Neuropharmacology With Text

Neurofarmacologa de
las Drogas
Antiepilpticas
American Epilepsy Society
P-Slide 1
American Epilepsy Society 2009
1
Definiciones
Crisis epilptica
Es la manifestacin clnica de una
sincronizacin anormal y una excitacin
excesiva de una poblacin de neuronas
corticales
Epilepsia:
Tendencia a la presentacin de crisis epilpticas
recurrentes sin una causa aguda de origen
sistmico o neurolgico
Objetivo teraputico:
Eliminar o disminuir las crisis epilpticas
minimizando los efectos adversos de las drogas P-Slide 2
I. Introduccin
La epilepsia se caracteriza por la susceptibilidad a presentar crisis
epilpticas recurrentes sin una causa sistmica aparente o dao neurolgico
agudo (Figura 2). Las drogas antiepilpticas (DAEs) son aquellas que
disminuyen la frecuencia y/o la severidad de las crisis epilpticas en
personas que tienen ese padecimiento. En terminologa antigua, droga
anticonvulsivante an se considera sinnimo de DAEs. Sin embargo esto es
poco preciso debido a que varios tipos de crisis epilpticas no involucran
movimientos convulsivos. No existen evidencias contundentes de que las
DAEs curen o modifiquen la historia natural de la epilepsia. Sin embargo,
muchos pacientes cuyas crisis epilpticas se han controlado completamente
por dos o ms aos pueden prescindir del tratamiento con las DAEs. La
meta teraputica es optimizar al mximo el control de las crisis epilpticas,
mejorando as la calidad de vida del paciente (Figura 3).
2
Droga Antiepilptica (DAE)
Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidad

de las crisis epilpticas en personas con epilepsia
Trata los sntomas de las crisis epilpticas, pero no la
causa que origina a la epilepsia
No previene el desarrollo de epilepsia en individuos
que han adquirido un riesgo para presentar crisis
epilpticas (e.g., despus de un trauma crneo-
cerebral, embolia, hemorragia, tumor)
La meta es optimizar la calidad de vida minimizando la
incidencia de las crisis epilpticas y los efectos
adversos de las drogas
P-Slide 3
3
Historia de la Terapia con
Drogas Antiepilpticas (DAEs)
en los EUA
1857 Bromuros
1912 Fenobarbital (PB)
1937 Fenitona (PHT)
1944 - Trimetadiona
1954 - Primidona
1960 - Etosuximida
1974 Carbamacepina (CBZ)
P-Slide 4
La primera DAE efectiva fue el bromuro de potasio, descubierto por

serendipia a mediados del siglo diecinueve (Figura 4). El uso del
fenobarbital empez a inicios del siglo veinte, seguido de la fenitona a
finales de los aos 1930s, esta ltima siendo resultado de investigaciones
sistemticas realizadas por Merritt y Putnam utilizando un modelo animal de
crisis epilpticas. La trimetadiona, descubierta en 1944, fue la primera DAE
especfica para el tratamiento de las crisis de ausencia. Muchas de la
primeras DAEs resultaron de modificaciones qumicas de estos compuestos.
En las figuras 4 y 5 se muestra la historia de la terapia con DAEs

reconocidas en los Estados Unidos. Es importante hacer notar que durante
las ltimas dos dcadas se ha observado el desarrollo de nueve DAEs
nuevas.
4
Historia de la Terapia con
Drogas Antiepilpticas (DAEs)
en los EUA
1975 Clonacepam (CZP)
1978 Valproato (VPA)
1993 Felbamato (FBM), Gabapentina (GBP)
1995 Lamotrigina (LTG)
1997 Topiramato (TPM), Tiagabina (TGB)
1999 Levetiracetam (LEV)
2000 Oxcarbazepina (OXCBZ), Zonisamida (ZNS)
2005 - Pregabalina (PGB)
P-Slide 5
5
DAEs: Mecanismos Moleculares
y Celulares
Fenitona
Fenitona, Carbamacepina
Bloqueo de los canales de sodio
dependientes de voltaje en
estados de disparo celular a
Carbamacepina altas frecuencias
Frmulas qumicas de las drogas

antiepilpticas viejas y nuevas ms usadas
Adaptado de Rogawski y Porter, 1993, y Engel, 1989
P-Slide 6
Las figuras 6 a 13 muestran la estructura qumica de varias DAEs y sus

posibles mecanismos de accin a nivel molecular y celular. Varias de las
DAEs viejas comparten un anillo heterocclico de 5- o 6- elementos que
incluyen uno o dos tomos de hidrgeno, una variedad de cadenas laterales
y eventualmente presentan otros anillos. Esta estructura heterocclica puede
ser la responsable de reacciones alrgicas que presentan algunos pacientes
a ms de una DAE. La estructura de las nuevas drogas posee pocas
similitudes con aquella de las drogas viejas y entre ellas mismas reflejando
as un solo mecanismo de accin.
6
y Celulares
Fenobarbital Primidona
Barbitricos
Prolongan la apertura del
canal de cloro mediada por
GABA
Bloqueo de canales de
sodio dependientes de
Clonacepam voltaje
Benzodiacepinas
Aumentan la frecuencia de
apertura de los canales de
cloro inducida por GABA
P-Slide 7
7
y Celulares
Felbamato Felbamato
Puede bloquear los canales
de sodio dependientes de
voltaje a altas frecuencias
de disparo celular
Puede modular a los
receptores NMDA a travs
del receptor a glicina
insensible a estricnina
Gabapentina
Gabapentina
Aumenta la concentracin
neuronal de GABA
Eleva la inhibicin mediada
por GABA
P-Slide 8
8
y Celulares
Lamotrigina
Lamotrigina
Bloquea los canales de sodio
dependientes de voltaje a altas
frecuencias de disparo celular
Puede interferir con la liberacin
patolgica de glutamato
Zonisamida
dependientes de voltaje y
canales de calcio tipo T
Baja inhibicin de la anhidrasa
carbnica
P-Slide 9
9
y Celulares
Etosuximida
Etosuximida Bloquea canales de calcio
transitorios (tipo T) de bajo
umbral en neuronas talmicas
Valproato
Puede aumentar la
transmisin GABArgica en
cido Valproico circuitos especficos
dependientes de voltaje
Modula los canales de calcio
de tipo T
P-Slide 10
10
y Celulares
Topiramato
Topiramato Bloquea canales de Na+ dependientes
de voltaje a altas frecuencias de
disparo celular
Aumenta la frecuencia a la cual el
GABA abre los canales de Cl- (sitio
diferente al de las benzodiacepines)
Bloquea la accin del glutamato en los
receptores del subtipo AMPA/kainato
Tiagabina Inhibicin de la anhidrasa carbnica
Tiagabine
Interfiere con la recaptura del GABA
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11
y Celulares
Levetiracetam
Unin al sitio SV2a de unin especfica
saturable y reversible (una protena
vesicular sinptica).
Reduce las corrientes de Ca++ activadas
por alto voltaje
Revierte la inhibicin de las corrientes
GABA y glicina inducida por
moduladores alostricos negativos.
Oxcarbazepina
Bloquea las canales de sodio
dependientes de voltaje a altas
frecuencias de disparo celular
Ejerce efectos en los canales de K+
P-Slide 12
12
y Celulares
Pregabalina
Aumenta la descarboxilasa del
cido glutmico
Disminuye las corrientes de
calcio neuronal por unin de la
subunidad alfa 2 delta del
canal de calcio dependiente de
voltaje
Vigabatrina
Inhibe de manera irreversible a
la GABA-transaminasa
(enzima que destruye al
GABA)
No aprobada por la FDA
P-Slide 13
13
Resumen: Mecanismos de
Neuromodulacin
Antagonista del Inhibicin de
Bloqueo de Bloqueo de Potenciacin del
DAE receptor a la Anhidrasa
canales de Na+ canales de Ca++ GABA
Glutamato Carbnica
PHT X
CBZ X
VPA X X X
Felbamato X X X X
GBP X X
LTG X X X
TPM X X X X X
TGB X
OXCBZ X X
ZNS X X X
Pregabalina X
White HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001:301-316 P-Slide 14

Debido a que las DAEs constituyen la principal terapia para la epilepsia,

para el tratamiento efectivo se requiere de un claro entendimiento de su
farmacologa y farmacocintica. Los principios de la farmacologa general se
revisaran brevemente en el contexto especfico de las DAEs en uso. La
figura 14 muestra un resumen de las figuras 6 a 13.
14
Mecanismos Celulares de la
Generacin de Crisis Epilpticas
Excitacin (mucho)
Corrientes inicas entrantes de Na+ y Ca++
Neurotransmisores: glutamato, aspartato
Inhibicin (poco)
Corrientes inicas entrantes de CI-, salientes de K+
Neurotransmisor: GABA
P-Slide 15
II. Mecanismos de accin de las DAEs

Una convulsin es la manifestacin clnica de la hiperexcitabilidad de un
circuito neuronal, en el cual el balance elctrico responsable de la actividad
neuronal normal es alterado de manera patolgica, i.e., la excitacin
predomina sobre la inhibicin (ver la seccin de Mecanismos Bsicos). Los
tratamientos efectivos contra las crisis epilpticas generalmente aumentan
los procesos inhibitorios y/o disminuyen los excitatorios (Figura 15).
15
Epilepsia - GABA
El principal neurotransmisor inhibitorio en
el CNS
Dos tipos de receptores
GABAA
Postsinptico
Sitio de reconocimiento especfico
Asociado al canal de CI-
GABAB
Reduccin presinptica del influjo de calcio
Mediada por corrientes K+
P-Slide 16
Debido a que el potencial de membrana intracelular es negativo, los

procesos inhibitorios hacen a la neurona elctricamente ms negativa,
hiperpolarizando a la membrana, mientras que los procesos excitatorios
hacen menos negativo o ms positivo al potencial de membrana,
despolarizando a la clula. A nivel inico, la inhibicin es tpicamente
mediada por las corrientes entrantes de cloro o salientes de potasio, y la
excitacin por las corrientes entrantes de sodio o calcio. Las drogas pueden
afectar directamente canales inicos especficos o indirectamente influir en
la sntesis, metabolismo, o en la funcin de los neurotransmisores o en los
receptores que controlan la apertura y cierre de los canales. El
neurotransmisor inhibitorio ms importante del sistema nervioso es el cido
gamma-amino-butrico (GABA). El neurotransmisor excitatorio ms
importante es el glutamato, el cual acta a travs de varios subtipos de
receptores (Figuras 16-19).
16
Epilepsia - GABA
Sitio para GABA
Sitio para
Barbit
Barbitricos
Sitio para
Benzodiacepinas
Sitio para
Esteroides
Sitio para
Picrotoxina
Diagrama del receptor GABAA
Tomado de Olsen y Sapp, 1995 P-Slide 17
En la tabla 1 se resumen los mecanismos de accin propuestos para las

principales DAEs. El bloqueo de los canales de sodio dependientes de
voltaje durante la descarga neuronal a velocidades rpidas parece ser el
principal mecanismo de accin de varias DAEs, particularmente de dos tipos
de drogas para el tratamiento de epilepsia de tipo parcial, fenitona y
carbamacepina. Este mecanismo parece ser responsable de los efectos
antiepilpticos de nuevas drogas tales como la lamotrigina y el topiramato.
Esta accin dependiente de la frecuencia de disparo parece ser crucial,
explicando as el por que las DAEs tienen efectos en estados patolgicos de
excitacin neuronal ms que fisiolgicos.
El sistema GABA y el canal de cloro asociado al mismo (Figuras 16-17) es

un blanco de accin de varias DAEs viejas y nuevas que son efectivas para
el tratamiento de varios tipos de crisis epilpticas. Los barbitricos y las
benzodiacepinas actan directamente en subunidades del complejo del
receptor GABA-canal de cloro. Los barbitricos aumentan la duracin de la
apertura del canal de cloro, mientras que las benzodiacepinas incrementan
la frecuencia de dichas aperturas. La tiagabina inhibe la recaptura del GABA
de la sinapsis. La vigabatrina, una droga no disponible en los Estados
Unidos, eleva los niveles del GABA como consecuencia de la inhibicin
irreversible de su principal enzima catabolizadora, la GABA-transaminasa.
La gabapentina, an cuando se dise como un anlogo lipoflico del GABA,
no funciona como agonista de ese receptor y an se desconoce su
mecanismo de accin.
17
Epilepsia - Glutamato
Neurotransmisor excitatorio cerebral ms
importante
Dos grupos de receptores a glutamato
Ionotrpicos transmisin sinptica rpida
NMDA, AMPA, kainato
Canales de Ca++ y Na+
Metabotrpicos transmisin sinptica lenta
Quisqualato
Regulacin de segundos mensajeros (AMPc e
Inositol)
Modulacin de la actividad sinptica
Modulacin de los receptores a glutamato
Glicina, sitios a poliaminas, zinc, sitios redox
P-Slide 18
Las corrientes de calcio dentro de la neurona es otro mecanismo excitatorio

importante (Figuras 18, 20, 21). Existen diferentes tipos de canales de
calcio, y los bloqueadores no selectivos a los mismos son poco eficaces
para inducir efectos antiepilpticos. La etosuximida bloquea de manera
selectiva las corrientes de calcio transitorias (tipo T) en neuronas
talmicas, las cuales inhiben los circuitos tlamocorticales responsables de
la generacin de los complejos espiga-onda en el EEG asociados a las
crisis epilpticas de ausencia.
18
Epilepsia - Glutamato
Diagrama de varios subtipos de receptores a

glutamato y su localizacin
From Takumi et al, 1998 P-Slide 19
La neurotransmisin excitatoria mediada por las corrientes de calcio y sodio

a travs de los receptores a glutamato se ha considerado un posible blanco
teraputico para nuevas DAEs, debido a que estas corrientes pueden
contribuir tanto a la generacin de crisis epilpticas como al dao neuronal
que resulta del estatus epilptico y de la apopleja (Figuras 18, 19). Los
antagonistas de los receptores a glutamato son efectivos contra las crisis
epilpticas experimentales, pero con frecuencia causan psicosis y otros
efectos neuropsiquitricos adversos, siendo as no recomendable su uso
clnico. Sin embargo, varias drogas nuevas bien toleradas, incluyendo a la
lamotrigina y el topiramato, pueden actuar indirectamente en este sistema.
19
y Celulares
Bloqueadores de la activacin repetida de los
canales de sodio:
Fenitona, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina
Activadores del GABA:
Fenobarbital, benzodiacepinas
Moduladores del glutamato:
Topiramato, lamotrigina, felbamato
Bloqueadores de los canales de calcio tipo T:
Etosuximida, valproato
P-Slide 20
Las figuras 20 y 21 resumen los mecanismos de las DAEs. Encontrar

algunas preguntas en la figuras 22 y 23.
20
y Celulares
Bloqueadores de canales de calcio tipo N- y L:
Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, Valproato
Moduladores de las corrientes tipo H:
Gabapentina, Lamotrigina
Bloqueadores de sitios de unin:
Gabapentina, Levetiracetam, Pregabalina
Inhibidores de la Anhidrasa Carbnica:
Topiramato, Zonisamida
P-Slide 21
21
Trivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se
descubri por accidente. Se utiliz como
solvente en el estudio de una droga que se
pensaba que induca efectos
anticonvulsivantes. Se encontr que tanto el
grupo con placebo como el tratado con el
frmaco activo mostraron un mejoramiento
significativo.
De que droga se trata?
P-Slide 22
22
Trivia de Epilepsia
Este medicamento contra la epilepsia se descubri por
accidente. Se utiliz como solvente en el estudio de una
droga que se pensaba que induca efectos
anticonvulsivantes. Se encontr que tanto el grupo con
placebo como el tratado con el frmaco activo
mostraron un mejoramiento significativo.
De que droga se trata?
cido Valproico
P-Slide 23
23
Principios de Farmacocintica
Absorcin: entrada de la droga al torrente sanguneo
En general es completa para todas las DAEs
Excepcin = Gabapentina con un sistema de transporte
de aminocidos saturable.
El tiempo en el que se realiza vara ampliamente
dependiendo de la droga, formulacin y caractersticas del
paciente
Generalmente es lenta cuando hay alimento en el estmago
(la Carbamazepina puede ser excepcin)
Usualmente toma varias horas (es importante para interpretar
los niveles sanguneos)
P-Slide 24
III. Farmacocintica de las DAEs

La farmacocintica es la descripcin cuantitativa de lo que le pasa a una droga cuando entra al
organismo, incluyendo su absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin/excrecin.
A. Absorcin
La absorcin est determinada por la ruta de administracin. La mayora de las DAEs estn
disponibles para su administracin oral, aunque algunas tienen presentaciones para su
administracin intravenosa, intramuscular o rectal (Figura 24).
Absorcin oral: La mayora de las DAEs se absorben en su totalidad o casi completamente cuando se
administran por va oral. Con frecuencia, la administracin de DAEs con alimentos lentifica su
absorcin y puede ayudar a evitar los efectos adversos secundarios al pico mximo de absorcin. El
calcio que contienen los anticidos puede interferir con la absorcin de la fenitona. La gabapentina
se absorbe por un sistema de transporte de aminocidos saturable y no se absorbe ms despus de
ciertas dosis.
Administracin intramuscular: La fosfenitona puede administrarse por va intramuscular si no se tiene
acceso a la va intravenosa debido a la presencia de crisis epilpticas repetidas y frecuentes.
Administracin rectal: El diacepam (disponible como gel rectal) es efectivo para producir la
terminacin de crisis epilpticas repetidas y puede ser aplicado por un miembro de la familia en casa.
Administracin intravenosa: Esta ruta es usada en casos de emergencia. Fenitona, fosfenitona,
fenobarbital, diacepam, lorazepam, levetiracetam y cido valproico estn disponibles en
preparaciones IV (ver la seccin de Epilepsia Clnica para la discusin del estatus epilptico y efectos
secundarios asociados al uso intravenoso).
B. Distribucin
Posterior a su absorcin en el torrente sanguneo, la droga se distribuye en todo el cuerpo. Su
solubilidad lipdica y unin a protenas afectan su disponibilidad en el sistema nervioso central (CNS
por sus siglas en ingls). Las drogas pueden desplazar a otras de su unin a la albmina y protenas
e inducir interacciones farmacocinticas entre ellas. Un ejemplo es la interaccin entre la fenitona y
cido valproico. Si el cido valproico se administra a un paciente que est recibiendo fenitona, esta
ltima es desplazada de su unin con la albmina, resultando en una alta fraccin libre y como
consecuencia en una alta toxicidad.
24
Principios de Farmacocintica
Eliminacin: remocin de la droga activa de la
sangre por su metabolismo y excrecin
Metabolismo/biotransformacin - generalmente heptica;
dependiente del tiempo
Excrecin - principalmente renal
Metabolitos activos e inactivos
Cambios en el metabolismo a lo largo del tiempo (auto-
induccin con Carbamazepina) o con politerapia (induccin
enzimtica o inhibicin)
Diferencias en el metabolismo por edad o enfermedades
sistmicas
P-Slide 25
C. Metabolismo
La mayora de las DAEs se metaboliza en el hgado por hidroxilacin o conjugacin (Figuras
25-32). Los metabolitos se excretan a travs del rin. Algunos de ellos son activos por s
mismos (carbamazepina, oxcarbazepina, primidona). La gabapentina no sufre metabolismo
y es excretada como tal a travs del rin.
Muchas de las DAEs son metabolizadas por el sistema enzimtico P450 en el hgado.
Diferentes DAEs inducen o inhiben ciertas isoenzimas de este sistema, situacin que puede
resultar en cambios en las propiedades farmacocinticas de diferentes medicamentos
(Tabla 2). En general, los inductores enzimticos disminuyen las concentraciones sricas
de otras drogas metabolizadas por el sistema, mientras que los inhibidores enzimticos
inducen el efecto opuesto. El cido valproico se metaboliza por la conjugacin inducida por
las uridina glucuronato (UDP)-glucuronil tranferasas (UGT) y la beta-oxidacin mitocondrial.
D. Eliminacin
La velocidad de eliminacin de una droga generalmente se expresa como la vida media
biolgica y se define como el tiempo necesario para que sus concentraciones sricas
lleguen al 50% de su nivel inicial y posterior a su absorcin y distribucin (Figura 25). Esto
depende de cada droga y de su concentracin srica, e.g. la fenitona tiene una vida media
ms larga cuando se presenta a niveles sricos elevados. La vida media tambin determina
la frecuencia de dosificacin requerida para que una droga se mantenga en un estado
estable en el suero. Muchas drogas o sus metabolitos se eliminan por el rin y su
dosificacin debe de ajustarse en caso de un mal funcionamiento renal.
25
Enzimas Metabolizadoras de Drogas:
UDP- Glucuroniltransferasa (UGT)
Vas importantes para el metabolismo/

inactivacin de drogas
Generalmente menos descritas que la CYP
Varias isoenzimas que estn involucradas
en el metabolismo de DAEs incluyen:
UGT1A9 (VPA)
UGT2B7 (VPA, Lorazepam)
UGT1A4 (LTG)
P-Slide 26
26
El Sistema de Isoenzimas
Citocromo P-450
Son las enzimas ms involucradas en el
metabolismo de drogas
Su nomenclatura se basa en la homologa de la
secuencia de aminocidos
Las enzimas tienen una especificidad de
substratos amplia y las drogas individuales
pueden ser substrato de varias enzimas
Las principales enzimas involucradas con el
metabolismo de las DAEs involucran a
CYP2C9, CYP2C19 & CYP3A4
P-Slide 27
27
Isoenzimas Metabolizadoras de
Drogas y DAEs
DAE CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 UGT
CBZ +
PHT + +
VPA + +
PB +
ZNS +
TGB +
OXC + +
LTG +
TPM + + P-Slide 28
28
DAEs Inductoras: El Sistema
Enzimtico del Citocromo P-450
Aumento de la depuracin y disminucin de las

concentraciones en estado estable de otros
substratos
Resultados de la sntesis de nuevas enzimas o

aumento de la afinidad de la enzima a la droga
Tiende a ser ms lento en el inicio/fin que las

interacciones de inhibicin
P-Slide 29
29
DAEs Inductoras: El Sistema
Inductores de amplio espectro:
Fenobarbital - CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 3A4
Primidona - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 3A4
Fenitona - CYP2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4
Carbamazepina - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4
Inductores selectivos CYP3A:
Oxcarbacepina - CYP3A4 a dosis altas
Topiramato - CYP3A4 a dosis altas
Felbamato - CYP3A4
Tabaco/cigarros - CYP1A2
P-Slide 30
30
DAEs Inductoras: Sistema
Disminucin de la depuracin e incremento de las
concentraciones del estado estable de otros substratos
Competencia de sitios enzimticos hepticos
especficos, disminucin de la produccin de la enzima o
de la afinidad de la enzima a la droga
Inicio tpicamente rpido y dependiente de la
concentracin (inhibidor)
Es posible predecir interacciones potenciales con base
en el conocimiento de las enzimas hepticas especficas
y las principales vas de metabolismo de las DAEs
P-Slide 31
31
DAEs Inhibidoras: Sistema
Valproato:
UDP glucuronosiltransferasa (UGT)
concentraciones plasmticas de Lamotrigina, Lorazepam
CYP2C19
concentraciones plasmticas de Fenitona, Fenobarbital
Topiramato & oxcarbazepina: CYP2C19
concentraciones plasmticas de Fenitona
Felbamato: CYP2C19
concentraciones plasmticas de Fenitona, Fenobarbital
Jugo de toronja: CYP3A4
P-Slide 32
IV. Aspectos Farmacocinticos y Farmacodinmicos Adicionales de las

DAEs
A. ndice Teraputico
Las DAEs pueden tener un margen muy estrecho dentro del cual las crisis
epilpticas pueden ser controladas sin inducir efectos txicos. Este concepto
es denominado ndice teraputico (IT). El IT resulta de la relacin entre la
dosis necesaria para inducir el efecto anticonvulsivante en el 50% de los
sujetos (dosis efectiva 50, DE50) y la dosis con la cual se producen efectos
txicos en el 50% de los sujetos (DT50) i.e., IT=DE50/DT50. El rango
teraputico de las concentraciones sricas de las DAEs representa la
posibilidad de proyectar el concepto experimental del IT a la clnica. Estos
rangos son de generalizacin amplia, de uso limitado y pueden ser mal
interpretados cuando se aplican a los pacientes de manera individual.
Muchos pacientes toleran y requieren de concentraciones por arriba del
rango teraputico habitual, mientras que otros obtienen el control de las
crisis epilpticas o llegan a presentar efectos adversos a concentraciones
bajas. La tabla 3 muestra los rangos para las DAEs comunes, as como los
parmetros farmacocinticas relevantes para su uso clnico (Figuras 32-37).
32
Indice Teraputico
I.T. = DE 5O% /DT 50%
Rango teraputico de concentraciones

sricas de DAEs
Datos limitados
Generalizacin amplia
Diferencias individuales
P-Slide 33
33
Estado Estable y Vida Media
Estado Estable Nivel Mximo
Efectos txicos
Niveles Sricos de la Droga Rango teraputico
Sin proteccin
Nivel Mnimo
Tiempo en Vidas-Medias
Modificado de Engel, 1989

P-Slide 34
34
Concentraciones Sricas de DAEs
Las concentraciones sricas son tiles para la
optimizacin de la terapia con DAEs,
evaluando la combinacin, o probando las
interacciones entre drogas.
Se deben usar para monitorear las
interacciones farmacodinmicas y
farmacocinticas.
Las concentraciones sricas deben de
documentarse an cuando un paciente est
bien controlado.
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35
Concentraciones sricas de DAEs
Las concentraciones sricas son tiles cuando

se documenta que la terapia con DAEs es
positivo o negativa.
Con frecuencia los pacientes definen su rango

teraputico para DAEs de manera individual .
Para las nuevas DAEs an no existen rangos

teraputicos bien definidos.
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36
Rangos Potenciales para las
DAE Concentracin Srica
(g/ml)
Carbamazepina 4 - 12
Etosuximida 40 - 100
Fenobarbital 20 - 40
Fenitona 5 - 25
(10 - 20mg/L)
Ac. Valproico 50 - 100
Primidona 5 - 12
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37
Rangos Potenciales para las
DAEs Concentraciones Sricas
(g/ml)
Gabapentina 4 -16
Lamotrigina 2 - 20
Levetiracetam 20 - 60
Oxcarbazepina 5 - 50 (MHD)
Pregabalina 5 - 10
Tiagabina 5 - 70
Topiramato 2 - 25
Zonisamida 10 - 40
Felbamato 40 - 100
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38
Posologa y Administracin de
DAEs Inyectables
DAE Dosis/Velocidad de Infusin
Estatus epilepticus: Dosis de carga: 15-20 mg PE/kg IV
Fosfenitona Dosis de carga no emergente: 10-20 mg PE/kg IV or IM; MD: 4-6 mg
(Cerebyx) PE/kg/day IV or IM
Velocidad de Infusin: No debe exceder 150 mg PE/minute
>16 y/o. No dosis de carga. 1000 mg/day (500 mg dos veces al da). La
dosis puede incrementarse 1000 mg/da cada 2 semanas hasta una
Levetiracetam
dosis mxima de 3000 mg/da
(Keppra) Velocidad: Diluir en 100ml de sol. salina normal (SN), ringer de lactatos
(RL) o dextrosa 5% y se infunde durante 15 minutos
Dosis de carga: 10-15 mg/kg; hasta 25 mg/kg se ha utilizado en la
clnica.
Dosis de mantenimiento: 300 mg/da o 5-6 mg/kg/da en 3 dosis
Fenitona divididas. La va IM no se recomienda; Diluir en SN o RL, NO
(Dilantin) COMBINAR CON DEXTROSA, no refrigerar, usar en las primeras 4 hrs.
Usar en lnea con filtros de 0.22-5 micron
Velocidad de infusin: No debe exceder 50 mg/min; en ancianos y
debilitados no debe exceder 20 mg/min
Ac. Valproico No Dosis de Carga; 1000-2500 mg/da en 1-3 dosis divididasP-Slide 39

Administrar durante 60 min (<= 20 mg/min); infusin rpida 5-10 min a
(Depacon) 1.5-3 mg/kg/min
La figura 39 muestra los procedimientos para la administracin de DAEs

inyectables.
39
Farmacocintica Comparada de
DAEs Tradicionales
t Causa
Droga F% Unin % CI (hrs) interaccin?
100%
CBZ 80 75-85 6-15 Si
H*
PB 100 50 75% H 72-124 Si
100%
PHT 95 90 12-60 Si
H**
VPA 100 75-95** 100% H 6-18 Si
* autoinduccin
** no-linear
Problemas:
Poca solubilidad en el agua
Unin protica importante
Metabolismo oxidativo extenso
Mltiple interaccin droga-droga
P-Slide 40
Las figuras 40-41 son un resumen de la farmacocintica de DAEs

tradicionales y nuevas.
40
Farmacocintica de
DAEs Nuevas
Causa
T
Droga Absorcin Unin Eliminacin Interacciones
(hrs)
?
GBP 60% 0% 100% renal 5-9 No
LTG 100% 55% 100% hepatic 18-30 No
LEV ~100% <10% 66% renal 4-8 No
TGB ~100% 96% 100% hepatic 5-13 No
TPM 80% 15% 30-55% renal 20-30 Yes/No
ZNS 80-100% 40-60% 50-70% hepatic 50-80 No
OXC/MHD 100% 40% 100% hepatic 5-11 Yes/No

Ventajas potenciales:
Aumenta la solubilidad en agua.biodisponibilidad predecible
Poca unin protica.no produce hipoalbuminemia
Poca confianza en el metabolismo CYPpoca varaibilidad en el tiempo P-Slide 41
41
Interacciones Farmacodinmicas
Efectos deseables e indeseables en

rganos blanco
Eficacia control de las convulsiones
Toxicidad efectos adversos

(mareos, ataxia, nusea, etc.)
P-Slide 42
B. Interacciones Farmacodinmicas
La interaccin de drogas basada en la farmacocintica, o lo que el
organismo le hace a la droga, debe distinguirse de aquella basada en la
frmacodinmica, o que le hace la droga al organismo. Los efectos
farmacodinmicos incluyen a los efectos deseables e indeseables que
inducen las drogas en el cerebro y otros rganos. La gabapentina, por
ejemplo, no tiene interacciones farmacocinticas importantes con otras
DAEs. Debido a que la gabapentina y otras drogas pueden causar sedacin
y mareos es posible que se ocurran interacciones farmacodinmicas.
Idealmente, la combinacin de drogas debe de producir efectos teraputicos
de adicin o sinergismo (supra-aditivos) y toxicidad subaditiva. La
combinacin de drogas con diferentes mecanismos de accin puede ayudar
a alcanzar dicho propsito (Figura 42).
42
Factores Farmacocinticos en
Pacientes Ancianos
Absorcin pocos cambios
Distribucin
Disminucin en la masa corporal importante para las drogas
altamente liposolubles
Decremento de la albmina induciendo un aumento de la
fraccin libre
Metabolismo disminucin del contenido enzimtico
heptico y flujo sanguneo
Excrecin decremento de la depuracin renal
P-Slide 43
C. Factores del Paciente que Influyen en los Efectos de las Drogas

La edad y las condiciones sistmicas pueden influir en los parmetros
farmacocinticos y farmacodinmicos. La eliminacin de varias drogas es
lenta en los sujetos viejos, principalmente debido a una reduccin del flujo
sanguneo heptico y renal, situacin que alarga la vida media de las drogas
por encima de los valores obtenidos en sujetos adultos jvenes. Adems,
los niveles de albmina caen con la edad; stos incrementa la fraccin libre
de las drogas que normalmente se unen con alta afinidad a protenas,
aumentando de esta manera el riesgo de presentar efectos txicos,
especialmente para las drogas con una unin importante a protenas. Es
importante mencionar que los sujetos viejos con frecuencia son ms
sensibles a los efectos inducidos por la fraccin libre de las drogas. En ellos
y a diferencia de los sujetos jvenes, el tratamiento con DAEs deben
iniciarse a dosis bajas e incrementarse de manera progresiva (Figura 43).
43
Factores Farmacocinticos en
Pediatra
Neonatos con frecuencia requieren dosis

bajas por kg
Baja unin a protenas
Baja velocidad metablica
Nios dosis altas y ms frecuentes

Metabolismo ms rpido
P-Slide 44
El metabolismo y la distribucin de las drogas en nios pueden diferir

significativamente de los adultos. Aparte del periodo neonatal, cuando la
unin a protenas y la velocidad del metabolismo de la droga son lentas, los
nios generalmente presentan una eliminacin ms rpida y vidas medias
sricas cortas en relacin a los adultos. Algunos nios requieren casi del
doble de dosis en mg/kg que los adultos, particularmente si se utiliza la
combinacin de terapia con inductores enzimticos. Adems, debido a las
vidas medias cortas que se observan en la edad peditrica, muchas de las
DAEs requieren de ser administradas al menos 3 veces al da en nios de 1
a 10 aos de edad (Figura 44). Independientemente de la frecuencia de
administracin de la droga, es posible observar marcados decrementos
entre pico y pico de concentraciones elevadas, principalmente en nios
jvenes, debido a la rpida velocidad de eliminacin. Las presentaciones
orales slidas evitan este problema induciendo una fase de absorcin ms
larga que reduce el pico e incrementa las concentraciones. Las tabletas
hechas polvo son ms adecuadas que los lquidos en nios jvenes por
razones similares. Los tiempos rpidos de trnsito gastrointestinal en nios
pueden, sin embargo, impedir la absorcin (Figura 44)
44
Farmacocintica en el
Embarazo
Aumento en el volumen de distribucin
Baja albmina srica
Metabolismo rpido
Dosis altas, pero probablemente menores que las

previstas para el nivel total (medida del nivel libre)
Considerar dosis ms frecuentes
Rpido regreso a las condiciones pre-embarazo (2

semanas aproximadamente) despus del parto
P-Slide 45
El embarazo aumenta el volumen de distribucin y la velocidad del

metabolismo de la droga, y disminuir la unin a protenas. Para la mayora
de las DAEs, la dosis ptima aumenta conforme el embarazo progresa; esto
es particularmente cierto para la lamotrigina, la cual con frecuencia requiere
de al menos el doble de la dosis para mantener las concentraciones sricas
adecuadas. Las concentraciones totales y libres de la droga son parmetros
adecuados para ajustar las dosis durante el embarazo (ver la Seccin de
Epilepsia Clnica) (Figura 45).
45
Cambios Metablicos de las
DAEs
Enfermedades Febriles
velocidad metablica y concentraciones sricas
protenas sricas que pueden unirse a DAEs niveles
libres de DAEs a nivel srico
Enfermedades Hepticas Severas
Altera metabolismo niveles sricos de DAEs
protenas sricas y niveles libres de DAEs a nivel
srico
Con frecuencia es difcil predecir los niveles sricos en
esta situacin
P-Slide 46
La fiebre puede aumentar la velocidad del metabolismo, resultando en una

eliminacin ms rpida y bajas concentraciones sricas de las drogas. Las
enfermedades febriles pueden tambin elevar las protenas sricas que se
unen a las DAEs, induciendo un decremento en sus niveles libres (Figura
46). Varias enfermedades hepticas alteran el metabolismo, incrementando
los niveles sricos y los riesgos de toxicidad de muchas drogas. Sin
embargo, interacciones complejas entre el flujo sanguneo heptico,
excrecin biliar y funcin hepatocelular hacen que el efecto neto de las
enfermedades hepticas en las drogas sea de difcil prediccin.
46
Cambios Metablicos de DAEs
Enfermedades Renales
la eliminacin de algunas DAEs
Gabapentina, Pregabalina, Levetiracetam
Enfermedades Renales Crnicas
prdida proteica y fraccin libre de DAEs con alta
unin a protenas
Puede ser til administrar dosis menores y ms
frecuentes para efectos adversos
Fenitona, Ac. valproico, Tiagabina
P-Slide 47
Las enfermedades renales reducen la eliminacin de algunas drogas como

la gabapentina. En enfermedades renales crnicas en las que hay prdida
protica, es frecuente encontrar un incremento en la fraccin libre de las
DAEs que normalmente est unida a protenas resultando en un aumento
de su eliminacin y en un decremento de la concentracin total srica de la
droga. En este caso, es necesario administrar dosis ms frecuentemente.
Los efectos de la dilisis dependen de las DAEs. Algunas drogas, como el
fenobarbital, son removidas adecuadamente. Las concentraciones sricas
pueden evaluarse antes y despus de la dilisis, y as administrar dosis
adecuadas (Figuras 47-48).
47
Efectos de Dilisis
Concentraciones sricas pre/post dilisis
pueden ser benficas en esta poblacin de
pacientes
La dosificacin en bolo de DAEs en algunas

ocasiones puede ser recomendada en esta
situacin
P-Slide 48
48
Enzimas Hepticas e Interacciones
Especficas de DAEs
Fenitona: CYP2C9/CYP2C19
Inhibidores: valproato, ticlopidina, fluoxetina, topiramato,
fluconazole
Carbamacepina: CYP3A4/CYP2C8/CYP1A2
Inhibidores: ketoconazol, fluconazol, eritromicina, diltiazem
Lamotrigina: UGT 1A4
Inhibidor: valproato
Nota importante relacionada con anticonceptivos
orales (OCPs):
La eficacia de OCP disminuye por inductores, incluyendo:
fenitona, fenobarbital, primidona, carbamazepina; y dosis
altas de topiramato y oxcarbazepina
OCPs y embarazo disminuye significativamente los niveles
P-Slide 49
sricos de lamotrigina.
Las figuras 49-52 muestran interacciones entre las DAEs.
49
Interacciones de Drogas con
Isoenzimas Especficas
Categora CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 UGT
Eritromicina
Claritromicina
VPA
Diltiazem
Fluconazol Ticlopidine
Fluconazol
Metronidazol Felbamato
Inhibidor Itraconazol VPA
Sertralina OXC/MHD
Ketoconazol
Paroxetina Omeprazol
Cimetidina
Trimetoprim/sulfa
Propoxifeno
Jugo de toronja
CBZ
CBZ
PHT CBZ CBZ
PHT
PB PHT PHT
Inductor PB
Felbamato PB PB
OXC/MHD
Rifampin Rifampin Rifampin
LTG (?)
OXC/MHD
P-Slide 50
50
DAEs e Interaccin de Drogas
Aunque varias DAEs pueden causar interacciones
farmacocinticas, algunos agentes parecen ser poco
problemticos.
DAEs que parecen no ser inductores o inhibidores

del sistema CYP incluyen a:
Gabapentina
Lamotrigina
Pregabalina
Tiagabina
Levetiracetam
Zonisamida
P-Slide 51
51
Interacciones Farmacocinticas:
Posibles Escenarios Clnicos
Las interacciones de las drogas pueden
ocurrir cuando existe:
Adicin de un nuevo medicamento en presencia de
un inductor/inhibidor.
Adicin de un inductor/inhibidor a un tratamiento
mdico existente.
Retiro de un inductor/inhibidor de un tratamiento
mdico crnico.
P-Slide 52
52
Efectos Adversos
Agudos y dependientes de la dosis: reversibles
Idiosincrticos
Poco comunes - raros
Potencialmente serios o de consecuencias de por vida
Crnicos:
nicos reversibles y de gravedad variable
P-Slide 53
V. Efectos Adversos
Como se mencion previamente, muchas de las DAEs tienen una ventana
teraputica muy estrechaun rango muy pequeo entre las
concentraciones sricas con las que se previene la aparicin de crisis
epilpticas sin producir efectos txicos o secundarios. Este concepto aplica
inicialmente para los efectos secundarios a corto plazo, reversibles y
dependientes de la dosis. Sin embargo, los riegos a presentar efectos
idiosincrticos tales como reacciones alrgicas y daos a rganos deben
tambin de ser considerados. Los efectos idiosincrticos serios son raros
pero pueden ser una amenaza durante toda la vida. Estos generalmente
ocurren varias semanas o meses despus del inicio del tratamiento,
generalmente no dependen de la dosis administrada (excepto en el caso de
reacciones cutneas asociadas a la lamotrigina), y son impredecibles
(Figuras 53-57).
53
1. Efectos Adversos Agudos y
Dependientes de las Dosis de las DAEs
Neurolgicos/psiquitricos:
tricos ms comunes
Sedacin, fatiga
Todas las DAEs, y poco frecuentes con LTG y FBM
Ms pronunciadas con las DAEs tradicionales
Inestabilidad, incoordinacin, vrtigo
Principalmente las DAEs tradicionales
Puede ser signo de toxicidad con varias DAEs
Tremor Acido valproico
P-Slide 54
54
Parestesia (Topiramato, Zonisamida)

Diplopa, visin borrosa, distorsin visual
(Carbamazepina, Lamotrigina)
Actividad mental/motora lenta o dao (Topiramato a
dosis altas)
Cambios conductuales o del temperamento
(Levetiracetam)
Cambios en el lbido o funcin sexual (Carbamazepina,
Fenitona, Fenobarbital)
P-Slide 55
55
Gastrointestinal (nusea, ardor de pecho)

Cambios bajos a moderados en pruebas de
laboratorio
Hiponatremia: Carbamazepina, Oxcarbazepina
Aumento en ALT o AST
Leucopenia
Trombocitopenia
P-Slide 56
56
Aumento de peso/cambios en el apetito

Ac. Valproico
Gabapentina
Pregabalina
Prdida de peso
Topiramato
Zonisamida
Felbamato
P-Slide 57
57
Efectos Idiosincrticos
Adversos de las DAEs
Rash, exfoliaci
exfoliacin
Sndrome Stevens-
Stevens-Johnson
Ms frecuente con Lamotrigina en pacientes recibiendo valproato y/o
dosificados inadecuadamente.
Signos potenciales del s

sndrome Stevens-
Stevens-Johnson
Dao heptico
Sntomas tempranos: dolor abdominal, vmito, ictericia
El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda para la
deteccin temprana
Educacin del paciente
Fiebre y membrana mucosa
P-Slide 58
El monitoreo intermitente o frecuentes de parmetros especficos bioqumicos (e.g., funcin

heptica tales como ALT, AST) o hematolgicos (e.g., CBC) con pruebas de laboratorio
puede no ser suficiente para detectar cambios a tiempo que puedan modificar el pronstico.
Adems, con el monitoreo frecuente se pueden detectar cambios o anormalidades que
clnicamente no son significativos (e.g., alteraciones transitorias en pruebas de funcin
heptica asociadas con el tratamiento con valproato o reducciones transitorias comunes en
la cuenta leucocitaria relacionada con la administracin de carbamazepina). La educacin
de pacientes o de personas al cuidado de los mismos para reportar rpidamente los
sntomas relevantes de probables efectos idiosincrticos, acompaada de un adecuado
seguimiento con pruebas de laboratorio, se considera esencial para la deteccin oportuna
de alteraciones.
Varias reacciones idiosincrticas resultan de la susceptibilidad gentica inherente a una
droga o metabolito en particular. Los rganos blanco ms comnmente involucrados en
este tipo de reacciones son la piel, el hgado, la mdula sea, y ocasionalmente el
pncreas. Las reacciones cutneas son comunes, mediadas por el sistema inmunolgico,
generalmente de poca relevancia e irreversibles. Sin embargo, stas pueden progresar al
sndrome de Stevens-Johnson. Las reacciones txicas orgnicas ms graves ocurren en
menos de 1 por cada 10,000-100,000 pacientes tratados. La anemia aplstica asociada al
felbamato aparece con mayor frecuencia (aproximadamente 1:5,000). Para algunas DAEs,
la presencia de factores de riesgo predisponentes puede elevar la probabilidad de presentar
reacciones idiosincrticas serias. La hepatotoxicidad asociada al valproato es ms frecuente
en nios muy pequeos que reciben varias DAEs; las reacciones cutneas inducidas por la
lamotrigina son ms comunes en pacientes que reciben tratamiento con valproato y/o
aquellos tratados de manera agresiva con dosis tituladas de lamotrigina (Figuras 58-60).
58
Sndrome de Stevens-Johnson
http://missinglink.ucsf.edu/lm/DermatologyGlossary/img/Dermatology%20Glossary/Glos
sary%20Clinical%20Images/Stevens_Johnson-28.jpg
P-Slide 59
59
Efectos Adversos
Idiosincrticos de DAEs
Dao hematolgico
Aplasia de la mdula sea, agranulocitosis
Sntomas tempranos: sangrado anormal, inicio agudo de
fiebre, sntomas de anemia
El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda a
la deteccin temprana
Anemia aplstica por Felbamato en approx. 1:5,000 de
pacientes tratados
Educacin del paciente
P-Slide 60
60
Efectos Adversos a Largo
Plazo de las DAEs
Efectos Endocrinos/Metab
Endocrinos/Metablicos Neurol
Neurolgicos
Osteomalacia, osteoporosis
Carbamazepina
Neuropata
Fenobarbital Sndrome Cerebelar -
Fenitona fenitona
Oxcarbazepina
Valproato
Folato (anemia, teratognesis) Alteraciones Sexuales
Fenobarbital
- 30-
30-60%
Fenitona
Carbamazepina Fentona
Valproato Carbamazepina
Metabolismo o crecimiento del tejido conectivo Fenobarbital
alterado (alteraciones faciales, hirsutismo,
hiperplasia gingival o contracturas) Primidona
Fenitona
Fenobarbital
P-Slide 61
El tercer tipo de efecto adverso inducido por una droga es la toxicidad

acumulada, la cual ocurre a lo largo de los aos de tratamiento. Debido a
que muchas de las DAEs diferentes al fenobarbital y fenitona han estado en
uso menos de 25 aos, las evidencias que indican dichos efectos adversos
an son limitadas. La tabla 4 muestra la lista de los efectos ms comunes
asociados a la dosis, los idiosincrticos y los txicos acumulados (Figuras
61-66).
61
Hiperplasia Gingival Inducida
por Fenitona
New Eng J Med. 2000:342:325.

P-Slide 62
17 yo boy with h/o generalized tonic clonic seizures for 4 years on phenytoin
300mg/day for 2 years WITHOUT SUPERVISION.
Found to have severe gingival hyperplasia and cerebellar ataxia.
62
Despus de Retirar Fenitona
New Eng J Med. 2000:342:325.

P-Slide 63
63
Hueso Trabecular
Osteoporosis
Avanzada
http://www.merck.com
P-Slide 64
64
Sndrome de Hipersensibilidad
a las DAEs
Caracterizada por rash, involucramiento
sistmico
Intermediarios del xido de areno anillos
aromticos
Baja de hidrolasa epxida
Reactividad cruzada
Fenitona
Carbamazepina
Fenobarbital
Oxcarbazepina
Reactividad cruzada relativa - Lamotrigina
P-Slide 65
65
Hipersensibilidad a DAEs
P-Slide 66
66
Trivia de Epilepsia
Este personaje famoso con epilepsia lleg a ser
el Papa de 1846 a 1879.
De quien se trata?
P-Slide 67
Las figuras 67-68 presentan preguntas relacionadas con el conocimiento de

la epilepsia.
67
Trivia de Epilepsia
Este personaje famoso con epilepsia lleg a ser
el Papa de 1846 a 1879.
De quien se trata?
Papa Pio IX
P-Slide 68
68
Residente Farmaclogo
Estudio de Caso
American Epilepsy Society

Medical Education Program
P-Slide 69
En las figuras 69-74 se presentan casos de estudio.
69
Caso #1 - Peditrico
Toms es un nio de 4 aos de edad con
historia de crisis epilpticas intratables y
retraso del desarrollo desde el nacimiento.
El ha sido tratado con varias drogas
anticonvulsivantes (i.e., Carbamazepina,
Valproato, Etosuximida, Fenitona y
Fenobarbital) sin cambios benficos
significativos.
P-Slide 70
Toms es un nio de 4 aos de edad con una historia de epilepsia intratable

y un retraso del desarrollo desde el nacimiento. El ha recibido varios
tratamientos antiepilpticos (i.e., carbamacepina, cido valproico,
etosuximida, fenitona y fenobarbital) sin presentar mejora (Figura 70).
70
Caso #1 Peditrico Cont
Las crisis de Toms son de tipo tnico y
ausencias atpicas y se le ha diagnosticado con
un tipo de epilepsia de la infancia conocida
como sndrome de Lennox-Gastaut.
P-Slide 71
Las crisis epilpticas de Toms se caracterizan por ser convulsiones tnicas

y crisis de ausencia atpicas y se le diagnostic con un tipo de crisis
epilpticas de la infancia conocidas por Sndrome Lennox-Gastaut (Figura
71).
71
1. Describir brevemente las caractersticas
asociadas al sndrome Lennox-Gastaut.
2. Que anticonvulsivantes estn aprobados por
la FDA para el tratamiento del sndrome de
Lennox-Gastaut?
P-Slide 72
1. Brevemente se describen las caractersticas asociadas al Sndrome Lennox-Gastaut

(Figura 72). El sndrome Lennox Gastaut se refiere a una encefalopata devastadora cuyo
inicio se ubica en la infancia temprana (generalmente entre las edades de 1 a 7 aos de
edad) y con frecuencia persisten en la etapa adulta. Se caracteriza por presentar diferentes
tipos de crisis epilpticas incluyendo a las de tipo tnico, atnico, crisis atpicas (i.e., mirada
fija y disminucin de las respuestas al medio ambiente), y crisis mioclnicas (poco
frecuentes) y se estima que ocurre con una prevalencia entre el 1 al 2% de todos los
pacientes con epilepsia. El patrn del EEG se caracteriza por ser lento para la edad
asociado a un patrn difuso de espiga-onda de 1.5 2.5 Hz. La etiologa del sndrome de
Lennox-Gastaut es variable. Se estima que del 9 al 30% de los pacientes hay antecedentes
de haber presentado espasmos infantiles. Otras causas se asocian a displasias corticales
prenatales y algunas causas genticas de esclerosis tuberosa. Las causas perinatales y
postnatales incluyen hipoxia, lesiones al momento del nacimiento, meningitis y encefalitis.
La incidencia del sndrome de Lennox-Gastaut es mayor en nios que en nias. Las crisis
epilpticas responden poco al tratamiento antconvulsivante estndar, y con el tiempo los
nios presentan evidencias de deterioro cognitivo.
2. Cules son las drogas anticonvulsivantes aprobadas por la FDA para el tratamiento del
Sndrome de Lennox-Gastaut?
Las cuatro DAEs aprobadas por la FDA para el tratamiento del Sndrome Lennox Gastaut
son el felbamato, lamotrigina, topiramato y cido valproico. Tambin se refiere que el
clonacepam, zonisamida y la dieta cetognica pueden ser tiles.
72
3. Toms est siendo tratado con Etosuximida
250 mg y Ac. valproic acid 250 mg, dos veces
al da cada uno. El neurlogo desea adicionar
otro anticonvulsivante al tratamiento actual de
Toms y pregunta de tus recomendaciones.
(Hint: Evaluar los anticonvulsantes comunes
con base en los beneficios clnicos positivos en
terapia de combinacin y un perfil de efectos
adversos).
P-Slide 73
3. Toms est siendo tratado con etosuximida 250 mg y cido valproico 250
mg, ambos dos veces al da. El neurlogo desea adicionar otra DAE en el
actual rgimen de Toms y pregunta de tus recomendaciones al respecto.
(Hint: Evaluar el tratamiento anticonvulsivante actual con base en los
beneficios clnicos en terapia de combinacin y el perfil de efectos adversos)
(Figura 73). Se pide que se evale la eficacia clnica y el perfil de los efectos
adversos de la lamotrigina, felbamato y topiramato. Con base en los perfiles
de los efectos adversos, tanto el topiramato como la lamotrigina tienen
perfiles favorables en comparacin con el felbamato (i.e., anemia aplstica y
falla heptica). Sin embargo, Pisani et al. demostraron la existencia de un
efecto sinrgico cuando el cido valproico y la lamotrigina se combinan a
diferencia de cuando se aplican de manera independiente. Epilepsia 1999
Agosto;40(8):1141-6.
73
4. Con base en tus recomendaciones anteriores,
que temas en la educacin del paciente
deseas enfatizar?
P-Slide 74
4. Con base en la recomendacin anterior, que puntos son necesarios

enfatizar en la educacin del paciente? (Figura 74). Se incluy el efecto
adverso ms frecuente observado con el tratamiento con lamotrigina: 5% de
los pacientes presentan mareo, ataxia, somnolencia, cefaleas, diplopa,
visin borrosa, nusea, vmito, e irritacin cutnea. El mareo, diplopa,
visin borrosa, ataxia, nausea, y vmito se asocian a dosis escalonadas
especialmente en pacientes que al mismo tiempo estn tomando
carbamacepina. La lamotrigina se relaciona con una alta incidencia de
reacciones cutneas requiriendo hospitalizacin y retirar el tratamiento. La
incidencia de las reacciones cutneas, las cuales se han asociado al
Sndrome de Steven Johnson, es de aproximadamente el 1% (1/100) de los
pacientes peditricos (de menos de 16 aos de edad) y del 0.3% (3/1000)
en adultos. La incidencia de las reacciones cutneas es mayor en los
pacientes que reciben cido valproico de manera concomitante. Si la dosis
inicialmente es baja y se incrementa de manera progresiva, el riesgo de
presentar reacciones cutneas es mnimo. Los padres deben de ser
instruidos para detectar reacciones cutneas rojas principalmente en el
tronco as como en las mucosas de los ojos, nariz y boca. Si sta ocurre, los
padres debern informar al neurlogo y/o tomar medidas para una
evaluacin mdica inmediata. lamictal (lamotrigine) Revisar las tcnicas de
primeros auxilios asociados a crisis epilpticas, precauciones as como la
administracin de medicacin, medidas de cumplimiento y de
almacenamiento.
74

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Neurofarmacologa de

Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidad

La primera DAE efectiva fue el bromuro de potasio, descubierto por

En las figuras 4 y 5 se muestra la historia de la terapia con DAEs

Frmulas qumicas de las drogas

Las figuras 6 a 13 muestran la estructura qumica de varias DAEs y sus

White HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001:301-316 P-Slide 14

Debido a que las DAEs constituyen la principal terapia para la epilepsia,

II. Mecanismos de accin de las DAEs

Debido a que el potencial de membrana intracelular es negativo, los

En la tabla 1 se resumen los mecanismos de accin propuestos para las

El sistema GABA y el canal de cloro asociado al mismo (Figuras 16-17) es

Las corrientes de calcio dentro de la neurona es otro mecanismo excitatorio

Diagrama de varios subtipos de receptores a

La neurotransmisin excitatoria mediada por las corrientes de calcio y sodio

Las figuras 20 y 21 resumen los mecanismos de las DAEs. Encontrar

De que droga se trata?

De que droga se trata?

III. Farmacocintica de las DAEs

Vas importantes para el metabolismo/

Aumento de la depuracin y disminucin de las

Resultados de la sntesis de nuevas enzimas o

Tiende a ser ms lento en el inicio/fin que las

IV. Aspectos Farmacocinticos y Farmacodinmicos Adicionales de las

Rango teraputico de concentraciones

Niveles Sricos de la Droga Rango teraputico

Modificado de Engel, 1989

Las concentraciones sricas son tiles cuando

Con frecuencia los pacientes definen su rango

Para las nuevas DAEs an no existen rangos

Ac. Valproico No Dosis de Carga; 1000-2500 mg/da en 1-3 dosis divididasP-Slide 39

La figura 39 muestra los procedimientos para la administracin de DAEs

Las figuras 40-41 son un resumen de la farmacocintica de DAEs

GBP 60% 0% 100% renal 5-9 No

LTG 100% 55% 100% hepatic 18-30 No

LEV ~100% <10% 66% renal 4-8 No

TGB ~100% 96% 100% hepatic 5-13 No

TPM 80% 15% 30-55% renal 20-30 Yes/No

ZNS 80-100% 40-60% 50-70% hepatic 50-80 No

OXC/MHD 100% 40% 100% hepatic 5-11 Yes/No

Efectos deseables e indeseables en

Eficacia control de las convulsiones

Toxicidad efectos adversos

C. Factores del Paciente que Influyen en los Efectos de las Drogas

Neonatos con frecuencia requieren dosis

Nios dosis altas y ms frecuentes

El metabolismo y la distribucin de las drogas en nios pueden diferir

Baja albmina srica

Dosis altas, pero probablemente menores que las

Considerar dosis ms frecuentes

Rpido regreso a las condiciones pre-embarazo (2

El embarazo aumenta el volumen de distribucin y la velocidad del

La fiebre puede aumentar la velocidad del metabolismo, resultando en una

Las enfermedades renales reducen la eliminacin de algunas drogas como

La dosificacin en bolo de DAEs en algunas

Las figuras 49-52 muestran interacciones entre las DAEs.

DAEs que parecen no ser inductores o inhibidores

Parestesia (Topiramato, Zonisamida)

Gastrointestinal (nusea, ardor de pecho)

Aumento de peso/cambios en el apetito

Signos potenciales del s

El monitoreo intermitente o frecuentes de parmetros especficos bioqumicos (e.g., funcin

El tercer tipo de efecto adverso inducido por una droga es la toxicidad

New Eng J Med. 2000:342:325.