patients
immunodprims ou prsentant des lsions cutanes, en particulier des pieds.
Thermalisme
Les cures thermales semblent apporter un bnfice antalgique et fonctionnel aux
patients atteints de PR stable ou ancienne et non volutive (grade C).
Elles ne sont pas indiques quand la PR est active (accord professionnel).
Les donnes de la littrature ne permettent pas de dterminer si les bnfices
apports par les cures thermales sont dus la composition chimique de leau des
bains, aux interventions qui y sont pratiques ou la situation de mise au repos qui
les accompagne.
9.6.4. Physiothrapie
La physiothrapie nest pas recommande comme technique isole. Elle peut tre
utilise comme adjuvant des traitements physiques ou du traitement symptomatique
antalgique mdicamenteux aprs valuation avec le patient du rapport bnfice
attendu/contraintes (accord professionnel).

77
Les ionisations ne sont pas recommandes en raison du risque de brlure major
par la fragilit cutane secondaire la corticothrapie (accord professionnel).
La prescription de physiothrapie doit tre envisage au regard de ses bnfices
modestes et brefs et de ses inconvnients (traitements contraignants pour le patient,
cot des appareils, effets secondaires potentiels). Les modalits dapplication, en
particulier le nombre de sances appliques par un professionnel, doivent tre
adaptes aux rsultats cliniques valus par des bilans valids.
Les effets attendus ou dmontrs de la physiothrapie en tant que traitement
adjuvant diffrent selon les techniques :
effets sur la force musculaire : llectromyostimulation ou lectrostimulation
vise excitomotrice peut contribuer maintenir ou restaurer la force de certains
groupes musculaires (accord professionnel) ;
effets antalgiques :
la thermothrapie. Lapplication de chaleur (fango- ou parafangothrapie
utilisant la paraffine) a un effet sdatif temporaire, antalgique et
dcontracturant, sur des articulations peu ou pas inflammatoires, et peut tre
couple aux exercices physiques (niveau de preuve 4). Lapplication locale de
froid vise antalgique peut tre propose dans de rares cas (accord
professionnel). La thermothrapie par application directe de compresses
chaudes ou froides reprsente le meilleur rapport bnfice
attendu/contraintes (accord professionnel),
llectrostimulation transcutane analgsique : Les courants de trs basse
frquence et dintensit leve ont fait preuve dun effet antalgique de courte
dure au niveau des mains (niveau de preuve 2), mais sont moins bien tolrs
par le patient que les courants de type TENS conventionnel (niveau de preuve
4),
les ondes lectromagntiques : Seuls les effets de la laserthrapie ont t
tudis. Son effet sur la douleur et la raideur matinale des mains est modeste
et de courte dure aprs 4 semaines de traitement (niveau de preuve 2),
les ultrasons : Une seule tude contre placebo met en vidence un effet
antalgique de faible pertinence clinique en fin de traitement, valu
uniquement au niveau des mains (niveau de preuve 4).

78
9.6.5. Ergothrapie
Il est recommand que tout patient atteint de PR soit orient, si besoin, vers un
ergothrapeute (accord professionnel).
Lergothrapie est indique en vue de lenseignement des rgles de protection
articulaire (ducation gestuelle ou conomie articulaire), du choix ou de la confection
des aides techniques, de lamnagement de lenvironnement. Elle occupe une place
particulirement importante dans la rducation de ce rhumatisme destructeur
touchant en particulier les mains.
Les traitements physiques spcifiques la main ont t regroups dans le
paragraphe traitements spcifiques de la main .
9.6.6. Acupuncture
Lacupuncture peut tre propose comme traitement adjuvant de la douleur
chronique (accord professionnel).
Lefficacit de lacupuncture napparat pas spcifiquement dmontre dans le cadre
de la PR, au vu des donnes actuelles de la littrature.
9.6.7. Ostopathie
Lostopathie nest pas recommande dans le cadre de la polyarthrite rhumatode
(accord professionnel).

79
9.7. Appareillage

9.7.1. Orthses
Le port dorthses est recommand dans un but antalgique, fonctionnel ou correctif
aprs valuation clinique dans les indications suivantes (grade C)93 :
immobilisation temporaire des articulations trs inflammatoires (port de lorthse
lors des priodes de repos) ;
stabilisation des articulations dtruites (port de lorthse lors des activits) ;
correction de certaines dformations rductibles.
Lvaluation rgulire du bnfice des orthses par les professionnels de sant est
recommande (accord professionnel).
Cette valuation porte sur la tolrance, leffet antalgique, leffet sur les dformations
et lobservance. Leffet prventif sur les dformations nest pas dmontr.
Les orthses sur mesure sont gnralement mieux adaptes que les orthses de
srie (accord professionnel).
Lorthse doit tre ajuste et ajustable (selon ltat inflammatoire local), facile
utiliser et entretenir. Lutilisation des matriaux thermoformables rpond
gnralement ces exigences. Les orthses sur mesure sont confectionnes par
des professionnels qualifis. Les rgions les plus concernes sont le cou, le genou,
les pieds et surtout les mains et poignets.
9.7.2. Aides techniques et amnagements de lenvironnement
Aides techniques
Lutilisation des aides techniques est recommande pour faciliter la ralisation des
activits quotidiennes douloureuses ou difficiles (grade C).
Les aides techniques des membres suprieurs sont indiques pour faciliter les
activits quotidiennes. Leur utilisation pendant les activits permet de rduire les
douleurs (niveau de preuve 4) et les contraintes articulaires. Elles sont palliatives et
amliorent lautonomie en cas datteinte articulaire svre.
Leffet prventif sur les dformations nest pas dmontr.
La prescription doit tre personnalise en fonction du bilan clinique et de lvaluation
conjointe de lenvironnement du patient.
La prescription daides techniques la marche ou au dplacement est recommande
lorsque la marche est douloureuse ou difficile, afin damliorer lautonomie
fonctionnelle, de faciliter les dplacements et de rduire la sdentarit. Le choix de

80
laide de marche est tabli aprs un bilan clinique des capacits du patient, en tenant
compte des dficiences des membres suprieurs et de lvaluation de son
environnement.
Amnagements de lenvironnement
Les amnagements de lenvironnement sont recommands en cas dincapacit
fonctionnelle importante et dfinitive (accord professionnel).
Ces amnagements concernent le domicile, en particulier son accessibilit, la cuisine
et les sanitaires, les moyens de dplacement et le poste de travail sil y a lieu, en lien
avec le mdecin du travail.
Leur choix revient lapprciation de lergothrapeute conjointement avec les
masseurs-kinsithrapeutes et mdecins chargs du patient. Du fait des difficults
dorientation vers les ergothrapeutes, cette collaboration nest pas toujours
ralisable. Lobtention ventuelle daides financires existantes peut tre value
avec lassistant de service social.
9.7.3. Traitements spcifiques de la main et du poignet
Programmes spcifiques de protection articulaire
Il est recommand que tout patient atteint de PR bnficie dun programme ducatif
de protection articulaire adapt au stade de la maladie, au patient et son
environnement (grade B).
Ce programme comprend :
un apprentissage gestuel pour faciliter les activits manuelles quotidiennes en
diminuant les douleurs et les contraintes articulaires afin de prvenir les
dformations et de maintenir les capacits fonctionnelles. Cet apprentissage
concerne essentiellement, mais non exclusivement, les activits manuelles ;
la dlivrance dinformations sur les aides techniques, les possibilits
damnagement de lenvironnement et les orthses.
Les programmes ducatifs de protection articulaire ont fait la preuve de leur efficacit
sur la raideur matinale, la douleur et les capacits fonctionnelles (niveau de preuve
2).
Exercices thrapeutiques des mains
La pratique rgulire dexercices des mains est recommande pour toute atteinte
rhumatode de la main (grade C)94. Les exercices sont enseigns par un
professionnel de sant, puis raliss par le patient seul en autoprogramme (accord
professionnel).
81
Les exercices des mains sont indiqus pour :
entretenir les amplitudes articulaires (niveau de preuve 4) ;
amliorer la force musculaire (niveau de preuve 2) ;
prvenir lenraidissement des dformations non fixes (accord professionnel) ;
rduire lincapacit fonctionnelle (accord professionnel).
Orthses du poignet et des mains
La prescription dorthses de repos est recommande en pousse lors dune atteinte
inflammatoire locale des mains (grade C).
Lorthse de repos la plus prescrite est lorthse statique globale de repos poignet-
main-doigts. Elle immobilise la nuit ou quelques heures dans la journe les
articulations inflammatoires, si possible en position de fonction.
En dehors des pousses, leffet prventif prsum des orthses de repos sur les
dformations nest pas dmontr.
La prescription dorthses de fonction est recommande pour faciliter la ralisation
des activits quotidiennes (accord professionnel).
La prescription dorthses de correction est recommande pour corriger certaines
dformations potentiellement rductibles (accord professionnel).
Les orthses de correction sont portes pendant les phases de repos et parfois
pendant les activits si elles amliorent la fonction.
9.7.4. Traitements spcifiques du pied
Il est recommand dinclure dans la pratique mdicale courante un examen rgulier
des pieds, du chaussage et des orthses (accord professionnel).
Tout patient atteint de PR doit tre inform des rgles dhygine des pieds, ainsi que
de lintrt du recours ventuel aux soins de pdicuriepodologie.
Il doit recevoir des conseils de chaussage (accord professionnel).
Pdicurie
Le recours un pdicure-podologue est recommand pour traiter les anomalies
unguales et les hyperkratoses localises des pieds des patients atteints de PR
(accord professionnel).
Ces soins doivent tre effectus avec prudence et une asepsie rigoureuse du fait du
risque infectieux important et des difficults frquentes de cicatrisation chez ces
patients.
Orthses podologiques

82
Les orthses plantaires sur mesure sont recommandes en cas de douleurs du pied
en charge ou de troubles statiques du pied (accord professionnel).
Une surveillance adapte du pied et des orthses est recommande du fait de la
grande fragilit du pied rhumatode, en particulier lors de port dorthses correctrices
(accord professionnel).
Les orthses plantaires sont indiques :
vise antalgique (niveau de preuve 4) ;
vise corrective quand les dformations installes sont rductibles en charge
(accord professionnel) ;
vise palliative pour dcharger les zones dappui pathologiques ou
douloureuses (accord professionnel).
Les orthses doivent tre ralises sur mesure, ventuellement thermoformes ou
thermomoules, en matriau non agressif (accord professionnel).
Les orthoplasties (orthses dorteils) sur mesure peuvent tre correctrices ou
palliatives afin de rendre le chaussage possible (accord professionnel).
Le renouvellement de la prescription des orthses du pied doit s'appuyer sur une
valuation objective de lobservance et du bnfice individuel (rduction de la
douleur, maintien ou amlioration des capacits fonctionnelles).
Chaussage
Les chaussures de srie extralarges ou les chaussures thrapeutiques
thermoformes sur le pied du patient sont recommandes quand les pieds sont
dforms et douloureux ou difficiles chausser (grade C). Elles rduisent les
douleurs la marche et amliorent les capacits fonctionnelles (niveau de preuve 4).
Les chaussures thrapeutiques de srie usage prolong sont indiques aprs
chec des autres types de chaussage. De faon palliative quand latteinte des pieds
est majeure, des chaussures thrapeutiques sur mesure peuvent tre prescrites.

83
9.8. Traitement chirurgical

La chirurgie fait partie de la prise en charge globale de la PR, notamment en cas de


symptme articulaire local persistant. Son action s'intgre en complment du
traitement mdicamenteux, seul capable de contrler la maladie95.
Les objectifs gnraux de la chirurgie sont :
le contrle de la douleur ;
lamlioration de la fonction articulaire et la rduction du handicap fonctionnel ;
la prvention des ruptures tendineuses ou des dsaxations articulaires.
Lamultiplicitdessites
anatomiquesarticulaireet/outendineuxquipeuventtreatteintsaucoursdelamaladie
expliquelancessitderecourirfrquemmentplusieursinterventionschirurgicaleschez
unmmepatient.Laplanificationdunvritableprojetchirurgicalestnonseulement
indispensable,mais elle doit sinscrire dans le cadre dune prise en charge globale
de la maladie.
La dcision d'une chirurgie dans la PR doit faire l'objet d'une valuation
multidisciplinaire. Cette quipe multidisciplinaire inclut le patient, le mdecin traitant,
le rhumatologue, le chirurgien orthopdiste habitu la prise en charge de
rhumatismes inflammatoires, l'quipe de rducation fonctionnelle. Au terme de cette
valuation, il est recommand d'tablir une planification du projet chirurgical
s'inscrivant dans le cadre de la prise en charge globale.

9.8.1. Indications de la chirurgie un stade prcoce


Le traitement chirurgical un stade prcoce (continuit des structures anatomiques
respecte, lsions radiologiques absentes ou minimes) doit se discuter lorsque la
prise en charge mdicale, incluant les infiltrations, ne parvient plus quilibrer
localement la maladie pendant au moins 6 mois.
La chirurgie au stade prcoce repose sur :
la tnosynovectomie pour viter les ruptures tendineuses ;
la synovectomie articulaire en cas d'chec des traitements locaux ou en cas de
synovite pseudotumorale.
Toute intervention chirurgicale ncessite la mise en place dun programme de
rducation postopratoire.

84
9.8.2. Indications de la chirurgie un stade tardif
La chirurgie ce stade doit se planifier (le plus possible au cours de consultations
mdico-chirurgicales) en sintgrant dans la prise en charge globale. Certaines rgles
doivent tre respectes dans llaboration du projet chirurgical en cas datteinte
polyarticulaire.
Si plusieurs interventions sont envisages, il est recommand de dbuter par une
intervention dont le bnfice est important (intervention gagnante ) :
classiquement, les articulations des membres infrieurs doivent tre opres
avant celles des membres suprieurs, et les articulations proximales avant les
articulations distales ;
cependant, cette chronologie doit tre module en fonction des impratifs
mcaniques et du vcu du patient quant la douleur et la gne fonctionnelle. Une
stabilisation chirurgicale du poignet doit obligatoirement tre envisage avant
toute prise de dcision de traitement chirurgical de la main.
La chirurgie un stade tardif consiste le plus souvent en :
une arthrodse en cas de chirurgie radicale (poignet, arrire et mdio-pied,
cheville, rachis cervical) ;
une arthroplastie prothtique (mise en place de prothse articulaire : hanche,
genou, coude, paule, cheville) ;
une rsection arthroplastique des mtatarsophalangiennes (MTP) avec souvent
une arthrodse de la premire MTP.
La rupture tendineuse est une urgence chirurgicale. Elle correspond un chec de la
prise en charge. Il faut la prvenir en ralisant des gestes chirurgicaux tels que la
synovectomie des tendons (extenseurs, flchisseurs de la main mais aussi tibial
postrieur, fibulaires au niveau du pied).
Lapparition de complications neurologiques par atteinte du rachis cervical (signes
neurologiques secondaires lapparition dune mylopathie) ncessite une prise en
charge chirurgicale urgente.
Dans les autres cas (douleur cervicale rebelle au traitement mdical, instabilit,
mylopathie non dficitaire), la chirurgie se discute dans le cadre dune
consultation mdico-chirurgicale.
Avant toute intervention chirurgicale, il est recommand de rechercher une
atteinte C1-C2, en raison du risque li lintubation.

85
Toute intervention chirurgicale ncessite la mise en place dun programme de
rducation postopratoire en milieu spcialis selon le type dintervention et le
patient.

9.8.3. Prcautions prendre vis--vis du traitement de fond et de la


corticothrapie avant et aprs toute intervention chirurgicale
Les complications principales de la chirurgie de la PR sont celles de la chirurgie
classique.
Le risque infectieux est major en raison de la maladie elle-mme et de ses
traitements96.

9.8.3.1. Corticothrapie et chirurgie :


Il nest pas recommand darrter une corticothrapie pendant la priode pri-
opratoire, en raison notamment du risque dinsuffisance surrnale aigu. Les
principes gnraux relatifs lutilisation de la corticothrapie doivent tre respects.

9.8.3.2. Mthotrexate et chirurgie :


Il est recommand de poursuivre le traitement par mthotrexate selon les modalits
prescrites pendant la priode pri-opratoire (grade C).

9.8.3.3. Anti-TNF et chirurgie :


En raison du risque infectieux potentiel, il est fortement recommand darrter le
traitement par anti-TNF de 2 5 demi-vies avant lintervention (selon le type
dintervention) jusqu la cicatrisation cutane complte. la lumire de lexprience
accumule, les experts recommandent aujourdhui une dure darrt de lanti-TNF
avant lintervention dau moins 2 semaines pour ltanercept et dau moins 4
semaines pour linfliximab et ladalimumab.
Ce dlai darrt sera adapt et pourra tre prolong, au cas par cas, en fonction :
du type de chirurgie dont le risque infectieux post-opratoire peut tre variable :
chirurgie en milieu strile (exemple : cataracte) ou chirurgie en milieu
septique (exemple : sigmodite) ou situation risque septique (exemple :
prothse articulaire) ;

86
du terrain et du risque infectieux propre au patient : antcdents infectieux,
existence de prothses articulaires, dun diabte, dune corticothrapie associe
etc;
de la svrit de laffection rhumatologique et de son contrle par le traitement
(un dlai darrt plus prolong, diminuant probablement le risque infectieux post-
opratoire, nexpose pas toujours le patient une recrudescence de sa maladie).
Dans tous les cas, la reprise du traitement par anti-TNF ne sera autorise quaprs
cicatrisation complte et en labsence dinfection.
Lorsque le geste chirurgical est urgent, les recommandations dexperts sont :
arrt du traitement par anti-TNF;
discuter une antibiothrapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie
risque
septique (exemple : pritonite);
surveillance rigoureuse post-opratoire;
reprise du traitement autorise uniquement aprs cicatrisation (et arrt dune
ventuelle antibiothrapie) et en labsence dinfection.
Il est recommand une hygine bucco-dentaire et des soins rguliers. En cas dtat
buccodentaire dfectueux, des soins appropris devront tre effectus avant de
dbuter un traitement par anti-TNF. Pour les soins usuels (caries, dtartrage), Il ny
a pas dlments justifiant larrt des anti-TNF, mais on peut proposer une
antibioprophylaxie. Pour les soins risque infectieux (extraction, granulome apical,
abcs...), il est recommand darrter les anti-TNF et de proposer une
antibioprophylaxie. Pour les implants, Il ny a pas dindication formelle arrter les
anti-TNF, tout en restant vigilant aux risques infectieux potentiels.

9.8.3.4. Rituximab et chirurgie :


Pour le rituximab, il semble logique de respecter un dlai dau moins 6 mois aprs la
ralisation de la dernire perfusion de rituximab avant dautoriser une chirurgie
programme. Toutefois, si la maladie reste bien contrle au-del de ce dlai de 6
mois, il est envisageable dattendre la dure ncessaire llimination complte du
rituximab et la normalisation du taux de lymphocytes B (de lordre de 48 semaines).
La reprise du traitement par rituximab ne sera autorise quaprs cicatrisation
complte et en labsence dinfection.

87
Lorsque le geste chirurgical ne peut tre diffr, les experts recommandent de ne
pas raliser la 2me perfusion de rituximab si la chirurgie doit intervenir entre 2
perfusions.
Si le cycle de 2 perfusions a dj t effectu, il faudra alors :
discuter une antibiothrapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie
risque septique (exemple : pritonite)
effectuer une surveillance rigoureuse post-opratoire
reprendre le traitement uniquement aprs cicatrisation (et arrt dune ventuelle
antibiothrapie) et en labsence dinfection.
Il est recommand une hygine bucco-dentaire et des soins rguliers. En cas dtat
bucco-dentaire dfectueux, des soins appropris devront tre effectus avant de
dbuter un traitement par rituximab.
En cas de soins usuels (caries, dtartrage), on peut proposer une antibioprophylaxie.
En cas de soins risque infectieux (extraction, granulome apical, abcs ...) : ne pas
raliser la 2me perfusion de rituximab si le soin doit intervenir entre 2 perfusions.
Mais le plus souvent, le mdicament ne pourra tre arrt car le cycle de deux
perfusions aura t ralis avec des consquences sur limmunit pendant au moins
6 mois. Il est alors recommand de proposer une antibioprophylaxie.
Pour les implants, il ny a pas de prcaution particulire prendre tout en restant
vigilant sur la survenue potentielle d'infections.

9.8.3.5. Tocilizumab et chirurgie :


La demi-vie du tocilizumab est dpendante de la concentration. A ltat dquilibre,
aprs une dose de 8 mg/kg toutes les 4 semaines, la demi-vie effective diminue de
14 8 jours au fur et mesure que les concentrations diminuent entre deux
perfusions. En tenant compte de la demi-vie et de la faisabilit pratique, et du fait
quil persiste une concentration active de produit 4 semaines, les experts
recommandent une dure darrt du tocilizumab avant lintervention dau moins 4
semaines.
Pour une chirurgie programme, ce dlai darrt sera adapt et pourra tre modifi,
au cas par cas, en fonction :
du type de chirurgie dont le risque infectieux post-opratoire peut tre variable :
chirurgie en milieu strile (exemple : cataracte) ou chirurgie en milieu

88
septique (exemple : sigmodite) ou situation risque septique (exemple :
prothse articulaire) ;
du terrain et du risque infectieux propre au patient : antcdents infectieux,
existence de prothses articulaires, dun diabte, dune corticothrapie associe ;
de la svrit de laffection rhumatologique et de son contrle par le traitement
(un dlai darrt plus long, diminuant probablement le risque infectieux post-
opratoire, nexpose pas toujours le patient une recrudescence de sa maladie).
Dans tous les cas, la reprise du traitement par tocilizumab ne sera autorise quaprs
cicatrisation complte et en labsence dinfection.
Pour la chirurgie en urgence, les recommandations dexperts sont :
arrt du traitement par tocilizumab ;
discuter une antibiothrapie prophylactique de couverture en cas de chirurgie
risque septique (exemple : pritonite) ;
surveillance rigoureuse post-opratoire : une attention toute particulire devra
tre porte ltat local du site opratoire et lexistence de symptmes
douloureux, lapprciation de lexistence dune fivre ou dune augmentation de la
CRP tant fausse par ladministration de tocilizumab ;
reprise du traitement autorise uniquement aprs cicatrisation (et arrt dune
ventuelle antibiothrapie) et en labsence dinfection.
Il est recommand une hygine bucco-dentaire et des soins rguliers. En cas dtat
buccodentaire dfectueux, des soins appropris devront tre effectus avant de
dbuter un traitement par tocilizumab
Pour les soins usuels (caries, dtartrage), il ny a pas dlments justifiant larrt du
tocilizumab, mais on peut proposer une antibioprophylaxie.
Pour les soins risque infectieux (extraction, granulome apical, abcs..), il est
recommand un arrt du tocilizumab avant soins dentaires, dau moins 4 semaines
et de proposer une antibioprophylaxie.
Pour les implants, il ny a pas dindication formelle arrter le tocilizumab, tout en
restant vigilant aux risques infectieux potentiels.

89
10. Education du patient

Lducation thrapeutique du patient (ETP) est recommande pour tout patient


atteint de PR (grade B)97, 98.
LETP vise accompagner le patient dans lacquisition de comptences dauto-soins
et dadaptation, et prvenir les complications vitables. LETP contribue
lamlioration ou au maintien de ltat de sant et de la qualit de vie du patient et de
celle de ses proches.
Dans le cadre de la PR, lETP est complmentaire de la prise en charge mdicale,
ralise si possible par une quipe pluridisciplinaire en accord avec le mdecin
spcialis en rhumatologie et le mdecin traitant. Elle contribue au dveloppement
de comptences qui permettent au patient de :
connatre et comprendre la maladie et les traitements mdicamenteux et non
mdicamenteux ;
acqurir les gestes respectant les rgles de protection articulaire ;
mettre en uvre des modifications de son mode de vie (quilibre dittique,
programme dactivit physique, etc.) ;
prvenir des complications vitables ;
faire face aux problmes occasionns par la maladie, etc. ;
impliquer son entourage dans la gestion de la maladie, des traitements et des
rpercussions qui en dcoulent.
LETP a fait la preuve de son efficacit concernant lamlioration de la qualit de vie
value par le patient atteint de PR (niveau de preuve 2)99. Les bnfices observs
sur la douleur, les capacits fonctionnelles et le faire face sont de faible
pertinence clinique.
Aucune recommandation spcifique la PR ne peut tre formule quant au contenu
et aux modalits prcises des programmes dETP. Les donnes actuelles de la
littrature montrent de multiples modalits sans quaucune en particulier ne se
dtache des autres (individuelle ou collective, avec ou sans les proches du patient,
didactique ou interactive, de dure variable, assure par des thrapeutes ou des
patients, etc.).
Dans tous les cas, annoncer un patient quil a une PR ncessite du temps mdical.
Le mdecin doit dgager du temps ncessaire pour dlivrer linformation un rythme
et sous une forme adapte la capacit du patient recevoir et assimiler cette
90
information. Lexplication du traitement mdicamenteux doit tre aussi complte que
possible et insister sur le rapport bnfice/risque du traitement et lobservance
ncessaire par le patient. Elle comprend :
lexplication de la maladie ;
les diffrentes modalits volutives possibles ;
les progrs raliss avec les stratgies thrapeutiques actuelles ;
lefficacit et la tolrance des traitements ;
limportance de lobservance du traitement prescrit ;
la ncessit de raliser rgulirement les examens cliniques, dimagerie et
biologiques decontrle ;
la possibilit dentrer en contact avec les associations de malades ;
les formalits de demande dexonration du ticket modrateur au titre
daffection de longuedure (ALD n 26) ds lors que les critres dadmission
en ALD sont confirms.
Ladhsion du patient est recherche aprs lui avoir expliqu le rapport
bnfice/risque de la mise en route du traitement de fond ou de la corticothrapie ou
du traitement symptomatique.
Ds le dbut de la maladie, il est recommand de consigner les traitements et leurs
ventuels effets secondaires dans un carnet ddi.
Les autres acteurs mdicaux, paramdicaux, sociaux peuvent tre prsents si le
contexte clinique et socioprofessionnel le justifie.
Il est recommand dinformer le mdecin traitant, les autres mdecins spcialiss et
les autresprofessionnels de sant concerns, afin dorganiser le suivi conjoint.
Linformation doit porter sur le diagnostic et les modalits de prise en charge
mdicale et mdico-sociale du patient.

91
11. Prise en charge mdico-psychologique

La prise en charge mdicale de tout patient atteint dune PR doit systmatiquement


prendre en compte le retentissement psychologique de la pathologie (accord
professionnel).
Lintervention dun psychologue ou dun psychiatre est une dcision qui relve du
patient, conseill par le mdecin traitant ou le spcialiste (accord professionnel).
Cette intervention vise apporter au patient un soutien psychologique ; elle a pour
objectif soit dobtenir un changement de comportement du patient grce des
interventions suggestives telles que les thrapies cognitivo-comportementales (TCC),
soit de prendre en compte limpact affectif li lamaladie organique, aux soins et aux
modifications existentielles incidentes grce des prises en charge
psychodynamiques.
Le choix des modalits des prises en charges psychologiques doit tre personnalis.
Les types dinterventions indiques dans le cadre de la PR sont :
les interventions psychodynamiques pour prendre en compte limpact affectif li
la maladie organique (accord professionnel) ;
les thrapies cognitives et comportementales (TCC) pour amliorer la perception
et la gestion de la maladie par le patient (niveau de preuve 2)100.
Lefficacit de lhypnose napparat pas spcifiquement dmontre dans le cadre de
la PR, au vu des donnes actuelles de la littrature. Il en est de mme pour
lefficacit de la relaxation.

92
12. Prise en charge sociale et professionnelle

12.1. Demande dexonration du ticket modrateur


Il est recommand au mdecin traitant, aprs discussion avec et accord du patient,
dadresser une demande dexonration du ticket modrateur pour affection de longue
dure (ALD) ds que les critres dadmission en ALD sont confirms par le mdecin
spcialis en rhumatologie (accord professionnel).
Il est recommand au mdecin traitant dlaborer le protocole de soins en
collaboration avec le mdecin spcialis en rhumatologie.

12.2. Procdures damnagement professionnel


Quand solliciter le mdecin du travail ?
Il est recommand, aprs discussion avec et accord du patient, de programmer un
rendez-vous avec le mdecin du travail ds que la PR entrane une rpercussion
notable et durable dans la vie professionnelle du patient. Cette mesure vise
promouvoir le maintien de lactivit professionnelle du patient.
Ce rendez-vous peut tre programm au cours dun arrt de travail (visite de pr-
reprise). Ceci permet denvisager les amnagements ventuels organiser si la
reprise du travail ne semble pas pouvoir tre effectue dans les conditions
antrieures.
Il est recommand au mdecin traitant ou au mdecin spcialis en rhumatologie,
aprs discussion avec et accord du patient et par son intermdiaire, dadresser au
mdecin du travail toutes les informations utiles lvaluation de la svrit et de
lvolutivit de la pathologie.
Quand solliciter une reconnaissance de la qualit de travailleur handicap ?
Il est recommand de conseiller au patient de faire une demande de reconnaissance
de la qualit de travailleur handicap ds quil nest plus en mesure dassurer son
emploi dans les conditions habituelles ou dy postuler sans amnagement, du fait
dune altration durable de ses capacits physiques. Cette reconnaissance est
confidentielle et son utilisation auprs de lemployeur est laisse lapprciation du
patient.

93
Quand solliciter une mise en invalidit ou une retraite anticipe ou retraite
pour inaptitude ?
Lorsque ltat de sant stabilis impose une cessation totale ou partielle dactivit
professionnelle, il est recommand de solliciter un entretien avec un assistant de
service social avant de dclencher les procdures de mise en invalidit, retraite
anticipe ou retraite pour inaptitude.
Du fait de la multiplicit des systmes de protection sociale, variant sensiblement
selon le statut professionnel du patient, aucune recommandation gnrale ne peut
tre propose sans une valuation individuelle des droits du patient.

12.3. Procdures de protection sociale


Il est recommand de programmer un entretien avec un assistant de service social
dans les cas suivants :
la situation sociale du patient est prcaire ou difficile, en particulier en absence de
couverture sociale (mutuelle, assurance) et en attente de la prise en charge
effective 100% des traitements et soins coteux (dlai de traitement
administratif du dossier ALD) ;
en cas darrt de travail dune dure prvisible de plus de 3 mois, afin que le
patient connaisse rapidement ses droits et les adaptations prvisibles pour le
maintien lemploi ;
en cas de demande de reconnaissance en qualit de travailleur handicap, mise
en invalidit ou retraite anticipe ;
en cas de gne durable pour effectuer les actes de la vie quotidienne, au travail
ou la maison, afin dvaluer ses besoins, de lorienter vers la maison du
handicap pour dposer lensemble des dossiers ncessaires et de laider mettre
en place les aides humaines ou matrielles ncessaires.

12.4. Contact avec les associations de patients


Il est recommand dinformer tout patient atteint de PR de lexistence dassociations
de malades, notamment ds que le diagnostic est formellement tabli, et de lui en
communiquer les coordonnes sil le souhaite.

94
13. Stratgie thrapeutiqueglobale dans la polyarthrite
rhumatode (adapt au contexte Marocain partir des
recommandations de lEULAR 2010)

En 2010, lEULAR a formul 15 recommandations pour la prise en charge


thrapeutique de la polyarthrite rhumatode afin dtablir un consensus europen
pour traiter les malades, en se basant sur les preuves et sur les opinions dexperts101
(Annexe 13).

Principes de base :
Trois principes de base ont t mis en exergue unanimement:
1- Les rhumatologues sont les mieux mme pour prendre en charge les patients
atteints de PR, car les patients sont diagnostiqus plus tt, ils reoivent plus
souvent des traitements de fond et ils ont un meilleur devenir, spcialement en ce qui
concerne les lsions articulaires et ltat fonctionnel.
2- Les patients doivent bnficier du meilleur traitement les concernant, la dcision
devant tre dbattue entre le rhumatologue et son patient averti des avantages et
inconvnients.
3- La PR est une affection couteuse de part sa prise en charge mdicale et les couts
du handicap fonctionnel. Les traitements biologiques sont couteux mais leurs prix
doivent tre mis en balance avec les bnfices induits sur le handicap fonctionnel.

Les 15 recommandations
1 - Traitement de fond trs tt (niveau 1a- grade A).
Dans la grande majorit des cas, les traitements de fond synthtiques doivent tre
utiliss tt, ds le diagnostic.

2 Le traitement doit viser la rmission ou une activit faible (niveau 1b- grade
A).
La rmission doit tre le but principal du traitement dans les PR prcoces, mais on
peut se contenter dune activit faible dans les PR anciennes. Pour cela, il faut
rvaluer le traitement au dbut tous les mois ou tous les 3 mois afin datteindre le

95
but en 3 6 mois maximum. Lvaluation comporte le DAS28, le SDAI (Simplified
Disease Activity Index) et le CDAI (Clinical Disease Activity Index)

3 Le mthotrexate en premire intention (niveau 1a- grade A).


Le mthotrexate doit tre prescrit le plus rapidement possible. Les fortes doses (20
30 mg par semaine) sont plus efficaces que les faibles doses (10 15 mg par
semaine).

4 Leflunomide, salazopyrine, sels dor (niveau 1a- grade A).


Ces 3 produits sont efficaces et doivent tre utiliss en cas de contre-indication ou
dintolrance au mthotrexate. Les antimalariques nont pas deffet structural mais
peuvent tre utiliss dans des formes trs modres et en cas de contre-indication
aux autres traitements de fond.

5 Monothrapie ou associations (niveau 1a grade A).


Aucune tude na conclu formellement une supriorit dune association de
traitements de fond par rapport au mthotrexate seul. Ladjonction de corticodes
amliore les rsultats que ce soit en monothrapie ou en cas dassociation.

6 Corticodes (niveau 1a grade A).


Les corticodes sont efficaces dans la PR et ils ont une action de traitement de fond.
En raison de leurs effets long terme, il faut les utiliser avec prcaution, aux doses
les plus faibles et si possible sur une courte dure.

7 Traitement biologique ou autre traitement de fond synthtique (niveau 5-


grade D).
A ce stade, il faut introduire les facteurs de pronostic qui ont t dfinis :
- Prsence de FR et/ou anticorps anti peptides citrullins (ACPA), surtout des taux
levs,
- Haut niveau dactivit mesur par les diffrents scores, le nombre darticulations
gonfles et la CRP ou la VS
- Apparition prcoce drosions osseuses.

96
Les patients non mis en rmission par la premire phase thrapeutique mais sans
les facteurs de risques ci-dessus peuvent bnficier dun autre traitement de fond
synthtique pour 3 6 mois.
En cas de prsence des facteurs de risque, un traitement biologique doit tre
propos en association avec le traitement de fond.

8 Initiation des biothrapies (niveau 1b- grade A).


Les traitements biologiques, anti-TNF, rituximab et tocilizumab, doivent tre associs
au mthotrexate sauf contre-indication ou intolrance (et dans ce cas un autre
DMARDs pourra tre utilis).
Le choix de la biothrapie sera discut en fonction des caractristiques du patient et
de la maladie (terrain, contre-indications, couverture sociale, loignement
gographique) entre les anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab,
certolizumab), le rituximab, le tocilizumab (grade C, niveau 4).En Europe, il est
habituel dutiliser en premire intention les anti-TNF.
Au Maroc, toutes les biothrapies sus-cites peuvent tre utilises en premire
intention pour les raisons suivantes :
1. La forte endmie tuberculeuse qui doit inciter un dpistage rigoureux avant
la prescription des anti-TNF et liminer tout patient haut risque datteinte
tuberculeuse.
2. Labsence de preuve scientifique de la supriorit dune biothrapie par
rapport aux autres (aucune tude head-to-head).
3. Le cot variable des biothrapies.

Enfin, lanakinra nest plus prconis dans la PR.

9 Switch entre les diffrentes biothrapies (niveau 1b- grade A).


En cas dchec dune premire biothrapie, le switch vers une autre biothrapie est
possible (grade A, niveau 1b).
Le switch entreles anti-TNF est possible et efficace, sans quaucune prfrence ne
se dgage entre les produits.
Le switch vers le rituximab, labatacept ou le tocilizumab en cas dchec des anti-
TNF est efficace.

97
En cas dechec du rituximab ou du tocilizumab, le choix dune autre biothrapie sera
discut au cas par cas (absence de recul).

10 Azathioprine, ciclosporine, cyclophosphamide (niveau 1a- grade B).


Les traitements immunosuppresseurs ne doivent tre prescrits que dans des
situations exceptionnelles chez des patients multi-rsistants et avec une pathologie
trs active.
Dautres traitements ne sont plus utiliss : D-penicillamine, auranofin, tacrolimus,
chlorambucil.

11 Stratgies intensives (niveau 1b- grade B).


Les stratgies intensives concernent les PR actives avec facteurs de mauvais
pronostic et comportent les associations des traitements de fond et des corticodes
ou des traitements biologiques.

12 Diminution ou arrt des traitements biologiques (niveau 3b- grade B).


En cas de mise en rmission complte, larrt dun traitement de fond ne
saccompagne dune rmission persistante que dans un tiers des cas. Les 2/3 des
patients rechutent et la remise en rmission est plus difficile.

La premire mesure faire est de stopper les corticodes. Ensuite les traitements
biologiques peuvent tre diminus progressivement, en espaant les injections ou en
rduisant les doses, tout en poursuivant les traitements de fond synthtiques. Au-
del de 12 mois, la rmission peut tre qualifie de persistante.

13 Arrt des traitements de fond synthtiques (niveau 4- grade C).


Aprs arrt des corticodes, puis des traitements biologiques, on peut discuter une
baisse des traitements de fond synthtiques, aucun consensus na t tabli, mais il
faut tre trs prudent et surveiller de trs prs les patients en raison des risques de
rechute.

14 Traitements biologiques en premire intention (niveau 2b- grade C).


En cas de PR de mauvais pronostic, il est possible dutiliser demble des traitements
biologiques en association au mthotrexate, mais cette attitude na pas de preuve

98
formelle et il semble prfrable, pour linstant, dutiliser le mthotrexate demble
quitte ajouter un traitement biologique rapidement dans les 3 mois en cas de
persistance de lactivit de la maladie.

15 Ajustement du traitement (niveau 3b- grade C).


Il faut rester vigilant quant aux risques toxiques des traitements et des comorbidits.
Mais une escalade thrapeutique rapide est parfois ncessaire dans des formes
cliniques particulirement agressives.

Rsum des recommandations :

En cas de non atteinte de lobjectif thrapeutique par un traitement de fond


classique doses optimales pendant au moins 3 mois, ladjonction dune
biothrapie peut tre discute sil existe des facteurs de mauvais pronostic. En
labsence de facteurs de mauvais pronostic, le switch vers un autre traitement de
fond classique doit tre discute (grade D, niveau 5).
Le choix de la biothrapie sera discut en fonction des caractristiques du patient
et de la maladie (terrain, contre-indications, couverture sociale, loignement
gographique) entre les anti-TNF (infliximab, adalimumab, etanercept,
golimumab, certolizumab), le rituximab, le tocilizumab (grade C, niveau 4).
Toute biothrapie choisie doit tre utilise en association avec le mthotrexate
(grade A, niveau 1b).
En cas dchec dune premire biothrapie, le switch vers une autre biothrapie
est possible (grade A, niveau 1b).

99
Rsum de la stratgie thrapeutique
(Adapte au contexte Marocain selon les dernires recommandations de lEULAR 2010).

Phase I

100
Phase II

101
Phase III

102
14. Prise en charge des complications de la PR

14.1. Risque cardiovasculaire au cours de la polyarthrite rhumatode

La pathologie cardiovasculaire est la cause principale de laugmentation de la


mortalit au cours de la PR. Dans la mta-analyse dAvina-Zubieta et al.,
laugmentation du risque est de 59 % pour les cardiopathies ischmiques et de 52 %
pour les accidents ischmiques crbraux par rapport la population gnrale. La
morbidit cardiovasculaire est galement augmente et la PR est un facteur de
risque cardiovasculaire aussi important que le diabte102. Le risque cardiovasculaire
est dautant plus important que la PR a une longue dure dvolution, que les
facteurs rhumatodes ou les anticorps anti-CCP sont positifs et quil existe des
manifestations extra-articulaires. La pathologie cardiovasculaire au cours de la PR
est atypique. La prsence dun angor est moins frquente alors que les infarctus
asymptomatiques et les dcs sont plus frquents que dans la population gnrale.

Les facteurs de risque traditionnels (tabagisme, diabte, hypertension artrielle,


dyslipidmie) pourraient tre plus frquents chez les patients ayant un rhumatisme
inflammatoire mais ils nexpliquent pas eux seuls laugmentation du risque observ.
En effet, aprs ajustement sur les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels
(ge, sexe, tabagisme, diabte, hypercholestrolmie, pression artrielle systolique),
le risque relatif (RR) dvnements cardiaques nest que trs discrtement diminu
au cours de la PR et des spondylarthropathies. Llment dterminant qui semble
expliquer laugmentation du risque cardiovasculaire est linflammation qui, dune part,
joue un rle important dans toutes les phases de lathrome, de son initiation jusqu
la thrombose et qui, dautre part, potentialise leffet des facteurs de risque
traditionnels. Dans la population gnrale, les tudes pidmiologiques ont montr
que la CRP est un facteur prdictif indpendant daccidents cardiovasculaires. Au
cours des rhumatismes inflammatoires, les marqueurs de linflammation sont
associs de faon indpendante la morbi-mortalit cardiovasculaire. Ils sont
galement associs de faon indpendante aux marqueurs dathrome infraclinique
quil sagisse de la fonction endothliale, de la rigidit artrielle, de lpaisseur intima
mdia, des plaques carotidiennes ou des calcifications coronariennes. Linflammation
entrane une dyslipidmie qui se manifeste par une diminution du HDL cholestrol
avec une augmentation de lindice athrogne (cholestrol total/HDL-cholestrol) qui

103
est un facteur pronostic daccidents cardiovasculaires. Cette dyslipidmie pourrait
contribuer laugmentation du risque cardiovasculaire au cours de la PR. Le contrle
de lactivit de la PR par les traitements de fond conventionnels amliore le ratio
CT/HDL cholestrol. Leffet des traitements anti-TNF- sur le profil lipidique reste
discut103. Le ratio CT/HDL samliore ou est stable dans les premiers mois. long
terme, le ratio peut rester stable ou augmenter. Le traitement par tocilizumab
entrane une augmentation du ratio CT/HDL C dans 20 % des cas de faon trs
prcoce.

14.1.1. Prise en charge du risque cardiovasculaire

Les principes de la prise en charge ci-dessous exposs font lobjet de


recommandations de lEULAR104 (Annexe 14).

14.1.2. viter les traitements dltres

Tous les AINS inhibent la cyclo-oxygnase-2 et peuvent donc augmenter le risque


cardiovasculaire mais laugmentation du risque reste difficile apprcier que ce soit
pour les AINS non slectifs ou slectifs. Il est important de savoir que libuprofne
bloque leffet anti-agrgant de laspirine lorsquil est pris avant celle-ci. Chez le
patient risque cardiovasculaire prenant de laspirine, la prescription dibuprofne
est viter. Nous rappellerons que les recommandations de lAfssaps contre-
indiquent les AINS slectifs ou non slectifs en cas dinsuffisance cardiaque et les
coxibs en cas de cardiopathie ischmique avre, dartriopathie priphrique,
dantcdent daccident vasculaire crbral constitu ou daccident ischmique
transitoire.

Les corticodes pourraient favoriser lathrome en raison de leur effet dltre sur le
mtabolisme lipidique, glucidique et la tension artrielle. Cependant, les corticodes
pourraient ventuellement diminuer le risque cardiovasculaire en raison de leurs
proprits anti-inflammatoires. La posologie la plus faible possible durant la priode
la plus courte possible est recommande.

14.1.3. Contrler lactivit de la polyarthrite

Il est probable que le meilleur contrle de lactivit de la PR permet de rduire la


mortalit cardiovasculaire. Dans une tude, les patients ayant une PR traite par le

104
mthotrexate (MTX) ont une diminution de la mortalit cardiovasculaire de 70 %. Il a
t galement montr une diminution de lincidence des accidents cardiovasculaires
chez les patients traits par le MTX tant dans la PR que dans le rhumatisme
psoriasique. Toutefois le MTX induit une hyperhomocystinmie, qui est un facteur
de risque cardiovasculaire. Lacide folique peut diminuer lhyperhomocystinmie et
sa prescription avec le MTX est recommande. Il existe une diminution du risque
cardiovasculaire de 60 % chez les patients rpondeurs aux agents anti-TNF- dans
le registre de la socit de rhumatologie anglaise105.

14.1.4. valuer le risque cardiovasculaire et prendre en


charge les facteurs de risque traditionnels

Si on value le risque cardiovasculaire global partir dune quation de risque il faut


selon les recommandations de lEULAR multiplier le risque par 1,5 lorsque la PR a
deux des trois caractristiques suivantes (volution depuis plus dix ans, FR ou anti-
CCP positifs, manifestations extra-articulaires). LEULAR conseille dvaluer le risque
CV en utilisant lquation de Score. Score prend en compte, le sexe, lge,
lexistence dun tabagisme, le cholestrol total ou le ratio cholestrol total/HDL
cholestrol. Au cours de la PR, il est conseill dutiliser Score en fonction du ratio
cholestrol total/HDL cholestrol. Lexistence dun risque dvnements
cardiovasculaires suprieur 20 % dix ans doit faire considrer le patient haut
risque cardiovasculaire avec un objectif pour le LDL cholestrol 1 g/l (2,6 mmol/l)
comme en prvention secondaire.

105
Figure : valuation du risque cardiovasculaire dix ans selon Score : risque de
dcs de cause cardiovasculaire dans les dix ans. Le chiffre obtenu doit tre
multipli par 1,5 en cas de polyarthrite rhumatode (PR) quand le patient a deux
des trois critres suivants volution de la PR depuis plus de dix ans, prsence
de FR ou danti-CCP, prsence de manifestations extra-articulaires.

Si lon nvalue pas le risque cardiovasculaire par une quation de risque, lobjectif
du LDL-cholestrol obtenir dpend des autres facteurs de risque cardiovasculaires.
Ceux-ci comprennent lge, le sexe, les antcdents familiaux, le tabagisme,
lexistence dune hypertension artrielle, dun diabte, la valeur du LDL et du HDL
cholestrol. LAfssaps a mis des recommandations en ce qui concerne la valeur du
LDL-cholestrol obtenir en fonction des autres facteurs de risque cardiovasculaires
(Tableau).

106
La prise en charge de la dyslipidmie ncessite dans un premier temps une prise en
charge dittique et si cela est insuffisant la prescription de statine. En plus de leur
effet hypolipidmiant, les statines ont un effet bnfique, dans le traitement de la PR
qui reste cependant modeste. Il, nest pas exclu que les statines soient dans lavenir
prescrites de faon plus large. Lessai Jupiter qui a inclus des patients nayant pas de
dyslipidmie (LDL-cholestrol infrieur 1,30 g/l) mais une CRPus suprieure 2
mg/l a montr une rduction de 44 % des vnements cardiovasculaires majeurs, de
54 % des infarctus du myocarde, de 48 % des accidents vasculaires crbraux, de
46 % des procdures de revascularisation et 20 % de toutes les causes de mortalit
chez les patients recevant 20 mg de rosuvastatine par rapport au placebo. Cette
rduction est retrouve dans le sous-groupe de patients qui en dehors dune CRPus
leve navaient pas dautres facteurs de risque cardiovasculaire (absence de
tabagisme, dhypertension artrielle, de diabte, un LDL-cholestrol bas et un HDL-
cholestrol lev).

Le contrle de la tension artrielle, autre facteur majeur de risque cardiovasculaire,


doit tre strict. Il nexiste pas de recommandations spcifiques dans la PR. Les
inhibiteurs de lenzyme de conversion ou les antagonistes de langiotensine 2
devront tre choisis en premire intention car ils ont des proprits anti-
inflammatoires et amliorent la fonction endothliale au cours de la PR.

Le sevrage tabagique est indispensable. Lamaigrissement en cas de surcharge


pondrale et une activit physique rgulire (30 minutes par jour, trois quatre fois
par semaine) compltent la prise en charge.

En prvention secondaire, laspirine a largement dmontr son intrt, tant en


termes de morbidit que de mortalit. Ainsi, la frquence des vnements
cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire
crbral non fatal et dcs de cause vasculaire) a t diminue denviron un quart
avec un accroissement du risque hmorragique de plus faible amplitude. En matire
de prvention primaire, cest--dire chez des sujets risque mais nayant pas
prsent dvnement cardiovasculaire, les donnes sont beaucoup moins claires et
les recommandations divergent. Les dernires recommandations amricaines de
2009 ne retiennent pas dindication un traitement antiagrgant chez les hommes de
moins de 45 ans, chez les femmes de moins de 55 ans et chez les sujets de plus de

107
80 ans. La prescription daspirine chez les hommes est recommande si le risque
dinfarctus du myocarde est suprieur ou gal 4 % entre 45 et 59 ans, suprieur ou
gal 9 % entre 60 et 69 ans et suprieur 12 % entre 70 et 79 ans. Chez les
femmes, la prescription daspirine est recommand si le risque daccident ischmique
crbral est suprieur ou gal 3 % chez les femmes ges de 55 59 ans,
suprieur ou gal 8 % chez les femmes ges de 60 69 ans, suprieur ou gal
11 % chez les femmes ges de 70 79 ans. Ces recommandations ne sont
valables que chez les patients qui ne prennent pas danti-inflammatoire non
strodien et lorsquils nont pas de douleur abdominale ou dantcdent dulcre.
Nous rappellerons toutefois que le risque cardiovasculaire dans la population
amricaine ne peut tre extrapol la population franaise. Les dernires
recommandations proposes par les ditorialistes du Lancet aprs la dernire mta-
analyse concernant laspirine en prvention primaire sont largement diffrentes.
Chez les hommes, la prescription daspirine est justifie partir de 50 ans, lorsque le
risque cardiovasculaire dix ans est suprieur ou gal 20 %. Chez la femme, un
traitement ne devrait tre propos quaprs 60 ans pour un risque cardiovasculaire
dix ans suprieur ou gal 30 %. Les recommandations europennes bases sur
Score recommandent la prescription daspirine chez les sujets dont le risque
cardiovasculaire dix ans est suprieur ou gal 10 %. Cette prescription daspirine
nest autorise que lorsque la tension artrielle est bien contrle. Il nexiste pas de
recommandation spcifique en France, lexclusion du diabte o la prise daspirine
est recommande en association avec le traitement hypolipmiant chez les patients
haut risque cardiovasculaire.

108
Tableau : Facteurs de risque devant tre pris en compte en dehors du LDL-
cholestrol.

109
14.2. Lostoporose
Aussi bien chez l'homme que chez la femme, il a t bien tabli par de nombreuses
tudes que l'ostoporose est particulirement frquente dans la PR, touchant 20
30 % des sujets selon les tudes. Sa pathognie n'est pas univoque et diffrents
facteurs contribuent son dveloppement. Le rle dltre de la corticothrapie,
bnficiant encore trop rarement d'un traitement prventif par les bisphosphonates,
et de l'immobilit lie au handicap, est admis par tous. En revanche, l'impact de
l'activit de la maladie, s'il a bien t dmontr chez l'animal, a t plus discut chez
l'homme, mais de nombreux travaux appuient maintenant l'hypothse d'une
dminralisation lie l'activit de la PR elle-mme. Ainsi, sur le plan
physiopathologique, la production de cytokines telles que le TNF et l'IL-1, au cur du
processus inflammatoire de la PR, seraient responsables de l'activation de la
rsorption ostoclastique dltre pour l'os.
Contrairement l'ostoporose postmnopausique, l'ostoporose de la PR prdomine
sur l'os cortical priphrique, tandis que le squelette axial est relativement prserv.
Cette perte osseuse survient ds le dbut de la maladie, soulignant l'importance
d'une prise en charge prcoce. Il a t dmontr dans une tude marocaine une
prvalence leve des fractures vertbrales au cours de la PR (36%)106. Comme
cela a t rapport par d'autres auteurs, la perte osseuse de la PR tait corrle la
dure et la svrit de la maladie, indpendamment de la corticothrapie. De plus,
il existe une corrlation entre destruction osseuse priarticulaire radiologique et perte
osseuse systmique densitomtrique. Paralllement, l'tude COBRA a montr que
les marqueurs biologiques de destruction osseuse et articulaire (CTX I et II) sont tous
deux prdictifs de la progression radiologique quatre ans, soulignant le lien entre
destruction osseuse et rosions priarticulaires.
Contrler l'activit de la maladie a-t-il un effet bnfique sur l'os systmique ? Il
existe actuellement des donnes sur les effets bnfiques osseux systmiques des
traitements de fond de la PR. Il a t rapport une stabilisation de la densit osseuse
ou une diminution des marqueurs biologiques du remodelage sous l'effet de certains
traitements de fond comme la salazopyrine ; un travail rcent retrouve une
augmentation significative de la densit au col fmoral six mois aprs la mise en
route d'une corticothrapie, argument en faveur du fait que le contrle de l'activit de
la maladie est bnfique pour l'os systmique. De plus, des tudes rcentes et
prliminaires, sur de faibles effectifs, ont valu les effets sur l'os systmique de

110
deux des anti-TNF disponibles en clinique : deux tudes indpendantes rapportent
une diminution prcoce des marqueurs de rsorption osseuse sous l'effet de
l'infliximab chez des patients souffrant de PR; dans la polyarthrite chronique juvnile,
l'tanercept induit, chez les enfants rpondeurs, une augmentation de la densit
osseuse, mais soulignons que celle-ci n'a t value que par ultra-sons
Dans la PR, la destruction osseuse la fois systmique et focale doit tre prise en
compte. Si l'effet prventif des nouvelles biothrapies sur la destruction osseuse
priarticulaire est reconnu, leurs effets sur l'os systmique restent valuer. Par
ailleurs, pour les patients ne pouvant bnficier de ces biothrapies, il faut imaginer,
pour prvenir la destruction osseuse priarticulaire, de nouveaux schmas
thrapeutiques, comme l'association de molcules vise spcifiquement osseuse
aux traitements de fond conventionnels.Parmi ces molcules, les bisphosphonates
ont prouv leur efficacit dans la prvention de la perte osseuse systmique.
En rsum :
Les patients ayant une PR doivent avoir un examen de la densitomtrie osseuse et
une valuation du risque fracturaire avec FRAX quils soient ou non sous corticodes.
Un traitement prventif de lostoporose (calcium, vitamine D, bisphosphonates,
ranlate de strontiumetc) doit tre propos en cas de densit osseuse basse ou
risque lev de fracture.
14.3. La vascularite rhumatode
La vascularite rhumatode se caractrise par son grand polymorphisme avec un
spectre allant de l'atteinte cutane isole une vasculite systmique svre de type
panartrite noueuse. Il s'agit d'une complication heureusement rare de la polyarthrite,
survenant typiquement aprs de nombreuses annes d'volution. Le pronostic est
trs rserv dans les formes systmiques avec une morbidit et une mortalit non
ngligeables107, 108.
14.3.1. Facteurs de risque et prdictifs
Le sexe masculin, le tabagisme et la dure d'volution sont des facteurs de risque de
prsenter une vascularite rhumatode indpendants de la maladie. D'autres facteurs,
comme un fort taux de facteur rhumatode, le nombre de traitements de fond
pralables ou la dose de corticodes sont galement des facteurs prdictifs qui
traduisent une maladie agressive. Une polyarthrite rhumatode destructrice est plus
susceptible de dvelopper une vascularite qu'une polyarthrite modre. Finalement,

111
la prsence d'autres atteintes extra-articulaires ou d'ulcrations priunguales est
fortement prdictive de la survenue d'une vascularite rhumatode.
14.3.2. Incidence
Si la vascularite touche moins de 1% des polyarthrites rhumatodes, on la retrouve
par contre chez 8 15% des polyarthrites hospitalises. Les tudes
pidmiologiques rcentes tendent dmontrer une nette diminution de l'incidence
de la vascularite rhumatode, avec une diminution d'un facteur trois de l'incidence sur
une dure de suivi d'un peu plus de dix ans dans la mme population et une
diminution d'un tiers du risque d'hospitalisation pour vascularite dans une autre
tude109. L'explication en serait l'utilisation prcoce des traitements de fond, un suivi
spcialis plus prcoce avec une meilleure prise en charge de l'inflammation,
l'introduction des anti-TNF alpha et galement la diminution du tabagisme.
14.3.3. Manifestations cliniques
Les manifestations cliniques sont directement lies au type de vaisseau concern. Si
les mcanismes pathogniques impliqus dans la vascularite rhumatode ne sont
pas encore compltement rsolus, on est certain que les complexes immuns jouent
un rle dterminant comme dmontr par l'importance des taux de facteurs
rhumatodes levs, en particulier de type IgM, la prsence d'une
hypocomplmentmie et d'une cryoglobuline occasionnelle. Ces dpts
d'immunoglobulines se retrouvent typiquement dans les vasa nervorum et sont
responsables d'une symptomatologie de type neuropathie priphrique.
On trouve galement une atteinte directe des parois des vaisseaux et la vascularite
rhumatode touche potentiellement toutes les structures vasculaires et recouvre donc
le spectre entier des vasculites systmiques. En cas d'atteinte des vaisseaux de trs
petite taille, veinules et capillaires, la clinique sera celle d'un rash rythmateux et
d'un purpura avec une atteinte prdominance cutane. L'atteinte des artrioles et
des artres de moyen calibre entrane des manifestations beaucoup plus graves,
similaires la polyartrite noueuse, avec des ulcrations cutanes, des gangrnes,
des neuropathies de type mononvrite multiplex et des perforations ou ulcrations
intestinales. De manire plus exceptionnelle, les artres de gros calibre peuvent
aussi tre affectes avec un tableau clinique d'artrite giganto-cellulaire.
Hormis les manifestations systmiques de type fivre et amaigrissement, les
manifestations cutanes et neurologiques sont les plus frquentes. Le spectre des
manifestations cutanes est large et de nombreuses lsions doivent faire voquer

112
une vascularite chez le polyarthritique : hmorragie en flammche priunguale,
purpura, livedo, ulcres l'emporte-pice sus-mallolaire, etc. D'un point de vue
neurologique, les atteintes du SNC sont exceptionnelles et il s'agit presque toujours
d'atteinte priphrique avec en premier lieu des mononvrites svres ou des
polynvrites priphriques. Les autres manifestations d'organes sont plus rares. On
peut mentionner la pricardite, la claudication vasculaire, les perforations
intestinales, les pleurites, les atteintes pulmonaires interstitielles et les hmorragies
alvolaires dans les cas svres. Au plan oculaire, l'pisclrite avec parfois
sclromalacie perforante est un analogue d'une vasculite.
14.3.4. Diagnostic
Le diagnostic de la vascularite rhumatode repose bien sr sur la clinique, les
examens paracliniques, et surtout sur la confirmation anatomopathologique. Les
rsultats positifs des biopsies dpendent toutefois de leur localisation. Une biopsie
nerf-muscle ou musculaire semble plus rentable qu'une biopsie cutane. Une biopsie
musculaire sera mme positive dans 27% des cas lors d'une vascularite avec
atteinte cutane isole.
Si l'on doit thoriquement toujours essayer de confirmer la suspicion clinique par une
biopsie, celle-ci n'est pas toujours possible et les critres diagnostiques de Scott et
Bacon110 (tableau) nous rappellent que la prsence de certaines manifestations
cliniques dans un contexte de polyarthrite rhumatode a presque valeur diagnostique.

Critres diagnostiques de la vascularite rhumatode selon Scott et Bacon.

113
14.3.5. Traitement

En raison de la raret de cette affection, il n'existe aucune tude randomise du


traitement de la vascularite rhumatode et il n'y a pas non plus de consensus
concernant la prise en charge des formes graves. Les traitements gnralement
utiliss peuvent paratre relativement lourds, mais il faut tre conscient que, selon les
sries, le taux de mortalit cinq ans peut atteindre 28 44%111.

La corticothrapie haute dose reste de nos jours le traitement de base de la


vascularite rhumatode, et une corticorsistance est un facteur de mauvais pronostic.
Par analogie aux autres vasculites, le cyclophosphamide (Endoxan) est largement
utilis en premire intention dans les formes svres, mme si son efficacit n'a t
dmontre que dans des tudes ouvertes. Le cyclophosphamide, en association aux
corticostrodes, amne une rponse prcoce, diminue le nombre de rcidives et
semble suprieur une monothrapie de mthylprednisolone. Si une association
corticodes et azathioprine (Imurel) semble galement suprieure un traitement de
fond conventionnel en termes de rmission et de risque de rcidive, il est surtout
utilis de nos jours comme traitement d'entretien une fois la rmission acquise par un
traitement d'Endoxan et prednisone, encore une fois schma similaire ce qui se fait
dans les autres vasculites. Les autres traitements de fond immunomodulateurs
(mthotrexate, chlorambucil, D-pnicillamine) n'ont pas fait l'objet d'tudes mais ne
semblent pas apporter de bnfice clair dans la prise en charge des vascularites
rhumatodes.

Les changes plasmatiques peuvent par contre tre utiles dans le traitement des
vascularites rhumatodes trs svres. Ils restent un traitement d'appoint quand la
maladie n'est pas contrle par les traitements usuels, en particulier le
cyclophosphamide. Il faut toutefois noter la morbidit importante associe ce type
de traitement, la frquence des rechutes son arrt, et l'absence de toutes tudes
contrles.

Les biothrapies pourraient constituer une alternative intressante au


cyclophosphamide, en particulier en raison de la toxicit de ce dernier. L'utilisation
des anti-TNF alpha dans la vascularite rhumatode a fait l'objet de nombreuses
descriptions de cas de rmission sous ce type de traitement, mme aprs chec du
cyclophosphamide. Toutefois, il faut galement faire mention de dclenchement de

114
vascularite sous ces mmes traitements. Une fois encore, il manque des tudes
contrles. Le rituximab (MabThera) est un autre traitement biologique qui semble
prometteur dans cette indication. Le nombre de cas rapports est faible, mais ce
traitement a dj dmontr son efficacit dans la prise en charge des polyarthrites
rhumatodes sropositives et surtout d'autres vasculites, les vasculites ncrosantes
anticorps anticytoplasme (ANCA). Les dsavantages sont peut-tre un certain dlai
d'efficacit par rapport aux anti-TNF et l'absence de schma posologique clair.

115
15. Cas particuliers
15.1. Polyarthrite rhumatode et hpatite virale.
La prescription de traitements hpatotoxiques chez les patients atteints de
polyarthrite rhumatode et porteurs dune infection virale par lhpatite B ou C est une
situation rare mais qui pose des problmes en pratique courante. Les mdicaments
hpatotoxiques habituellement utiliss par les rhumatologues concernent le
paractamol, les AINS, les corticodes, les DMARD et les biothrapies.

15.1.1. Paractamol :
Cest la principale cause dhpatite fulminante pouvant conduire une
transplantation en urgence. Selon une tude amricaine, le paractamol tait
responsable de 39 % d'hpatite aigu mdicamenteuse. Le pronostic est
habituellement trs mauvais avec parfois 50 % de dcs en l'absence de
transplantation.
La toxicit du paractamol est dose dpendante, et apparat pour des posologies
suprieures 10 g par jour ou 150 mg/Kg/jour.
Cette toxicit peut apparatre pour des posologies infrieures 10 g par jour
notamment en cas de dpltion en glutathion (jene prolong, dnutrition,
grossesse). L'alcoolisme chronique augmente galement le risque de toxicit
hpatique en cas de prise unique et massive et pour des posologies variant entre 2
et 4 grammes.
Les donnes concernant le paractamol et lhpatite virale aigue sont rares est
contradictoires. Dans une tude franaise, l'hpatite virale tait plus grave quand les
patients ont reu du paractamol au cours de la phase prodromique des
posologies suprieures 7,5 g par jour. Le paractamol, mme faible dose,
pourrait avoir un rle contributif dans la gravit des hpatites virales aigus et son
emploi devrait donc tre limit.
Il n'existe pas de donnes indiquant une toxicit accrue du paractamol des doses
thrapeutiques en cas de cirrhose. Toutefois, il existe des facteurs de risque de
diminution de la cleareance du paractamol, incitant la prudence en cas de
cirrhose hpatique. Par ailleurs, il existe peu de donnes concernant la toxicit du
paractamol des doses thrapeutiques en cas dhpatopathies chroniques. En
pratique le paractamol est souvent prescrit en association avec l'interfron, et il n'a

116
pas t constat de toxicit particulire chez ces patients recevant galement des
traitements viraux.

15.1.2. Les AINS :


La prise des anti-inflammatoires non strodiens peut engendrer des hpatites
mdicamenteuses112. Il s'agit le plus souvent d'lvation des transaminases. Des
hpatites svres voire fulminantes sont possibles mais exceptionnelles. Dans des
tudes rtrospectives, l'incidence des hpatites svres et estimes 1,7 pour
100 000 prescriptions. Le risque relatif et 5,7 fois plus grand chez les sujets gs de
plus de 75 ans, et pourrait tre plus important en cas de polyarthrite rhumatode.
En cas de cirrhose, les AINS sont contre indiqus en cas dhypertension portale, du
fait du risque d'hmorragie par rupture des varices sophagiennes.
Il n'existe pas d'tudes suggrant un effet dltre des AINS au cours de l'hpatite
virale.

15.1.3. Corticodes :
Corticodes et hpatite B :

L'utilisation des corticodes au long cours et faibles doses a un effet dltre sur
l'volution de l'hpatite virale. Dans une tude, la prescription de prednisolone des
posologies de 15 20 mg par jour puis 10 mg par jour en traitement d'entretien,
avait un effet ngatif sur les paramtres biologiques, la ractivation de la maladie, les
paramtres histologiques et la survie.

La prescription de corticodes forte dose sur une courte priode, amliore de


manire transitoire les transaminases, mais s'accompagne d'un effet de rebond
quelques semaines aprs l'arrt du traitement, et pourrait s'accompagner d'une
ractivation de lhpatite virale, de laggravation des lsions histologiques voire le
risque de survenue dhpatite fulminante larrt de la corticothrapie.

Corticodes et hpatite C :

Les corticodes fortes doses peuvent aggraver l'hpatite C. Cependant, utiliss


faibles doses, les corticodes sont considrs comme peu toxiques en cas d'hpatite
virale C113.

117
15.1.4. Traitements de fond et hpatite virale :

Il existe peu d'tudes qui se sont intresss la toxicit des traitements de fonds
classiques au cours de l'hpatite virale114, 115, 116.

Il parat quen cas d'hpatite virale B, les immunosuppresseurs peuvent tre plus
toxiques quen cas d'hpatite virale C, et qu'il existe un risque de ractivation de
l'hpatite, voire d'hpatite fulminante surtout l'arrt du traitement.

En cas d'hpatite virale C, les donnes sont plus rassurantes mais incite la
prudence. Quelques cas d'hpatite fulminante ont t dcrits l'arrt du
mthotrexate.

Dans tous les cas, la prescription d'un traitement de fond classique chez un patient
atteint de polyarthrite rhumatode et surtout porteurs du virus de l'hpatite B, doit se
faire en concertation avec lhpatologue et en cas de ncessit absolue. Un bilan
pr-thrapeutique et une surveillance troite doivent tre instaurs. Un traitement
antiviral prventif pourra tre discut en cas d'hpatite virale B. En effet, des cas
dhpatite fulminante ont t rapports larrt du mthotrexate.

15.1.5. Biothrapies:

15.1.5.1.Anti TNF et hpatite virale :

Etat des connaissances face au risque dinfection virale aigu ou chronique


Dans les infections chroniques par le VHC, plusieurs tudes ouvertes incluant de
petits effectifs de patients nont pas retrouv daugmentation significative des
transaminases et de la charge virale sous anti-TNF117. Une tude randomise
tanercept versus placebo, a mme suggr un intrt de ladjonction dtanercept
pendant 6 mois au traitement antiviral, en terme de ngativation de lARN viral.
Dans les infections chroniques par le VHB, les anti-TNF sont dans un premier
temps capables dinduire une rplication virale puis, lorsquils sont arrts, ils
exposent un risque dagression hpatocytaire aigu par limmunit de type cellulaire.
En effet, les cellules de limmunit dont lactivit reprend larrt des anti-TNF, vont
agresser les hpatocytes infects par le VHB. Quelques cas de traitement par
infliximab chez des patients atteints dhpatite B chronique contrle par la
lamivudine nayant pas provoqu de ractivation virale ont t rapports. loppos,

118
des cas dhpatite aigu par ractivation du VHB (dont une mortelle) ont t
rapports dont 2 larrt de linfliximab, au cours de maladies de Crohn sans
traitement antiviral, 1 au cours dune PR traite par infliximab sans traitement
antiviral, et 1 au cours dune spondylarthropathie traite par infliximab sans antiviral
(notons que linfliximab a pu tre rintroduit ensuite sous contrle de la
lamivudine)118.

Que faire avant le dbut du traitement ?


Les srologies de lVHC et lVHB doivent tre faites de principe en informant le
patient et en obtenant son accord avant de dbuter le traitement par anti-TNF. Le
paient doit tre inform du risque dinfection virale par lhpatite virale, en particulier,
le prvenir des modes de contamination des virus transmissibles et de la ncessit
de consulter en cas de symptmes.
En cas dinfection virale chronique, le traitement anti-TNF doit tre discut en
fonction du virus, de son statut rplicatif et des lsions tissulaires viro-induites. Les
anti-TNF sont globalement contre-indiqus en cas dinfection par un virus
hpatotrope (VHB et VHC).
Concernant le VHC, les anti-TNF peuvent tre utiliss avec prudence en cas
dinfection non ou faiblement rplicative, aprs avis dun hpatologue, et sous
surveillance de la virmie 1 mois, 3 mois, 6 mois et 1 an et en cas d'augmentation
des transaminases.
Concernant les cas dinfection active ou persistante par le VHB (prsence dantigne
HBS positif), le recours aux anti-TNF est contre-indiqu en labsence de traitement
anti-viral actif associ. Il peut tre envisag de faon exceptionnelle, sous couvert
dun traitement antiviral adapt conduit par un hpatologue, chez un patient
inform119, 120.

Conduite tenir en cas dinfection virale sous anti-TNF ?


La dcouverte dune infection par un virus hpatotrope responsable dune atteinte
hpatique justifie lvaluation de la rplication virale, lvaluation objective des
lsions hpatiques (biopsie hpatique sur avis dun hpatologue), larrt des anti-
TNF en cas dinfection rplicative associe une atteinte hpatique et un traitement
anti-viral spcifique en accord avec le spcialiste.

119
Quand reprendre le traitement par anti-TNF ?
Le traitement doit tre dfinitivement arrt en cas dhpatite B ou C rplicative
responsable de lsions viscrales.
La reprise du traitement peut tre discute en cas dinfection virale chronique
stabilise par un traitement anti-viral condition quil ny ait pas de lsions tissulaires
importantes.
Le traitement peut tre repris aprs la gurison dune infection aigu ou chronique,
spontanment ou aprs traitement.

15.1.5.2. Rituximab et hpatite virale :


Quelques infections graves virus du groupe herps (CMV, VZB et HSV) ont t
rapportes, en grande majorit chez des patients recevant une chimiothrapie
associe au rituximab dans le cadre du traitement dun lymphome, donc chez des
patients ayant reu dautres thrapeutiques immunosuppressives, agissant
notamment sur les lymphocytes T121. Quelques observations de ractivation dune
hpatite B ont galement t mentionnes, l encore au cours du traitement de
lymphomes122 mais aussi au cours de la PR123. Rcemment, 64 cas dinfections
virales graves ont t colligs chez des patients traits pour lymphome par rituximab.
Les infections virales les plus frquemment rapportes taient dues au virus de
lhpatite B (39.1%), au cytomegalovirus (CMV) (23.4%), et au varicella-zoster virus
(VZV) (9.4%).
Le risque est discut concernant laugmentation de la rplication du VHC, chez des
patients traits pour une cryoglobulinmie124.
Que faire avant traitement en cas de signes patents dinfection virale ?

Les srologies pour le VHC et le VHB doivent tre systmatiques avant la mise en
route du traitement. Si des srologies de moins de 5 ans sont disponibles, elles ne
seront pas refaites sauf en cas de facteurs de risque ou de geste mdical risque
dans l'intervalle.
En cas dinfection virale active par le VHB ou le VHC, lavis dun hpatologue sera
requis avant toute dcision thrapeutique.

15.1.5.3. Tocilizumab et hpatopathie:


Que faire avant le traitement en cas dantcdent de pathologie hpatique ?

120
Le traitement par le tocilizumab, en particulier lorsquil est administr en association
avec le mthotrexate, peut tre associ des augmentations des transaminases
hpatiques. Aucune tude spcifique concernant leffet de linsuffisance hpatique
sur les proprits pharmacocintiques du tocilizumab na t effectue. Par
consquent, le Rsum des Caractristiques du Produit stipule que toutes les
prcautions doivent tre prises lorsquun traitement par tocilizumab est envisag
chez des patients prsentant une pathologie hpatique active ou une insuffisance
hpatique, car la scurit demploi du tocilizumab chez ces patients na pas t
value125.

En pratique :
En cas de pathologie hpatique, avec augmentation des ALAT ou des ASAT > 1,5 x
limite suprieure de la normale (LSN) mais < 5 x LSN, linstauration dun traitement
par tocilizumab est envisageable mais doit tre effectue avec prcaution. Lavis
dun hpatologue semble ncessaire pour prciser la cause et la svrit de
lhpatopathie sous-jacente, avant denvisager dinitier le traitement.
Le traitement tiologique d'une hpatopathie prexistante (mtabolique, alcoolique,
virale, surcharge hmochromatosique...) est souhaitable pour faciliter la conduite
d'un traitement par tocilizumab). La svrit de lhpatopathie value par des tests
non invasifs de fibrose (biochimiques et lastomtriques) pourra justifier une
adaptation des posologies.
Dans cette situation dhpatopathie prexistante si le traitement est initi, une
surveillance systmatique des transaminases est conseille, au minimum tous les 15
jours pendant les 3 premiers mois de traitement puis au moins tous les 3 mois.
En cas dlvation des ALAT ou ASAT > 5 x LSN, le traitement nest pas
recommand.
En cas dhpatite virale chronique B ou C, avec ou sans lvation des
transaminases, linstauration dun traitement par tocilizumab est envisageable mais
doit tre effectue avec prcaution. Lavis dun hpatologue est indispensable avant
denvisager dinitier le traitement, en particulier afin de discuter un traitement dit
premptif par des analogues nuclosidiques (lamivudine, entcavir) ou
nuclotidiques (tnofovir) pour viter une ractivation virale126.

121
Quand et comment surveiller les transaminases et que faire en cas de
dcouverte dune lvation des transaminases ?
Au cours des tudes cliniques, des augmentations transitoires ou intermittentes,
lgres modres, des transaminases hpatiques ont t rapportes frquemment
lors du traitement par tocilizumab, sans atteinte hpatique clinique. Une
augmentation de la frquence de ces lvations a t observe lorsque des
mdicaments potentiellement hpatotoxiques (par exemple, le mthotrexate) ont t
utiliss en association avec tocilizumab.

Surveillance des transaminases


Daprs le RCP, les ALAT ou ASAT doivent tre contrles toutes les 4 8 semaines
pendant les 6 premiers mois du traitement et par la suite toutes les 12 semaines.
noter que dans les recommandations dictes au Japon, o le tocilizumab est le plus
souvent donn en monothrapie, il nest pas fait mention de ncessit de
surveillance des transaminases.
En pratique : il est ncessaire de raliser un dosage des transaminases (ALAT et
ASAT) avant chaque perfusion lors des 3 premiers mois de traitement (4 perfusions)
et davoir le rsultat pour dbuter la perfusion. Au-del, le contrle des
transaminases pourra tre espac tous les 3 mois.
En cas dhpatite virale sous-jacente, si le traitement par tocilizumab est instaur,
une surveillance systmatique des transaminases, au minimum tous les 15 jours
pendant les 3 premiers mois de traitement puis tous les 3 mois, est conseille.

Conduite tenir en cas dlvation des transaminases


En pratique, on devra tout dabord adapter la posologie du mthotrexate si
ncessaire. Les experts proposent deux algorithmes pour la conduite tenir en cas
dlvation persistante des transaminases (figures).
Autres perturbations du bilan hpatique

Une augmentation de la bilirubine totale < 3 x LSN est note chez 0,1-11% des
patients traits par tocilizumab en monothrapie ou en association avec un DMARD.
Les augmentations de transaminases dans les tudes nont pas t associes une
lvation cliniquement significative de la bilirubine conjugue, marqueur classique
dhpatotoxicit svre. Une augmentation de la bilirubine totale (aux dpens de la

122
bilirubine non conjugue) ne ncessite pas de surveillance particulire ni de prise en
charge spcifique.
Dans les recommandations, il nest dailleurs pas stipul quune surveillance de la
bilirubine, des GT ou des phosphatases alcalines soit ncessaire. Cependant, dans
ltude LITHE, le tocilizumab tait interrompu en cas dlvation plus de 2 fois la
limite suprieure de la normale, de la bilirubine indirecte.
Hpatites virales et traitement premptif
Pour le virus de lhpatite B, la positivit de lantigne HBs, et dautant plus si
lvaluation hpatique ne suggre pas de fibrose significative, ne constitue pas une
contre-indication lutilisation du tocilizumab ; mais elle devra conduire un
traitement dit premptif par des analogues nuclosidiques (lamivudine, entcavir)
ou nuclotidiques (tnofovir) pour viter une ractivation virale parfois svre. Cela
est vrai pour tout type dimmuno-suppresseur, incluant le tocilizumab. Le traitement
premptif sera poursuivi pendant toute la dure du traitement immunosuppresseur,
si la situation hpatique le justifie, selon les recommandations usuelles et pendant
les 6 12 mois suivant la fin du traitement immuno-suppresseur.
Enfin, en cas dhpatite virale sous-jacente si le traitement par tocilizumab est
institu, une surveillance systmatique des transaminases, au minimum tous les 15
jours pendant les 3 premiers mois de traitement puis tous les 3 mois, est conseille.

123
Conduite tenir face une lvation des transaminases ASAT/ALAT entre 1,5
et 3 x LSN. (En cas dlvation des ASAT/ALAT entre 1,5 et 3 x LSN, effectuer
une surveillance des transaminases au minimum tous les mois).

124
Conduite tenir face une lvation des transaminases ASAT/ALAT > 3 x LSN.
(En cas dlvation des ASAT/ALAT > 3 LSN, rapprocher la surveillance des
transaminases tous les 15 jours).

15.2 Polyarthrite rhumatode et grossesse

15.2.1. Polyarthrite rhumatode et grossesse: donnes cliniques

Lamlioration de la PR durant la grossesse a t observe pour la premire fois en


1938 par Hench et confirme, par la suite, dans de nombreuses tudes, le plus
souvent rtrospectives. Cette amlioration survient chez environ trois patientes sur
quatre, habituellement de faon prcoce, au cours du premier trimestre de la
grossesse, et persiste ou saccentue au cours des deuxime et troisime trimestres.

125
Elle peut apparatre plus tardivement, au cours du second trimestre chez 20 % des
patientes et durant le 3me trimestre chez 5 %. Les douleurs articulaires, la raideur
matinale et des synovites vont progressivement sattnuer. La diminution du
handicap fonctionnel, value par le HAQ semble plus discutable. Linfluence de la
grossesse sur les manifestations extra-articulaires nest pas connue.
Les rmissions compltes sont plus rares, et sont observes chez 16 65 % des
patientes selon les tudes et selon la dfinition de la rmission. Un traitement actif
reste le plus souvent ncessaire pendant toute la dure de la grossesse.
Lamlioration de la PR au cours des grossesses nest, cependant, pas constante.
Chez un tiers des patientes, lactivit de la PR ne sera pas modifie. Plus rarement,
les douleurs articulaires peuvent saccentuer.
Il nexiste pas de facteurs prdictifs connus de lvolution de la maladie pendant la
grossesse. Aucune relation entre lactivit de la polyarthrite pendant la grossesse et
lge de la mre, la parit, la dure de la maladie, les facteurs rhumatodes, le
handicap fonctionnel initial, le sexe du ftus ou le poids du placenta na t
constate. Il est admis que lvolution de la PR lors des grossesses ultrieures sera
souvent identique celle observe lors de la premire grossesse.

15.2.1.1. Leffet de la PR sur le droulement de la grossesse


La prsence dune polyarthrite na pas de consquence majeure sur le droulement
de la grossesse. Il nest pas dcrit daugmentation des complications obsttricales,
davortements spontans, de pr-clampsies ou de prmaturit, en dehors de
quelques cas isols.
Le pronostic ftal est identique celui des femmes sans PR, que la maladie
survienne avant ou aprs la grossesse. Seuls, les cas de polyarthrite svre avec
vascularite sont susceptibles dentraner un retard de croissance ftale.
Linfluence dune atteinte des articulations coxo-fmorales sur laccouchement est
souligne, pouvant rendre parfois ncessaire la csarienne, mais cela nest pas
constant. Une attention particulire doit tre apporte latteinte du rachis cervical
qui peut rendre difficile lanesthsie ou lintubation.

15.2.1.2. Lvolution de la PR dans le post-partum

126
Une reprise de lactivit de la PR va survenir, chez 90 % des femmes, dans lanne
qui suit laccouchement. La pousse douloureuse articulaire survient le plus souvent
entre la 4me et la 6me semaine mais peut tre plus tardive.
Une rechute douloureuse est galement observe dans les suites dun avortement.

15.2.1.3. Influence de la grossesse sur lhistoire de la PR


Linfluence des grossesses sur lvolution long terme de la PR nest pas connue
avec certitude. Lvolution de la maladie pourrait tre plus svre en fonction du
nombre de grossesses. La grossesse pourrait mme protger contre la dgradation
radiologique. Lallaitement pourrait galement tre un facteur de moindre svrit de
la PR, comme le montre, avec des arguments indirects, une grande tude
rtrospective ralise partir dune cohorte de 63 090 femmes suivies dans un
programme de dpistage dun cancer du sein.

15.2.3.Mdicaments rhumatologiques et grossesse

15.2.3.1.Introduction
Dune faon gnrale, au cours de la PR, il est indispensable de contrler la maladie
avant la conception et durant la grossesse pour sassurer de la qualit de sant de la
mre et du ftus. La prudence va prsider la prescription des mdicaments.
Ladaptation du traitement va prendre en compte la mre et lenfant natre selon le
degr de maturation embryonnaire puis ftale.
Il faut remarquer quil ny a pas de consensus sur la prescription des mdicaments
mme les plus courants comme les antalgiques et les AINS. On peut faire appel,
pour valider certains points de vue, aux recommandations de lagence franaise de
scurit sanitaire des produits de sant (Afssaps) (http://agmed.sante.gouv.fr),
notamment du groupe grossesse et mdicaments, de lAmerican College of
Rheumatology (ACR) (http://www.rheumatology.org), le centre de renseignements
sur les agents tratognes (CRAT) de lhpital Armand-Trousseau Paris, qui
dispose dune banque de donnes internationale (http://lecrat.monsite.wanadoo.fr),
auxquelles sajoutent les avis dexperts du crinet.com en ce qui concerne les
biothrapies.
Doivent tre pris en compte le risque volutif propre de la maladie, celui de larrt des
traitements, souvent suprieur ceux du traitement lui-mme, et les risques

127
iatrognes, en particulier sur le dveloppement du ftus. Limputabilit dun effet
secondaire mdicamenteux en termes de risque ftal est donc danalyse
smiologique difficile.

15.2.3.2. Antalgiques

Antalgiques de niveau I : paractamol


Cest lantipyrtique et lantalgique de rfrence pendant la grossesse. Il doit tre
toujours employ de premire intention. Les doses optimales de 4 g/jour peuvent
tre utilises.

Antalgiques de niveau II
Ils nont pas lAMM mais sont utiliss au cours de la grossesse. Les preuves dun
effet tratogne sont trs discutes et limites quelques cas isols. Cest le cas du
dextropropoxyphne qui est lantalgique de niveau II utiliser si besoin ; son emploi
est possible avec une bonne scurit sur lensemble de la grossesse. Ce traitement
a t retir du march europen et pourrait ltre du march marocain.
Les drivs codns peuvent tre prescrits partir du 3me mois avec un profil de
scurit satisfaisant.
Les drivs opiodes sont impliqus dans la survenue de neuroblastome de lenfant
dans une tude nord-amricaine portant sur 504 cas de neuroblastome. Le risque
relatif tait de 2,4 en cas dexposition des drivs opiacs et de 3,4 pour la codine
durant la grossesse ou lallaitement.
Le tramadol na pas encore un recul suffisant et ne doit tre propos quen dernier
recours.
Dune faon gnrale, il faut garder lesprit que les drivs opiacs exposent
majorer la constipation de la grossesse. Un syndrome de sevrage du nouveau-n
la naissance est possible.

Antalgiques de niveau III


Les opiacs sont utiliser avec prcaution. La morphine na pas deffet tratogne
mais est responsable de retard de croissance et de prmaturit. Son arrt brutal peut
dclencher un syndrome de sevrage ftal in utero ou un syndrome de sevrage
clinique la naissance.

128
15.2.3.3.3. Anti-inflammatoires non strodiens (AINS) et
strodiens

AINS
Les AINS sont formellement contre-indiqus par lAfssaps ds le 6me mois de
grossesse.Cette interdiction est commune tout AINS, COXIB et formes topiques
compris.
Comme les AINS peuvent prolonger le travail et majorer les risques hmorragiques
du post-partum. Ils sont responsables dinsuffisance rnale aigu, parfois anurique,
et dhypertension artrielle (HTA).
Ces phnomnes ne dpendent pas de la dose et un seul jour de traitement peut
suffire. Ce risque ne doit pas tre oubli en particulier en cas de prise dAINS faible
dose utilis comme antalgique.
Quel que soit lAINS, il ny a pas de risque tratogne dmontr. En revanche, ils
entranent une fermeture prmature du canal artriel mme faible dose quel que
soit lAINS.
Les AINS ne sont donc pas formellement contre-indiqus au cours des six premiers
mois de grossesse. Ils sont de prfrence viter au cours du premier trimestre. Il
faut donner la prfrence aux formes demi-vie courte, aux posologies faibles et de
dure courte.

Aspirine
Ce mdicament est largement utilis durant la grossesse. Un lment rassurant est
la bonne tolrance de laspirine faible dose administre chez des femmes atteintes
de toxmie gravidique ou de syndrome des anti-phospholipides qui nont pas
dvelopp plus frquemment danomalies.
En revanche, son utilisation dans les jours qui prcdent la dlivrance est associe
un risque hmorragique. Il est recommand ainsi darrter laspirine dans les jours
qui prcdent laccouchement.
Comme laspirine passe la barrire placentaire, les concentrations ftales peuvent
tre quatre fois plus leves que chez la mre ; le risque hmorragique chez lenfant
nest observ que pour des posologies leves daspirine chez la mre (1,5 4

129
g/jour). Pour des posologies infrieures, le risque hmorragique semble nul pour le
nouveau n.

Glucocorticodes
Leur emploi est large, en relais des AINS, au cours de grossesses survenant chez
des femmes atteintes de PR. Ils nont pas deffet tratogne. La prednisone est le
mdicament de rfrence en raison de sa demi-vie courte et de son faible passage
placentaire car elle est catabolise dans le placenta.
linverse, la btamthasone et la dexamthasone passent la barrire placentaire.
Ainsi, pour traiter la mre, priorit sera donne la prednisone ; pour lenfant in
utero, on utilisera la bta- ou la dexamthasone.
Les risques de la corticothrapie concernent la mre : intolrance au glucose et HTA
accompagne de son risque de pr-clampsie et de toxmie gravidique. Pour
lenfant natre, la scurit demploi de la prednisone est satisfaisante avec toutefois
des risques de retard de croissance modrs avec des diffrences de poids de
naissance de lordre de 500 g environ. Le risque dHTA de lenfant semble limit et
mal connu la naissance mais potentiellement plus lev lge adulte.

15.2.3.4. Traitements de fond classiques


Dune faon gnrale, la grossesse doit tre mdicalise en ce sens quil est
indispensable de planifier larrt des traitements potentiellement tratognes avant la
conception. Une contraception efficace est indispensable pour certains traitements
de fond ou immunosuppresseurs.
Hydroxychloroquine et chloroquine
Lhydroxychloroquine (HCQ) est autorise au cours de la grossesse, notamment
chez les femmes lupiques, et ne doit pas tre interrompue en raison du risque de
pousse. En revanche, la chloroquine, peu utilise dsormais, est viter car elle a
t associe des anomalies congnitales.
Lallaitement est possible si la maladie traite lautorise ; il nest plus jug utile
darrter lHCQ qui passe la barrire foeto-placentaire et se retrouve en forte
concentration dans le lait maternel mais sans effet toxique chez lenfant.
Sulfasalazine

130
Les donnes de pharmacovigilance et lexprience acquise avec la sulfasalazine
(SAZP) au cours de la PR et des maladies inflammatoires chroniques de lintestin
(MICI) nont pas montr dexcs de malformations dans lespce humaine.
La bonne pratique pourrait tre dutiliser la dose efficace minimale selon chaque
pathologie. Selon le Vidal, en cas de fortes doses (> 3 g/jour), une surveillance
chographique rnale est recommande car des cas dhyper-chogncit et de
malformations rnales ont t rapports.
Mthotrexate
Le MTX est contre-indiqu durant la grossesse en raison du risque tratogne et ne
doit tre prescrit quassoci une contraception efficace. Une tude franaise des
centres de pharmacovigilance a rpertori le risque chez 26 femmes atteintes de
diverses maladies inflammatoires qui ont t exposes au MTX au cours du 1er
trimestre de leur grossesse (huit semaines de grossesse en moyenne).Vingt-huit
grossesses ont t analyses. Quatre fausses couches sont survenues et cinq IVG
ont t dcides. Dix-neuf grossesses dont trois prmatures ont pu tre tudies.
Le poids de naissance tait celui attendu. Un seul enfant avait de petites anomalies
(mtatarsus varus et angiome dune paupire). Cela suggre pour les auteurs, avec
toutes les prcautions dues la mthodologie, quil ny a pas de signal de gravit
suite une exposition au MTX en dbut de grossesse, condition que larrt du
mdicament ait lieu prcocement. Toutefois, une exprience nord-amricaine portant
sur 65 grossesses dont 38 aprs exposition au MTX a signal trois malformations
survenues dans le seul sous-groupe MTX. noter que les doses de MTX utilises
dans la PR sont bien infrieures celles utilises en association au misoprostol pour
induire une IVG.
Aprs arrt du MTX, il faut veiller assurer ou renforcer une supplmentation en
folates car la carence relative est associe un risque malformatif (fente palatine,
anomalie de fermeture du tube neural).
Il faut arrter le MTX trois mois avant la conception et poursuivre la contraception
pendant ces trois mois. Chez lhomme, une dure dinterruption du MTX est
recommande trois mois avant lventuelle conception.
Lflunomide
Le lflunomide (LEF) possde une demi-vie prolonge et saccumule dans
lorganisme. Il est tratogne chez lanimal et donc potentiellement chez lhomme. La
grossesse est contre-indique durant cette prescription. Des cas de grossesses
131
menes terme ont t dcrits sans malformation mais les effectifs sont trop faibles
pour apporter une conclusion et les effets long terme chez les enfants sont
inconnus. Il ne doit pas tre utilis durant lallaitement. En cas de grossesse chez
une patiente sous LEF, une mthode dlimination rapide du mtabolite est
ladministration pendant 11 jours en moyenne, souvent difficile mener au terme, de
cholestyramine la dose de 8 g 3/jour ou de charbon actif 50 g 4 fois/jour. La
mme procdure est appliquer en cas de dsir de grossesse avec le risque de
pousse volutive de la PR.
En cas de grossesse dbute sous LEF, sous MTX ou tout autre
immunosuppresseur, il ny a pas de recommandation systmatique dinterruption
thrapeutique de grossesse. Lattitude vis--vis du ftus nest pas univoque et doit
tre discute avec le couple et le gyncologue. Le centre de renseignements sur les
agents tratognes (CRAT) propose darrter le mdicament, dassurer un wash-
out dans le cas du LEF, et dadapter la poursuite de la grossesse aux rsultats des
chographies de surveillance.
Celles-ci ne sont plus alors limites au nombre lgal (trois chographies la 12me ,
22me et 2830me semaines damnorrhe) mais ralises selon les malformations
connues chez lanimal et susceptibles dtre cibles par chographie. Les
chographies seront ralises au mieux par le centre de rfrence chographique de
la rgion de rsidence.
Ces observations doivent tre lobjet dune dclaration de pharmacovigilance au
centre de pharmacovigilance et au laboratoire pharmaceutique.
Azathioprine
Une bonne scurit demploi de lazathioprine (AZA) a t obtenue au moins dans
deux situations dimmunosuppression : grossesse chez la femme transplante
dorgane et grossesse au cours des MICI. ce titre, les experts considrent quil est
inappropri dinterrompre lAZA avant la conception en cas de MICI active. Dans le
rsum des caractristiques du produit, les tudes disponibles n'ont pas mis en
vidence de malformation chez les enfants ns de femme enceinte sous traitement.
Nanmoins, il est dconseill de commencer un traitement chez la femme enceinte.
Si une grossesse survient sous traitement, lattitude vis--vis du ftus nest pas
univoque et doit tre discute avec le couple et le gyncologue.
Cyclophosphamide

132
La tratognicit du cyclophosphamide est tablie chez ltre humain. Il est contre-
indiqu durant la grossesse. Il faut sassurer dun arrt de trois mois au moins du
traitement avant dautoriser une tentative de conception.
Ciclosporine A
Aucun effet tratogne na t dcrit chez lanimal ou chez lhomme. En clinique,
lemploi de la ciclosporine A na pas donn lieu des malformations. Toutefois, des
naissances prmatures et un retard de croissance intra-utrin ont t rapports
sans que la responsabilit de la maladie sous-jacente ne puisse tre exclue.
Lattitude recommande est toutefois de ne poursuivre la ciclosporine A au cours de
la grossesse que si lindication est clairement maintenue. Lallaitement maternel est
dconseill.

15.2.4.Biothrapies et grossesse
15.2.4.1. Anti TNF et grossesse

En labsence de donnes suffisantes, les anti-TNFsont contre-indiqus pendant la


grossesse et une contraception efficace est donc requise lors de linstauration du
traitement. Toutefois, et mme si la prudence simpose, les donnes rassurantes
saccumulent concernant la normalit des grossesses chez des femmes exposes
aux anti-TNF lors de la conception. Les donnes concernant les grossesses
exposes aux anti-TNF lors des 2me et 3me trimestres sont plus limites.
15.2.4.1.1.En cas de dsir de grossesse

Avant le traitement par anti-TNF


Il faut senqurir dun dsir ventuel de grossesse chez les patientes en priode
dactivit gnitale lors de la consultation dinitiation dun traitement par anti-TNF.
Si une grossesse est envisage dans les mois qui suivent, linstauration du
traitement nest pas recommande.
Toutefois, il faudra valuer la svrit de la maladie, lindication pouvant tre
imprative pour lavenir fonctionnel de la patiente, ce qui inciterait alors diffrer le
projet de grossesse (permettant ainsi de stabiliser la maladie, un arrt ultrieur des
anti-TNF tant alors possible pour permettre cette grossesse dans de meilleures
conditions.
Au cours du traitement par anti-TNF

133
Chez une patiente sous anti-TNF, un souhait de grossesse impose larrt de ces
derniers. Ce souhait impose en premier lieu larrt du mthotrexate au moins 3 mois
avant la conception, si ce traitement est associ aux anti-TNF.
Les recommandations pour la dure darrt des anti-TNFavant la conception sont :

Dure darrt des anti-TNFavant conception


INFLIXIMAB 6 mois
ADALIMUMAB 5 mois
TANERCEPT Pas de recommandations
Dure darrt des anti-TNF avant la conception (chez la femme et lhomme)
selon les donnes du Rsum des Caractristiques Produits (RCP).

Cette dure thorique darrt ne repose sur aucune donne relle et reflte un
principe de prcaution comparer lanalyse des demi-vies des produits.
En respectant un dlai de 5 demi-vies (considr comme le dlai permettant une
limination plasmatique complte), une grossesse serait possible aprs 2 mois
darrt de linfliximab et de ltanercept, et 3 mois darrt de ladalimumab (avis du
CRAT).

Les lments suivants doivent galement tre pris en compte :


les dlais prolongs avant conception proposs par les RCP exposent des
situations cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale), ce
dautant plus que le dbut effectif de la grossesse est souvent retard ;
chez lhomme, les donnes de leffet des anti-TNFsur la spermatogense sont
rares. Une tude trs rcente a montr, chez des hommes traits par infliximab
pour une maladie de Crohn, une diminution de la mobilit et des anomalies de
forme des spermatozodes. Toutefois, aucune consquence sur la fertilit ou un
ventuel effet tratogne nont t rapports ce jour. Selon les experts du
CRAT, compte-tenu de labsence deffets mutagnes et clastognes observs
avec ces molcules, il ne semble pas justifi dinterrompre le traitement par anti-
TNF chez un homme qui souhaite concevoir un enfant.
les grossesses menes sous anti-TNF, et notamment avec linfliximab, semblent
avoir un pronostic identique aux grossesses sans anti-TNF;

134
enfin, le mthotrexate dont leffet tratogne et leffet abortif ont t montrs, est
le plus souvent associ lanti-TNF et doit absolument tre arrt au moins 3
mois avant la conception.
Pour toutes ces raisons, il semble logique dautoriser la conception aprs une dure
darrt de lanti-TNF chez la femme de 3 semaines pour ltanercept et de 2 mois
pour linfliximab et ladalimumab (le dlai entre larrt du mthotrexate et la
conception tant imprativement dau moins 3 mois).
15.2.4.1.2. En cas de grossesse sous anti-TNF

Plusieurs dizaines de grossesses ont t menes terme sans problme sous anti-
TNF, notamment avec linfliximab, chez des patientes ayant une maladie de Crohn
ou une PR.
Une srie amricaine de 146 grossesses, principalement chez des patientes traites
par infliximab pour une maladie de Crohn, suggre un droulement normal des
grossesses; en effet, sur ces 146 grossesses (131 directement exposes
linfliximab, traitement du partenaire dans 15 cas), les donnes obtenues chez
96/131 montrent :
une naissance normale pour 64 (67 %) ;
une fausse couche pour 14 (15 %) (dont 8 avant 10 semaines de gestation) ;
une interruption thrapeutique pour 18 (19 %) ;
labsence de malformation spcifique (1 ttralogie de Fallot ; 1 malrotation
intestinale chez un enfant dont la mre prenait galement du lflunomide).
Ces rsultats sont comparables ceux attendus pour la population gnrale ou pour
des patientes ayant une maladie de Crohn non traite par infliximab.
En 2005 et 2006, plusieurs publications sont venues conforter ces donnes
prliminaires. La plupart des cas rapports concernent des patientes exposes aux
anti-TNFlors de la conception ou durant le premier trimestre.
Le premier cas dexposition ladalimumab durant la grossesse et lallaitement. La
grossesse sest droule normalement, lenfant ayant un dveloppement normal
lge de 6 mois.
Le registre de la British Society of Rheumatology a permis de colliger la srie la plus
importante (32 grossesses sous anti-TNF) lors du traitement daffections
rhumatologiques (91 % de PR). Parmi les 91 % de patientes ayant choisi de
poursuivre leur grossesse, 76 % ont conduit la naissance dun enfant en bonne

135
sant et 24 % ont occasionn une fausse couche lors du premier trimestre (chiffre
attendu dans la population gnrale), aucune malformation congnitale nayant t
constate.
Le registre espagnol (BIOBADASER) a collig 14 grossesses chez 13 femmes
exposes aux anti-TNF ; 7 enfants normaux sont ns, une fausse couche est
survenue et 3 interruptions thrapeutiques ont t pratiques.
.
Toutefois, une prsentation au congrs amricain de Rhumatologie en Novembre
2007 est venue jeter le trouble. Les auteurs ont collig 41 dclarations la FDA de
malformations congnitales aprs exposition un anti-TNF pendant la grossesse (22
sous tanercept, 19 sous infliximab) ; 37 % avaient plus dune anomalie et 59 %
prsentaient une anomalie pouvant sintgrer dans le syndrome VACTERL
[anomalies Vertbrales, Anales, Cardiaques, Trachales, oesophagiennes, Rnales,
Limbs (des membres)] dont lincidence dans la population gnrale est de 1,6/10 000
naissances. Toutefois, lincidence dans cette population sous anti-TNF ne peut tre
calcule et il est absolument impossible de tirer des conclusions formelles.
ce jour, lensemble des donnes disponibles, notamment de tous les registres
internationaux, restent donc rassurantes.

Toutefois, si ces donnes sont rassurantes, la survenue dune grossesse pendant le


traitement impose, ce jour :
un arrt immdiat du traitement anti-TNF (et bien sr du mthotrexate
associ, si cela nest pas dj fait) ;
une surveillance chographique ;
une dclaration la Pharmacovigilance.

Ainsi, si une grossesse survient chez une femme nayant pas arrt lanti-TNF, il
faut en premier lieu rassurer le couple. Les donnes rcentes de la littrature sont en
effet rassurantes. Si la surveillance obsttricale ne retrouve pas danomalie, la
poursuite de la grossesse peut tre recommande.
Enfin, on sait que lactivit de la maladie inflammatoire est la premire cause
dhypofertilit dans les rhumatismes inflammatoires chroniques. Ainsi, dans des
situations exceptionnelles de maladie trs active malgr les traitements que lon peut
autoriser avant la grossesse, chez des femmes bien informes dont le dsir denfant
136
est la priorit des priorits, on peut tre amen autoriser la conception sous anti-
TNF en conseillant larrt ds la grossesse dclare.

15.2.4.1.3. Allaitement

Les anti-TNFtant scrts dans le lait maternel, lallaitement nest pas


recommand. En pratique, cela ne pose pas de problmes : en effet, les
recommandations de la British Society of Rheumatology pour lutilisation des anti-
TNF indiquent un dlai de 6 mois respecter entre la dernire perfusion dinfliximab
et la possibilit dallaitement, en raison de sa longue demi-vie. Linfliximab tant
arrt 3 mois avant le dbut de la grossesse, lallaitement ne sera donc pas interdit,
linfliximab tant depuis longtemps limin de lorganisme maternel (il en est de
mme pour ltanercept et ladalimumab).
En cas de dsir dallaitement, la reprise du traitement par anti-TNF ne sera
autorise quaprs arrt de lallaitement.
En cas de reprise volutive de la maladie rhumatismale aprs laccouchement
(situation assez frquente au cours de la polyarthrite rhumatode), la reprise du
traitement par anti-TNF, et donc linterdiction de lallaitement, sera discute au cas
par cas.

15.2.4.2. Rituximab et grossesse

En labsence de donnes suffisantes, le rituximab est contre-indiqu pendant la


grossesse et une contraception efficace est donc requise lors de linstauration du
traitement. Toutefois, les rares cas publis et lanalyse des caractristiques du
produit autorisent mettre un avis dexperts.

15.2.4.2.1. Donnes disponibles

tudes animales
Il ny a pas dtudes sur le pouvoir carcinogne ou mutagne du rituximab, ni
dtudes sur la fertilit chez lanimal mle ou femelle. Les tudes de toxicit
effectues chez le singe nont pas rvl dembryotoxicit in utero.

137
Proprits pharmacologiques
Les tudes de pharmacocintique ont montr que le rituximab ntait plus dtectable
dans le sang priphrique 48 semaines aprs lexposition chez lhomme. Aprs deux
perfusions intraveineuses de 1000 mg 14 jours dintervalle, la demi-vie moyenne
tait de 20,8 jours. Aprs ladministration intraveineuse de doses de 500 et 1000 mg
deux reprises, deux semaines dintervalle, les demi-vies moyennes taient
respectivement de 17,9 jours et 19,7 jours.

Cas publis dans la littrature


Chez lhumain, aucune tude clinique na mesur les taux de lymphocytes B chez le
nouveau-n aprs exposition maternelle au rituximab. Comme les immunoglobulines
(Ig) G passent la barrire placentaire, le rituximab devrait thoriquement provoquer
une dpltion lymphocytaire B chez le ftus.
Six grossesses exposes au rituximab ont t rapportes dans la littrature, dont 2
au premier trimestre de grossesse et aucune au cours de la polyarthrite rhumatode :
Une patiente a reu 4 injections de rituximab pour un lymphome non-
hodgkinien.
Une patiente a reu 4 injections de rituximab pour une anmie hmolytique
autoimmune.
Une patiente a t traite pour un lymphome non-hodgkinien.
Une patiente traite pour un lymphome non-hodgkinien.
Une patiente a t traite pour un lymphome de Burkitt.
Une patiente a t traite pour un purpura thrombotique
thrombocytopnique.
Au total : Les deux enfants exposs au 1er trimestre de la grossesse avaient une
baisse lgre et transitoire des lymphocytes B la naissance sans complication
clinique importante. Pour les 2 grossesses exposes au 2me et/ou 3me trimestres,
les concentrations plasmatiques de rituximab mesures chez les enfants la
naissance taient trs leves. Ils avaient une baisse importante des lymphocytes B
priphriques, sans consquence clinique, se normalisant en quelques semaines (3-
4 mois post-natal). Chez ces 2 patientes, laccouchement a eu lieu 8 et 12 semaines
aprs larrt du traitement par rituximab. Les nouveau-ns taient en bonne sant.
Aucun cas de malformation na t observ.

138
15.2.4.2.2.Situations cliniques

Avant linitiation dun traitement par rituximab


Il faut senqurir dun dsir ventuel de grossesse chez les patientes en priode
dactivit gnitale lors de la consultation dinitiation dun traitement par rituximab.
Si une grossesse est envisage dans les mois qui suivent, linstauration du
traitement nest pas recommande. Toutefois, il faudra valuer la svrit de la
maladie, lindication pouvant tre imprative pour lavenir fonctionnel de la patiente,
ce qui inciterait alors diffrer le projet de grossesse (permettant ainsi de stabiliser la
maladie et de dbuter une grossesse dans de meilleures conditions.
Dlai entre la dernire perfusion de rituximab et la conception
Chez une patiente traite par rituximab, un souhait de grossesse impose un dlai
aprs la ralisation de la dernire perfusion. Ce souhait impose galement larrt du
mthotrexate au moins 3 mois avant la conception, si ce traitement est associ au
rituximab (cadre actuel de lautorisation de mise sur le march).
Les recommandations (RCP - rsum caractristiques produit) pour la dure darrt
du rituximab (et la poursuite dune contraception efficace) avant la conception sont :
En raison de la prsence durable du rituximab chez les patients prsentant une
dpltion en lymphocytes B, les femmes en ge de procrer devront utiliser des
mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par rituximab et pendant
12 mois aprs son arrt .
Les lments suivants doivent tre pris en compte :
Les dlais prolongs avant conception proposs par le RCP (12 mois) exposent
des situations cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale aprs
une rponse initiale au traitement), ce dautant plus que le dbut effectif de la
grossesse est souvent retard.
Les rares grossesses, au cours desquelles un traitement par rituximab a t ralis,
semblent avoir un pronostic identique aux grossesses sans rituximab.
Le mthotrexate dont leffet tratogne et leffet abortif ont t montrs, est le plus
souvent associ au rituximab et doit tre arrt au moins 3 mois avant la conception.
Schmatiquement, 2 situations cliniques peuvent tre rencontres :
Absence de rponse au traitement par rituximab : labsence de contrle de la
maladie rhumatismale incite recourir une autre thrapeutique imposant, le plus
souvent, un report du projet de grossesse.

139
Rponse au rituximab et contrle de la maladie rhumatismale : arrt du
mthotrexate et poursuite dune contraception efficace au moins 3 mois avant la
conception.
Compte tenu de sa demi-vie dlimination, le dlai qui pourrait tre propos entre la
dernire perfusion de rituximab et la conception est de 6 mois (dlai correspondant
5 demi-vies en prenant une valeur maximale de 36 jours, 5 demi-vies permettant
dliminer 97% dun produit en cintique linaire).
Compte tenu de donnes rassurantes observes chez les enfants des patientes
traites par rituximab un stade prcoce de la grossesse, il est raisonnable de
penser quun traitement administr 6 mois auparavant naura pas deffet dltre
pour lenfant.
En labsence de donnes spcifiques chez lhomme, et notamment dimpact sur la
spermatognse, un dlai identique semble possible conseiller.
Grossesse dbute lors dun traitement par rituximab
Si les rares donnes de la littrature sont rassurantes, la survenue dune grossesse
pendant le traitement impose, ce jour :
un arrt immdiat du traitement par rituximab (et bien sr du mthotrexate associ,
si cela nest pas dj fait)
une surveillance chographique
une dclaration la pharmacovigilance
Si une grossesse survient chez une femme traite par rituximab, la dcision de
poursuivre la grossesse appartient au couple. Les donnes rcentes de la littrature
sont rassurantes.
Si la surveillance obsttricale ne retrouve pas danomalie, la poursuite de la
grossesse peut tre recommande.
Une information rigoureuse lors de linstauration du traitement doit permettre dviter
ces situations.
Instauration dun traitement par rituximab lors dune grossesse
La polyarthrite rhumatode expose rarement cette ventualit, la maladie tant
habituellement amliore au cours de la grossesse.
Dans ltat actuel des connaissances, linstauration dun traitement par rituximab en
cours de grossesse nest pas recommande.
Allaitement

140
Le passage du rituximab dans le lait maternel nest pas connu, mais les IgG
maternelles passent dans le lait et du rituximab a t dtect dans le lait maternel
chez le singe; de ce fait, lallaitement nest pas recommand.
En pratique, cela ne pose pas de problmes : en effet, le rituximab tant arrt 6
mois avant le dbut de la grossesse, lallaitement ne sera donc pas interdit puisquil
intervient 15 mois au minimum (6 mois avant la grossesse et 9 mois de grossesse)
aprs la dernire perfusion de rituximab, le produit tant alors totalement limin de
lorganisme.
En cas de dsir dallaitement, la reprise ventuelle dun traitement par rituximab ne
sera autorise quaprs arrt de lallaitement.
En cas de reprise volutive de la maladie rhumatismale aprs laccouchement
(situation assez frquente au cours de la polyarthrite rhumatode), la reprise du
traitement par rituximab (si les perfusions prcdentes ont t ralises au moins 6
mois auparavant), et donc linterdiction de lallaitement, sera discute au cas par cas.

15.2.4.3. Tocilizumab et grossesse

En labsence de donnes suffisantes, le tocilizumab est contre-indiqu pendant la


grossesse et une contraception efficace est donc requise lors de linstauration du
traitement.
15.2.4.3.1. Donnes de pharmacocintiques

La demi-vie du tocilizumab est dpendante de la concentration. A ltat dquilibre,


aprs une dose de 8 mg/kg toutes les 4 semaines, la demi-vie effective diminue de
14 8 jours au fur et mesure que les concentrations diminuent entre deux
perfusions.
15.2.4.3.2. Donnes de la littrature

Les donnes pr-cliniques ne suggrent aucun effet sur la fertilit sous traitement
par tocilizumab. Aucun effet sur les organes endocriniens et le systme reproducteur
na t identifi au cours dune tude de toxicit chez le singe, et les capacits de
reproduction nont pas t altres chez des souris dficientes en IL-6. Le
tocilizumab administr des singes au cours des phases prcoces de la gestation
na entran aucun effet nocif direct ou indirect sur la grossesse ou le dveloppement
embryonnaire et ftal.

141
Cependant, une lgre augmentation des avortements et de la mortalit
embryonnaire et ftale a t observe la suite dune exposition systmique leve
(suprieure 100 fois lexposition chez lhomme) dans un groupe recevant une dose
leve de 50 mg/kg/jour, en comparaison avec les groupes placebo ou recevant des
doses plus faibles.
15.2.4.3.3. Situations cliniques

15.2.4.3.3.1. En cas de dsir de grossesse

Avant le traitement par tocilizumab


Il faut senqurir dun dsir ventuel de grossesse chez les patientes en ge de
procrer lors de la consultation dinitiation dun traitement par tocilizumab.
Si une grossesse est envisage dans les mois qui suivent, linstauration du
traitement nest pas recommande.
Toutefois, il faudra valuer la svrit de la maladie, lindication pouvant tre
imprative pour lavenir fonctionnel de la patiente, ce qui inciterait alors diffrer le
projet de grossesse (permettant ainsi de stabiliser la maladie, un arrt ultrieur du
tocilizumab tant alors possible pour permettre cette grossesse dans de meilleures
conditions.
Au cours du traitement par tocilizumab
Pour le mthotrexate, sil est associ au tocilizumab chez une patiente sous
tocilizumab, un souhait de grossesse impose larrt de ce dernier 3 mois avant la
conception.
Chez lhomme, il est recommand darrter le mthotrexate et dattendre au moins
un cycle complet de spermatogense, cest--dire 3 mois avant la conception.
Pour le tocilizumab, les recommandations, selon les donnes du Rsum des
Caractristiques du Produit (RCP), pour la dure darrt du tocilizumab (et la
poursuite dune contraception efficace) chez la femme, avant la conception sont de 6
mois.
Cette dure thorique darrt ne repose sur aucune donne relle et reflte un
principe de prcaution comparer lanalyse des demi-vies des produits.
En respectant un dlai de 5 demi-vies (considr comme le dlai permettant une
limination plasmatique de 97,5 % du produit), et en prenant en compte par
prudence les valeurs suprieures rapportes de ces demi-vies (soit 5 x 14 jours = 70
jours), une grossesse serait possible aprs 3 mois darrt du tocilizumab.

142
Les lments suivants doivent galement tre pris en compte :
les dlais prolongs avant conception proposs par le RCP exposent des
situations cliniques difficiles (recrudescence de la maladie rhumatismale), ce
dautant plus que le dbut effectif de la grossesse est souvent retard ;
chez lhomme, leffet du tocilizumab sur la spermatogense nest pas connu. De
ce fait, les mmes modalits que chez la femme doivent tre appliques (dlai de
3 mois entre la dernire perfusion et la conception).
Pour toutes ces raisons, il semble logique dautoriser la conception aprs une
dure darrt du tocilizumab de 3 mois chez la femme et chez lhomme.
15.2.4.3.3.2. En cas de grossesse sous tocilizumab

La survenue dune grossesse pendant le traitement impose, ce jour :


un arrt immdiat du traitement par tocilizumab (et bien sr du mthotrexate
associ, si cela nest pas dj fait),
une surveillance chographique,
une dclaration la Pharmacovigilance.
Ainsi, si une grossesse survient chez une femme nayant pas arrt le tocilizumab, et
si la surveillance obsttricale ne retrouve pas danomalie, la poursuite de la
grossesse peut tre recommande.
En cas de poursuite de la grossesse, un dpistage prnatal cibl sur les
malformations dcrites est ncessaire ; les intervenants prenant en charge le
nouveau-n devront tre avertis du traitement maternel.
15.2.4.3.3.3. En cas de conception chez un homme
sous tocilizumab

La survenue dune conception pendant le traitement impose, ce jour :


une surveillance chographique,
une dclaration la Pharmacovigilance.
Si la surveillance obsttricale ne retrouve pas danomalie, la poursuite de la
grossesse peut tre recommande.
15.2.4.3.3.4. Allaitement

Il nexiste pas de donne concernant lexcrtion du tocilizumab dans le lait maternel,


aucune tude nayant t ralise chez lanimal.

143
En cas de dsir dallaitement, la reprise du traitement par tocilizumab ne sera
autorise quaprs arrt de lallaitement.
En cas de reprise volutive de la maladie rhumatismale aprs laccouchement
(situation assez frquente au cours de la polyarthrite rhumatode), la reprise du
traitement par tocilizumab, et donc linterdiction de lallaitement, sera discute au cas
par cas.

15.3. Polyarthrite rhumatode et vaccination

15.3.1. Introduction :

Malgr les succs des diverses vaccinations pour lutter contre bon nombre de
maladies infectieuses, les vaccinations sont lobjet de controverses frquentes.

La perception du risque dun vaccin est amplifie lorsque le risque des effets
secondaires est handicapant et quand le bnfice nest pas clairement peru.

Cela peut tre le cas pour la vaccination anti-grippale, anti-pneumococcique ou


encore contre lhpatite B, contrairement des vaccins qui protgent contre des
maladies catastrophiques comme la polio ou la mningite.

Mme si des effets secondaires existent, on peut retenir de manire gnrale que les
vaccins ont montr leur efficacit et que chaque personne doit envisager une
vaccination optimale en tenant compte de son risque personnel.

Ce risque dpend notamment de lge, du milieu de vie et des pays visits ainsi que
de ltat de sant, des maladies prdisposantes et des traitements reus.

Le dficit immunitaire secondaire la maladie elle-mme, ou plus souvent au


traitement corticode et immunosuppresseur ; expose deux types de risque :

une inefficacit de la vaccination. Ceci a t dmontr en particulier avec les


vaccins antigrippaux, et antipneumococciques. Le dfaut de seroconversion
est aggrav en cas de traitement immunosuppresseur significatif
(Azathioprine, Methotrexate ou anti-TNF)
une complication infectieuse avec les vaccins vivants attnus qui sont contre
indiqus en cas de traitement corticode et immunosuppresseur.

144
En pratique, la polyarthrite rhumatode ne contre-indique pas les vaccinations et la
rponse obtenue, en labsence de traitement immunosuppresseur, est adquate.
Ds lors quun traitement potentiellement immunosuppresseur est prescrit, la
question de la possibilit de vaccinations se pose. Cest thoriquement une
proccupation mdicale constante, qui devient une obligation dans les situations des
biothrapies. Des donnes pidmiologiques en Europe montrent une insuffisance
des vaccinations par exemple contre la grippe et le pneumocoque127.

Le statut vaccinal des patients traits par biothrapies doit tre voqu :

avant la mise en route du traitement (il faut alors en particulier vrifier


systmatiquement si le patient ou la patiente est jour avec ses vaccinations
obligatoires, en particulier ttanos, poliomylite, et conseilles selon le
contexte),
lors du changement de biothrapie,
annuellement la fin de lt,
et en cas de voyage ltranger.

15.3.2. Rappel sur les diffrents vaccins :

De faon gnrale, ils sont soit vivants attnus, soit inactivs, ou composs dun
antigne non pathogne.

Vaccins vivants attnus

BCG
Fivre jaune
Rougeole-Oreillons-Rubole (ROR)
Polio par voie buccale (rserv uniquement aux situations pidmiques)
Varicelle

Vaccins inactivs ou composs d'un antigne

Grippe
Pneumocoque
Mningocoque
Haemophilus influenza
Hpatites A et B

145
Pentacoq : Diphtrie-Ttanos-Poliomylite-Coqueluche-Haemophilus
influenza B
Fivre typhode
Polio par voie injectable

5.3.3. Anti TNF et vaccination :

Les vaccins vivants attnus doivent tre utiliss avec prcaution chez les patients
prsentant une PR non traits par anti-TNF. Ils sont contre-indiqus en cas de
traitement par anti-TNF selon le Rsum des Caractristiques du Produit
(RCP)128.

Avant le traitement par anti-TNF :

Il est souhaitable de sassurer que toutes les vaccinations ncessaires ont


t effectues avant de dbuter le traitement par anti-TNF, en particulier
la vaccination par le ROR chez les enfants. Par contre, si lIDR la
tuberculine est ngative, il ne faut surtout pas faire ou refaire le BCG avant
de dbuter la biothrapie (risque de bcgite).
La vaccination anti-pneumococcique doit tre propose les patients plus
encore sils sont risque (splnectomiss, bronchopathes chroniques,
diabtiques, sujets gs institutionnaliss...) pour lesquels lindication
dune biothrapie a t finalement retenue. Une tude a suggr que la
rponse vaccinale tait moins bonne chez les malades dj sous anti-
TNF. Cependant dans un autre travail, la rponse vaccinale des sujets
traits par anti-TNF en monothrapie apparat identique celle de sujets
sains et mme suprieure celle des malades traits par mthotrexate
seul ou associ un anti-TNF. De mme, une tude contrle a montr
que lefficacit de la vaccination anti-pneumococcique des sujets atteints
de PR tait strictement comparable quils soient traits ou non par
adalimumab. Ces donnes confortent lintrt de revacciner les malades
tous les 5 ans comme il se doit.
Il est aussi souhaitable de vrifier si le patient est susceptible de se rendre
court ou moyen terme dans un pays ou la vaccination anti-amarile est
obligatoire. Si tel est le cas, la vaccination, efficace pendant 10 ans, doit
tre effectue dans un centre agr au moins 3 semaines avant de

146
dbuter la biothrapie. Il faut cependant noter quaucune tude spcifique
na t consacre ce sujet.

Pendant le traitement par anti-TNF

La vaccination annuelle contre la grippe doit tre systmatiquement


propose. Son efficacit apparat identique celle observe chez les
sujets sous traitement de fond classique et/ou corticodes129, 130.
Nous ne disposons pas ce jour de donnes suffisantes pour conseiller la
ralisation de la vaccination contre lHaemophilus.
La vaccination contre la fivre jaune pose problme. Les recommandations
des experts sont :
se renseigner sur son ventuelle obligation avant de rserver un
voyage ltranger ;
en cas de voyage dans des pays o la vaccination anti-amarile est
obligatoire, la balance bnfice-risque devra tre soigneusement
value par un praticien spcialis dans ce domaine. Il pourra
envisager damnager une fentre thrapeutique telle que celle-ci :
o aprs un dlai correspondant au moins 5 demi-vies
de la biothrapie, la vaccination pourrait tre
envisage ;
o le dlai de reprise du traitement anti-TNF aprs la
vaccination sera dau moins 3 semaines (priode de
rplication virale).

En cas de force majeure ncessitant de se rendre trs rapidement en zone


dendmie amarile, un certificat de contre-indication la vaccination anti-amarile peut
tre tablie dans les centres agrs ; ce qui vitera au voyageur dtre refoul ou
vaccin (inutilement eu gard au dlai dimmunisation de 10 jours) lentre dans le
pays. La prophylaxie dans ce cas exceptionnel repose sur la protection vis--vis des
piqres de linsecte vecteur (moustiquaires, produits anti-moustiques efficaces).

15.3.4. Rituximab et vaccination :

Sous rituximab, les vaccins vivants attnus sont contre-indiqus cause d'un risque
de rversion de l'attnuation du virus ou de la bactrie li au traitement131, 132
. Les

147
vaccins inactivs ou compos d'un antigne sont par contre autoriss. Deux
situations sont envisager: avant et aprs l'instauration du traitement par rituximab.

Situation avant l'instauration du traitement par rituximab

On tient compte des donnes anamnestiques du patient. Dans le cas o le


rituximab fait suite un traitement par anti-TNF, on vrifie si le patient a eu la
stratgie adapte vis--vis de la prvention des infections : dpistage de la
tuberculose, mise jour des vaccinations obligatoires (en particulier ttanos,
poliomylite), ralisation ou non du vaccin anti-pneumococcique et si oui date
infrieure ou suprieure cinq ans.

Les vaccinations ncessaires non jour sont refaites avant le dbut du traitement
parrituximab, et idalement au moins quatre semaines avant la premire perfusion
de rituximab.

Si la vaccination anti-pneumococcique n'a pas t faite, il est recommand de la


raliser.

Si le patient est susceptible de se rendre court ou moyen terme dans un pays o


la vaccination anti-amarile est obligatoire, cette vaccination efficace dix ans doit tre
effectue dans un centre agr au moins quatre semaines avant de dbuter le
rituximab.

Selon la priode de l'anne o le traitement par rituximab est envisag, la


vaccination contre la grippe ralise au dbut de l'hiver doit tre faite.

Des donnes rcentes justifient cette stratgie en confirmant au cours d'une autre
affection, le lupus rythmateux systmique, une conservation du taux des
anticorpsanti-pneumococciques et anti-ttaniques une fois le traitement par rituximab
entrepris.

Vaccinations recommandes au cours du Rituximab

1. Rappel ttanos, polio si ncessaire

2. Vaccination contre le pneumocoque ( renouveler tous les 5 ans)

3. Vaccination contre la grippe avant chaque hiver

148
Situation aprs la mise en route du rituximab

Les vaccins vivants attnus sont formellement contre-indiqus une fois le


traitement par rituximab effectu (comme sous anti-TNF) pour une priode
prolonge. Le dlai respecter pour une vaccination contre la fivre jaune aprs le
traitement par rituximab peut tre d'une anne ou bien seulement de six mois sous
rserve de l'absence de lymphopnie B complexe et ou de baisse significative des
IgM et des IgG.

Les vaccins inactivs ou base d'antignes sont autoriss mais on ne sait pas si le
systme immunitaire est suffisamment fonctionnel pour donner une immunit durable
contre l'infection bactrienne ou virale prvenue.

Une fois le patient sous rituximab, la vaccination annuelle au dbut de l'hiver contre
la grippe reste ainsi possible, mais en prcisant au mdecin traitant et au patient que
lefficacit vaccinale est incertaine.

La vaccination contre le pneumocoque si elle doit tre ralise ou refaite est elle
aussi possible mais son efficacit est plus incertaine. Un dlai minimal de trois ans
est ncessaire entre deux vaccinations contre le pneumocoque (en gnral
vaccination contre le pneumocoque tous les quatre cinq ans). Un sujet ayant
prsent une infection pneumocoque confirme ou non na pas de contre-
indication la vaccination contre le pneumocoque.

La vaccination contre le pneumocoque peut tre ralise en mme temps que celle
contre la grippe (si cette situation se prsente), mais pas au mme point d'injection.

Pour certains vaccins inactivs ou recombinants (vaccination contre le ttanos,


l'hpatite B, le pneumocoque), le dosage sanguin des anticorps correspondants, s'il
est accessible, peut avoir un intrt dans certaines circonstances particulires.

La recherche d'anticorps anti-VHB est justifie surtout chez un professionnel de


sant pour s'assurer de la persistance d'une immunit vaccinale aprs rituximab.

Une attention particulire est porte pour la prvention des infections des sujets
proches du patient.

15.3.5. Tocilizumab et vaccination :

149
Quelle vaccination faut-il proposer avant traitement par tocilizumab ?

On vrifie systmatiquement que le patient est jour avec ses vaccinations


obligatoires (en particulier ttanos, poliomylite) et conseilles selon le contexte et, le
cas chant, on effectue les vaccinations, si ncessaire.

En automne, si un traitement par tocilizumab est envisag, la vaccination contre la


grippe doit tre conseille.

La vaccination contre le pneumocoque est conseille tous les 3 5 ans, a fortiori


chez les patients risque infectieux pulmonaire. Un antcdent dinfection
pneumocoque confirme ou non ne reprsente pas une contre-indication la
vaccination contre le pneumocoque. La vaccination contre le pneumocoque peut tre
ralise en mme temps que celle contre la grippe saisonnire (si cette situation se
prsente), mais pas au mme point dinjection.

Quelle vaccination faut-il proposer en cas de switch dune prcdente


biothrapie vers le tocilizumab ?

Les conseils prodigus pour les deux biothrapies portant sur les mmes vaccins, les
conseils sont les mmes en cas de switch quen cas de maintien de lun des deux
traitements.

Quelle vaccination faut-il proposer lors dun traitement au long cours par
tocilizumab ?

Il faut penser vrifier rgulirement que le patient ou la patiente est jour avec ses
vaccinations obligatoires (en particulier ttanos, poliomylite) et conseilles selon le
contexte.

La vaccination contre la(les) grippe(s) doit tre conseille en automne et celle contre
le pneumocoque tous les 3 5 ans.

Doit-on proposer une vaccination de lentourage ?

Une vaccination de lentourage (enfants, petits enfants) peut tre envisage


(notamment pour la grippe) pour diminuer le risque de contage du patient sous
biothrapie.

150
Cas particulier de la vaccination avec un vaccin vivant attnu

Modalits dadministration dun vaccin vivant attnu avant traitement par


tocilizumab :

Si un vaccin vivant attnu doit tre fait avant traitement, il doit ltre chez un patient
non immunodprim (nayant plus deffet dune ventuelle biothrapie antrieure) et
il faudra attendre au moins 2 semaines et idalement 4 semaines avant de dbuter le
traitement par tocilizumab.

En pratique, la question se pose surtout pour la fivre jaune. La notion de voyages


en pays dendmie de fivre jaune doit donc tre systmatiquement voque avec le
patient ou la patiente avant puis sous traitement. Si le patient ou la patiente est
susceptible de se rendre court ou moyen terme dans un pays o la vaccination
anti-amarile est obligatoire, cette vaccination, efficace 10 ans doit tre effectue
aprs que le traitement antrieur ait perdu son effet immunosuppresseur, sil y en
avait un, et au moins 2 semaines et idalement 4 semaines avant de dbuter le
tocilizumab.

Si le patient est trait par le MTX, la vaccination contre la fivre jaune est possible si
le taux de CD4 est suprieur 250 /mm3. Dans le cas contraire, il est recommand
dinterrompre le MTX avant deffectuer la vaccination.

Peut-on vacciner avec un vaccin vivant attnu sous tocilizumab ?

Les problmes poss par la vaccination avec un vaccin vivant attnu sont ceux de
leur tolrance sous biothrapie et ceux de leur efficacit.

Sous tocilizumab, comme avec les autres biothrapies, les vaccins vivants attnus
sont contre-indiqus cause dun risque de rversion de lattnuation du virus ou de
la bactrie lie au traitement, ce qui impose une plus grande prudence.

Les vaccins vivants attnus ne devraient pas tre administrs en mme temps que
le tocilizumab, car on ne dispose daucune donne clinique sur la scurit de telles
associations.

Aucune donne nest disponible sur la transmission secondaire, partir de


personnes ayant reu un vaccin vivant, dune infection des patients traits par

151
tocilizumab. De mme, on ne dispose daucune donne sre concernant la virmie
ou les effets sur les ractions vaccinales aprs vaccination active. La formation
danticorps en raction une vaccination prventive peut tre perturbe. La
production danticorps ne semble cependant pas plus affecte par le tocilizumab que
par les traitements de fond classiques ou les anti-TNF.

Modalits dadministration dun vaccin vivant attnu sous tocilizumab :

Si un vaccin vivant doit tre fait chez un patient sous tocilizumab, il faudra arrter le
traitement au moins 70 jours avant le vaccin (5 demi-vies) et attendre au minimum 2
semaines et idalement 4 semaines aprs la vaccination avant de reprendre le
tocilizumab.

Vaccination avec un vaccin inactiv

Modalits dadministration dun vaccin inactiv sous tocilizumab :

Les problmes poss par la vaccination sont en effet ceux de leur efficacit. Pour les
vaccins inactivs ou composs dun antigne, il est donc toujours possible de faire la
vaccination (au pire avec une perte defficacit).

Si un vaccin inactiv doit tre fait chez un patient sous tocilizumab, en particulier la
vaccination anti-grippale lautomne, cette vaccination pourra tre faite tout
moment et ne ncessite pas de report de la perfusion du tocilizumab.

Lefficacit vaccinale sous tocilizumab ne peut tre garantie mais il a t montr avec
dautres biothrapies quune rponse immunitaire post-vaccinale est possible sous
traitement. La balance bnfices/risques est donc en faveur des vaccinations sous
traitement si ncessaire.

152
16. Modalits de suivi
Lobjectif du suivi du patient est dadapter rapidement la stratgie de prise en charge
thrapeutique (grade A) afin dobtenir une rmission ou dfaut un faible niveau
dactivit de la maladie, et prvenir latteinte structurale.

Le suivi est ralis conjointement par le rhumatologue et le mdecin traitant.

Au cours du suivi, le mdecin doit :

valuer lactivit de la maladie (grade A) ;


rechercher la survenue de manifestations extra-articulaires ;
mesurer lvolution structurale (progression radiologique) ;
apprcier le degr de rponse au traitement et la tolrance du
traitement.

Il est recommand de raliser dans le cadre du suivi de la premire anne de la PR


une valuation mensuelle ( chaque consultation) jusquau contrle de la maladie
(rmission ou activit faible), puis tous les 3 mois :

de lactivit de la maladie en valuant les paramtres cliniques et biologiques


permettant lecalcul du score du DAS 28 (grade A) :
o le nombre darticulations gonfles (NAG),
o le nombre darticulations douloureuses (NAD),
o lchelle visuelle analogique (EVA) globale de lactivit de la maladie
complte parle patient,
o la raideur matinale,
o la VS, la CRP ;
de la rponse au traitement. Il est recommand de mesurer lefficacit
thrapeutique sur lactivit de la maladie en utilisant notamment le DAS 28.
du suivi de la tolrance du traitement prescrit, en adquation avec les
rsums descaractristiques du produit et du contexte clinique du patient
(incluant les comorbidits) ;
de la recherche des manifestations extra-articulaires (tnosynovites, nodules
rhumatodes,vascularite, syndrome sec, syndrome de Raynaud, etc.).

153
Une valuation radiologique des mains-poignets de face, des pieds de face et de 3/4,
et des autres articulations en fonction de la symptomatologie doit tre effectue. Les
radiographies sont ralises en grandeur normale (1/1) et de prfrence selon la
mme technique que celle utilise lors du bilan initial. Il est propos de raliser cette
valuation tous les 6 mois, puis au minimum tous les ans pendant les 3 5
premires annes et en cas de changement de stratgie thrapeutique, puis de
manire plus espace.

Le retentissement fonctionnel de la PR doit tre rgulirement valu au moins une


fois par an soit dune manire globale par le mdecin linterrogatoire soit en
utilisant des indices tels que le score HAQ.

Compte tenu de la frquence de la morbidit cardio-vasculaire associe la PR, les


autres facteurs de risque cardio-vasculaire doivent tre systmatiquement et
rgulirement recherchs, et si possible corrigs (arrt du tabac, dyslipidmie, HTA,
diabte, obsit, dcroissance dune corticothrapie) (grade B).

Les dtails des examens biologiques et radiologiques utiles dans la surveillance sont
dans lannexe 15.

Un rcapitulatif des abrviations utilises est prsent dans lannexe 16.

Le suivi des patients traits par biothrapie :

Cette surveillance doit comprendre en plus des lments cits ci-dessus :

sur le plan clinique : la recherche dvnements indsirables notamment


infectieux.La prsence dun syndrome infectieux doit faire arrter momentanment le
traitementpar biothrapie. Dans ce cas, un avis spcialis en rhumatologie
estrecommand ;

sur le plan biologique : un hmogramme et un dosage des transaminases.


Cettesurveillance doit tre ralise 1 mois, 3 mois, puis tous les 3 mois
pourltanercept et ladalimumab, lors de chaque perfusion pour linfliximab et le
tocilizumab.

154
Lobjectif thrapeutique est la rponse EULAR. En cas de non-rponse EULAR 12
semaines, il est recommand darrter le traitement biothrapie et de modifierla
stratgie thrapeutique.

155
17. Recommandations aux patients

Plusieurs recommandations et conseils doivent tre expliqus aux patients lors de la


consultation initiale (et ventuellement lors du suivi) :

- Ncessit dun suivi rgulier chez le rhumatologue selon le rythme dfini par ce
dernier, et ce sauf vnement clinique nouveau ou urgent ou la consultation doit se
faire sans dlai.

- Ncessit de faire exercices physiques rguliers (respiratoires, de posture, et


tirements musculaires...).

- Ncessit de prendre son traitement en respectant scrupuleusement la dure et les


modalits des prescriptions.

156
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163
Annexes

164
Annexe 1
Les critres de classification ACR

Les critres ACR (American College of Rheumatology) sont des outils de


classification de la PR. Ils comprennent :
Des critres cliniques :
la raideur matinale (articulaire ou pri-articulaire) dau moins une heure,
une arthrite dau moins 3 articulations (gonflement simultan, observ par un
mdecin par hypertrophie des tissus mous ou panchement hors hypertrophie
osseuse, sur 14 sites articulaires possibles [interphalangiennes proximales,
mtacarpophalangiennes, poignets, coudes, genoux, chevilles,
mtatarsophalangiennes)] ;
une arthrite touchant la main (site articulaire concern les poignets, les
mtacarpophalangiennes et interphalangiennes proximales) ;
une arthrite symtrique.
Ces critres doivent exister depuis au moins 6 mois.
Il sy ajoute un autre critre clinique, celui relatif la prsence de nodules
rhumatodes dfinis comme des nodules sous cutans par un mdecin, sauf ceux
situs sur les crtes osseuses, les faces dextension ou pri-articulaires.
Un critre biologique : la prsence du facteur rhumatode titre lev par toute
technique donnant un rsultat positif chez moins de 5 % de la population normale.
Un critre radiologique : la prsence de lsions typiques de la PR sur les
radiographies des mains et poignets, paume contre plaque : rosions osseuses,
dminralisation en bande indiscutable.
Il faut 4 critres pour avoir une sensibilit de 91,2 % et une spcificit de 89,3 %.

165
Annexe 2
Les critres ACR/EULAR 2009 pour le diagnostic dune polyarthrite rhumatode
dbutante.

Devant une polyarthrite dbutante avec des radiographies normales et en labsence


dun diagnostic dune autre maladie :

Type datteinte articulaire (0-5)


1 articulation moyenne ou grosse 0
2-10 articulations moyennes ou grosses 1
1-3 petites articulations 2
4-10 petites articulations 3
>10 articulations (au moins 1 petite articulation) 5
Srologie (0-3)
Ni FR ni ACPA 0
Au moins un test faiblement positif 2
Au moins un test forement psositif 3
Dure de la synovite (0-1)
<6 semaines 0
>6 semaines 1
Marqueurs de linflammation (0-1)
Ni CRP ni VS leve 0
CRP ou VS leve 1

Le diagnostic de PR est pos si le score est 6.

166
Annexe 3
EVA apprciation globale de la maladie par le patient

Lapprciation globale de lactivit de la maladie par le patient. Il sagit dune chelle


visuelle analogique horizontale de 10 cm, portant la mention maladie inactive
extrmit gauche et maladie trs active droite.
La question formuler au patient est :
En tenant compte de votre douleur et des consquences de votre douleur et des
consquences de votre polyarthrite sur votre vie quotidienne, conjugale, familiale et
sociale, comment valueriez-vous lactivit de votre polyarthrite durant la semaine
prcdente sur cette chelle o 0 reprsente une maladie inactive et 100 une
maladie trs active ?

_______________________________________________________
0 100
Maladie inactive Maladie trs active

167
Annexe 4
Le DAS (Disease Activity Score)

Le DAS 44 (Disease Activity Score) est un indice composite dactivit de la PR


labor par lEULAR (European League against rheumatism) dvelopp initialement
pour 44 articulations pour le nombre de synovites et 53 sites de lindice de Ritchie.
Le DAS 28 correspond une simplification du DAS.Cest le plus utilis actuellement.
Lanalyse articulaire se fait sur 28 sites articulaires (10 mtacarpophalangiennes, 8
interphalangiennes proximales des mains, 2 interphalagiennes du pouce, 2 poignets,
2 genoux, 2 coudes, 2 paules). Il prend en compte le nombre de synovites et
darticulations douloureuses la palpation (indice de Ritchie), le rsultat de la vitesse
de sdimentation et lapprciation globale de la maladie value par le patient sur
une chelle visuelle analogique.
Le calcul du DAS 28, se fait selon la formule suivante :
DAS 28 = [0,56 TJC] + [0,28 SJC] + [0,7 Ln (vitesse de sdimentation)] + [0,014
(apprciation globale de la maladie par le patient)].

Dfinition du niveau dactivit avec le DAS 28 :


PR de faible niveau dactivit : DAS 28 3,2
PR active : DAS 28 > 3,2
PR modrment active : 3,2 < DAS 28 5,1
PR trs active > 5,1

Lvaluation de la rponse thrapeutique :


La mesure de lefficacit thrapeutique sur lactivit de la maladie :
Lorsque le score du DAS 28 final (deuxime mesure) est infrieur ou gal
3,2 :
o une bonne rponse thrapeutique se dfinit par une amlioration du
score du DAS 28 suprieure 1,2,
o une rponse thrapeutique modre se dfinit par une diminution du
score du DAS 28 suprieure 0,6 et infrieure ou gale 1,2,
o une non-rponse thrapeutique se dfinit par une diminution du score
du DAS 28 infrieure ou gale 0,6.

168
Lorsque le score du DAS 28 final (deuxime mesure) est infrieur ou gal
5,1 et suprieur 3,2 :
o une rponse thrapeutique modre se dfinit par une diminution du
score du DAS 28 au moins suprieure 0,6,
o une non-rponse thrapeutique se dfinit par une diminution du score
du DAS 28 infrieure ou gale 0,6.
Lorsque le score du DAS 28 final (deuxime mesure) est suprieur 5,1 :
o une rponse thrapeutique modre se dfinit par une diminution du
score du DAS 28 suprieure 1,2, o une non-rponse thrapeutique se
dfinit par une diminution du score du DAS 28 infrieure ou gale 1,2.

La valeur du seuil de rmission dfinie pour le DAS 28 est le suivant :


DAS 28 < 2,6.
Un DAS 28 modifi et ayant la mme valeur a t dfini en remplaant la VS par la
CRP.

169
Annexe 5
Health Assessment Questionnaire (HAQ)

Il sagit dun outil dincapacit fonctionnelle spcifique de la polyarthrite rhumatode.

Lvaluation porte sur la semaine coule et porte sur 8 domaines tudiant lactivit
physique. Pour chacun des domaines dactivit, 2 3 items sont dcrits.

Quatre types de rponses sont possibles : cotation de 0 3 (sans aucune difficult,


avec quelque difficult, avec beaucoup de difficult, incapable de le faire).

Un score global de 0 signifie labsence dincapacit, alors quun score 3


correspond une incapacit maximale.

HAQ

Ce questionnaire est destin connatre les rpercussions de votre maladie sur vos
capacits effectuer les activits de la vie quotidienne.

Rpondez toutes les questions et nhsitez pas ajouter vos commentaires au dos
de ce questionnaire.

170
171
Annexe 6
Critres EULAR
Critres dactivit et de rponse EULAR (European League against
rheumatism)

Lactivit de la PR pour le DAS 28 et le DAS 44 selon les critres europens EULAR


est classe ainsi :

La rponse thrapeutique EULAR sur lactivit de la maladie, entre 2 mesures selon


lvolution du DAS 28 au cours dune priode, est qualifie comme suit :

Lvaluation de la rponse thrapeutique sur lactivit de la maladie entre 2 mesures


du
DAS 28 peut se libeller galement ainsi.

Lorsque le score du DAS 28 final (deuxime mesure) est infrieur ou gal 3.2 :
une bonne rponse thrapeutique se dfinit par une amlioration du score du
DAS 28 suprieure 1,2,
une rponse thrapeutique modre se dfinit par une diminution du score du
DAS 28 suprieure 0,6 et infrieure ou gale 1,2,
une non-rponse thrapeutique se dfinit par une diminution du score du DAS
28 infrieure ou gale 0,6.

172
Lorsque le score du DAS 28 final (deuxime mesure) est infrieur ou gal 5,1 et
suprieur 3,2 :
une rponse thrapeutique modre se dfinit par une diminution du score du
DAS 28 au moins suprieure 0,6,
une non-rponse thrapeutique se dfinit par une diminution du score du DAS
28 infrieure ou gale 0,6.
Lorsque le score du DAS 28 final (deuxime mesure) est suprieur 5,1 :
une rponse thrapeutique modre se dfinit par une diminution du score du
DAS 28 suprieure 1,2,
une non-rponse thrapeutique se dfinit par une diminution du score du DAS
28 infrieure ou gale 1,2.

173
Annexe 7

Les scores : CDAI et SDAI

1- Le SDAI (Simplified Disease Activity Index) est un indice composite dactivit


de la PR.
Le calcul se fait selon la formule suivante :
SDAI : nombre de synovites (sur 28)
+ nb darticulations douloureuses la pression (sur 28)
+ Apprciation globale de lactivit par le patient (EVA de 0 10 en cm)
+ Apprciation globale de lactivit par le mdecin (EVA de 0 10 en cm)
+ CRP (mg/dl)

La rmission est dfinie par un score de SDAI 26


Un faible niveau dactivit est dfini par un score de SDAI 11
Un niveau moyen dactivit est dfini par un score de SDAI 26
Un fort niveau dactivit est dfini par un score de SDAI > 26

Le CDAI (Clinical Disease Activity Index) est un indice composite dactivit de la


PR. Le calcul se fait selon la formule suivante :
CDAI : nombre de synovites (sur 28)
+ nb darticulations douloureuses la pression (sur 28)
+ Apprciation globale de lactivit par le patient (EVA de 0 10 en cm)
+ Apprciation globale de lactivit par le mdecin (EVA de 0 10 en cm)
La rmission est dfinie par un score de CDAI 2.8
Un faible niveau dactivit est dfini par un score de CDAI 10
Un niveau moyen dactivit est dfini par un score de CDAI > 10

174
Annexe 8

Tableau rcapitulatif des principaux mdicaments symptomatiques


utiliss dans la polyarthrite rhumatode

Nom
DCI Prsentation Posologie
commercial
Comprims 500 mg,
Paractamol Doliprane 3-4 g/j
1g
Acide
Aspegic Sachets 500 mg, 1 g 3-4 g/j
Actylsalicylique
Comprims 200 mg,
Ibuoprofne Neurofen 800-2400 mg/j
400 mg
Comprims 50 mg,
Ktoprofne Profenid 100-300 mg/j
100 mg

Fnoprofne Nalgsic Comprims 300 mg 300-1200 mg/j

Comprims 50 mg,
Tramadol Tramal 150 mg/j
suppositoires100 mg
Patchs 25 g/h, 50 1 patch/72heures
Fentanyl Durogesic
g/h, 75 g/h (maximum 75 g/h)
Comprims 25 mg,
Amitriptyline Laroxyl 50 mg, gouttes 40 5-100 mg/j
mg/ml
Gllules 75 mg, 150
Prgabaline Lyrica 150-300 mg/j
mg

Gabapentine Neurontin Comprims 300 mg 900 mg/j

Comprims 1 mg, 5 1-60 mg/j (le plus


Prdnisone Cortancyl
mg, 20 mg souvent < 10 mg/j)
Ampoules 120 mg, 240-1000 mg/j x 3
Mthylprdnisolone Solumedrol
500 mg jours
Ampoules (0,3 mg)
Buprnorphine Temgesic ou comprims (0,2 0,3-0,6 mg/j
mg)
Comprims 2 mg,
Clonazpam Rivotril 0,05-0,1 mg/Kg/j
gouttes de 2,5 mg/ml

175
Annexe 9

Classification OMS des antalgiques

Niveau I : non-opiodes (douleur lgre modre)


Acide actylsalicylique
Paractamol
Noramidopyrine
Niveau II : opiodes faibles (douleur modre svre)
Dextropropoxyphne
Codine
Tramadol

Niveau III : opiodes forts (douleur intense)


Morphinique agoniste-antagoniste : buprnorphine
Morphiniques agonistes purs : sulfate de morphine, chlorhydrate de morphine,
pthidine

176
Annexe 10

Tableau rcapitulatif des principaux AINS utiliss dans la PR

Dnomination Posologie quotidienne


Prsentation
Famille chimique commune Spcialits* en mg
en mg
internationale D'attaque D'entretien
Acide Cp eff 500-
Aspirine Upsa 6000 2000-3000
actylsalicylique 1000
Salicyls
Actylsalicylate de Sachet 500-
Aspgic 6000 2000-3000
lysine 1000
Cp 100
Pyrazols Phnylbutazone Butazolidine Suppo 250 600 100 - 300
IM 600
Gel 25
Indomtacine Indocid 150 75
Indols Suppo 50-100
Sulindac Arthrocine Cp 200 400 200
Diclofnac
Cataflam Cp 25-50 150 75-100
potassique
Cp 25-50
Cp LP 100 150 75-100
Diclofnac sodique Voltarne
Suppo 25-100
IM 75 <48 h
Aceclofnac Airtal Cp 50 150 100
Acide tiaprofnique Surgam Cp 100-200 600 300-400
Gel 50
Cp 100
Aryl 300
carboxyliques Profnid Cp LP 200 100-200
Suppo 100
Ktoprofne
IM 100 <48 h

Bi-profnid Cp 150 300 150

Alminoprofne Minalfne Cp 300 900 300 600


Fnoprofne Nalgsic Cp 300 1500 900
Cp 200
Ibuprofne Algantil 2400 1200
Suppo 250
Cp 500-1000
Naproxne Naprosyne 1000 500
Suppo 500
Gel 50-100
Flurbiprofne Cbutid Suppo 100 400 200
Gel LP 200
Acide mfnamique Ponstyl Cp 500 1500 750
Fnamates
Acide niflumique Nifluril Gel 250 1500 750

177
Gel 10-20
Cp disp 20 40
Piroxicam Feldne 10 20
Suppo 20
IM 20 <48 h
Oxicams
Cp 20
Tnoxicam Tilcotil Suppo 20 20 10
IM 20
Mloxicam Mobic Cp 7,5-15 15 7,5
Clcoxib Clebrex Cp 100-200 400 200
Coxibs
toricoxib Arcoxia Cp 60-90-120 90 60

*Seuls les noms commerciaux des spcialits princeps sont mentionns. Les formes
locales ne sont pas cites.

178
Annexe 11

Traitements de fond classiques de la polyarthrite rhumatode

DCI Nom Prsentations Posologie


commercial
Mthotrexate Mthotrexate Comprims 2,5 mg 15-25
Ampoules injectables mg/semaine
5, 20, 25 mg
Sulfasalazine Salazopyrine Comprims 500 mg 2-3 g/j
Leflunomide Arava Comprims 10, 20 mg 20 mg/j
Hydroxychloroquine Plaquenil(NC) Comprims de 200 mg 400 mg/j
Sels dor Allochrysine Ampoules injectables 25-50
25-50 et 100 mg mg/semaine
Cyclophosphamide Endoxan Comprims 200 mg 40 100 mg/m2/j
Ampoules 500 mg 500-750
mg/m2en IV
Azathiprine Imurel Comprims 50 mg 100 mg/j
Cyclosporine Neoral Capsules 10 mg, 25 3 mg/kg/j
mg, 50 mg et 100 mg
Solution buvable 100
mg/ml.

NC
: non commercialis au Maroc

179
Annexe 12

Biothrapies utilises dans la polyarthrite rhumatode


DCI Nom Famille Prsentation Posologie
commercial
Infliximab Remicade Anti-TNF Ampoules de 3 mg/Kg en perfusions IV S0,
100 mg S2, S4, S8 puis toutes les 8
semaines (en hospitalier)
Etanercept Enbrel Anti-TNF Seringues 25 mg x 2 /semaine ou 50
prremplies mg/semaine en sous cutan
de 25 et 50 (ambulatoire)
mg
Adalimumab Humira Anti-TNF Seringues 40 mg tous les 15 jours en
prremplies sous cutan (ambulatoire)
de 40 mg
Golimumab Simponi(NC) Anti-TNF Seringues 50 mg/mois en sous cutan
prremplies (ambulatoire)
de 50 mg
Certozilumab Cimzia(NC) Anti-TNF Seringues 400 mg S0, S2, S4 puis /mois
prremplies en sous cutan (ambulatoire)
de 200 mg
Rituximab Mabthera antiCD20 Ampoules de 2 Perfusions de 1 g 15j
500 mg dintervalle (en hospitalier)
Tocilizumab Actemra Anti-IL6 Ampoules de 8 mg/Kg en perfusion IV une
80, 200 et fois par mois (en hospitalier)
400 mg
Abatacept Orencia(NC) Anti- Ampoules de 10mg/kg IV J1, J15, J30,
CTLA4 250 mg puis une fois par mois (en
hospitalier)
NC
: non commercialis au Maroc

180
Annexe 13

Recommandations de lEULAR 2010 pour la prise en charge de la polyarthrite


rhumatode

Principes gnraux :
1) Le traitement de la PR doit reposer sur une dcision partage entre le patient et le
rhumatologue.
2) Lobjectif thrapeutique principal chez un patient ayant une PR est doptimiser sa
qualit de vie long terme au travers du contrle des symptmes, de la prvention
des lsions structurales, de la normalisation de ses capacits fonctionnelles et de
ses activits sociales.
3) La suppression de linflammation apparat prdominante pour obtenir les objectifs
sus-mentionns.
4) Une stratgie thrapeutique cible avec mesure rgulire de lactivit de la
maladie et adaptation thrapeutique conduit optimiser la prise en charge long
terme des patients ayant une PR

Recommandations:
1) Lobjectif thrapeutique principal dans la PR devrait tre lobtention dun tat
de rmission clinique.
2) La rmission clinique est dfinie par labsence de signe et symptme dactivit
inflammatoire.
3) Alors que la rmission devrait apparatre comme un objectif thrapeutique
vident, certaines donnes suggrent que lobtention dun tat de faible
activit de la maladie peut tre une alternative acceptable en particulier chez
les patients ayant une maladie voluant depuis de longues annes.
4) Tant que lobjectif thrapeutique dfini nest pas atteint, alors le traitement
mdicamenteux devrait tre ajust, en moyenne au moins tous les 3 mois.
5) Lvaluation de lactivit de la maladie devrait tre obtenue et documente de
faon rgulire; mensuellement chez les patients ayant une activit leve ou
modre ou moins frquemment (tous les 3 6 mois) chez les patients qui ont
une maladie avec faible niveau dactivit ou en rmission.

181
6) Le recours des mesures composites et valides de lactivit de la maladie,
incluant notamment les scores articulaires, est ncessaire en pratique
quotidienne pour guider les dcisions thrapeutiques.
7) Les modifications structurales et la rduction des capacits fonctionnelles
devraient tre prises en considration dans la stratgie thrapeutique en
complment de lvaluation des mesures composites dactivit.
8) Lobjectif thrapeutique cibl devrait tre maintenu tout au long de lvolution
de la maladie.
9) Le choix des critres de mesures (composites) dactivit de la maladie et le
niveau de la cible thrapeutique peuvent tre influencs par la prsence de
comorbidits, de facteurs spcifiques lis au patient et au profil d'iatrognie
potentielle des traitements.
10) Le patient doit tre inform de faon approprie concernant lobjectif
thrapeutique et la stratgie envisage pour obtenir cet objectif thrapeutique
et ce sous la direction et coordination du rhumatologue.

182
Annexe 14

Recommandations de lEULAR pour la prise en charge du risque


cardiovasculaire

1. La PR, comme le diabte, est une pathologie haut risque cardiovasculaire


2. La gestion du risque cardiovasculaire ncessite un contrle adquat de la PR
3. Lvaluation du risque cardiovasculaire est ncessaire au cours des rhumatismes
inflammatoires.
Tous les ans et lors des modifications du traitement de fond. Lanalyse du profil de
risque doit suivre les recommandations nationales.
4. Dans les scores de risque, un facteur multiplicatif de 1,5 doit tre utilis quand la
PR
volue depuis plus de 10 ans
Est positive pour le FR ou les ACPA
Est associe des manifestations extra-articulaires
5. Le rapport cholestrol total/HDL-cholestrol doit tre utilis avec le SCORE
6. La prise en charge mdicamenteuse doit tre calque sur les recommandations
nationales
7. Les statines et les inhibiteurs de lenzyme de conversion sont les 2 options de
choix
8. Le rle des AINS et des coxibs dans le risque cardiovasculaire est incertain
La surveillance de la pression artrielle est ncessaire
9. Les corticodes doivent tre utiliss la dose la plus faible possible
10. Larrt du tabac est recommand

183
Annexe 15

Liste des actes et prestations

1. Actes mdicaux et paramdicaux

Professionnels Situations particulires

Tous les patients [diagnostic, traitement (instauration et


Rhumatologue
adaptation), suivi], coordinateur de la prise en charge.
Mdecin gnraliste Tous les patients (orientation diagnostique et suivi)
Autres spcialistes :
En fonction des comorbidits associes, de linstauration et des
Mdecin interniste, gastro-
ventuelles complications des traitements, des manifestations
entrologue, cardiologue,
extra-articulaires
ophtalmologueetc
Radiologue Tous les patients (bilan initial et suivi)
Mdecin de mdecine Coordination si possible des traitements non mdicamenteux,
physique et test dvaluation et decatgorisation des dficiences,
de radaptation incapacits et dsavantages sociaux
Chirurgien
Si un acte chirurgical est indiqu
orthopdique,Anesthsiste
Psychiatre Prise en charge selon contexte
En fonction de linstauration des traitements (recherche dun
Dentiste, chirurgien-
foyer infectieux latent) et des ventuelles complications des
dentiste
traitements
Tous les patients (techniques passives et actives de masso-
Kinsithrapeute kinsithrapie pour larducation et la radaptation, techniques
de kin-balnothrapie, techniques antalgiques)
Enseignement des rgles de protection articulaire (ducation
gestuelle ou conomie
articulaire), information sur les orthses, aide au choix ou la
Ergothrapeute confection des aides techniques, lamnagement de
lenvironnement : accessibilit de la cuisine et des sanitaires,
moyens de dplacement, au domicile et au niveau du poste de
travail
Soins de pdicurie, traitement des anomalies unguales et des
Podologue-pdicure
hyperkratoses, orthses plantaires

184
Orthses plantaires, chaussures orthopdiques, semelles
Podologue-orthsiste
orthopdiques
Orthoprothsiste Orthses des membres et du rachis
Soins selon prescription mdicale, ducation, supervision des
traitements : administration, effets indsirables, observance,
Infirmier(re)
gestion de lapport daides techniques et des besoins en aide
pour divers soins spcifiques
Aide-soignant(e) Prise en charge thrapeutique et suivi
Ditticien(ne) Selon besoin

185
2. Biologie
Examen Situation particulire

Recherche de facteur rhumatode IgM Bilan initial et pronostique


Recherche danti-CCP Bilan initial et pronostique
VS Bilan initial et suivi
CRP Bilan initial et suivi
Diagnostic diffrentiel si recherche positive
Anticorps anti-ADN natif
danticorps antinuclaires
Recherche danticorps antinuclaires Bilan initial pour le diagnostic diffrentiel
Anticorps anti-ENA ou auto-anticorps
Diagnostic diffrentiel si recherche positive
antinuclaires solubles (anti-ECT, anti-
danticorps antinuclaires
SSA, anti-SSB, anti-RNP, anti-Sm)
Examen du liquide articulaire Bilan initial, suivi
Autres tests biologiques ncessaires
Selon besoin
au diagnostic diffrentiel
Hmogramme y compris plaquettes Bilan initial, suivi et surveillance des traitements
Transaminases Bilan initial, suivi et surveillance des traitements
Bilan initial, selon le contexte, et surveillance des
Phosphatases alcalines
traitements [sels dor (SO), MTX]
Selon le contexte, surveillance des traitements
Bilirubine
(MTX, SO, tiopronine, ciclosporine)
Bilan initial, suivi, surveillance des traitements,
survenue de complications, vnements
intercurrents, surveillance
Cratininmie des traitements (MTX, lflunomide, SLZ,
ciclosporine, SO, tiopronine, D-pnicillamine,
bisphosphonates, ranlate de strontium,
raloxifne, triparatide)
Recherche dune protinurie, dune Bilan initial, suivi, et surveillance des traitements,
hmaturie (SLZ, SO, D-pnicillamine, cyclophosphamide,
tiopronine)
Albuminmie Suivi et surveillance des traitements (MTX)
Bilan phosphocalcique : Calcmie,
calciurie, phosphormie, 25(OH)- Devant le contexte vocateur dune ostoporose
vitamine D, TSH, PTH

186
Bilan pr-thrapeutique avant les biothrapies et
lectrophorse des protines sriques
suivi, survenue de complications
Dpistage des hpatites B et C
Selon le contexte et bilan pr-thrapeutique
Srologie VIH
Autres examens biologiques
optionnels : Exploration danomalie Recherche de co-morbidits, lors dvnements
lipidique, Hb1Ac, glycmie, intercurrents, decomplications, de manifestations
antibiogramme, bactriologie, systmiques extra-articulaires
srologies, ECBU
Bilan pr-thrapeutique et en cas de doute de
Test de grossesse
grossesse sous traitement

187
3. Actes techniques

Actes Situations particulires

Radiographie des mains-poignets de


Bilan initial, et suivi
face, des pieds de face et de 3/4, en
grandeur normale 1/1
Radiographie des autres articulations Bilan initial, et suivi
Radiographie du thorax Bilan initial, bilan pr-thrapeutique et suivi
chographie des articulations Selon besoin
Sur prescription demande par ou sur avis du
IRM
mdecin spcialis
Intradermoraction la tuberculine et
Bilan pr-thrapeutique de biothrapie
interfron-gamma
Bandelette urinaire Bilan initial, bilan pr-thrapeutique et suivi
chographie Doppler cardiaque et
Bilan pr-thrapeutique de traitement de fond
lectrocardiogramme
Si corticothrapie suprieure 7,5 mg/jour
Mesure de la densit minrale osseuse (prednisone) pour une dure minimale de 3 mois
ou autres facteurs de risque dostoporose
Ponction et vacuation articulaire Selon besoin
Injection intra-articulaire Selon besoin
Synoviorthse Selon besoin
Lors dvnements intercurrents de
Biopsie dun organe ou dun tissu atteint complications, de manifestations extra-
articulaires
Examen ophtalmologique avec test de
Schirmer, champ visuel, Bilan initial ou de surveillance des complications
lectrortinogramme, test des du traitement
couleursetc
Selon les co-morbidits (recherche dun foyer
infectieux latent par exemple), le bilan pr-
Autres actes
thrapeutique, les complications, les
manifestations extra-articulaires

188
4. Traitements pharmacologiques
Les guides mentionnent gnralement une classe thrapeutique. Le prescripteur doit
sassurer que les mdicaments prescrits appartenant cette classe disposent dune
indication valide par une autorisation de mise sur le march (AMM). Dans le cas dune
prescription hors AMM, celle-ci doit faire lobjet dune information complmentaire spcifique
pour le patient.

Mdicaments Situations particulires

Traitements de fond : mthotrexate voie


orale, voie intramusculaire, voie sous- Sur avis spcialis en rhumatologie
cutane, lflunomide, sulfasalazine
Autres traitements de fond : Azathioprine,
Sur avis spcialis en rhumatologie
ciclosporine,cyclophosphamide,
hydroxychloroquine, sels dor
Traitements de fond appartenant aux
biothrapies, les anti-TNF alpha Sur avis spcialis en rhumatologie
(adalimumab, etanercept, infliximab),
rituximab, tocilizumab
Hors AMM, en cas de prescription de MTX oral
Folates : Acide folique
et de troubles digestifs (nauses, vomissements)
En attendant lefficacit des traitements de fond
ou lors dune pousse explique par un
vnement intercurrent, toujours en association
aux traitements de fond ; ou en cas
Corticodes per os demi-vie courte demanifestations extra-articulaires systmiques
ou plus rarement vise palliative, en cas de
contre-indication
aux traitements de fond classiques et aux
biothrapies, aux AINS ou en cas dchec de la
plupart de ces traitements
Traitement symptomatique local en cas de
Corticodes par voie injectable intra-
synovite(s) persistante(s), dinflammation
articulaire et pri-articulaire demi-vie
persistante, notamment
longue
tnosynoviale

189
Pousse inflammatoire importante et afin de
Corticodes par voie parentrale demi limiter la corticothrapie orale quotidienne ;
vie courte manifestations systmiques extra-articulaires
svres
Traitement symptomatique dans le respect des
AINS
AMM
Traitement symptomatique local dans le respect
AINS topiques
des AMM
Antalgiques de niveau I, II et III Selon besoin
Anesthsiques locaux (crme, patch) Avant un acte technique
Autres traitements optionnels : Anti-
Traitement des vnements intercurrents, des
infectieux, antipileptiques vise
manifestations extra-articulaires, des
antalgique, antihistaminiques sdatifs
complications
liste non exhaustive
Supplmentation calcium vitamine D :
Vitamine D et drivs + calcium.
Traitement de lostoporose dans le respect des
Gluconolactate et carbonate de calcium,
indications dAMM
bisphosphonates, ranlate de strontium,
raloxifne, triparatide
Psychotropes : Anxiolytiques et Troubles anxio-dpressifs si les troubles
Antidpresseurs psychologiques sont
secondaires la PR
Inhibiteurs de la pompe protons :
Selon besoin et dans le respect des indications
somprazole, lansoprazole, omprazole,
dAMM
pantoprazole
En cas de contre-indication de grossesse lie au
Contraceptif
traitement
Larmes artificielles En cas de syndrome sec oculaire
En cas de troubles trophiques cutans
Traitements locaux
et descarres chez des patients alits

190
5. Aides techniques et dispositifs mdicaux

Aides techniques et autres matriels Situations particulires

Aides techniques des membres Selon besoin, pour faciliter la ralisation des
suprieurs activits quotidiennes douloureuses ou difficiles
Aides techniques des membres infrieurs
Selon besoin, lorsque la marche est douloureuse
la marche (cannes, bquilles
ou difficile
dambulateur)
Selon besoin, en pousse lors dune atteinte
inflammatoire locale pour faciliter la ralisation
Orthses de srie, orthses sur mesure,
des activits quotidiennes,
attelles
vise antalgique, corrective, ou vise
palliative
Selon besoin, en cas de pieds dforms et
Chaussures thrapeutiques sur mesure
douloureux ou difficiles chausser, ou palliative
et de srie, semelles orthopdiques
quand latteinte des pieds
est majeure
Selon besoin. Ne doit plus tre limit aux
Fauteuil roulant propulsion manuelle ou patients ne marchant plus mais doit tre une
par moteur lectrique aide au maintien de linsertion
socioprofessionnelle
Lit mdicalis avec accessoires, matelas
anti-escarres, lve-personne, matriel En lien avec les dficiences
daide aux transferts

191
Annexe 15

Abrviation des diffrents traitements de fond valus

Mthotrexate MTX
Lflunomide LEF
Sulfasalazine SSZ
hydroxychloroquine HCQ
sels dor SdO
Auranofine AUR
d-pnicillamine DP
Tiopronine TP
Ciclosporine CsA
Azathioprine AZA
Cyclophosphamide CYC
Minocycline MIN
Infliximab INF
Etanercept ETA
Adalimumab ADA
Rituximab RTX
Anakinra ANA
Abatacept ABT
Tocilizumab TCZ

192
Annexe 16

Composition du groupe de travail et liste des participants llaboration des


RBPM (conflit dintrt)

INTERVENANTS SPECIALITE, ADRESSE PROFESSIONNELLE CONFLITS


SECTEUR DINTERET
Pr. Abdellah El rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hpital Militaire Absence de
Maghraoui, dInstruction Mohammed V, Rabat conflit
Pr. Radouane rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hpital Militaire Absence de
Niamane, Avicennes, Marrakech conflit
Pr. Lahsen rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hpital Militaire Absence de
Achemlal, dInstruction Mohammed V, Rabat conflit
Pr. Fadoua Allali, rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hpital El Absence de
ayachi, Sal conflit
Pr. Rachid Bahiri, rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hpital El Absence de
ayachi, Sal conflit
Pr. Karima rhumatologue, cabinet de Rhumatologie, rue jbel Absence de
Benbouazza, secteur libral bouyeblane, immeuble n 9, appartement conflit
n10, Agdal
Dr. Mohamed Saleh rhumatologue, 8. Bd Khouribga, Appt 8 Casablanca Absence de
Bennouna, secteur libral conflit
Pr. Ahmed Bezza, rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hpital Militaire Absence de
dInstruction Mohammed V, Rabat conflit
Pr. Taoufik Harzy, rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, CHU Fs Absence de
conflit
Pr. Hasna Hassikou, rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hpital Militaire Absence de
dInstruction My Ismail, Mekns conflit
Pr. Bouchra Amine rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hpital El Absence de
ayachi, Sal conflit
Dr. Saloua Larhrissi, rhumatologue, 336, avenue Med V Rabat Absence de
secteur libral conflit
Dr. Noufissa Lazrak, rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hpital El Absence de
ayachi, Sal conflit
Dr. Boubker Sedrati, rhumatologue, 25 bis, avenue Patrice Lumumba, Rabat Absence de
secteur libral conflit
Pr. Selma El rhumatologue, CHU Service de Rhumatologie, Hpital ibn Absence de
Hassani Tofail, Marrakech conflit

193