Linfomas B y T

Jos Gmez Codina
LINFOMAS B Y T
Biologa, Clnica
y Tratamiento
Linfomas B y T. Biologa, Clnica y Tratamiento Jos Gmez Codina
2. Edicin
2. Edicin
Linfomas B y T. Biologa, Clnica y Tratamiento
07.02-MAB-L02
Con la colaboracin de
Farma
LINFOMAS B Y T
Biologa, Clnica
y Tratamiento
2.a Edicin
ZZZIDFHERRNFRPGHVFDUJDUOLEURVPHGLFLQD
LINFOMAS B Y T
LINFOMAS B Y T
Biologa, Clnica
y Tratamiento
JOS GMEZ CODINA

ONCOLOGA MDICA
HOSPITAL UNIVERSITARIO LA FE
VALENCIA
LINFOMAS B Y T
NOTA DEL AUTOR: Las imgenes de la portada son una muestra de la

heterogeneidad clnica y biolgica de los linfomas. El linfoma folicular y el
linfoma difuso de clulas grandes son las variedades ms frecuentes en nuestro
medio y son, al mismo tiempo, paradigma de dos enfermedades radicalmente
diferentes. En el primer caso un proceso indolente pero casi siempre incurable y
en el segundo una enfermedad agresiva pero potencialmente curable.
Reservados todos los derechos.

No puede reproducirse, almacenarse en
un sistema de recuperacin o transmitirse
en forma alguna por medio de cualquier
procedimiento, sin previo permiso
de los titulares del Copyright.
Roche, 2002
de los autores, 2002
Edita
nova
Sidonia
ONCOLOGIA
GRUPO Aula Mdica, S.L.

C. I. Venecia 2. Isabel Colbrand, s/n
28050 Madrid (Espaa)
Telf.: 91 358 86 57 - Fax: 91 358 90 67
Depsito Legal: M-0.000-2002

ISBN: 84-7885-302-2
LINFOMAS B Y T
DE MEDICINA
Experimenta, unde nata ipsa ars est, ni iudicium adhibe-

atur, parum proficere; corrumpi vero coeptam, ubi pri-
mum quaestuosa est facta, ut quae tractata ab hominibus
pecuniae, gloriaeque cupidis, tum linguarum ac rerum
ignaris, et rixatoribus.
JOAN LLUS VIVES

De causis corruptarum artium, 1531
(La experimentacin, donde se halla el origen de la medicina, si

no se le aplica el juicio crtico, tiene poca utilidad; [la medicina]
empez a degenerar en el momento en que se hizo lucrativa,
cuando fue ejercida por hombres vidos de dinero y fama, igno-
rantes tanto de las lenguas necesarias como de los principios de
su ciencia, adems de pendencieros.)
LINFOMAS B Y T
PRLOGO
(2. edicin)
Poco poda imaginar a principios de 1995, cuando comenc a escribir la pri-

mera edicin de este manual, que siete aos ms tarde estara prologando la
segunda. En este tiempo se han producido importantes avances en el conoci-
miento cientfico y se han acumulado novedades suficientes como para dejar
obsoleta la primera edicin. A partir de ah, el estmulo y la peticin de innume-
rables compaeros han hecho posible la redaccin de una nueva edicin. Supone
una enorme satisfaccin comprobar que el primer Linfomas B y T cumpli ms
que sobradamente los fines con los que fue concebido. Para esta su segunda apa-
ricin, se ha revisado en profundidad todo su contenido, adaptando y modifican-
do el ndice y la maqueta del libro, pero manteniendo en esencia la estructura del
anterior. Se han aadido ms de un millar de nuevas citas para cumplir con uno
de sus objetivos ms importantes, el de ofrecer una gran ventana bibliogrfica
que, al mismo tiempo, proporcione soporte al texto y a sus afirmaciones y abra la
posibilidad de ampliar conocimientos a los lectores interesados en aspectos con-
cretos.
Como deca en el prlogo de la primera edicin, este texto quiere ser una
herramienta de trabajo til para quienes deseen profundizar sus conocimientos
en este campo y, en general, para los onclogos y hematlogos que nos dedicamos
al estudio y tratamiento de ese complejo y apasionante conjunto de enfermeda-
des que llamamos linfomas.
En esta ocasin, tengo una especial deuda de gratitud con Consuelo Martn de
Dios, de Productos Roche, S.A. Gracias a su esfuerzo, su apoyo y su constancia
este libro ha podido ver la luz. Y por encima de todo, gracias a su amistad y a su
confianza.
Quiero dedicar esta segunda edicin a todos los pacientes con linfoma y en
especial a aquellos que no fuimos capaces de curar, en la esperanza que el futu-
ro nos d respuesta a las muchas preguntas que todava no podemos contestar.
En Valencia a 1 de junio de 2002.
Jos Gmez Codina
LINFOMAS B Y T
NDICE
DEFINICIN ...................................................................................... 1
APROXIMACIN A LA HISTORIA DE LOS LNH

1. Pseudoleucemia y linfosarcoma .................................................... 3
2. Distincin entre la enfermedad de Hodgkin y los linfomas no
hodgkinianos .................................................................................. 5
3. Reticulosarcoma .............................................................................. 6
4. Linfomas foliculares ........................................................................ 6
5. Las primeras clasificaciones de los linfomas ................................ 7
6. La biologa en la historia de los LNH ............................................ 11
7. Evolucin histrica del tratamiento de los LNH .......................... 12
7.1. Radioterapia ............................................................................ 13
7.2. Quimioterapia ........................................................................ 13
EPIDEMIOLOGA
1. Incidencia y mortalidad generales ................................................ 19
2. Tipos histolgicos ............................................................................ 21
3. Variaciones debidas a la edad ........................................................ 22
4. Variaciones temporales .................................................................. 23
5. Influencia del sexo y la raza .......................................................... 23
6. Incidencia y mortalidad en Espaa .............................................. 24
ETIOLOGA
Factores etiolgicos .............................................................................. 27
1. La hiptesis viral ............................................................................ 27
1.1. Virus de Epstein-Barr ............................................................ 28
LINFOMAS B Y T
XII LINFOMAS B Y T
1.2. Herpesvirus tipo 8 o Virus del Sarcoma de Kaposi .............. 29

1.3. Oncorretrovirus humanos (Virus HTLV) .............................. 30
1.4. Otros virus linfotrpicos: HBLV ............................................ 31
1.5. Virus de la Hepatitis C .......................................................... 32
2. Helicobacter Pylori y linfomas gstricos ...................................... 32
3. Factores etiolgicos de tipo medioambiental y laboral ................ 33
3.1. Exposicin laboral .................................................................. 33
3.2. Contaminacin ambiental ...................................................... 33
3.3. Dieta ........................................................................................ 33
3.4. Exposicin solar ...................................................................... 34
3.5. Radiaciones ionizantes .......................................................... 34
4. Antecedentes mdicos y familiares ................................................ 34
5. LNH en los estados de alteracin de la inmunidad ...................... 35
BIOLOGA DE LOS LNH

1. Fisiologa del sistema inmune y linfognesis ................................ 45
1.1. Conceptos generales .............................................................. 45
1.2. Diversidad del receptor antignico ........................................ 46
1.3. Activacin linfocitaria y su regulacin .................................. 47
1.4. Esquemas de desarrollo de los linfocitos normales .............. 49
1.5. Distribucin anatmica de los linfocitos maduros T y B.
Anatoma del sistema linfoide .............................................. 53
2. Subdivisin fenotpica de los linfomas .......................................... 54
2.1. Linfomas B .............................................................................. 55
2.2. Linfomas T .............................................................................. 56
3. Mecanismos de generacin de las neoplasias linfoides ................ 57
4. Citogentica y biologa molecular .................................................. 59
4.1. Gentica del L. Burkitt .......................................................... 61
4.2. Gentica de los LNH foliculares .......................................... 63
4.3. Gentica de los LNH de clulas del manto .......................... 64
4.4. Gentica de los LNH de clulas grandes .............................. 65
4.5. Gentica de los linfomas T ...................................................... 66
4.6. Gentica de la leucemia linftica crnica B .......................... 67
4.7. Gentica del linfoma linfoplasmocitoide .............................. 67
4.8. Fusiones genticas en la patogenia de los LNH .................. 67
4.9. Genes supresores .................................................................... 68
4.10. Resumen de las alteraciones genticas implicados en la
patogenia de los LNH .......................................................... 69
LINFOMAS B Y T
NDICE XIII
5. Otras alteraciones moleculares ...................................................... 70

5.1. Molculas de adhesin celular (CAM) .................................. 70
5.2. Antgenos de histocompatibilidad .......................................... 71
5.3. Linfocitos T infiltrantes de tumores (T-TILs) ...................... 71
5.4. Desregulacin de la expresin de citoquinas ........................ 72
5.5. Fenotipo de resistencia a drogas .......................................... 72
5.6. Otras ........................................................................................ 72
HISTOPATOLOGA Y CLASIFICACIN DE LOS LNH

1. Introduccin...................................................................................... 89
2. Clasificacin de Rappaport ............................................................ 91
3. Clasificacin de Kiel ...................................................................... 92
4. Otras clasificaciones ...................................................................... 94
5. Formulacin de trabajo para uso clnico (WF) .............................. 95
5.1. Validacin de la formulacin de trabajo ................................ 96
5.2. Crtica de la formulacin de trabajo ...................................... 98
6. Clasificacin REAL ........................................................................ 103
6.1. Validacin de la Clasificacin REAL .................................... 108
7. Clasificacin de la OMS .................................................................. 111
8. Caractersticas clnico-patolgicas de los LNH ............................ 115
8.1. Linfoma/leucemia linfoblstico B .......................................... 115
8.2. Linfoma linfoctico de clulas pequeas (LLCP) leucemia
linfoctica crnica B (LLC) .................................................... 116
8.3. Leucemia prolinfoctica B ...................................................... 119
8.4. Linfoma linfoplasmactico ...................................................... 119
8.5. Linfoma de clulas del manto ................................................ 120
8.6. Linfoma folicular .................................................................... 122
8.7. Linfoma centrofolicular difuso .............................................. 123
8.8. Linfoma extraganglionar de clulas B de la zona marginal,
de tipo MALT .......................................................................... 124
8.9. Linfoma ganglionar de la zona marginal .............................. 125
8.10. Linfoma esplnico de la zona marginal (con o sin linfocitos
vellosos) .................................................................................. 125
8.11. Tricoleucemia ........................................................................ 126
8.12. Plasmocitoma/mieloma de clulas plasmticas .................. 127
8.13. Linfoma difuso de clulas grandes B .................................. 127
8.14. Linfoma de Burkitt .............................................................. 130
8.15. Leucemia/linfoma linfoblstico T ........................................ 131
8.16. Leucemia prolinfoctica T .................................................... 132
LINFOMAS B Y T
XIV LINFOMAS B Y T
8.17. Leucemia de clulas T grandes granulares ........................ 133

8.18. Micosis fungoide/Sndrome de Sezary ................................ 134
8.19. Linfoma de clulas T perifricas (sin otra especificacin) .... 134
8.20. Linfoma T angioinmunoblstico .......................................... 135
8.21. Linfoma extraganglionar NK/T, tipo nasal ........................ 137
8.22. Linfoma intestinal de clulas T, tipo asociado a
enteropata ............................................................................ 137
8.23. Linfoma T hepatoesplnico .............................................. 138
8.24. Linfoma T panicultico subcutneo ...................................... 139
8.25. Leucemia/linfoma de clulas T del adulto .......................... 139
8.26. Linfoma T anaplsico de clulas grandes, sistmico .......... 140
8.27. Linfoma T cutneo, anaplsico de clulas grandes ............ 141
FACTORES PRONSTICO DE LOS LNH

1. Consideraciones generales acerca del pronstico .......................... 155
2. Tipos de factores pronsticos ........................................................ 157
3. Caractersticas dependientes del tumor ........................................ 159
3.1. Subtipo histolgico .................................................................. 159
3.2. Inmunofenotipo ...................................................................... 160
3.3. Alteraciones citogenticas ...................................................... 161
3.4. Actividad proliferativa ............................................................ 162
3.5. Progresin histolgica ............................................................ 162
3.6. Extensin de la enfermedad .................................................. 163
3.7. Otras variables dependientes del tumor .............................. 167
4. Caractersticas dependientes del paciente .................................... 171
4.1. Edad ........................................................................................ 171
4.2. Estado general/funcional ........................................................ 172
4.3. Sntomas B .......................................................................... 172
4.4. Alteraciones hematolgicas .................................................... 172
4.5. Albuminemia .......................................................................... 173
4.6. Raza ........................................................................................ 173
4.7. Competencia Inmunolgica .................................................... 173
5. Factores dependientes del tratamiento ........................................ 174
5.1. Tipo y combinacin de frmacos ............................................ 174
5.2. Intensidad de dosis ................................................................ 174
5.3. Experiencia del centro ............................................................ 175
6. Factores pronsticos relacionados con la respuesta al
tratamiento ...................................................................................... 176
7. Variacin del valor pronstico a lo largo del tiempo .................... 177
LINFOMAS B Y T
NDICE XV
8. Factores pronsticos asociados a tipos histolgicos especficos .. 178

9. Factores pronsticos de los linfomas de presentacin
extraganglionar .............................................................................. 178
10. ndices pronsticos ........................................................................ 179
10.1. The international NHL prognostic factors project ............ 180
11. Informacin pronstica esencial en la prctica asistencial ........ 182
CLNICA E HISTORIA NATURAL DE LOS LNH DE

PRESENTACIN GANGLIONAR
1. Introduccin y definiciones ............................................................ 205
2. Manifestaciones clnicas de los LNH de presentacin ganglionar ...... 206
3. Historia natural de los distintos tipos histolgicos ...................... 208
3.1. L. Linfoctico de clulas pequeas ........................................ 209
3.2. L. Folicular .............................................................................. 209
3.3. L. Ganglionar de clulas B de la zona marginal .................. 211
3.4. Linfoma de clulas del manto ................................................ 212
3.5. Linfoma difuso de clulas grandes B .................................... 212
3.6. Linfoma linfoblstico .............................................................. 214
3.7. Linfoma de Burkitt ................................................................ 215
3.8. Linfoma de clulas T perifricas ............................................ 217
3.9. Leucemia/linfoma de clulas T del adulto ............................ 217
3.10. Linfoma T anaplsico de clulas grandes, sistmico .......... 218
ESTADIFICACIN DE LOS LINFOMAS

1. Generalidades ................................................................................ 231
2. Sistemas de estadificacin .............................................................. 232
3. Procedimientos de estadificacin .................................................. 237
3.1. Anamnesis y exploracin fsica .............................................. 238
3.2. Estudios rutinarios de laboratorio ........................................ 238
3.3. Estudios de diagnstico por la imagen .................................. 239
3.4. Estudios histolgicos y/o citolgicos ...................................... 242
3.5. Estudios de medicina nuclear ................................................ 245
4. Recomendaciones de estadificacin .............................................. 247
4.1. Estudios recomendados en todos los pacientes .................... 247
4.2. Estudios indicados en funcin de la presencia de
sntomas especficos ................................................................ 248
4.3. Estudios indicados en pacientes con histologa o
localizaciones especficas ........................................................ 248
LINFOMAS B Y T
XVI LINFOMAS B Y T
HISTORIA NATURAL Y TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS DE

PRESENTACIN EXTRAGANGLIONAR
1. Definicin e incidencia .................................................................... 255
2. LNG ganglionares frente a LNH extraganglionares .................... 256
3. Estadificacin de los linfomas extraganglionares ........................ 258
4. Estrategia teraputica general ...................................................... 258
5. Caractersticas y tratamiento de los LNH extraganglionares
segn localizaciones especficas .................................................... 259
5.1. Linfomas gstricos .................................................................. 259
5.2. Linfomas intestinales ............................................................ 265
5.3. Linfomas crvico-faciales ........................................................ 269
5.4. Linfoma primitivo de tiroides ................................................ 271
5.5. Linfomas de los tejidos orbitarios .......................................... 273
5.6. Linfomas pulmonares ............................................................ 274
5.7. Linfomas testiculares ............................................................ 275
5.8. Linfoma primario de la mama .............................................. 276
5.9. Linfomas seos primarios ...................................................... 276
5.10. Linfoma esplnico ................................................................ 277
5.11. Linfomas cutneos ................................................................ 278
5.12. Linfomas primarios del sistema nervioso central .............. 291
5.13. Otros linfomas de presentacin extraganglionar ................ 307
TRATAMIENTO LNH
1. Tratamiento .................................................................................... 339
2. Tratamiento de los linfomas indolentes ........................................ 340
2.1. Consideraciones generales .................................................... 341
2.2. Tratamiento de los Linfomas Indolentes en Estadios
Iniciales .................................................................................. 346
Avanzados .............................................................................. 347
2.4. Tratamiento de la enfermedad recurrente ............................ 356
2.5. Tratamientos intensivos con soporte de progenitores
hematopoyticos ...................................................................... 359
2.6. Anticuerpos monoclonales en el tratamiento de los
linfomas de bajo grado ............................................................ 362
2.7. Nuevas formas de tratamiento .............................................. 367
2.8. Tratamiento de los Linfomas Linfocticos de Clulas
Pequeas (LLCP) .................................................................... 367
3. Tratamiento de los linfomas de clulas del manto ...................... 369
LINFOMAS B Y T
NDICE XVII
4. Tratamiento de los linfomas agresivos del aldulto ........................ 372

4.1. Tratamiento de Primera Lnea de los Estadios Iniciales .... 373
4.2. Tratamiento de Primera Lnea de los Estadios Avanzados .. 374
4.3. Nuevas lneas de investigacin en el tratamiento de
Primera Lnea ........................................................................ 380
4.4. Tratamiento de rescate de los linfomas agresivos del
adulto ...................................................................................... 383
4.5. QT intensiva con Soporte de Progenitores
Hematopoyticos .................................................................... 386
5. Tratamiento de los linfomas agresivos del anciano ...................... 394
6. Tratamiento de los linfomas de muy alta malignidad ................ 397
6.1. Sndrome de lisis tumoral aguda .......................................... 397
6.2. Tratamiento del Linfoma de Burkitt .................................... 399
6.3. Tratamiento del Linfoma Linfoblstico ................................ 401
LINFOMAS ASOCIADOS A INMUNODEFICIENCIA

1. Tratamiento de los LNH asociados a la infecin por VIH .......... 475
1.1. Epidemiologa y presentacin ................................................ 477
1.2. Patogenia de los LNH e pacientes con SIDA ........................ 477
1.3. Factores pronstico ................................................................ 478
1.4. Linfoma primitivo del sistema nervioso central asociado
al SIDA .................................................................................... 480
1.5. Linfoma No Hodgkin de Presentacin Sistmica
asociado al SIDA .................................................................... 481
2. Tratamiento de los sndromes linfoproliferativos postrasplante 484
2.1. Patogenia de los SLPT .......................................................... 485
2.2. Histopatologa y Clonalidad .................................................. 486
2.3. Manifestaciones clnicas y pronstico de los SLPT .............. 488
2.4. Tratamiento de los SLPT ...................................................... 488
APNDICE: ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA MS UTILIZADOS

EN EL TRATAMIENTO DE LOS LNH ............................ 507
NDICE ANALTICO .......................................................................... 519

LINFOMAS B Y T
DEFINICIN
Los Linfomas No Hodgkinianos (LNH) son, en su definicin ms sim-

ple, las neoplasias malignas de los componentes celulares del sistema
inmune y, con mayor precisin, las neoplasias derivadas de los linfocitos
y de sus precursores. Si bien es cierto que estos tumores, al ser conside-
rados en su conjunto, tienen muchos rasgos en comn, individualmente
tambin reflejan la diversidad de las clulas normales de las que provie-
nen, mostrando un extenso abanico de caractersticas clnicas y biolgi-
cas diferenciadas 1. Es por ello que bajo el trmino LNH se agrupan un
conjunto muy heterogneo de entidades nosolgicas; quiz no exista otra
enfermedad neoplsica con un espectro tan amplio de comportamientos
clnicos y biolgicos.
Estas diferencias pueden ser tan acusadas baste recordar la histo-
ria natural de un linfoma folicular frente a la de un linfoma de Burkitt o
un linfoma linfoblstico, que autores como DeVita aconsejaron, ya en
1975, el abandono del trmino LNH y su sustitucin por los nombres
especficos de las ms de 15 enfermedades en que puede subdividirse 2.
Si bien esta heterogeneidad es real, tambin es cierto que existen
sobrados motivos para seguir manteniendo el uso de la expresin LNH:
con ella entenderemos un conjunto de enfermedades que comparten un
origen comn en el sistema linfoide; con unas caractersticas patognicas
similares y que tienen, a pesar de una historia natural diversa, similitu-
des en el planteamiento de su estudio clnico, y en su orientacin tera-
putica bsica, en la que jugar un papel fundamental el uso de la qui-
mioterapia.
Por otra parte, el trmino est suficientemente sancionado por el uso
y contina presentndose de ese modo en todas las publicaciones cient-
LINFOMAS B Y T
2 LINFOMAS B Y T
ficas y en el lenguaje habitual de los Servicios Clnicos y de los especia-

listas encargados de su tratamiento.
As, sin olvidar que representan un grupo muy heterogneo de neo-
plasias, contina siendo vigente la expresin LINFOMAS NO HODGKI-
NIANOS.
En los ltimos aos, y sobre todo desde la publicacin de la clasifica-
cin REAL de los LNH 3, se est popularizando la expresin Linfomas B
y T para referirse a todos los casos distintos a la Enfermedad de Hodg-
kin, al extenderse la idea de incluir a esta enfermedad en el conjunto de
los linfomas.
A este respecto, si bien es cierto que desde el punto de vista biolgico
la separacin entre LNH, Enfermedad de Hodgkin, Neoplasias de Clu-
las Plasmticas y Sndromes Linfoproliferativos de expresin leucmica
resulta artificiosa, desde un punto de vista clnico esta separacin toda-
va es real. Y as, aunque en algunos casos comenzamos a eliminar esta
separacin Linfoma Linfoctico de Clulas Pequeas/Leucemia Linfti-
ca Crnica; Linfoma Linfoblstico/Leucemia Linfoblstica, el trmino
LNH sigue siendo de referencia y va a ser el usado a lo largo de la pre-
sente monografa.
BIBLIOGRAFA
1. Magrath IT. Introduction: concepts and controversies in lymphoid malignan-

ces. En: Magrath I (edit.). The Non-Hodgkins Lymphomas. 2nd Edition. Lon-
dres: Arnold; 1997: 3-46.
2. DeVita VT, Canellos GP, Chabner B, Schein P, Hubbard SP, Young RC.
Advanced diffuse histiocytic lymphoma, a potentially curable disease. Lancet
1975; 1: 248-250.
3. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JKC, Clearly ML, et al. A
Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: a propo-
sal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84: 1361-
1392.
LINFOMAS B Y T
APROXIMACIN A LA HISTORIA
DE LOS LNH
1. PSEUDOLEUCEMIA Y LINFOSARCOMA
Desde los primeros casos descritos de enfermedades que correspon-

deran a lo que actualmente conocemos como linfomas, han transcurri-
do ms de cien aos de confusionismo acerca de los diferentes trminos
usados, reflejo de la evolucin conceptual y del mayor conocimiento
acerca de la biologa de estas enfermedades. A lo largo de la historia,
conceptos y trminos diferentes han surgido y han sido empleados en
diferentes pases del mundo, en ocasiones simultneamente, lo que
entraa una cierta dificultad para la comprensin de su evolucin his-
trica.
Las primeras descripciones espordicas de casos en los que se observ
un crecimiento generalizado de los ganglios linfticos, a menudo asocia-
do a esplenomegalia, de causa desconocida y de curso fatal, se produjeron
en los ltimos aos del siglo XVIII y en la primera mitad del siglo XIX,
siendo debidas, entre otros, a Cruickshank, Craigie, Hodgkin, Wunder-
lich, Wilks y Trousseau [1-6].
A lo largo de esos aos, fueron usados diversos trminos descriptivos
para esta enfermedad. As, en Inglaterra se extendi el uso de Enferme-
dad de Hodgkin (epnimo que fue propuesto por Sir Samuel Wilks [7],
al reconocer pblicamente que lo que l haba descrito en 1856 [5], ya lo
haba hecho Thomas Hodgkin en 1832 [3]), en Francia lAdnie y en Ale-
mania Pseudoleukmie. Este ltimo trmino, usado en primer lugar por
Cohnheim en 1862 [8] se emple para sealar la ausencia de un eleva-
do nmero de leucocitos circulantes, a diferencia de lo que ocurra en
una enfermedad con bastantes similitudes clnicas, descrita en 1845 por
LINFOMAS B Y T
4 LINFOMAS B Y T
Virchow, y a la que denomin Weisses Blut [9], y posteriormente Leuk-

mie.
Todas y cada una de estas denominaciones incluan todos los linfomas
malignos, tanto a lo que conocemos actualmente por Enfermedad de
Hodgkin como a los LNH, y se basaban en descripciones clnicas o de
patologa macroscpica, desconocindose an la diversidad histopatolgi-
ca de las mismas.
En su libro de texto (Die Krankhaften Geschwlste) publicado en
1863, Virchow us el trmino Linphosarkoma para describir un grupo de
neoplasias linfoides de curso fatal que ocurra en ausencia de leucemia
(clulas malignas en la sangre) [10].
Si bien el trmino linfoma parece ser debido al propio Virchow, que lo
utiliz por primera vez en 1858 [11]; fue Bilroth, en 1871, el que acu la
expresin Linfoma Maligno [12], aunque su uso no se generaliz hasta
bien entrado el siglo XX.
Treinta aos despus de Virchow, Kundrat rescat el nombre de Lin-
fosarcoma y lo actualiz para referirse a un trastorno maligno del siste-
ma linfoide con unas peculiaridades clnicas, patolgicas y de evolucin
diferenciadas [13]. Reserv la expresin Linfosarcoma para aquellos
casos con afectacin inicial limitada a los ganglios o tejidos linfticos de
las mucosas, y que se extendan a los tejidos vecinos o a otras zonas gan-
glionares, e introdujo Linfosarcomatosis para designar los casos con dise-
minacin nodular en hgado o bazo y muy raramente de la mdula sea;
y que l todava crea una entidad diferente a la Pseudoleucemia, en la
que habra una extensa diseminacin inicial del proceso, con afectacin
difusa y masiva de hgado, bazo y mdula sea. Evidentemente estos tr-
minos no guardaban relacin con las diferentes variedades de LNH que
actualmente conocemos, pero, curiosamente, recuerdan de algn modo a
los estadios evolutivos. Aunque no de un modo unnime, estos conceptos
(una enfermedad que se origina en una localizacin y desde all se extien-
de en vecindad y otra diferente que es diseminada desde el inicio) se
mantuvieron durante ms de 50 aos.
No todos los autores compartieron el criterio de Kundrat y as, por
ejemplo, Dreschfeld pensaba que todos los trminos usados hasta enton-
ces eran parte del mismo proceso llamado Enfermedad de Hodgkin, en la
cual estableci una forma aguda (Enfermedad de Hodgkin Aguda), que
relacionaba con el Linfosarcoma/Linfosarcomatosis de Kundrat, y una
forma crnica, generalizada desde el inicio, para la que eligi el nombre
de Pseudoleucemia Crnica [14].
LINFOMAS B Y T
APROXIMACIN A LA HISTORIA DE LOS LNH 5
2. DISTINCIN ENTRE LA ENFERMEDAD DE HODGKIN

Y LOS LINFOMAS NO HODGKINIANOS
El gran valor del examen histopatolgico de las enfermedades en

general y de los linfomas en particular no fue reconocido ampliamente
hasta el siglo XX, aunque hubo espordicas publicaciones anteriores
sobre la apariencia histolgica de estas enfermedades. As, en 1858 Wun-
derlich [4] describi anatomopatolgicamente algunos casos de Pseudo-
leucemia y mencion la presencia de clulas gigantes. Fue sin embargo
Sternberg [15] quien describi con precisin, en 1898, siguiendo los pasos
de su maestro Paltauf [16], las clulas gigantes de la Pseudoleucemia,
aunque crey que estaba frente a una forma peculiar de tuberculosis con
apariencia de Pseudoleucemia.
Estas ideas continuaron hasta 1902, cuando la Dra. Dorothy Reed
refut la hiptesis de Sternberg acerca del papel causal del bacilo tuber-
culoso en la Enfermedad de Hodgkin y tambin en sealar la separacin
histolgica entre la Enfermedad de Hodgkin (caracterizada por la pre-
sencia de las clulas que conocemos con el epnimo de ambos autores),
sobre cuyo carcter maligno persistieron las dudas durante muchas dca-
das, y las verdaderas neoplasias de los tejidos inmunes, cuya denomina-
cin ms comn en aquella poca fue la de Linfosarcoma (frente al Lin-
fogranuloma que representaba la Enfermedad de Hodgkin) y que inclua
a todos los actualmente llamados LNH [17], al tiempo en que caa en
desuso paulatinamente el trmino Pseudoleucemia.
A lo largo de la primera parte del siglo XX, la histopatologa fue esta-
blecindose firmemente como disciplina clave en el diagnstico mdico. En
estos aos fueron reconocindose nuevas entidades que se encuadraron
bajo la rbrica de Linfosarcomas. Las mltiples apariencias histolgicas
observadas entre stos, hizo suponer que se trataba de enfermedades dife-
rentes y que se originaban a partir de los distintos componentes celulares
de los ganglios linfticos, tal y como propusieron autores como Gibbons [18]
y como Ghon y Roman [19], quienes introdujeron los conceptos de Linfo-
sarcoma Linfoctico y Linfoblstico para referirse al tamao del tipo celu-
lar predominante, clulas pequeas y clulas grandes respectivamente,
pero en las que su aspecto recordaba a las clulas linfoides normales.
Aunque no se propusieron clasificaciones formales por aquella poca,
muchos patlogos reconocieron que el Linfosarcoma era en realidad un
grupo de enfermedades, basndose en la variedad de tipos celulares que
se podan encontrar en los diferentes casos.
LINFOMAS B Y T
6 LINFOMAS B Y T
3. RETICULOSARCOMA
Para complicar todava ms el caos conceptual y terminolgico de

aquellos aos, James Ewing describi, en 1913, los tumores de clulas
reticulares del ganglio linftico [20], siendo Oberling el que introdujo, en
1928, el trmino Reticulosarcoma [21] y el de Reticuloendoteliosarco-
ma para definir a aquellas neoplasias de clulas gigantes que no
tenan la apariencia morfolgica de las clulas linfoides y que, segn
ambos autores, deban derivar de las clulas retculo-endoteliales del
ganglio linftico y de la mdula sea. En 1930, Roulet [22] desarroll con
precisin los criterios histolgicos para el diagnstico del Retothelsarkom
o Sarcoma de Clulas Reticulares, para l derivado de las clulas de
soporte del ganglio linftico y no de las clulas endoteliales, recomen-
dando el abandono del trmino Reticuloendoteliosarcoma.
El mismo Ewing estableci, en 1939, la existencia, dentro de los Lin-
fosarcomas, de variedades compuestas predominantemente por clulas
pequeas y variedades compuestas por clulas grandes [23]. Como con-
secuencia de ello, se comenzaron a usar los trminos Linfocitoma (Linfo-
sarcoma Linfoctico o de clulas pequeas) y Linfoblastoma (linfosarco-
ma Linfoblstico o de clulas grandes), para indicar el tamao celular
predominante.
As pues, intentando aclarar esta confusin terminolgica, a finales de
los aos 30, y aunque no explicitado en una clasificacin formal, la mayor
parte de los patlogos hablaban de Linfosarcoma y de Reticulosarcoma
para referirse, en el primer caso, a las variedades compuestas predomi-
nantemente por clulas de hbito linfoide y tamao pequeo y, en el
segundo caso, al grupo de tumores de clulas grandes. Sin embargo, esta
generalizacin no puede aplicarse a casos concretos o a series diferentes
de pacientes, pues otros patlogos siguieron usando los trminos Linfo-
sarcoma-Reticulosarcoma, indistintamente, para referirse a todos los lin-
fomas diferentes de la Enfermedad de Hodgkin.
4. LINFOMAS FOLICULARES
La existencia de linfomas con una arquitectura histolgica nodular o

folicular fue reconocida, al menos, desde 1902 [24], pero no fue conside-
rada con detenimiento hasta las descripciones independientes de Brill y
cols. [25] y Symmers [26] sobre pacientes con linfadenopata y espleno-
LINFOMAS B Y T
megalia en los que el estudio histolgico revelaba folculos linfoides

agrandados. Aunque inicialmente estos autores consideraron esta enfer-
medad como benigna, la descripcin de casos con evolucin rpidamente
progresiva, hizo aceptar su carcter maligno dentro de los linfomas [27, 28]
pasando a conocerse como Enfermedad de Brill-Symmers. Por este nuevo
motivo de confusin, en las series de linfomas de la primera mitad del
presente siglo, los linfomas foliculares representan un porcentaje muy
pequeo del total y, aunque no puede descartarse una real menor inci-
dencia de linfomas foliculares en esta poca, es probable que las diferen-
cias en los criterios diagnsticos fueran, al menos en parte, responsables
de esta baja incidencia.
Gall y cols. describieron, en 1941, cuatro formas histolgicas de linfo-
mas foliculares [29], que concuerdan bastante con las clasificaciones
actuales. El tipo I estaba compuesto por folculos que contenan clulas
pequeas; el tipo II por folculos con una poblacin celular mixta de clu-
las pequeas y grandes; en el tipo III los folculos contenan clulas
grandes. En el tipo IV se incluan los casos en los que el grado de indi-
vidualidad o la ruptura y confluencia de los folculos haca difcil el diag-
nstico (y que podra corresponder a los actuales linfomas foliculares en
transformacin hacia formas difusas). Es interesante sealar que en el
trabajo de estos autores, se estudi de modo especfico la supervivencia
de los pacientes desde el momento del diagnstico, encontrando diferen-
cias importantes, que podramos denominar pronsticas, variando entre
los 6 aos para el tipo I y los 1,8 aos para el tipo III.
Sin embargo, los linfomas foliculares no fueron bien estudiados y cla-
sificados con claros criterios diagnsticos, hasta los trabajos de Rappa-
port, de 1956 [30], que los denomin Linfomas Nodulares.
5. LAS PRIMERAS CLASIFICACIONES DE LOS LINFOMAS
A medida que creca el conocimiento sobre las variedades tanto citol-

gicas como de la arquitectura histolgica que podan presentar los linfo-
mas, se fue creando la necesidad de establecer una clasificacin ordena-
da de los mismos.
Desde el principio, las escuelas europeas y americanas desarrollaron
sus esquemas de clasificacin de modo independiente y muchas veces de
espaldas una de la otra. Las primeras clasificaciones fueron las propues-
tas por Gall y Mallory en EE.UU. y por Rob-Smith en Europa.
LINFOMAS B Y T
8 LINFOMAS B Y T
El primer esquema ordenado de clasificacin fue el publicado por Gall

y Mallory en 1942 [31], basado en el estudio de 618 pacientes (tabla I) y
en cuyo trabajo se desarrollaban los criterios para diferenciar las hiper-
plasias ganglionares benignas de los linfomas malignos. En esta primera
clasificacin, dos subtipos (Hodgkins Sarcoma y Hodgkins Lymphoma)
corresponden a la Enfermedad de Hodgkin actual y los cinco restantes a
los LNH. La gran variabilidad en la descripcin de tumores clasificados
como Reticulosarcoma, hizo que estos autores abandonaran dicho trmi-
no y lo sustituyeran por otros Stem Cell Lymphoma y Clasmatocytic
Lymphoma basndose en la suposicin de que dichos linfomas tenan
su origen en las clulas fagocticas. As, los Stem Cell L. derivaran de
histiocitos indiferenciados y los Clasmatocytic L. derivaran de histioci-
tos ms maduros. Por contra, los otros tres subtipos derivaran de clu-
las de estirpe linfoide.
La clasificacin de Rob-Smith [32] era un esquema ms complejo, en
el que se incluan reticulosis y reticulosarcomas, consideradas por este
autor como las variedades benignas y malignas de las enfermedades del
sistema retculo-endotelial (tabla II).
Estos primeros esquemas de clasificacin, basados exclusivamente en
criterios morfolgicos y sin un conocimiento real sobre la naturaleza fun-
cional de las clulas que, supuestamente, se transformaban en neoplsi-
cas, fueron poco satisfactorias. La ausencia de un tratamiento efectivo
para estas enfermedades excepto la irradiacin para los raros casos en
los que la misma estaba localizada tambin impeda la divisin entre
diferentes grupos pronsticos, basados en la respuesta al tratamiento y en
su curabilidad. Por todo ello, hasta la mejora del conocimiento anatmico
y funcional del sistema inmune y el descubrimiento de tratamientos efec-
TABLA I. Clasificacin de Gall y Mallory de los LNH.
Stem CELL Lymphoma (Reticulum Cell Sarcoma).

Clasmatocytic Lymphoma (Reticulum Cell Sarcoma).
Lymphoblastic Lymphoma.
Lymphocytic Lymphoma.
Hodgkins Lymphoma.
Hodgkins Sarcoma.
Follicular Lymphoma.
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TABLA II. Clasificacin de Rob-Smith de las linfadenopatas primarias.
RETICULOSIS
A. FOLLICULAR RETICULOSES
i. Lymphoid (follicular lymphoblastoma).
ii. Myeloid.
iii. Lymphoid and Histiocytic (Flemmings centers reactive hyperplasia).
iv. Giant cell and fibrillary.
B. SINUS RETICULOSES (Endothelioses).
i. Histiocytic.
ii. Giant-cell histiocytic (Stengel-Wolbach sclerosis).
iii. (?) Histiosyncitial.
C. MEDULLARY RETICULOSES
i. Lymphoid (lymphoid leucosis).
ii. Myeloid (myeloid leucosis and myeloid transformations).
iii. Monocytic (monocytic leucosis).
iv. Reticullum celled.
v. Storage reticullum celled (lipiodosis).
vi. Histiocytic.
vii. Pro-Histiocytic-Fibrillary.
viii. Fibromyeloid (Hodgkins Disease).
RETICULOSARCOMA
A. UNDIFFERENTIATED SARCOMA.
1. Diffuse.
2. Trabecular.
B. DIFFERENTIATION TO HISTIOID CELLS
1. Dicytosyncytial (fibrosyncytial) reticulosarcoma.
2. Dicytocytic (fibrillary) reticulosarcoma.
C. DIFFERENTIATION TO HAEMIC CELLS
1. Lymphocitoma.
i. Lymphoblastic sarcoma.
1. Medullary.
2. Follicular.
ii. Lymphosarcoma.
2. Plasmacytoma.
3. (Monocytoma).
4. Myeloblastoma.
5. Erithroblastoma.
D. MIXED TYPE (POLIMORPHIC RETICULOSARCOMA or Malignant Hodg-
kins Disease).
E. DIFFERENTIATION OF SINUS LINING CELLS
1. Undifferentiated cell type (reticuloendotheliosarcoma).
2. Differentiated cell type (histiocytoma).
LINFOMAS B Y T
10 LINFOMAS B Y T
tivos contra los linfomas, muchos autores pensaron que en aquel momen-
to no haba razones cientficas para distinguir ms de tres grandes subti-
pos de LNH y muchos patlogos, como Custer y Bernhard [33] o clnicos
como Stout [34], prefirieron una simple clasificacin de este tipo:
1. Un grupo de tumores con arquitectura folicular: Linfomas Folicu-

lares. Los pacientes con estos tumores vivan considerablemente
ms que aquellos con otros tipos.
2. Un grupo de tumores compuestos por clulas grandes en relacin

con el tamao de los linfocitos normales, de origen no claro, y que,
generalmente, se incluan bajo el trmino de Reticulosarcoma.
3. Aquellos tumores compuestos por clulas pequeas, que recorda-

ban a las lneas linfoides y que eran denominados Linfosarcomas
o Linfosarcomas Linfocticos.
A pesar de ello, numerosos patlogos intentaron establecer subdivi-

siones, especialmente en los grupos 2 y 3, pero las mismas tenan escaso
valor en la prctica, al no relacionarse ni con los hallazgos clnicos ni con
el pronstico de los pacientes. De este modo, y desafortunadamente, la
aparicin de mltiples esquemas de clasificacin slo logr aadir confu-
sin, lo que haca que series de pacientes de diferentes centros o de dife-
rentes pases no pudieran ser comparadas ni contrastadas.
Entre estos intentos de clasificacin, cabe destacar el de Gall y Rap-
paport [35], publicado en 1958, y que fue la base de la clasificacin de
Rappaport [36]. Esta ltima fue la primera clasificacin ordenada de los
LNH que consigui un amplio consenso de uso, sobre todo en los EE.UU.,
y muchos de cuyos conceptos pervivieron durante dcadas (tabla III).
Otro de sus mritos fue el haber demostrado tener un profundo signifi-
cado pronstico, a pesar de haber sido enunciada con anterioridad al
desarrollo de la moderna quimioterapia.
De modo paralelo, en Europa y en continuidad con los trabajos de Rob-
Smith, el profesor Karl Lennert y su grupo de la Universidad de Kiel
desarrollaron un sistema de clasificacin mucho ms amplio, y probable-
mente mucho ms correcto desde el punto de vista cientfico, cuyo uso se
generaliz en este continente [37].
Adems de estos dos sistemas de clasificacin, que fueron los ms usados
en su momento, surgieron muchas otras clasificaciones, con lo que continu
LINFOMAS B Y T
TABLA III. Evolucin histrica de los sistemas de clasificacin histol-

gica.
Gall y Mallory Custer y Bernhard Gall y Rappaport* Rappaport*
Lymphocytic Lymphocytic Well Differentiated LWD
Lymphoblastic Lymphosarcoma Lymphocytic Poorly Differentiated LPD
Histiocytic/Lymphocytic Mixed
Histiocytic
Lymphocytic
Stem Cell Reticulum Cell Sarcoma Stem Cell RCS Histiocytic

Clasmatocytic Histiocytic RCS
Follicular Follicular Nodular Nodular
* En estas clasificaciones cada tipo citolgico puede ocurrir con formas nodulares o difusas.
Modificado de Magrath IT [42].
el confusionismo terminolgico, sobre todo entre diferentes pases o conti-

nentes. Slo desde la aparicin de la llamada Formulacin de Trabajo para
uso Clnico (Working Formulation), promovida por el National Cancer Ins-
titute de los EE.UU. y publicada en 1982 [38], y que fue producto del con-
senso de mltiples especialistas de varios pases, se logr, al menos, que por
primera vez el intercambio de informacin acerca de los LNH fuera posible.
6. LA BIOLOGA EN LA HISTORIA DE LOS LNH
Los estudios sobre la biologa de los procesos neoplsicos, llevados a

cabo en las ltimas dcadas, ha contribuido de una manera fundamental
a conocer y comprender ms y mejor la naturaleza de estas enfermedades
y, a la postre, a disear nuevas y ms efectivas estrategias teraputicas.
Y los LNH son un buen ejemplo de cmo los avances sobre la biologa pue-
den trasladarse a la clnica. La inmunologa, la gentica y la biologa
molecular han aportado una nueva visin, alejada de las consideraciones
puramente morfolgicas del pasado, para la clasificacin, el pronstico y
el tratamiento de los LNH.
LINFOMAS B Y T
12 LINFOMAS B Y T
Uno de los conceptos ms importantes de la inmunologa, desde la

perspectiva de los LNH, ha sido la divisin del sistema inmune en los
compartimentos celular mediado por clulas T y humoral media-
do por las clulas B, lo que aplicado a los linfomas, al reconocerse que
los mismos poseen muchos de los atributos funcionales de las clulas de
las que provienen, ha permitido distinguir las neoplasias linfoides de
clulas T y las de clulas B [39].
Por otro lado, el descubrimiento en 1972 de la existencia de material
cromosmico extra en el cromosoma 14 de las clulas del Linfoma de Bur-
kitt (14q+) [40] y el subsiguiente descubrimiento, en 1976, de que este
material gentico extra era el resultado de una translocacin entre los
cromosomas 8 y 14 [t(8;14)(q24;q32)] [41], iniciaron el estudio de las alte-
raciones cromosmicas, y su relacin con los oncogenes, que se encuen-
tran en el origen de la patogenia de los LNH.
7. EVOLUCIN HISTRICA DEL TRATAMIENTO DE LOS LNH
Paralelo al desarrollo de los conocimientos sobre la biologa de los lin-

fomas, el tratamiento de los mismos, desde una perspectiva histrica, ha
experimentado un cambio espectacular en las ltimas dcadas. Aunque
todava dista mucho de ser satisfactorio, y muchos enfermos con linfoma
mueren por causa del mismo, hemos pasado de una era en la que cual-
quier linfoma era considerado como invariablemente fatal, a otra en la
que una buena parte de los enfermos pueden ser curados definitivamen-
te o, al menos, obtienen una buena respuesta al tratamiento, con largos
perodos libres de enfermedad. Pero slo en los ltimos 30 aos han apa-
recido tratamientos curativos para algunos pacientes con enfermedad
avanzada en el momento del diagnstico. Con anterioridad, slo la Radio-
terapia poda ser un tratamiento eficaz, pero nicamente en los casos con
enfermedad localizada [42].
Hasta el desarrollo de los tratamientos oncolgicos modernos, el arsnico,
generalmente en la forma de solucin de Fowler, fue usado frecuentemente
junto a diversos tnicos para mitigar los sntomas de los pacientes [43],
pero sin que existiera ninguna evidencia del beneficio de tales medidas.
La ciruga, como modalidad nica de tratamiento, tuvo un papel muy
limitado y solo un nmero muy pequeo de pacientes podan curarse con
la excisin de lesiones localizadas [44]; con la excepcin de algunas loca-
lizaciones extraganglionares, donde el papel de la ciruga se ha manteni-
do hasta nuestros das [45].
LINFOMAS B Y T
7.1. Radioterapia
La primera comunicacin sobre el tratamiento con xito del cncer con

radiaciones ionizantes fue publicada en 1899 por Sjgren [46], slo tres
aos ms tarde del descubrimiento de los rayos X por Roentgen. En
1902, Pusey describi el uso de los Rayos X en un caso de Sarcoma de
Clulas Redondas y dos casos de Enfermedad de Hodgkin [47], todos los
cuales obtuvieron una buena respuesta. Ahora bien, en estas primeras
dcadas de la Radioterapia, las respuestas eran siempre temporales e
iban sucedidas de recadas, locales o a distancia, y se acompaaban de
una no desdeable toxicidad sobre la piel y los tejidos blandos irradiados.
No fue hasta el invento del tubo de Coolidge, en 1920, que permiti el
desarrollo de las mquinas de 180, 200 y 250 kV, cuando se dispuso de
tratamientos mnimamente adecuados; aunque el mayor avance en este
campo lo supusieron los aparatos de megavoltaje, que comenzaron a apa-
recer en la dcada de los 50.
Si bien la Radioterapia pronto obtuvo xitos notables en el tratamiento
de la Enfermedad de Hodgkin, en los aos 30 y 40, los resultados en los
LNH fueron mucho menos prometedores, sobre todo por el menos predeci-
ble patrn de diseminacin de los mismos. En 1941, Gall y cols. [29] ya
observaron que los linfomas foliculares respondan mejor a la Radioterapia
que los linfosarcomas o reticulosarcomas. En aquellos poda esperarse
hasta un 65% de respuestas objetivas, mientras que los linfomas ms agre-
sivos slo respondan en un 10% de los casos. Incluso en la moderna era del
megavoltage, la radioterapia no puede considerarse un tratamiento apro-
piado en los linfomas agresivos, ni siquiera para los casos localizados, en los
que existe una elevada probabilidad de recada tras el mismo, y tiene un
papel puramente paliativo o complementario en el tratamiento de los casos
avanzados [48]. Sin embargo, aunque la quimioterapia es el arma funda-
mental, la Radioterapia tiene mltiples aplicaciones en el tratamiento de
los LNH y es un elemento capital en algunas situaciones [49, 50].
7.2. Quimioterapia
La moderna quimioterapia tiene su origen en la Segunda Guerra

Mundial, cuando se estudiaron los efectos biolgicos de una serie de sus-
tancias qumicas con el objetivo de su posible utilizacin como armas de
ataque. Aunque ya se hicieron observaciones durante la Primera Guerra
LINFOMAS B Y T
14 LINFOMAS B Y T
Mundial [51], no fue hasta el levantamiento del secreto militar finaliza-

do el segundo conflicto cuando se conoci el efecto destructivo de la Mos-
taza Nitrogenada sobre los tejidos linfoides y hematopoyticos y comen-
zaron a publicarse las primeras experiencias sobre el uso teraputico de
esta droga [52, 53]. As, en 1947, Wintrobe comunic el efecto beneficio-
so obtenido en 4 de 11 enfermos con LNH a los que trat con Mostaza
Nitrogenada intravenosa [54]. Por su parte, Galton introdujo en 1955, el
Clorambucilo [55], un nuevo agente alquilante, cuyo uso en el trata-
miento de los linfomas indolentes ha demostrado su utilidad hasta nues-
tros das.
Durante los aos 50, 60 y 70 del siglo XX se descubrieron la mayor
parte de los agentes quimioterpicos (alquilantes, antimetabolitos,
alcaloides de la Vinca, antraciclinas, epidofilotoxinas) que hoy conoce-
mos y se fueron ensayando en el tratamiento de los LNH. Los primeros
resultados esperanzadores se comunicaron en el tratamiento de los lin-
fomas infantiles [56] y en el linfoma de Burkitt africano [57]. Sin
embargo, la curacin de algunos LNH con combinaciones de quimiote-
rapia, sin duda uno de los mayores logros de la Oncologa, no fue posi-
ble hasta bien entrada la dcada de los 70. Fue el grupo de trabajo del
NCI, el primero en publicar el papel potencialmente curativo de una
combinacin de agentes quimioterpicos Ciclofosfamida, Vincristina,
Prednisona, con o sin Procarbazina en los estadios avanzados de los
linfomas difusos de clulas grandes [58]. La introduccin de las antra-
ciclinas y del ya clsico esquema CHOP a partir de 1973 [59, 60], marc
un estndar de tratamiento que slo en fechas muy recientes parece
poder ser superado.
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LINFOMAS B Y T
EPIDEMIOLOGA DE LOS LNH
1. INCIDENCIA Y MORTALIDAD GENERALES
Los LNH representan aproximadamente el 4% de todos los tumores

malignos y son responsables del 4% de las muertes por cncer. Aunque
su incidencia muestra unas amplias variaciones entre unos pases y
otros, se aprecia un aumento global y progresivo de los mismos en el
mundo ao tras ao [1-4]. Las causas de este aumento no son bien cono-
cidas, aunque se aduce a la mejora en las tcnicas diagnsticas y al
aumento de la poblacin inmunodeficiente, en especial desde la epidemia
de SIDA; aunque estas razones explican slo parcialmente el constante
aumento del nmero de casos.
La incidencia de LNH aumenta exponencialmente con la edad y son
ms frecuentes en los varones, sobre todo entre los ms jvenes. El
aumento de la incidencia global es mucho mayor que en otros tumores y
se observa en todas las reas geogrficas, si bien es mucho ms acusada
en los pases desarrollados y, especialmente, en los EE.UU., donde la
incidencia ha aumentado entre 1973 y 1987 en un 50% [5]. Paralelo al
aumento de la incidencia, tambin se observa un aumento de la mortali-
dad, aunque menos acusado, lo que puede traducir mejoras en el trata-
miento de los mismos. De hecho, la supervivencia a los 5 aos para los
pacientes con LNH ha mejorado en Europa en un 12% entre 1978 y 1989
[6]. Las tasas calculadas para el ao 2000 de incidencia y mortalidad
para Europa y los EE.UU. pueden apreciarse en la tabla I, [7]. Para los
datos actualizados del resto de los pases del mundo, pueden consultarse
a travs de Internet la bases de datos de la Agencia Internacional de
Investigaciones sobre el Cncer (http://www-dep.iarc.fr) y, en particular
LINFOMAS B Y T
20 LINFOMAS B Y T
TABLA I. Clculos de incidencia y mortalidad por linfomas no Hodgkin

en el mundo (Globocan, 2000).
mbito Incidencia Mortalidad
Tasa cruda Tasa ajustada Tasa cruda Tasa ajustada

poblacin poblacin
mundial mundial
hombres 5,46 6,10 3,06 3,44
Todo el mundo
mujeres 4,02 3,97 2,26 2,21
hombres 20,48 16,12 9,36 7,06
EE.UU.
mujeres 16,61 10,88 8,08 4,74
hombres 14,63 10,13 7,97 5,16
Europa (norte)
mujeres 12,19 6,90 6,75 3,41
hombres 13,24 9,22 5,92 3,76
Europa (sur)
mujeres 10,97 6,30 5,14 2,59
hombres 7,74 6,58 3,92 3,32
Europa (este)
mujeres 5,66 3,93 2,52 1,73
mujeres 15,91 11,13 7,27 4,62
Europa (oeste)
hombres 12,55 7,09 6,46 3,10
hombres 11,66 8,34 5,92 3,75
Espaa
mujeres 10,85 6,33 4,92 2,48
Tasas por 100.000.

Referencia: IARC (Agencia Internacional de Investigaciones sobre el Cncer / Lyon).
Internet: http://www-dep.iarc.fr/globocan/globocan.html.
el programa GLOBOCAN de la misma agencia (http://www-dep.iarc.fr/

globocan/globocan.html).
En los EE.UU., los LNH son ya el 5 tumor en incidencia y el 6 en
mortalidad, calculndose en unos 56.800 los casos nuevos diagnosticados
durante el ao 1999 y en 25.700 las muertes causadas por los mismos [2].
Debido a que se presentan en todas las edades, con una significativa pro-
porcin de pacientes jvenes, las muertes por LNH suponen una gran
prdida en aos / persona, lo que los sita entre los primeros lugares en
cuanto al impacto econmico que producen [8].
Como se ha comentado, existen amplias variaciones en la incidencia
de los LNH entre unos pases y otros, sin que se tenga una explicacin
clara para ello. En general, podemos decir que son ms frecuentes en
LINFOMAS B Y T
EPIDEMIOLOGA DE LOS LNH 21
los pases desarrollados y menos en los subdesarrollados o en vas de

desarrollo [7].
2. TIPOS HISTOLGICOS
No se conocen con exactitud las diferencias de incidencia de los dife-

rentes subtipos histolgicos entre distintos pases, en parte por la confu-
sin de las clasificaciones y en parte por que este extremo no es recogido
por la Clasificacin Internacional de Enfermedades. Sin embargo, se
conoce que la incidencia de linfomas foliculares es mucho mayor en los
EE.UU., Reino Unido y Sudfrica que en el resto del mundo y que los lin-
fomas T son mucho ms frecuentes en extremo oriente que los pases
desarrollados de occidente [9].
nicamente para los EE.UU. se conoce bien la incidencia de los sub-
tipos histolgicos, de acuerdo a la clasificacin de la Formulacin de Tra-
bajo, por los datos recogidos por el programa Surveillance Epidemiology
and End Results (SEER) [10] (tabla II), que obtiene datos de aproxima-
damente el 10% de la poblacin de dicho pas; y por los datos del Natio-
TABLA II. Incidencia porcentual de los subtipos histolgicos de LNH

segun la WF en EE.UU. en el perodo 1973-1987.
%
L. BAJO GRADO
L. linfoctico c. Pequeas 10,5
L. Folicular 16,6
L. GRADO INTERMEDIO
Difuso c. Pequeas hendidas 13,2
DCGB, Mixto e Inmunoblstico 38,0
L. ALTO GRADO
Linfoblstico 1
Burkitt 2,5
OTROS 3,5
LNH NO ESPECIFICADO 14,7
LINFOMAS B Y T
22 LINFOMAS B Y T
nal Cancer Data Base [11]. Los subtipos ms frecuentes son, con dife-
rencia, los difusos de clula grande y los foliculares. A lo largo de los
ltimos 15 aos, adems del aumento global, se han observado cambios
en la proporcin de los diferentes linfomas. As, mientras permanece
estable la incidencia de L. Linfoctico de Clulas Pequeas, aumentan
de manera notable los L. Foliculares y los de Clula Grande. El aumen-
to llamativo del subtipo Inmublastico y del L. de Burkitt se explica por
la eclosin del SIDA, siendo estas variedades las ms comnmente aso-
ciadas a esa enfermedad. Por el contrario, ha disminuido el nmero de
casos comunicados de L. Difuso de Clulas Pequeas Hendidas, pro-
bablemente por un efecto de reclasificacin y mejor precisin en el diag-
nstico histolgico.
Un hecho llamativo y constante es el aumento de los LNH de presen-
tacin extraganglionar en todas las series [2, 10-11].
3. VARIACIONES DEBIDAS A LA EDAD
Los LNH muestran una incidencia creciente con la edad en todos los
pases, si bien los picos de mxima incidencia dependen en parte de la
estructura de las pirmides de poblacin de cada pas. As, en los pases
subdesarrollados, en los que la mayor fraccin de poblacin son los jve-
nes, tienen una mayor incidencia global de LNH entre stos. Por contra,
en los pases desarrollados ocurre lo contrario. Ello puede explicar las
variaciones en la incidencia especfica por edades entre diferentes pases
y que se matizan en parte al se expresadas en forma de tasas ajustadas
a la poblacin mundial. En los EE.UU. el mayor pico se produce entre los
60-64 aos para los hombres y entre los 70-74 para las mujeres, al igual
que en otros pases occidentales. En Rumania, Uruguay, Venezuela,
Mauritania o Kuwait el pico se observa entre los 55-64 aos y en Egipto
entre los 45-54 aos.
Existen, a su vez, amplias variaciones de los subtipos histolgicos en
funcin de la edad. As, los linfomas de alto grado de malignidad repre-
sentan el 28% de los LNH en edades inferiores a los 35 aos y, sin embar-
go, slo un 6-7% por encima de esa edad. Por contra, los linfomas de baja
malignidad son rarsimos en los nios, suponen un 16% de los LNH por
debajo de los 35 aos y aumentan porcentualmente en edades avanzadas,
un 28% por encima de los 35 aos [12].
LINFOMAS B Y T
4. VARIACIONES TEMPORALES
Se conocen tambin las variaciones que se han producido a lo largo del

tiempo. Entre la poblacin de los EE.UU. la incidencia ajustada por edad
ha aumentado desde el 8,9:100.000 al 12,4:100.000 entre los perodos
1973-77 y 1983-87 [10]. Pero si nos remontamos al perodo 1950-1985
el aumento ha sido del 123% [13]. En este mismo perodo la mortalidad
por linfomas aument desde el 2,9:100.000 al 5,9:100.000, es decir, un
aumento del 100%. Este aumento de la incidencia y la mortalidad se ha
producido sobre todo a expensas de la poblacin mayor de 65 aos. La
diferencia entre el aumento de la incidencia y el aumento de la morta-
lidad indica una mejora en los resultados del tratamiento. As, la
supervivencia relativa a 5 aos pas del 28% en 1950-54 al 57% entre
1985-88 [11]; si bien esta mejora de los resultados teraputicos es
mucho ms evidente entre los nios y adultos jvenes que entre los
pacientes de edades ms avanzadas, donde la mejora parece ser ms
modesta [14].
5. INFLUENCIA DEL SEXO Y LA RAZA
Los LNH en general han sido tradicionalmente ms frecuentes entre

los hombres (relacin 1,4:1 en 1950) y lo siguen siendo, y el aumento glo-
bal de la incidencia se aprecia en ambos sexos, por lo que las diferencias
entre ambos se mantienen [10].
Entre los subtipos histolgicos, no existe una distribucin homognea
entre los sexos y as, los linfomas foliculares son ms frecuentes entre las
mujeres y los linfomas difusos son ms comunes entre los hombres.
Las diferencias de incidencia en funcin de la raza han sido bien estu-
diadas en los EE.UU. En general puede decirse que los LNH son ms fre-
cuentes entre las personas de raza blanca, y esta diferencia es ms evi-
dente en la edades avanzadas, para ambos sexos, pero sobre todo para los
hombres. Curiosamente las tasas de incidencia entre las personas de
raza negra en 1981-85 son similares a las de los blancos en el perodo
1947-50. Estas diferencias hacen suponer la existencia de factores de
influencia ambiental, modo de vida, etc. en el origen de los LNH. Aunque
tampoco podemos olvidar que estas diferencias pueden ser debidas a los
distintos estratos socioeconmicos, que pueden ocultar situaciones de
infradiagnstico entre las clases ms bajas. Sin embargo, las diferencias
LINFOMAS B Y T
24 LINFOMAS B Y T
de mortalidad por LNH entre diferentes estratos socioeconmicos pare-

cen haber disminuido notablemente en los ltimos aos [1].
6. INCIDENCIA Y MORTALIDAD EN ESPAA
En nuestro pas y a travs de los datos aportados por los registros de

cncer de base poblacional (Tarragona, Granada, Murcia, Navarra, Zara-
goza, Pas Vasco, Albacete, Asturias y Mallorca) , existen suficientes datos
para conocer la incidencia y mortalidad de los LNH. Las cifras de inci-
dencia son bastante similares a los encontrados en los pases de nuestro
entorno sociocultural (Francia, Gran Bretaa, Italia, Alemania...) y muy
inferiores a los de los EE.UU. Para el ao 2000 se calcula una incidencia
TABLA III. Mortalidad por linfomas no Hodgkin en Espaa 1992-1998.
Ao Datos
N muertes Tasa cruda Tasa ajustada Tasa ajustada

poblacin poblacin
europea mundial
hombres 943 5,20 5,28 3,82
1992
mujeres 760 4,15 3,58 2,34
hombres 912 4,79 4,65 3,34
1993
mujeres 809 4,08 3,11 2,17
hombres 1.049 5,48 5,27 3,76
1994
mujeres 915 4,60 3,45 2,41
hombres 1.074 5,60 5,22 3,67
1995
mujeres 927 4,63 3,38 2,34
hombres 1.068 5,56 5,13 3,62
1996
mujeres 983 4,90 3,50 2,38
hombres 1.138 5,92 5,37 3,73
1997
mujeres 984 4,90 3,48 2,42
hombres 1.094 5,68 5,08 3,57
1998
mujeres 1.065 5,29 3,56 2,40
Tasas por 100.000.

Referencia Internet: Centro Nacional de Epidemiologa (CNE) http://193.146.50.130/cancer/.
LINFOMAS B Y T
tasa cruda del orden de 11,66:100.000 para los hombres y de

10,85:100.000 para las mujeres (tabla I), lo que supone unos 4.500 nue-
vos casos [7].
En cuanto a la mortalidad, los ltimos datos disponibles, referidos
a 1998, indican una tasa cruda de 5,68:100.000 para hombres y de
5,29:100.000 para mujeres, con una ligera tendencia al alza en los lti-
mos aos [15-17] (tabla III). Durante el ao 2000 se calcula que habrn
muerto en Espaa 2.150 personas por LNH.
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LINFOMAS B Y T
ETIOLOGA
FACTORES ETIOLGICOS
Aunque la etiologa, entendida como causa de los LNH, es desconocida,

existen una serie de evidencias, tanto biolgicas como epidemiolgi-
cas, que relacionan el origen de los LNH con la infeccin por determi-
nados virus, con factores de tipo ambiental y con determinadas alte-
raciones genticas hereditarias. Probablemente no exista ningn factor
capaz de explicar por s mismo el origen de los diferentes tipos de
LNH y su aparicin sea el resultado de una combinacin de factores
etiolgicos.
1. LA HIPTESIS VIRAL
En la actualidad existen mltiples evidencias directas e indirectas

acerca del posible efecto causal de los virus en esta enfermedad. Los
agentes virales pueden contribuir al desarrollo de LNH a travs de varios
mecanismos. Pueden ser la causa de un estmulo antignico crnico; pue-
den actuar como inmunosupresores; y en algunos casos pueden alterar la
capacidad proliferativa de las clulas linfoides e inhibir el mecanismo de
la apoptosis [1].
Hay datos convincentes para creer que los virus causan ciertos tipos
de linfomas en roedores, aves, gatos y ganado vacuno [2, 3]. La enferme-
dad de Marek, un linfoma que afecta a las gallinas, est causada por un
virus ADN, parecido al Herpesvirus, y puede ser prevenida actualmente
por vacunas [4].
LINFOMAS B Y T
28 LINFOMAS B Y T
Los virus sobre los que existen mayores evidencias sobre su posible
papel causal en los LNH son el virus de Epstein-Barr, el Herpesvirus tipo
8 o virus del Sarcoma de Kaposi, los Oncorretrovirus HTLV-1 y HTLV-2
y el virus de la Hepatitis C [5-7]. En el caso del SIDA, enfermedad en la
que se produce un nmero elevado de LNH, no se ha demostrado un
papel oncognico directo del virus VIH.
1.1. Virus de Epstein-Barr
En los seres humanos existe una extensa evidencia experimental

acerca de la estrecha relacin entre el Virus de Epstein-Barr (VEB) y el
linfoma descrito por Burkitt en el continente africano [8]: Se han iden-
tificado anticuerpos Anti-VEB en el suero de los pacientes y se han
encontrado secuencias del ADN del VEB en el genoma de las clulas del
Linfoma de Burkitt [9]. Sin embargo, esta asociacin no es tan evidente
en los casos de L. de Burkitt que aparecen en otros pases distintos de
frica.
El VEB es ubicuo en todo el mundo y su infeccin es muy frecuente y
suele pasar desapercibida en la infancia. Su expresin clnica ms cono-
cida es la mononucleosis infecciosa y se produce en la adolescencia en
aquellos sujetos que no han entrado en contacto con el virus en edades
ms tempranas.
Su papel etiolgico no slo se ha demostrado en el Linfoma de Burkitt
africano. La integracin de su genoma se ha demostrado tambin en
otros LNH de pacientes inmunodeprimidos, en el carcinoma de nasofa-
ringe, en la Enfermedad de Hodgkin y en otros linfomas B y T.
El VEB es un virus -Herpes que tras la primoinfeccin nunca es erra-
dicado del organismo y permanece presente en algunas subpoblaciones
de linfocitos B. Sin embargo, en condiciones normales, la proliferacin de
estas clulas B infectadas es controlada por la respuesta inmune media-
da por los linfocitos T citotxicos.
En condiciones experimentales, se han demostrado diversos mecanis-
mos por los cuales el VEB puede contribuir al desarrollo de LNH. Estos
mecanismos patognicos son, en resumen, lo siguientes [10-14]:
Aumento de la supervivencia de los Linfocitos B por inhibicin de la

apoptosis. El VEB puede tener una actividad bcl-2-like o aumentar
la expresin de dicha protena.
LINFOMAS B Y T
ETIOLOGA 29
Induccin de la proliferacin celular. La potente accin inductora

del VEB sobre la proliferacin de los linfocitos B est en relacin
con la actividad de diversas protenas codificadas por el genoma del
virus; entre ellas LMP1, que tiene un claro efecto oncognico,
EBNA2, BCRF1 y EBNA-LP.
Induccin de recombinasas. La infeccin por EBV produce una

induccin de los genes activadores de las recombinasas RAG1 y
RAG2, que a su vez producen inestabilidad gentica y pueden con-
tribuir a la aparicin de translocaciones cromosmicas con efecto
patognico.
Escape de la respuesta inmune mediada por linfocitos T citotxicos.
Estos efectos biolgicos del VEB puede ser causa de LNH a travs de
un proceso cuyo resumen puede ser el siguiente [15]:
1. Incremento de la vida de los linfocitos B tras la infeccin viral.
2. Proliferacin e incremento del nmero de linfocitos B infectados

por VEB.
3. Activacin de oncogenes durante la expansin de las clulas B.
Si bien es cierto que existen numerosas evidencias sobre el papel del

VEB en el origen de algunos tipos de LNH, en algunos casos las pruebas
no son definitivas y podran aportarse explicaciones alternativas: desde
una contaminacin de los cultivos celulares por virus ubicuos, hasta una
infeccin viral in vivo producida despus de la transformacin maligna.
1.2. Herpesvirus tipo 8 o Virus del Sarcoma de Kaposi
Debido a su peculiar distribucin geogrfica, con variaciones notables

de la incidencia entre unas regiones y otras, y a las grandes diferencias
de prevalencia entre los distintos grupos de riesgo para el SIDA (muy fre-
cuente en homosexuales y raro en mujeres y adictos a drogas intraveno-
sas) desde hace aos se vena sospechando un origen infeccioso del Sar-
coma de Kaposi, sobre la base de estudios epidemiolgicos.
LINFOMAS B Y T
30 LINFOMAS B Y T
Sin embargo, el descubrimiento del Herpesvirus tipo 8 a partir de

1994 [16] y su presencia en las clulas tanto del sarcoma de Kaposi como
del Linfoma de Cavidades [17, 18], estableci una evidencia clara sobre
el papel de este virus en la linfomagnesis. Aunque su mecanismo de
accin no esta totalmente aclarado, se sabe que su genoma contiene
genes que pueden actuar como oncogenes, algunos con actividad bcl-2-
like [19] o IL-6-like [20], otros actan como ciclinas [21] y otros codifican
protenas que alteran la matriz extracelular [22], entre otros.
1.3. Oncorretrovirus humanos (Virus HTLV)
Una de las pruebas ms convincentes para la etiologa viral de los

LNH humanos proviene de los estudios sobre la Leucemia/Linfoma de
clulas T del Adulto, enfermedad endmica en el suroeste del Japn
[23] y el Caribe [24], aunque con casos aislados en otras partes del
mundo.
Como ocurre con el linfoma de Burkitt africano y el sarcoma de Kapo-
si, la Leucemia/Linfoma de clulas T del adulto tiene una distribucin
epidemiolgica caracterstica que haca sospechar su relacin con algn
agente infeccioso. Pero las pruebas convincentes fueron aportadas por
Gallo y su grupo, quienes identificaron un virus ARN tipo-C en algunos
pacientes con neoplasias de clulas T maduras [25], al que denominaron
Virus de la Leucemia/Linfoma de clulas T Humana o Virus Linfotrpi-
co para las clulas T Humanas (HTLV) y que pronto demostr ser un
retrovirus nico, adquirido exgenamente y no relacionado con otros
retrovirus conocidos hasta ese momento [26].
Estudios subsiguientes han verificado estos hallazgos, tanto en la
poblacin de linfomas T endmicos de Japn [27], como en los casos que
se producen en los EE.UU. [28].
Con posterioridad a la identificacin del HTLV (ahora conocido como
HTLV-I) y de su asociacin con los linfomas T del adulto, han sido des-
critos otros cuatro miembros de esta familia de retrovirus: HTLV-II,
identificado en algunos pacientes con formas atpicas de Leucemia de
Clulas Peludas [29]; HTLV-III (o VIH-1), que es el agente causante del
Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) [30, 31]; HTLV-IV (o
HIV-2), aislado en pacientes africanos con SIDA [32]; por ltimo, ha sido
descrito el HTLV-V, como posible agente causal de ciertos linfomas T
cutneos [33].
LINFOMAS B Y T
ETIOLOGA 31
El mecanismo preciso por el que la infeccin por HTLV-I induce la

transformacin maligna in vivo no es conocido en su totalidad. Se sabe
que la infeccin causa una expansin clonal de los linfocitos T CD4+ y en
los experimentos in vitro la transformacin parece estar ligada a la repli-
cacin viral [34]. Sin embargo, las muestras de clulas de tumor fresco
de pacientes con Linfoma T del adulto asociado a HTLV-I rara vez expre-
san ARN-mensajero. Como la proliferacin de las poblaciones T induci-
da por el HTLV-1 no es causa suficiente para explicar su comportamien-
to maligno, son necesarios otros cambios moleculares. A este respecto, el
genoma del virus codifica para dos protenas con importantes funciones
reguladoras, tax y rex, que pueden modificar el desarrollo y funcionalis-
mo de las clulas T y que pueden estar en el origen de su transformacin
a linfoma.
De todos modos, en las regiones endmicas hay muchos pacientes
infectados por el HTLV-I y, sin embargo, slo unos pocos desarrollan lin-
fomas T, por lo que deben existir factores del propio husped que afectan
la transformacin de los linfocitos por parte del virus.
El HTLV-1 est relacionado con una enfermedad cuya distribucin
epidemiolgica es similar a la del Linfoma T del Adulto, salvo por su
menor prevalencia en Japn. Se trata de la Paraparesia Espstica Tro-
pical y en las neuronas de los pacientes afectos se ha aislado el virus
[35]. El porqu unos pacientes infectados desarrollan la encefalomieli-
tis, otros un linfoma y otros son portadores asintomticos permanece
sin aclarar. Parece ser que los aquellos que desarrollan Linfomas T
son con ms frecuencia los que expresan ciertos tipos de antgenos
HLA (A26, DQw3); mientras que los que sufren la mielopata expresan
haplotipos HLA diferentes (A11, Bw52, Cw1...) [36]. Este fuerte des-
equilibrio sugiere que el complejo mayor de histocompatibilidad est
relacionado en la patognesis de la enfermedad promovida por el
HTLV-I.
1.4. Otros virus linfotrpicos: HBLV
Adems de la relacin entre el VEB (de tropismo B) y del HTLV-I (de

tropismo T) con los linfomas, un tercer tipo de virus ha sido aislado, en
pacientes con SIDA y Linfoma, por Gallo y su grupo, el HBLV o virus del
Linfoma B Humano [37]. Parece ser un virus relacionado con la familia
de los Herpesvirus y es capaz de transformar in vitro a las clulas B
LINFOMAS B Y T
32 LINFOMAS B Y T
humanas. Sin embargo, su papel en la linfognesis humana an no ha

sido aclarado.
1.5. Virus de la Hepatitis C
La relacin del virus de la Hepatitis C (VHC) con el origen de los

LNH se bas, inicialmente, en estudios epidemiolgicos realizados en
Italia y en los que se demostraba una alta incidencia de seropositividad
para el VHC entre los pacientes con LNH [38], especialmente aquellos
con linfoma MALT [39], en relacin con la poblacin general. Sin embar-
go, estos datos no han sido corroborados por otros autores en distintas
zonas geogrficas [40, 41], ni tan siquiera para los casos MALT [42].
Tambin los estudios realizados en Espaa demuestran una incidencia
mayor a la esperada, aunque ofrecen unos resultados muy variables [43-
45].
Por otro lado, parece clara la relacin entre la infeccin por VHC y la
Crioglobulinemia Mixta Esencial tipo II, que se considera actualmente
un trastorno linfoproliferativo indolente [46, 47].
Todos estos datos discordantes, junto a la falta de evidencia clara en
estudios moleculares y virolgicos, hacen que la relacin etiolgica del
VHC con los LNH todava no pueda asegurarse y slo estudios prospec-
tivos en marcha podrn aportar la respuesta [48].
2. HELICOBACTER PYLORI Y LINFOMAS GSTRICOS
Un nuevo y en cierto modo sorprendente apartado en el captulo de los

factores etiolgicos ha aparecido en los ltimo aos, al establecerse una
relacin ms que evidente entre la infeccin gstrica por una bacteria,
Helicobacter Pylori, y el riesgo de padecer un linfoma de tipo MALT de
esta localizacin [49, 50]. Aunque esta relacin etiolgica ha sido contes-
tada por algunos autores [51, 52] la demostracin de la regresin de lin-
fomas gstricos de baja malignidad y de tipo MALT tras la erradicacin
de la infeccin por Helicobacter [53], apoya el papel causal del microor-
ganismo en el desarrollo de linfomas. Esta hiptesis plantea nuevas pers-
pectivas en el conocimiento del origen de los LNH y abre posibilidades
teraputicas radicalmente diferentes a las empleadas hasta ahora en el
control de estas enfermedades.
LINFOMAS B Y T
ETIOLOGA 33
3. FACTORES ETIOLGICOS DE TIPO MEDIOAMBIENTAL Y

LABORAL
Diversas observaciones epidemiolgicas han intentado relacionar la apa-

ricin de LNH con la exposicin medioambiental o laboral a diversos agen-
tes qumicos o fsicos. Los datos disponibles son incompletos y no siempre
concordantes, por lo que es difcil extraer conclusiones. En cualquier caso,
los factores ms comentados en la bibliografa son los siguientes.
3.1. Exposicin Laboral
Parece existir un aumento del nmero de LNH en determinadas pro-

fesiones, como por ejemplo los granjeros del centro de los EE.UU., en los
que se ha especulado con el posible papel etiolgico de los pesticidas, en
especial del 2,4-D y organofosforados [54-56]. Tambin los trabajadores
del caucho, de las industrias qumicas o que trabajan con productos qu-
micos (pinturas, productos de limpieza, refineras de petrleo, industrias
de algodn y papeleras) parecen tener mayor riesgo en estudios caso-con-
trol [57-66], en especial aquellos que tienen contacto con cidos fenoxia-
cticos, clorofenoles y disolventes. Otros estudios no encuentran esta aso-
ciacin profesional y apuntan que los LNH son ms frecuentes entre las
profesiones de cuello blanco [67]. La exposicin profesional al asbesto
se ha relacionado con LNH de la cavidad oral y del tracto gastrointesti-
nal [68]. Una asociacin muy consistente parece existir entre uso o mane-
jo de tintes para el pelo (personas teidas permanentemente de color
negro, esteticistas y peluqueros) y LNH [69-71].
3.2. Contaminacin ambiental
No se ha podido demostrar asociacin alguna entre la contaminacin

atmosfrica y la incidencia de LNH [72].
3.3. Dieta
Algunos trabajos han estudiado la influencia de la dieta en la inci-

dencia de los LNH y el nico resultado consistente parece ser el mayor
LINFOMAS B Y T
34 LINFOMAS B Y T
riesgo asociado al consumo elevado de leche [73-75]. No hay relacin con

el consumo de carnes, pescados o huevos y es dudosa la relacin con el
caf y el t; por el contrario, las dietas con alto contenido en verduras y
vitamina C parecen ejercer un cierto efecto protector.
3.4. Exposicin solar
Aunque se ha especulado con el papel protector que pudiera propor-

cionar la exposicin solar, al observar una menor mortalidad proporcio-
nal por LNH en los estados del sur de los EE.UU. (inversamente a lo que
ocurre con el melanoma), esta relacin parece ser casual o debida a otros
factores distintos a la radiacin ultravioleta del sol [76].
3.5. Radiaciones ionizantes
Tras las explosiones causadas por las primeras bombas atmicas en la

segunda guerra mundial pareci existir una mayor nmero de casos de
LNH de los esperables. Sin embargo, estudios ms modernos demostra-
ron la escasa relacin existente entre la incidencia de LNH y las radia-
ciones ionizantes [77]. Lo mismo ocurre con las profesiones expuestas a
la irradiacin como los radilogos, en las que no se demuestra un
riesgo mayor al esperado [78].
4. ANTECEDENTES MDICOS Y FAMILIARES
Los familiares de pacientes con LNH tienen un riesgo ligeramente

superior de sufrir un LNH, sobre todo de bajo grado, que la poblacin
general, aunque esta relacin es difcil de analizar porque los casos son
pocos y porque aquellos asociados a inmunodeficiencias familiares en
los que si que existe un mayor riesgo en relacin con la inmunodeficien-
cia podran alterar resultados [79]. Parece ser que el riesgo es mayor
cuando la madre tuvo un LNH, pero es inapreciable cuando el antece-
dente familiar es el padre. Esto se explicara por la existencia de algn
gen en el cromosoma X que sea el responsable de ese mayor riesgo [80].
Entre los antecedentes patolgicos de los pacientes con LNH, son rela-
tivamente frecuentes los casos de cncer, sobre todo Enfermedad de
LINFOMAS B Y T
ETIOLOGA 35
Hodgkin [81-83]. Tambin son frecuentes, aunque el riesgo que suponen

parece ser mnimo, los antecedentes de asma, alergias, artritis reuma-
toide, tuberculosis y mononucleosis infecciosa. Algunas enfermedades
crnicas inflamatorias Sndrome de Sgren, Tiroiditis de Hashimoto,
Sialoadenitis Mioepitelial preceden en muchos casos a la aparicin de
linfomas de la zona marginal.
Por ltimo, el posible riesgo de las transfusiones de sangre para el
desarrollo de LNH ha sido objeto de debate. Aunque algunos estudios
encontraron una asociacin significativa [84], sta no se ha demostrado
en otros [85]. Es posible que este riesgo est limitado al desarrollo de
LNH de bajo grado, donde la asociacin es ms consistente [86], pero se
ha descartado para los LNH agresivos [87].
5. LNH EN LOS ESTADOS DE ALTERACIN DE LA INMUNIDAD
Si tenemos en cuenta que los linfomas derivan de los constituyentes

celulares del sistema inmune, no es sorprendente que los desrdenes aso-
ciados con la regulacin anormal de los linfocitos estn asociados a un
incremento de la incidencia de LNH.
En efecto, la aparicin de LNH se ha asociado en muchos casos a la
existencia de alteraciones de la inmunidad previas en el husped; es
decir, en muchas situaciones de inmunodeficiencia, congnitas, adquiri-
das o iatrognicas, existe un aumento importante de la incidencia espe-
rable de LNH. Estos estados de alteracin de la inmunidad quedan refle-
jados en la tabla I [88, 89]. Ahora bien, es importante sealar que en la
mayora de estos casos se ha establecido tambin una relacin ms o
menos evidente con el VEB [90].
En estos casos, el VEB infecta los Linfocitos B (a travs del receptor
de membrana para el componente C3 del complemento) y esto causa
una expansin policlonal de Linfocitos B. Esta sera controlada, en con-
diciones normales, por los linfocitos T, que eliminaran las clulas B
infectadas [91]. Cuando se produce una inmunodeficiencia de los linfo-
citos T, como ocurre en los casos enumerados en la tabla I, las clulas
B infectadas por el VEB pueden proliferar sin control y, eventualmen-
te, un clon puede escapar al sistema de vigilancia inmunolgica para
volverse autnomo en su proliferacin. En esta situacin, estos clones
celulares tendran un mayor riesgo de desarrollar cambios genticos
capaces de causar un comportamiento neoplsico, como las traslocacio-
LINFOMAS B Y T
36 LINFOMAS B Y T
TABLA I. Estados de alteracin de la inmunidad asociados al desarrollo

de LNH.
INMUNOSUPRESION IATROGNICA.
Trasplantes de rganos.
Inmunosupresion asociada al tratamiento con anticonvulsivantes.
Otros.
SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA).
ESTADOS PRIMARIOS DE INMUNODEPRESIN.
Ataxia-Telangiectasia.
S. de Wiskott-Aldrich.
Inmunodeficiencia comn variable.
Inmunodeficiencia severa combinada.
S. Chediak-Higashi.
Sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X.
ENFERMEDAD DE HODGKIN TRATADA.
COLAGENOSIS Y ENFERMEDADES AUTOINMUNES RELACIONADAS.
S. Sjgren.
Artritis reumatoide.
Lupus eritematoso sistmico.
Tiroiditis de Hashimoto.
Otras.
nes que yuxtaponen oncogenes con genes de expresin celular, como los
que codifican las inmunoglobulinas (ver Captulo de Biologa de los
LNH).
Algunas familias son portadoras de un trastorno conocido como Sn-
drome Linfoproliferativo Ligado al Cromosoma X, que se caracteriza por
la aparicin de Anemia Aplsica, Mononucleosis Infecciosa fatal y LNH
[92]. El que estos pacientes mueran por la mononucleosis o sufran LNH,
posiblemente refleja el grado de alteracin de la reactividad inmune con-
tra el VEB. Aquellos pacientes con una incapacidad absoluta para regu-
lar la proliferacin de las clulas infectadas por el VEB, fallecern como
consecuencia de una infeccin primaria por dicho virus. Sin embargo,
aquellos pacientes que conservan, aunque disminuida, alguna habilidad
para controlar el crecimiento de las clulas infectadas por el VEB, ten-
drn un mayor riesgo de desarrollar una alteracin gentica que produz-
ca un linfoma clonal.
LINFOMAS B Y T
ETIOLOGA 37
Un proceso similar puede ocurrir en los casos de SIDA, en donde el

VIH infectara y daara funcionalmente los linfocitos T encargados de
las funciones reguladoras, mientras el VEB infectara las clulas B, faci-
litando su expansin y aumentando considerablemente el riesgo de desa-
rrollar un Linfoma B [93, 94].
Entre los nios con sndromes de inmunodeficiencia primaria, genti-
camente determinados, el mayor riesgo de desarrollar LNH se produce
en los casos de Ataxia-Telangiectasia, Sndrome de Wiskott-Aldrich,
Inmunodeficiencia Variable Comn, Inmunodeficiencia Severa Combina-
da y en el comentado Sndrome Linfoproliferativo ligado al cromosoma X
[95, 96].
Otro grupo de pacientes con un riesgo marcadamente elevado de pade-
cer LNH son aquellos que han sido sometidos a inmunosupresin iatr-
gena; en particular los receptores de trasplantes [97-99].
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LINFOMAS B Y T
BIOLOGA DE LOS LNH
La fisiologa normal del sistema linfoide es un complejo laberinto bio-

lgico del que son protagonistas un gran nmero de lneas celulares y
lugares anatmicos y un sinfn de mecanismos moleculares de control y
regulacin. Esta gran complejidad explica la dificultad que supone inten-
tar resumir los mecanismos patognicos que conducen al desarrollo de un
LNH. Para ello, se hace necesario recordar algunos conceptos de la fisio-
patologa del sistema inmune y sus posibles relaciones con la linfomag-
nesis.
Por otro lado, la patogenia de un grupo tan heterogneo de enferme-
dades como son los LNH, no puede explicarse a travs de un nico meca-
nismo y, como veremos, en la linfomagnesis estn implicadas muy
diversas alteraciones genticas y moleculares.
1. FISIOPATOLOGA DEL SISTEMA INMUNE Y LINFOGNESIS
1.1. Conceptos Generales
El sistema inmune est compuesto por los compartimentos humo-

ral (B), mediado por anticuerpos circulantes, y celular (T), media-
do por clulas y citoquinas. Cada uno de estos compartimentos consta
de clulas precursoras y de un gran nmero de tipos celulares madu-
ros que realizan diversas funciones. Mientras las clulas B maduras
producen los anticuerpos circulantes y se diferencian unas de otras
precisamente por el tipo de Ac. que secretan, las clulas T se encar-
gan de una serie de funciones reguladoras, que van desde la destruc-
LINFOMAS B Y T
46 LINFOMAS B Y T
cin de clulas infectadas por microorganismos o clulas extraas,

hasta el control de la proliferacin y diferenciacin de las clulas nor-
males [1].
Con el desarrollo de mtodos por los que se pueden identificar subpo-
blaciones de linfocitos funcionalmente diferentes, se ha clarificado que
las neoplasias linfoides pueden tambin distinguirse entre s en virtud de
que posean los atributos de las poblaciones especficas de linfocitos nor-
males de los que provienen [2-6].
La caracterstica esencial de las clulas del sistema inmune es su
habilidad para reconocer antgenos extraos y provocar una respues-
ta adaptativa en forma de produccin de anticuerpos (linfocitos B) o
en forma de clulas especficas y citoquinas (linfocitos T). Para ello,
poseen genes que codifican receptores de Ag. especficos y genes que
codifican inmunoglobulinas o receptores T. Estos genes son esenciales
para la funcin de los linfocitos y sus alteraciones estn en la base del
desarrollo de los LNH. La respuesta adaptativa del sistema inmune
tiene dos rasgos esenciales, su especificidad y su capacidad de memo-
ria.
Debido a la necesidad de reconocer y reaccionar frente a varios millo-
nes de eptopos o determinantes antignicos, las clulas linfoides han
desarrollado sofisticados mecanismos genticos para la generacin de
receptores antignicos diversos. Los genes que codifican estos receptores
antignicos, estn relacionados frecuentemente con las anormalidades
genticas (usualmente translocaciones cromosmicas) que estn en el
origen de las neoplasias linfoides.
1.2. Diversidad del receptor antignico
Tanto las clulas B como las T disponen de mecanismos biolgicos para

generar receptores antignicos especficos. stos, mientras mantienen
una estructura bsica similar, contienen regiones variables que difieren
molecularmente unos de otros. Estas regiones confieren a cada molcula
receptora la capacidad de reaccionar especficamente con un (o con unos
pocos) antgeno de entre los millones a los que se ve expuesta la clula.
Los mecanismos por los que se genera esta diversidad de receptores
antignicos son de capital importancia, no slo para la comprensin de
las bases del reconocimiento inmunolgico especfico, sino tambin para
entender muchos aspectos de las neoplasias linfoides.
LINFOMAS B Y T
BIOLOGA DE LOS LNH 47
El hecho de que los genes que codifican los componentes variables y

constantes de los receptores antignicos, estn separados en el genoma
de la clula y que deban ser reagrupados (para formar genes comple-
tos) en un proceso de mltiples pasos durante la diferenciacin de los lin-
focitos [7-9] tiene diversas repercusiones:
La ms importante es que los loci de los genes del receptor antignico
son particularmente propensos a sufrir traslocaciones cromosmicas.
Esto es as por errores que ocurren en el proceso normal de aproximacin
de las regiones variables a las regiones constantes, o por que estos sitios
son ms frgiles, debido a la necesidad de alterar la estructura de la cro-
matina de largas cadenas de ADN, para permitir el acceso de los enzi-
mas. Una proporcin de estas translocaciones tiene como resultado una
expresin alterada de los genes adyacentes a los puntos de rotura. Cuan-
do dichos genes son importantes para la diferenciacin o la proliferacin,
la translocacin contribuye a, o causa, la neoplasia.
Debido a que el reagrupamiento de los genes del receptor antignico
es nico para cada clon celular, se generar un marcador clonal, alta-
mente especfico, que informar acerca del linaje celular B o T y de su
nivel de diferenciacin.
1.3. Activacin linfocitaria y su regulacin
Otro aspecto relevante de la diferenciacin de los linfocitos normales

es el proceso de la activacin linfocitaria [10, 11]. Debido a la necesidad
de mantener una amplia serie de especificidades antignicas, y debido a
que el encuentro con el antgeno no es continuo sino intermitente, las
clulas linfoides maduras, tanto T como B, permanecen normalmente en
un estadio no proliferativo (resting cells) y slo se activan por el con-
tacto con el Ag especfico con el que son capaces de reaccionar. Esto supo-
ne una ventaja, pues slo es necesario mantener en el cuerpo un nmero
muy pequeo de clulas capaces de reaccionar. Las clulas en reposo que
ya han encontrado su Ag especfico, pueden ser retenidas como clulas de
vida media muy larga, capaces de inducir una rpida expansin clonal al
siguiente encuentro con el Ag. Estas clulas son conocidas como clulas
memoria (memory cells).
De cualquier manera, aunque se necesiten pocas clulas capaces de
reaccionar con un Ag especfico, este sistema tiene tambin desventa-
jas:
LINFOMAS B Y T
48 LINFOMAS B Y T
1. Necesitan ser mantenidos un gran nmero de clones, aunque pro-

bablemente muchos de ellos nunca lleguen a encontrarse con el Ag
con el que pueden reaccionar.
2. El contacto de un Ag determinado con una clula potencialmente
reactiva se volver cada vez menos probable, debido al escaso
nmero de clulas presentes en cada clon Antgeno-especfico.
Adems, se sabe que durante el proceso de la respuesta inmune, la afi-
nidad de los anticuerpos producidos es cada vez mayor. Este proceso,
conocido como maduracin de la afinidad (Affinity Maturation) tiene
unas bases biolgicas complejas que incluyen al menos dos mecanismos,
la hipermutacin somtica (Somatic Hipermutation) y la seleccin
inmune (Immune Selection). Durante esta maduracin, las clulas B
producen Anticuerpos que tienen baja afinidad y que, por tanto, son
capaces de actuar contra una relativamente amplia serie de Ag, inclu-
yendo algunos autoAg [12]. De este modo, tras la activacin por un Ag
con el que reaccionan slo dbilmente, estas clulas tienen la capacidad
de modificar las regiones variables de la Inmunoglobulinas, a travs de
los mecanismos comentados [13], para conseguir una especificidad
mayor. Cualquiera de los clones as modificados, que ha adquirido de ese
modo una alta afinidad antignica, puede estar seleccionado y activado
todo el tiempo necesario, mientras el antgeno est presente. En este sen-
tido, anticuerpos de afinidad cada vez mayor, y por tanto de mayor espe-
cificidad, son seleccionados por las generaciones hijas de las clulas acti-
vadas [10]. Este mecanismo puede obviar la necesidad de la existencia de
un repertorio completo de linfocitos antgeno-especficos en cada sujeto.
Podemos preguntarnos porqu el compartimento de clulas precurso-
ras linfoides persiste durante toda la vida (aunque su nivel decrece con
la edad), a pesar de haberse completado totalmente el repertorio antig-
nico; en cuyo caso el mantenimiento del mismo correra a cargo del con-
junto de clulas memoria. De hecho, en la prctica, se sospecha que los
clones de clulas memoria que no son repetidamente estimulados, aca-
ban muriendo. Si fuera necesario el mantenimiento continuo de todos los
clones de memoria, sera precisa la regeneracin continua de un gran
nmero de clones para asegurar que el repertorio antignico completo
est siempre disponible. Este proceso de reposicin de clulas B, inclu-
yendo un gran nmero de clulas inmunocompetentes vrgenes proviene,
por un lado de las clulas pre-B de la mdula sea y, por otro, de la sub-
poblacin de linfocitos CD5 [14].
LINFOMAS B Y T
La complejidad de los mecanismos que entran en juego en el funcio-

namiento del sistema inmune, debe exigir un estricto control de los mis-
mos. De hecho, las clulas activadas, tras una apropiada expansin clo-
nal, regresan a su situacin inicial (supresin de la proliferacin) en
cuanto el antgeno con el que reaccionaron ha sido eliminado.
El proceso de activacin est asociado a la existencia de Antgenos de
Activacin, tales como el Ki-1, Ki-67, el Receptor de la Transferrina o el
Receptor de la Interleukina 2 (IL-2R) [15]. Estos antgenos de activacin
estn relacionados con el proceso de la proliferacin y con su control (por
ejemplo, muchos de ellos son receptores de factores de crecimiento) y son
generados tras el encuentro con el Ag. Otros pueden ser molculas capa-
ces de reaccionar con las clulas T o sus mediadores qumicos (las linfo-
quinas). Todos estos Ag son reconocidos frecuentemente en la superficie
de las clulas neoplsicas linfoides.
Es importante sealar que la activacin de los linfocitos tambin
entraa diferenciacin. Una clula B en reposo, cuando es activada, se
transforma primero en un inmunoblasto y posteriormente en una clula
plasmtica madura, capaz de producir grandes cantidades de anticuer-
pos especficos. Ahora bien, que los inmunoblastos y las clulas plasm-
ticas sean, en ese sentido, unas clulas ms diferenciadas, no quiere
decir que las clulas en reposo de las que provienen sean clulas inma-
duras. Ms bien son clulas inmunocompetentes, capaces de alterar su
funcin cuando son estimuladas por el Ag apropiado; simultneamente,
su progenie de clulas activadas es capaz tambin de regresar hasta
formar clulas pequeas en reposo, pero con memoria.
Por tanto, tenemos un sistema de diferenciacin de clulas madres
(stem cells) asociado a otro de auto-renovacin: las clulas inmunocom-
petentes provienen, por un lado, de las clulas precursoras inmaduras
(stem cells) y, por otro, de las clulas activadas tras el contacto antigni-
co y que regresan una vez eliminado el Ag (memory cells).
1.4. Esquemas de desarrollo de los linfocitos normales
Han sido propuestos numerosos esquemas para tratar de explicar el

progresivo desarrollo morfolgico y funcional de los linfocitos [16-19].
Esta multiplicidad indica las numerosas lagunas que an persisten en
este campo. As, por ejemplo, los esquemas propuestos por los inmunlo-
gos prestan escasa atencin a las clulas centrofoliculares, que son cla-
LINFOMAS B Y T
50 LINFOMAS B Y T
ves para el desarrollo de un buen nmero de linfomas. Estas clulas s

forman parte del clsico esquema de Lennert [20], que, aunque quiz con
alguna pequea modificacin, puede continuar siendo vlido. Un resu-
men eclctico, quiz demasiado sencillo pero grfico, basado en el pro-
puesto por Magrath [2], puede apreciarse en la figura 1.
1.4.1. Vas de diferenciacin de los linfocitos B normales
En los mamferos, tras el nacimiento, las clulas que seguirn la dife-

renciacin linfoide provienen de clulas madre totipotentes de la mdu-
la sea. Mientras las clulas T seguirn a continuacin una diferen-
Stem cell
linfoide
Progenitor de clulas B Progenitor de clulas T
Clulas pre-B Clulas pretmica
Linfocitos B inmaduros Timocito
Linfocitos B Estmulo Linfocito T

maduros (B 1) antignico perifrico (T 1)
[Clulas centrofoliculares] [Clulas plamacitoides]

Centrobastos-centrocitos Inmunoblasto B Inmunoblasto T
Linfocito B Clulas Clulas Linfocito T

Memoria (B 2) plasmticas linfoplasmocitoides Memoria (T 2)
Fig. 1. Esquema del desarrollo de los linfocitos normales.

LINFOMAS B Y T
0ciacin merced a su paso por un rgano especfico (el timo), no existe

un rgano similar que sirva exclusivamente para las fases precoces de
la diferenciacin de las clulas B. No ocurre lo mismo en las aves, en las
que la Bursa de Fabricius cumple esa funcin. Por ello, la caracteriza-
cin de las clulas B inmaduras no se conoce tan bien como la de sus
homlogas T.
Por otra parte, la mdula sea, el lugar donde ocurre la diferenciacin
primaria de las clulas B, es, a la vez, un rgano linfoide primario y
secundario. Contiene las clulas ms maduras (clulas plasmticas) y las
ms inmaduras (las clulas comprometidas B que an no sintetizan
Inmunoglobulinas). Ello ha dificultado la obtencin de poblaciones puras
de clulas B inmaduras para investigar los estadios de la diferenciacin
precoz, como se ha conseguido con las clulas T. De hecho, la mayor infor-
macin disponible acerca de la secuencia de eventos que ocurren en la
fase de la diferenciacin que es independiente de los antgenos, en el
hombre, ha sido obtenida a partir del anlisis de la Leucemia aguda lin-
foblstica de origen Pre-B [21]. Por ello, no debe olvidarse que la infor-
L. Linfoblstico L. L.C.
Enfermedad de
L. Folicular, L.DCG, L. Burkitts Waldenstrn Mieloma
Stem cell Pre-B B-Precoz B-Intermedia B-Madura Plasmatoide Clula

Plasmtica
CD5
CD19
CD20
CD22
CD52 ? ? ?
Fig. 2. Expresin antignica en las clulas B.

LINFOMAS B Y T
52 LINFOMAS B Y T
macin ha sido obtenida a partir de clulas neoplsicas y, por tanto,

puede no reflejar en algunos aspectos el proceso normal.
El esquema, desde el punto de vista inmunolgico, de los cambios feno-
tpicos que ocurren durante la diferenciacin independiente de antgenos
de las clulas B, queda reflejada en la figura 2 [22].
1.4.2. Vas de diferenciacin de los linfocitos T normales
Debido a que la diferenciacin de los linfocitos T ocurre predominan-

temente en un lugar anatmico especfico, el timo, ha sido ms fcil estu-
diar los estadios madurativos de este linaje celular.
Las clulas Pre-T nacen en la mdula sea y emigran al timo. En l
sufren un proceso de reordenamiento de los genes que codifican sus pro-
pios receptores antignicos y, por tanto, exhiben una progresiva altera-
cin de la expresin de sus marcadores de superficie [8].
Cortical Timo Medular Periferia

Marcador Pretmico
Estadio I Estadio II Estadio III
Tdt
CD1
CD7
CD5
CD2
CD3
TCR-2
CD4
+
CD8
Fig. 3. Desarrollo fenotpico de los linfocitos T.

LINFOMAS B Y T
El esquema de la diferenciacin de los linfocitos T inmaduros y la

expresin cambiante de sus receptores de superficie, queda reflejada en
la figura 3 [23].
1.5. Distribucin anatmica de los linfocitos maduros T y B.

Anatoma del sistema linfoide
Las clulas B y T maduras difieren en su localizacin anatmica en los

tejidos linfoides (fig. 4)[24]. Las clulas T ocupan las regiones paracorti-
cales o interfoliculares de los ganglios linfticos y de los tejidos linfoides
asociados a mucosas. En el bazo, los linfocitos T se encuentran predomi-
nantemente en las regiones periarteriolares de los corpsculos de Malp-
higio. A diferencia de las clulas B, las T deben ser activadas en el lugar
inicial donde ocurre la exposicin al antgeno (por ejemplo la piel, pul-
mn, intestino). Ello puede explicar, en parte, la alta frecuencia de
localizaciones extraganglionares en las neoplasias de clulas T.
Seno subcapsular Cpsula colgena

(marginal)
Corteza
Paracorteza
Vnula de
endotelio alto Mdula
Folculo primario Linftico eferente
Arteria
Vena
Centro germinal del
folculo secundario
Trabculas
Linftico aferente
Fig. 4. Estructura anatmica de los ganglios linfticos

LINFOMAS B Y T
54 LINFOMAS B Y T
Los linfocitos B se encuentran en su mayor parte en los folculos lin-

foides de los ganglios linfticos, bazo, placas de Peyer y otros rganos
linfoides. Los folculos linfoides primarios son aquellos compuestos por
una poblacin homognea de linfocitos pequeos. Los folculos linfoides
secundarios, que se observan tras la estimulacin antignica, son aque-
llos que contienen un centro germinal, un rea expandida de clulas lin-
foides pequeas y grandes (centrocitos y centroblastos) rodeada por una
zona, llamada del manto, en forma de media luna creciente, cuya conve-
xidad mira al borde externo del ganglio linftico, y que est formada por
linfocitos maduros. El centro germinal es el lugar de la expansin clonal
de los linfocitos B tras la estimulacin antignica. En las zonas de clu-
las B grandes, puede apreciarse una infiltracin de clulas T que, sin
embargo falta en las zonas de clulas pequeas.
Las clulas B activadas abandonan el centro germinal y el ganglio lin-
ftico a travs de los cordones medulares y emigran a la mdula sea
donde, transformadas en clulas plasmticas, producirn la mayor can-
tidad de anticuerpos.
De este modo, la circulacin de los linfocitos se establece desde la
mdula sea a la sangre perifrica y de all a los ganglios linfticos y al
bazo. Desde stos, las clulas diferenciadas volvern a la mdula sea y
las clulas memoria reentrarn en la sangre y la circulacin linftica.
2. SUBDIVISIN FENOTPICA DE LOS LINFOMAS
Los LNH parecen proceder de todas las subpoblaciones celulares lin-

foides, incluyendo los linfocitos B y T y sus precursores. As pues, puede
establecerse una primera divisin [25]:
LNH derivados de Precursores B.
LNH derivados de Precursores T.
LNH derivados de Clulas Inmunocompetentes B.
LNH derivados de Clulas Inmunocompetentes T.
Las neoplasias causadas por alteraciones genticas en los precursores (L.
Linfoblstico), es ms probable que ocurran en la niez, donde el tamao de
ese compartimento celular, a juzgar por el tamao relativo del timo y de la
mdula sea, es mayor. Por el contrario, los linfomas que ocurren como con-
secuencia de alteraciones en las poblaciones celulares ms diferenciadas (la
mayora de los linfomas difusos agresivos), se producirn con mayor fre-
LINFOMAS B Y T
cuencia en los adultos, al aumentar gradualmente, a lo largo de la vida, las

exposiciones reiteradas de las clulas inmunocompetentes a los antgenos.
En los casos en los que se produce un bloqueo especfico de la diferen-
ciacin, se acumularn, de modo lento pero progresivo, clulas ms dife-
renciadas pero detenidas en algn punto de su maduracin (por ejemplo,
los linfomas foliculares). El tiempo necesario para generar una neoplasia
por ese mecanismo puede explicar el porqu los linfomas foliculares son
prcticamente desconocidos en los nios.
2.1. Linfomas B [26-29]
2.1.1. LNH derivados de Precursores de las clulas B
Las neoplasias derivadas de precursores B, generalmente se diagnos-

tican como Leucemias Agudas Linfoblsticas Pre-B. Son muy raros los
tumores de clulas Pre-B que se presentan en forma de masas slidas en
los ganglios linfticos, sin afectacin de mdula sea; aunque han sido
descritos [30, 31].
2.1.2. LNH derivados (presumiblemente) de clulas Pre-Centro-

foliculares
Las neoplasias B derivadas de estas clulas incluyen los Linfomas

Linfocticos de Clulas Pequeas (LCP) y los Linfomas de Burkitt. Estos
linfomas, de comportamiento clnico tan dispar, parecen provenir del
mismo punto de la escala de diferenciacin, pero a travs de cambios
genticos muy diferentes. En el caso de los Burkitt, se producen como
resultado de grandes anormalidades en la regulacin de la proliferacin,
dando lugar a un tumor muy agresivo de rpido crecimiento. Por el con-
trario, en los LCP, parece ocurrir un bloqueo de la diferenciacin con el
resultado de un acmulo de clulas de elevada vida media.
2.1.3. LNH derivados de clulas Foliculares
Los linfomas ms frecuentes en los pases desarrollados derivan de

clulas centrofoliculares (centrocitos y centroblastos): Linfomas Folicula-
res y Linfomas Difusos de Clulas Grandes B (LDCGB).
LINFOMAS B Y T
56 LINFOMAS B Y T
2.1.4. LNH derivados de las clulas del manto folicular
A partir de este tipo celular, se desarrollan los Linfomas de las Clulas

del Manto (Mantle Cell Lymphoma), con sus diferentes subvariedades [32].
2.1.5. LNH derivados de Inmunoblastos
En los ganglios linfticos normales, las clulas B activadas, que

comienzan a secretar inmunoglobulinas, abandonan el centro germinal a
travs de los cordones medulares. Estas clulas a menudo tienen carac-
tersticas plasmacitoides, resultado de un gran desarrollo del retculo
endoplsmico rugoso y del aparato de Golgi (necesarios para la gran pro-
duccin de Inmunoglobulinas). Los tumores derivados de estas clulas
son los Linfomas Inmunoblsticos B, actualmente considerados como
una de las variantes del LDCGB.
Otro tipo de linfoma de clulas grandes, diferente de los LDCGB, son los
Linfomas Anaplsicos de Clulas Grandes CD30(Ki-1), que tienen caracte-
rsticas fenotpicas similares a algunos tipos de clulas B parafoliculares
activadas [33]. Si bien, los Linfomas Anaplsicos presentan, en la mayora
de los casos, un fenotipo inmunolgico T y, en menor medida, B o nulo.
2.2. Linfomas T
2.2.1. LNH derivados de Precursores de las clulas T
Los linfomas derivados de esta poblacin de clulas precursoras se diag-

nostican en la clnica como Leucemia Linfoblstica Aguda Pretmica o
como Linfoma Linfoblstico. La diferencia entre leucemia y linfoma hace
referencia, en este caso, nicamente a la localizacin predominante de las
clulas malignas, ms que a diferencias morfolgicas o inmunofenotpicas.
2.2.2. LNH derivados de Clulas T Perifricas (Postmicas)
Aqu se incluyen la gran cantidad de tipos histolgicos de Linfomas de

clulas T Perifricas, de presentacin ganglionar o extraganglionar (Ver
Captulo de Histopatologa).
LINFOMAS B Y T
3. MECANISMOS DE GENERACIN DE LAS NEOPLASIAS

LINFOIDES
El primer atributo de las neoplasias linfoides (y de las neoplasias en

general) es su autonoma, por la cual las clulas no respondern de
manera apropiada a la compleja serie de mecanismos reguladores que
gobiernan la proliferacin y la diferenciacin de las clulas linfoides nor-
males.
El proceso por el que se genera una neoplasia linfoide, como en la
mayora de los cnceres humanos, es debido a la acumulacin progresiva
y clonal de varias lesiones genticas que afectan a protooncogenes y
genes supresores de tumores y que tiene como resultado que una clula
normal, o un clon celular, se vuelve refractaria a la regulacin de su dife-
renciacin y proliferacin. Estos cambios genticos pueden ser inducidos
por mutacin, translocacin o deleccin del material gentico, o por inser-
cin de genes extraos (por ejemplo, genes de origen viral) en las clulas.
A diferencia de otros tumores, en los LNH el genoma es relativamen-
te estable y carecen de inestabilidad de microsatlites. Las clulas linfo-
matosas se caracterizan por pocas, y a veces una sola, anormalidades
genticas no aleatorias. El mecanismo principal, aunque no el nico, de
activacin de protooncogenes en los LNH son las translocaciones cromo-
smicas. stas colocan al protooncogn junto a regiones regulatorias de
la expresin de otros genes, lo que provoca su desregulacin y sobreex-
presin [34]. No conocemos bien la causa ltima de estas translocaciones
el porqu ocurren, pero podran ocurrir como consecuencia azarosa
de errores en el proceso de recombinacin de genes necesario para la sn-
tesis de inmunoglobulinas o receptores antignicos.
Adems de las translocaciones, existen otras alteraciones genticas
capaces de conferir el fenotipo maligno a las clulas linfoides. La inacti-
vacin de genes supresores, como ocurre con p53 en los linfomas folicu-
lares transformados o los linfomas de Burkitt, es uno de ellos y se pro-
duce como consecuencia de mutaciones puntuales en uno de los alelos o
por deleccin de material gentico. Asimismo, existen casos de LNH aso-
ciados a delecciones cromosmicas por ejemplo la deleccin de 6q y
13q en los que no se encuentra otra alteracin molecular, lo que sugie-
re que esta prdida de material gentico tiene un papel patognico, quiz
por la prdida de genes supresores an no conocidos [34].
Otro mecanismo gentico asociado al desarrollo maligno en los LNH
puede ser la insercin de genes extraos en el genoma de los linfocitos.
LINFOMAS B Y T
58 LINFOMAS B Y T
La infeccin por virus oncognicos (virus de Epstein-Barr, HHV-8,

HTLV-1) puede ser uno de estos mecanismos.
Aunque el papel patognico del virus de Epstein-Barr nunca ha esta-
do del todo elucidado, sabemos que el virus contiene genes (EBNA-2,
LMP-1) con capacidad transformante para las clulas B y que algunas
secuencias de su propio genoma pueden identificarse, formando fusiones
gnicas, en las clulas del linfoma de Burkitt endmico y del asociado a
SIDA [35].
El Herpesvirus-8 Humano se ha visto asociado a Sarcoma de Kaposi,
a casos de Enfermedad de Castleman diseminada y a todos los casos de
Linfoma Primario de Cavidades. Adems su genoma contiene genes que
pueden actuar como protooncogenes [36, 37].
El HTLV-1 es un retrovirus que se reconoce como agente etiolgico de
la Leucemia/Linfoma de clulas T del adulto, una enfermedad endmica
en el Caribe y en extremo oriente, sobre la base de estudios epidemiol-
gicos. Su mecanismo de accin patognico no est clarificado, auque se
cree que HTLV-1 mantiene la proliferacin y transformacin celular a
travs de factores de transcripcin (como tax) [38, 39].
Las clulas que han sufrido de ese modo un cambio en su comporta-
miento biolgico y se han transformado en malignas, podran expresar
antgenos alterados o Ag virales y, por tanto, ser reconocidas y destruidas
por las clulas citotxicas de vigilancia inmunolgica. Por tanto, para el
desarrollo de la enfermedad neoplsica, son necesarios otros cambios, ade-
ms de la prdida de la disciplina de crecimiento. Por ejemplo, la supre-
sin de la expresin de antgenos tumorales o virales o de las molculas de
superficie necesarias para el reconocimiento inmune, como las molculas
del sistema de histocompatibilidad HLA clase I, o de las molculas para la
adhesin leucocitaria, evitara la destruccin de estas clulas. Otro meca-
nismo que explicara el desarrollo neoplsico es la existencia de una alte-
racin funcional simultnea del sistema de vigilancia inmunolgica.
Es importante hacer notar que las alteraciones de la proliferacin no
estn limitadas necesariamente a incrementar el ndice proliferativo de
las clulas o la fraccin de clulas proliferantes de un clon celular. Tam-
bin pueden tener como resultado la prolongacin del tiempo de vida
celular, imponiendo un bloqueo a la diferenciacin, impidiendo la salida
del compartimento diferenciado o por cambios genticos que inmortali-
cen las clulas o inhibiendo el mecanismo fisiolgico de la apoptosis.
Cualquiera de estos mecanismos puede producir un acmulo progresivo
de clulas malignas.
LINFOMAS B Y T
As pues, se pueden suponer al menos tres mecanismos para el desa-

rrollo de una neoplasia linfoide [25]:
1. Una alteracin gentica que trastorne los mecanismos de regula-

cin y limitacin del crecimiento (por ejemplo una translocacin
que afecte a los genes especficos de linaje) y que se produzca en
una clula precursora normal, en rpida proliferacin. Por este
mecanismo puede explicarse el origen de los linfomas de muy alta
malignidad; Linfoblsticos y Burkitt.
2. Un cambio gentico ocurrido sobre unas clulas ms diferenciadas

y activadas, producir un acmulo anormal de clulas de su mismo
nivel de diferenciacin. Este proceso es similar al anterior, pero la
lesin gentica debe ser diferente, por ejemplo una mutacin pun-
tual o una deleccin de un gen supresor, ms que una transloca-
cin. Esto explicara el origen de algunos Linfomas de clulas
grandes.
3. Un cambio gentico produce un bloqueo primario de la diferencia-

cin, o bien impide la salida de las clulas del compartimento dife-
renciado, o produce un cierto grado de inmortalidad a dichas
clulas por bloqueo de la apoptosis. Cualquiera de estos procesos
tendr como resultado un aumento del tiempo de vida de las clu-
las y un acmulo progresivo de las mismas, detenidas en algn
punto de su maduracin. Este podra ser el mecanismo causal de
los linfomas de bajo grado de malignidad.
4. CITOGENTICA Y BIOLOGA MOLECULAR
Los estudios sobre citogentica y biologa molecular de los LNH, lle-

vados a cabo de manera creciente en las ltimas dcadas, han aportado
y siguen aportando una gran cantidad de informacin a nuestro conoci-
miento sobre el origen de las neoplasias y sobre el comportamiento
maligno en general, situndose en un lugar clave del progreso de la bio-
loga moderna.
Estos estudios han descubierto numerosas anormalidades cromosmi-
cas especficas asociadas tanto con la iniciacin como con la progresin de
los procesos malignos. El estudio de los puntos de corte en las transloca-
LINFOMAS B Y T
60 LINFOMAS B Y T
TABLA I. Lista de las alteraciones cromosomticas ms frecuentes en los

LNH.
dup(1)(q21q31) t(11;18)(q21;q21)
del (1)(q32) +12
t(2;5)(p23;q35) -14
t(2;8)(p12;q24) inv(14)(q11q32)
+3 del(14)(q11-14-q22-32)
del(3)(p21-25) t(14;18)(q32;q21)
+7 t(14;19)(q32;q13)
i(7q) del(16)(q22)
t(8;14)(q24;q32) -17
t(8;22)(q24;q11) +20
t(9;22)(q34;q11) +22
t(11;14)(q13;q32) -X
dup(11)(q13q23-25) +X
del(11)(q14-23) -Y
del (6)q -7
ciones recurrentes ha permitido identificar los genes involucrados en la

patogenia de los linfomas y en los mecanismos por los cuales su expre-
sin se ha visto alterada. Por ltimo, se han establecido correlaciones
entre los cambios en el cariotipo y los distintos subtipos histolgicos, la
historia natural de la enfermedad y el pronstico [40-48].
Para muchos citogenetistas, el cariotipo de todos los LNH es anormal
[49], aunque el porcentaje de casos en los que se consigue demostrar
estas anormalidades vara entre el 75 y el 100% [40, 41, 43, 44, 50-52].
Las alteraciones citogenticas ms importantes y mejor estudiadas, son
las descritas en las tablas I y II [34, 45, 53, 54].
Aunque el volumen de informacin disponible aumenta rpidamente,
en el momento presente no sabemos an con exactitud en todos los casos
qu cambios estructurales ocurren durante el reagrupamiento gentico
que resulta de estas alteraciones cromosmicas. Estos cambios podran
ser azarosos o, por el contrario, llevar asociados cambios especficos pre-
ferenciales. Se sabe que muchos de los reagrupamientos cromosmicos
que se producen en los linfomas T y B, afectan a secuencias que son usa-
das en condiciones normales en la codificacin de las inmunoglobulinas y
de los receptores de las clulas T.
LINFOMAS B Y T
TABLA II. Correlacin entre anormalidades cromosmicas y tipo histol-

gico.)
Tipo Histolgico W.F. Alteraciones estructurales
A) Linfoctico +8, t(9;14)(p13;q12), del (11q)

B) Folicular t(14;18)(q32;q21), del (6q), i(6q), t(6p)
C) F. Mixto t(14;18), del(2q)
D) F. Clulas Grandes t(14;18), +7
E) Manto t (11;14)(q13;q32), del(8p), del(20q)
F) Difuso Mixto -----
G) D. Clulas Grandes alteraciones de 3q27, (3;14)(q27;q32),
del(6q), +12, +7
H) Inmunoblstico alteraciones de 8q, del(3p), del(5q),
del(6q)
I) Linfoblstico alteraciones de 14q, t(8;14)(q11;q32),
inv(14)(q11;132)
J) Burkitt t(8;14)(q24;q32), t(2;8), t(8;22)
L. T Perifrico t(11;14)(p13;q11), inv(14)(q11q32)
L. T Anaplsico CD30+ t(2;5)(p23;q35)
Sin embargo, uno de los descubrimientos ms excitantes producidos en

este campo es el que muchos protooncogenes relacionados con la regula-
cin de la diferenciacin y el crecimiento celular, estn localizados preci-
samente en las zonas cromosmicas que se ven envueltas en las anorma-
lidades citogenticas tpicas de los LNH, por lo que estos genes pueden
jugar un papel crtico en el proceso de la transformacin maligna [55-59].
4.1. Gentica del L. de Burkitt
Una buena parte de la informacin gentica y molecular de que hoy

disponemos surgi de los estudios iniciales realizados sobre el L. de Bur-
kitt. As, sabemos que la traslocacin [t(8;14)(q24;q32)], tpica de los L. de
Burkitt [60, 61], tiene como resultado una transposicin del protooncogn
c-myc localizado en 8q24 [62] y que es un gen promotor del crecimiento
y la proliferacin hacia el locus de las cadenas pesadas de las inmuno-
globulinas, localizado en 14q32 [63]. Otras traslocaciones, tambin tpicas
LINFOMAS B Y T
62 LINFOMAS B Y T
del L. de Burkitt aunque menos frecuentes, que afectan a 8q24, como son
[t(2;8)(p11;q24)] y [t(8;22)(q24;q11)], se asocian a la yuxtaposicin del
mismo oncogn c-myc con los loci de las cadenas ligeras kappa y lambda
respectivamente [59, 64]. Estas traslocaciones pueden tener como resul-
tado que el oncogn caiga bajo la influencia de una regin promotora en
los genes activados de las inmunoglobulinas, con lo que se produce una
desregulacin del mismo y su trascripcin (que es silente cuando c-myc
permanece en el cromosoma 8). El transcrito de este gen, la fosfoprotena
nuclear myc, acta como un potente activador transcripcional de la proli-
feracin celular [65]. Aunque sin duda son necesarias, las traslocaciones
y la subsiguiente desregulacin de c-myc deben ser slo el principio de una
cadena de mutaciones somticas que acaba confiriendo el fenotipo neo-
plsico agresivo caracterstico del L. de Burkitt [66, 67].
Las traslocaciones recprocas del cromosoma 8 con los cromosomas 14,
2 y 22 y los reagrupamientos del oncogn c-myc subsiguientes no slo se
han descrito en el L. de Burkitt, sino tambin en otras formas de LNH B
de alto grado [68].
Con estos datos, y aunque es probable que estn involucrados otros
mecanismos, podemos imaginar una hiptesis patognica de los L. de
Burkitt y, tal vez, de otros LNH [34, 59]:
1. Estmulo proliferativo (por ejemplo el Virus de Epstein-Barr o

cualquier otra forma de estmulo antignico, tal vez en un husped
inmunodeprimido).
2. Expansin clonal de las poblaciones linfoides, en las que se produ-

cirn reagrupamientos de los genes de las inmunoglobulinas.
Durante los mismos, la probabilidad de que ocurran errores (por
ejemplo, traslocaciones) es muy alta con el tiempo.
3. Translocacin de c-myc (8q24) hacia los loci de las inmunoglobuli-

nas (cadenas pesadas en 14q32, cadena ligera lambda en 22q11, o
cadena ligera kappa en 2p11).
4. Desregulacin y expresin de c-myc, al yuxtaponerse a las regio-

nes gnicas de las inmunoglobulinas.
5. La expresin estimulada y continua de c-myc provoca una prolife-

racin incontrolada de linfocitos B que, a su vez, son portadores de
LINFOMAS B Y T
la traslocacin y que, de ese modo, perpetuarn el crecimiento

celular y, por tanto, darn lugar a la neoplasia.
La epidemia de SIDA y L. de Burkitt, asociados en estos pacientes a

una alta incidencia de infeccin por el virus de Epstein-Barr, parece apo-
yar esta hiptesis.
Los estudios de secuenciacin de los puntos de corte del cromosoma 14
en la t(8;14) han puesto de manifiesto que en los casos de L. de Burkitt
endmico y en los casos de L. de Burkitt-EBV(+) asociado al SIDA, el
punto de corte afecta a los dominios de la unin V-D-J (generalmente en
los dominios DH-JH, en los que se localizan los subgenes que codifican
parte de la regin constante de las inmunoglobulinas). Por el contrario,
en los casos de L. de Burkitt espordico y L. de Burkitt-EBV(-) asociado
al SIDA, el punto de corte se sita en las regiones variables S, S o S
(regiones de concentracin para transcripcin de IgM, IgA e IgG, respec-
tivamente). Esto indica que la traslocacin ocurre, en el primer caso, en
una fase ms precoz del desarrollo de las clulas B, antes de completar-
se el reagrupamiento de las inmunoglobulinas y, en el segundo caso, en
una etapa ms avanzada de las clulas B, despus de completarse el rea-
grupamiento gnico de la Inmunoglobulinas [69-73]. Por tanto, para un
mismo tumor y una misma traslocacin existen diferentes posibilidades
moleculares de conducir a una transformacin maligna.
4.2. Gentica de los LNH Foliculares
Las traslocaciones que afectan a la regin 14q32, en la que se ubica el

locus de las cadenas pesadas de la Inmunoglobulinas, tambin se obser-
van en las neoplasias de clulas B, leucemias y linfomas, de baja malig-
nidad. Aunque en estos casos las alteraciones moleculares resultantes
tendrn un resultado biolgico muy diferente de lo que sucede en los
LNH agresivos.
En los linfomas foliculares, en ms de un 85% de los casos se observa
la traslocacin [t(14;18)(q32;q21)] [74,50]. Los puntos de corte de esta
traslocacin se agrupan en la regin mbr del cromosoma 18 y en parti-
cular en la zona 3. En ella se localiza el gen bcl-2, que es traslocado junto
a la regin de las cadenas pesadas de las Inmunoglobulinas en el cromo-
soma 14, lo que produce una desregulacin y sobreexpresin del mismo.
La protena bcl-2, codificada por este gen, prolonga la vida media de las
LINFOMAS B Y T
64 LINFOMAS B Y T
clulas sin promover directamente proliferacin de las mismas, median-

te bloqueo de la muerte celular programada. En condiciones normales,
bcl-2 acta en equilibrio con otras protenas reguladoras de la apoptosis,
como bax, bcl-XS, bak, bad y bik que la inducen, y bcl-XL, Mcl-1 y BAG-1,
que la inhibe; por lo que las alteraciones de estos complejos mecanismos
moleculares que controlan la muerte celular deben jugar un papel crucial
en el origen de los linfomas [75-83].
Por tanto, en los linfomas foliculares, la patogenia de la neoplasia
parece estar relacionada con la acumulacin progresiva de clulas inmor-
talizadas, sin que exista estmulo de la proliferacin. Bcl-2 representa
una nueva clase de oncogenes que no afectan a la proliferacin pero incre-
mentan la vida celular. Aunque muy frecuente en los LNH foliculares, la
expresin de bcl-2 no es especfica de los mismos, habindose demostrado
en otras variedades histolgicas, como los L. de clulas grandes, en los
que se asocia a una disminucin del ndice proliferativo [84] y a un peor
pronstico [85-90]. Por otro lado, la traslocacin t(14;18) est presente,
aunque en nmero escaso, en los linfocitos B circulantes de muchos indi-
viduos sanos [91, 92], en procesos linfoproliferativos benignos [93] y tam-
bin en otras lneas celulares hematolgicas no malignas de los
pacientes con linfoma [94], por lo que sern necesarios otros mecanismos
patognicos adicionales para condicionar un fenotipo maligno.
4.3. Gentica de los LNH de Clulas del Manto
En la mayor parte de los Linfomas de clulas del Manto, se observa la

traslocacin [t(11;14(q13;q32)]. Los puntos de ruptura del cromosoma 11
parecan agruparse en una regin de la posicin q13 [95], a la que se
denomin oncogn bcl-1 y que era traslocada al cromosoma 14, junto al
locus de las cadenas pesadas de las Inmunoglobulinas (en 14q32); aun-
que se han descrito al menos otras dos agrupaciones de puntos de ruptu-
ra [96-98]. Sin embargo, no se detect ninguna unidad de transcripcin
del oncogn bcl-1. Finalmente se comprob que esta traslocacin tiene
como resultado la sobreexpresin de un gen situado a una distancia de
ms de 100 kb del bcl-1 [99, 100], denominado inicialmente como PRAD-
1 y actualmente como CCND1 [101], y que codifica la Ciclina D1, una
protena normal del ciclo celular de las clulas linfoides [102, 103], que
acta junto con las kinasas dependientes de ciclinas especficas (CDK4,
CDK6) y con un inhibidor de las kinasas (p16) acortando la fase G1 e
LINFOMAS B Y T
impidiendo que las clulas queden en reposo en fase G0 [104]. De este

modo, las clulas continan multiplicndose indefinidamente y dan
lugar a la neoplasia [105-111].
En este caso, estamos frente a un nuevo mecanismo oncognico, por el
cual las clulas completan su ciclo celular de un modo que podramos
denominar normal (sin el estmulo proliferativo directo que causan
oncogenes del tipo del c-myc), pero no descansan en fase G0, sino que
vuelven a iniciar un nuevo ciclo, indefinidamente.
4.4. Gentica de los LNH de Clulas Grandes
Las lesiones genticas ms comunes en los LDCG son las traslocacio-

nes que afectan a 3q27, donde se ubica el protooncogn bcl-6, y a los locus
de la Inmunoglobulinas (14q32, 22q11 y 2p12) y que tienen como resul-
tado la sobreexpresin del mismo [112-118].Estas traslocaciones se
demuestran en un 30-40% de los casos y estn ausentes en otros tipos de
linfomas, salvo en algn caso de Linfoma Anaplsico CD30 [119]. Sin
embargo, las mutaciones acumulativas del gen bcl-6 y de sus regiones
regulatorias estn presentes en la prctica totalidad de los LDCGB, aun-
que su papel patognico todava no est del todo aclarado [120].
La protena codificada por bcl-6 es un factor de transcripcin con un
patrn de expresin altamente especfico en las lneas B normales, dado
que est presente en las clulas B maduras pero no en los precursores
inmaduros de la mdula sea, ni en las clulas plasmticas que son el final
de la cadena de diferenciacin [121, 122]. Por tanto, la protena bcl-6 pare-
ce ser necesaria para el desarrollo y mantenimiento del centro germinal y
su regulacin a la baja puede ser necesaria para la diferenciacin hacia las
clulas post-centro germinal (clulas plasmticas y clulas memoria).
La heterogeneidad clnica de los LDCGB puede ser el reflejo de su pro-
pia heterogeneidad gentica. Si bien la sobreexpresin de bcl-6 es la ms
constante, no es la nica alteracin gentica que se encuentra en los mis-
mos, habiendo casos que expresan bcl-2, p53 mutada y otras. Estos hallaz-
gos moleculares pueden tener importancia pronstica [113], aunque los
resultados de los estudios son en ocasiones contradictorios [123, 124], y
hasta se ha propuesto una clasificacin gentica de los LDCGB [125]:
LDCGB con expresin de bcl-6 (y sin otras alteraciones conocidas): Son

el 40%, se trata de linfomas de novo y su pronstico es ms favorable.
LINFOMAS B Y T
66 LINFOMAS B Y T
LDCGB con activacin de bcl-2 (+/- mutaciones de p53).

Bcl-2 + Mutacin de p53: Son linfomas transformados a partir de
un linfoma folicular y son de peor pronstico.
Bcl-2 sin mutacin de p53: Son linfomas cuya historia natural no
est aclarada, aunque parece que la expresin de bcl-2 confiere
peor pronstico.
LDCGB sin alteraciones genticas conocidas: Se trata de un grupo
con pronstico intermedio.
4.5. Gentica de los Linfomas T
El conocimiento de la biologa de los Linfomas T comenz con el mapeo

del locus alfa del receptor de las clulas T (TCRA) en la banda q11 del
cromosoma 14 [126] y el locus beta del receptor de las clulas T (TCRB)
en la banda q35 del cromosoma 7 [127].
Aunque menos estudiados que sus homlogos B, y sobre todo en sus
formas ms comunes de Linfomas de Clulas T Perifricas, en las leuce-
mias y linfomas T se han descrito un gran nmero de alteraciones cito-
genticas, que en la mayora de los casos tienen puntos de ruptura que
afectan a estos loci, sobre todo el locus de TCRA/D en 14q11. Las altera-
ciones ms frecuentes son la t(11;14)(p13;q11) y la inversin (14)(q11q32)
[128-131].
Dentro de los linfomas T, los Anaplsicos de Clulas Grandes CD30+
presentan en una elevada proporcin de casos (60%) la traslocacin
t(2;5)(p23;q35), que provoca la fusin del gen de la neofosmina (NPM) en
5q25 con el gen de una tirosinquinasa (ALK) en 2p23. La fusin NPM-
ALK da lugar a un transcrito quimrico que codifica una forma alterada
de ALK con potencial efecto patognico [132, 133].
Otra forma de sndrome linfoproliferativo T, la Leucemia Prolinfocti-
ca T, presenta de modo frecuente alteraciones del cromosoma 11 (mono-
soma 11, deleccin parcial o traslocacin de 11q). En estos casos se alte-
ra la expresin del gen ATM (gen mutado de la Ataxia-Teleangiectasia),
cuya protena tiene funciones supresoras de tumores y est relacionada
con la regulacin del ciclo celular y la reparacin del ADN [134, 135].
Por ltimo, en el Linfoma Angioinmunoblstico de clulas T, las alte-
raciones genticas ms tpicas y frecuentes son la trisoma 3, la trisoma
5, las ganancias de cromosoma X y las alteraciones del brazo corto del
cromosoma 1 [136, 137].
LINFOMAS B Y T
4.6. Gentica de la Leucemia Linftica Crnica B
La LLC presenta diversas anomalas cromosmicas [131], las ms fre-

cuente de las cuales 15-30% es la trisoma 12 y se sabe que confiere
mal pronstico, aunque no se conoce su mecanismo patognico. Otra alte-
racin frecuente es la deleccin parcial de 13q14, lo que hace suponer la
existencia de algn gen supresor en esta porcin del genoma [138].
Algunos casos raros de LLC presentan de forma recurrente una tras-
locacin recproca t(14;19)(q32;q13) [139-141], cuyos puntos de corte se
sitan en 5 y traslocan el protooncogn bcl-3 junto al locus de las cade-
nas pesadas de las inmunoglobulinas, con la sobreexpresin subsiguien-
te y la transcripcin de una protena nuclear que interacciona con p50 y
p52 e induce la expresin de bcl-2, con lo que se inhibe la apoptosis [142-
145].
4.7. Gentica del Linfoma Linfoplasmocitoide
La mitad de los linfomas linfoplasmocitoides y sobre todo aquellos que

se manifiestan como Enfermedad de Waldenstrm, presentan la traslo-
cacin t(9;14)(p13;q32). En 9p13 se encuentra el gen PAX-5, que codifica
para un factor de transcripcin con funciones en la proliferacin y dife-
renciacin de las clulas B. Su sobreexpresin al yuxtaponerse al gen de
las cadenas pesadas de las Inmunoglobulinas puede tener una funcin
patognica en esta enfermedad.
4.8. Fusiones Genticas en la patogenia de los LNH
La primera evidencia de la importancia que las fusiones de material

gentico podan tener en la patogenia de las leucemias y linfomas la
aportaron los estudios sobre el cromosoma Filadelfia, presente en las
Leucemias Mieloides Crnicas y en Leucemias Agudas Linfoblsticas. El
mecanismo molecular que subyace a este fenmeno consiste en la fusin
del oncogn c-abl localizado en 9q32, con el gen bcr localizado en 22q11
[146].
Con posterioridad, se han descrito fusiones de genes en otras muchas
neoplasias hematolgicas y en sarcomas [59]. Las fusiones ms frecuentes
son las relacionadas con las traslocaciones de 11q23. En estas traslocacio-
LINFOMAS B Y T
68 LINFOMAS B Y T
nes, no se ven implicadas las regiones de las inmunoglobulinas ni de los

receptores de las clulas T. Sin embargo, la fusin de parte del gen ALL-1,
localizado en esta regin [147], con uno o varios genes que codifican para
factores de transcripcin, puede tener como resultado la formacin de onco-
genes activos, capaces de transformar clulas normales en neoplsicas.
En los linfomas de clulas grandes anaplsicos CD30+, como se ha
comentado, tambin se ha descrito la existencia de una fusin especfica
de material gentico (NPM-ALK) con potencial patognico [132, 133]. Por
ltimo, en los linfomas de extraganglionares de tipo MALT se ha descri-
to una nueva fusin gnica (API2-MLT) que sucede como resultado de la
traslocacin t(11;18) que es frecuente en este tipo de LNH [148].
4.9. Genes Supresores
Otro mecanismo oncognico molecular, conocido en otros tumores y

que tambin ha sido relacionado con la patogenia de los LNH, consiste en
la expresin alterada de los genes supresores de tumores [149].
En efecto, la expresin alterada de uno de los genes supresores de tumo-
res ms conocidos, el gen de la protena p53 localizado en 17p13.1, es
prevalente en los LNH, generalmente como consecuencia de mutaciones en
el mismo [150-152]. Su presencia es casi constante en los LDCGB trans-
formados a partir de linfomas de bajo grado [125], y es frecuente en el L.
de Burkitt [153] y menos en el L. de clulas del Manto [154, 155] y en otros
subtipos histolgicos. Los casos que exhiben p53 mutada tienen un com-
portamiento clnico ms agresivo y un peor pronstico.
La protena p53 tiene una funcin clave en la clula. Cuando por cual-
quier motivo se produce un dao en el ADN se observa un aumento de la
activacin de p53, que provoca la detencin del ciclo celular en la fase G1
dando ocasin a la reparacin del ADN; en el caso en que esta reparacin no
sea posible, p53 inducir la apoptosis de la clula. Debido a sus importantes
funciones, p53 ha sido denominada el guardin del genoma [156, 157].
Han sido descritos otros mecanismos patognicos en los que estaran
implicados genes supresores. El caso del gen ATM en la leucemia Prolin-
foctica T sera un ejemplo [134, 135]. Otros ejemplos seran la supuesta
prdida de tales genes en las delecciones mnimas del brazo largo del cro-
mosoma 6 [158], o la inactivacin del gen DCC (Deleted in Colorectal
Carcinoma) [159], que son frecuentes en linfomas de distintos tipos his-
tolgicos. Por ltimo, en los linfomas MALT se ha detectado la existencia
LINFOMAS B Y T
de un desequilibrio de alelos en microsatlites de varios genes supreso-

res de tumores (p53, APC, DCC, RB1, WT1, NM23) y cuyo significado
patognico no parece del todo claro [160].
4.10. Resumen de las alteraciones genticas implicados en la

patogenia de los LNH
Como poda esperarse, en un conjunto heterogneo de neoplasias como

son los LNH, existen distintas y numerosas alteraciones genticas que
pueden estar involucradas en el origen y desarrollo del comportamiento
neoplsico. La activacin de oncogenes es el evento clave, aunque proba-
blemente no el nico, de este proceso.
En muchas leucemias y linfomas B y T, las traslocaciones cromosmi-
cas son las responsables de esta activacin, al yuxtaponer los loci de las
inmunoglobulinas o de los receptores de las clulas T con los loci de pro-
tooncogenes inalterados. En otros casos, la activacin de oncogenes es el
resultado de fusiones genticas. En el caso de los genes supresores de
tumores, tanto su alteracin por mutacin, como su prdida en distintas
delecciones, puede producir su expresin alterada.
En cuanto a los oncogenes, existen tambin diferentes categoras
que, a su vez, producirn resultados biolgicos muy diferentes. Existen
oncogenes que son estimulantes directos de la proliferacin, como
c-myc, y que son frecuentes en los linfomas agresivos. Una segunda
categora la constituiran los genes supresores de tumores, como p53,
cuya alteracin o ausencia elimina un importante mecanismo de freno
al desarrollo neoplsico. La tercera categora de oncogenes descritos en
los LNH la forman aquellos genes cuya activacin tiene como resultado
un bloqueo de la apoptosis y un progresivo acmulo de clulas de larga
vida; el ejemplo ms conocido es el oncogn bcl-2, muy frecuente en los
linfomas foliculares. Un nuevo tipo de oncogn sera bcl-1, tpico de los
linfomas de clulas del manto, y cuya funcin consiste en reintroducir
indefinidamente a las clulas en el ciclo celular, evitando el reposo en
la fase G0.
Por el contrario, otros genes que estn involucrados en el desarrollo de
muchos tumores slidos, como los de la familia ras, son raros en los LNH
[161, 162].
Todos estos mecanismos genticos no son necesariamente nicos en
cada caso, ya que existen linfomas que exhiben simultneamente varios
LINFOMAS B Y T
70 LINFOMAS B Y T
oncogenes activados. En los LNH asociados al SIDA, es frecuente la

desregulacin de c-myc junto a la mutacin de la p53 [149], lo que
puede explicar el comportamiento especialmente agresivo de estos
tumores. Lo mismo ocurre c-myc + p53 en algunos casos de linfo-
mas recurrentes o refractarios [163]; con bcl-6 y p53 en linfomas trans-
formados [125]; o con la asociacin de activacin de c-myc y bcl-2 [164].
Por ltimo, han sido descritos casos en los que se demuestra la activa-
cin simultnea de tres oncogenes de mecanismo de accin diferente,
como son c-myc, p53 y bcl-2, en linfomas de clulas grandes [165] o en
lneas celulares experimentales de linfoma [166]; o c-myc, bcl-6 y p53
en L. de Burkitt [167].
Pueden encontrarse excelentes revisiones sobre la biologa molecular
de los LNH en la literatura reciente [10, 11, 34, 131, 168-173].
5. OTRAS ALTERACIONES MOLECULARES
5.1. Molculas de Adhesin Celular (CAM)
Estas molculas desempean funciones importantes en la fisiologa

del sistema linfoide, siendo necesarias para la migracin de los linfocitos,
la recirculacin por el sistema linftico y para las interacciones clula-
clula y clula-estroma. Las alteraciones de su expresin pueden influir
en la diseminacin y la progresin de la enfermedad en los LNH [174] y
han adquirido una importancia cada vez mayor en los estudios sobre bio-
loga de los linfomas [175].
As, por ejemplo, la ausencia de expresin de ICAM-1 en las clulas de
linfomas agresivos se relaciona con estadios avanzados y con peor pro-
nstico [176]. Sin embargo, cuando se miden los niveles de ICAM-1 solu-
ble en el suero, los resultados son justo los contrarios (niveles altos se
relacionan con estadios avanzados y mal pronstico) [177]. Esta aparen-
te contradiccin puede no ser tal, ya que las clulas tumorales pueden
liberar la molcula al exterior.
Entre los linfomas T, aquellos que expresan la molcula NCAM tienen
predileccin por la afectacin de determinados rganos (nasofaringe, sis-
tema nervioso central, msculo esqueltico, tracto gastrointestinal) y
revisten un especial mal pronstico [178, 179].
Estas molculas influyen tambin en el patrn de crecimiento de los
LNH. En este sentido, se conoce que la expresin conjunta de las mol-
LINFOMAS B Y T
culas LFA-1 (CD11a/18) e ICAM-1 (CD54) indica un patrn folicular; en

tanto que los LNH difusos slo expresan alguna de las dos o ninguna
[180, 181].
Los linfomas que muestran la LAM-1 (Leucocyte Adhesion Molecule-
1, TQ1, Leu8) poseen una gran capacidad para la diseminacin, debido a
la funcin de dicha molcula, que facilita la migracin linfocitaria [182].
Las interacciones que se producen entre los receptores de superficie de
las clulas linfoides (homing receptors) y los componentes del endotelio
vascular y de la matriz extracelular juegan tambin un importante papel
en el control de la migracin y la recirculacin de los linfocitos. De hecho,
la intensidad de la expresin de LHR (Lymphocyte Homing Receptor,
CD44, Hermes 3) parece facilitar la diseminacin de los LNH y confiere
mal pronstico [183-187].
Otras molculas de adhesin que pueden ser importantes son las inte-
grinas de la familia VLA (Very Late Activation Molecules), sobre todo VLA-
4, VLA-5 y VLA-6, que estn relacionadas con el anclaje de las clulas a la
matriz extracelular y cuyo papel en los LNH aun no ha sido aclarado.
5.2. Antgenos de Histocompatibilidad
Los cambios cualitativos y cuantitativos que se producen en la expre-

sin de los antgenos de histocompatibilidad o HLA (de Clase I A, B,
C y de Clase II DP, DR, DQ), en la superficie de las clulas tumo-
rales, puede servir para proteger a las mismas del mecanismo de vigi-
lancia inmunolgica [188] y, por tanto, facilitar el crecimiento y la dise-
minacin del tumor. Se conoce que aquellos LNH en los que existe una
prdida de los antgenos de Clase I o II tienen un peor pronstico, con
menor nmero de respuestas al tratamiento y mayor ndice de recadas
[189-191]. El mecanismo por el que las clulas tumorales alteran o pier-
den los HLA no es bien conocido, pero se ha sugerido que podran ser pro-
ducidos por la activacin de oncogenes [192].
5.3. Linfocitos T Infiltrantes de Tumores (T-TILs)
La presencia de Linfocitos T infiltrantes de tumor, que actan dismi-

nuyendo la proliferacin de las clulas tumorales, est relacionada con la
respuesta inmunolgica del husped y su cuanta o sus alteraciones tam-
LINFOMAS B Y T
72 LINFOMAS B Y T
bin pueden contribuir, de modo indirecto, a la mayor o menor agresividad

de la enfermedad. Los LNH que exhiben un elevado nmero de T-TILs tie-
nen una mejor supervivencia que cuando stos son escasos [193-196].
5.4. Desregulacin de la expresin de citoquinas
Las citoquinas son los productos de secrecin ms importantes del sis-

tema inmune y realizan una gran cantidad de funciones inmunorregula-
doras. Su implicacin en la patogenia de muchas enfermedades, amplifi-
cando o modificando el curso del proceso, est bien establecida [197]. Se
han descubierto alteraciones funcionales de las clulas T en los pacientes
con LNH [198] y, en particular en los Linfomas de clulas T perifricas,
se ha comprobado un aumento en la produccin de Interleukina-2 e
Interfern-Gamma y una disminucin de Interleukina-4 [199]. Debido al
gran nmero de funciones reguladoras que cumplen estas sustancias, es
probable que sus alteraciones contribuyan a la disfuncin del sistema
inmune que acompaa a la neoplasia.
5.5. Fenotipo de Resistencia a Drogas
La Glicoprotena-P es una protena de la membrana celular que tiene

la funcin de expulsar del interior de la clula los agentes txicos (por
ejemplo, citostticos) que puedan acceder a la misma. Acta, por tanto,
protegiendo a la clula de los efectos nocivos causados por agentes exter-
nos. La expresin de esta protena es muy poco frecuente (2%) entre los
LNH no tratados en general, pero aumenta de manera notable (64%)
entre los casos clnicamente resistentes al tratamiento [200]. El signifi-
cado funcional y pronstico del fenotipo de resistencia mltiple a drogas
no est totalmente aclarado. Para muchos autores, la expresin de Gli-
coprotena-P se asocia a un peor pronstico [201, 202], aunque otros no
han conseguido demostrar esta relacin [203].
5.6. Otras
Adems de las alteraciones biolgicas especificadas, se han descrito

muchas otras en pacientes con LNH, todava en forma de estudios preli-
LINFOMAS B Y T
minares, y contina su investigacin para conocer su papel real en la lin-

fomagnesis, el pronstico y la historia natural de la enfermedad. Como
ejemplos, podemos citar las metaloproteinasas de la matriz intercelular,
los pptidos angiognicos y las alteraciones de las citoquinas, como Inter-
leukina-6, factor de necrosis tumoral y survivina [204].
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LINFOMAS B Y T
HISTOPATOLOGA Y CLASIFICACIN
DE LOS LNH
Sir: The announcement in The Lancet of two more clas-
sifications of Non-Hodgkins lymphomas encourages me
to put forward my classification of these classifications:
Well defined, high-grade oligosylabic.

Poorly differentiated, polisylabic.
Diffuse.
Circumlocutory.
With dyslexogenesis.
Unicentric.
Derivative.
Neologistic.
Multicentric, cycnophilic.
Cleaved and convoluted types.
Rappaport (non-Lukes).
Lukes (non-Rappaport).
This system makes no claim to be comprehensive or

even comprehensible, so there may well be scope for
other classifications of classifications and ultimately,
one hopes, a classification of classifications of classifica-
tions. At that point we shall need a conference in the
Caribbean.
HEM Kay. Lancet 1974; 2: 586.
1. INTRODUCCIN
No cabe duda que la variedad histolgica es el elemento individual

ms importante para el comportamiento clnico y para el pronstico de
un LNH concreto. Ello hace que su correcta tipificacin y clasificacin sea
una necesidad bsica para disear la orientacin teraputica ms ade-
cuada [1].
Como ya se ha comentado, la historia de los LNH ha sido, al mismo
tiempo, la historia de la clasificacin de los linfomas. En los ltimos 100
aos, los avances cientficos y las controversias han tenido su reflejo en
la nosotaxia de los LNH, que siempre apareca como una cuestin no
LINFOMAS B Y T
90 LINFOMAS B Y T
resuelta. En el pasado, multitud de clasificaciones histolgicas han co-

existido en diferentes pases o reas geogrficas, dificultando la compa-
racin de series de pacientes y el intercambio de informacin cientfica
[2]. Otro de los efectos de la mltiple nosotaxia de los LNH, ha sido la
variabilidad de diagnsticos que sobre un mismo caso podan enunciar
diferentes hematopatlogos.
A este respecto cabe destacar la gran dificultad intrnseca que supone
el diagnstico histopatolgico de los LNH; probablemente uno de los cap-
tulos de la Anatoma Patolgica donde se requiere de una mayor especia-
lizacin para emitir diagnsticos correctos y reproducibles. Incluso entre
patlogos expertos exista una sorprendente discordancia de diagnsticos,
como prueban los estudios de los grandes grupos cooperativos americanos
sobre LNH: el Southwest Oncology Group SWOG [3, 4], el Southeas-
tern Cancer Study Group [5] y el Eastern Oncology Group ECOG [6].
En estos grupos, la concordancia de diagnsticos vari ampliamente entre
el 86% y el 53% [7].
Entre las clasificaciones usadas en la segunda mitad del siglo XX,
cabe destacar seis por la autoridad de sus autores y su mayor repercu-
sin, aunque su utilizacin prctica fue muy desigual: la Clasificacin de
Rappaport [8], la de Lukes y Collins [9], la de Kiel, tambin conocida
como Clasificacin de Lennert [10, 11], la de Dorfman [12, 13], la British
National Lymphoma Investigation Classification [14] y la primera clasi-
ficacin de la Organizacin Mundial de la Salud WHO [15, 16]. En la
actualidad estas clasificaciones tienen un valor nicamente histrico,
aunque es conveniente conocerlas, no slo para poder analizar la biblio-
grafa sobre los LNH de hace unos aos, sino tambin para comprender
muchas de las claves de las clasificaciones actuales. Entre todas las cita-
das, destacan claramente dos por su mayor utilizacin, respectivamente,
en EE.UU. y Europa, las clasificaciones de Rappaport y Kiel.
El caos nosotxico existente en la dcada de los 70 fue fruto del
ambiente de confusin y controversia entre los patlogos. De hecho, no
existi nunca consenso acerca de cual de los sistemas era ms satisfacto-
rio en trminos de relevancia clnico-pronstica, precisin cientfica o
reproducibilidad. La comparacin entre diferentes esquemas de clasifi-
cacin siempre llevaba a la conclusin que todas eran correctas en su
planteamiento, pero ninguna pareca aportar ventajas importantes sobre
las otras [17, 18].
De un modo sin precedentes, el National Cancer Institute de los
EE.UU., reuni a un amplio panel de expertos en el que estuvieron repre-
LINFOMAS B Y T
HISTOPATOLOGA Y CLASIFICACIN DE LOS LNH 91
sentados tanto clnicos como patlogos, incluyendo representantes de las

6 clasificaciones ms importantes sealadas. El resumen de sus conclu-
siones, recomendaciones y reconciliaciones, fue publicado en 1982 y se
conoci como Formulacin de Trabajo para Uso Clnico (Working For-
mulation, WF) [19]. Esta nueva clasificacin fue el primer intento serio
de consensuar una clasificacin universal para los LNH y pretenda
acabar con el confusionismo terminolgico existente y facilitar, de ese
modo, un lenguaje comn para hablar acerca de los LNH [20]. Si bien
este objetivo se cumpli ampliamente, no es menos cierto que continua-
ron utilizndose otras clasificaciones, como sucedi con la de Kiel en
Europa, y que la WF fue objeto de numerosas crticas, que sern anali-
zadas ms adelante.
Finalmente, en 1994 se public una nueva clasificacin internacional
de consenso, la Revised European-American Classification of Lymphoid
Neoplasms (REAL) [21-23], fruto del trabajo del International Lympho-
ma Study Group, y que pretenda poner al da los conocimientos sobre la
biologa y la histopatologa de los LNH y ser una herramienta til de tra-
bajo, actualizada y reproducible.
2. CLASIFICACIN DE RAPPAPORT
La clasificacin de Rappaport fue formulada en 1966 [8], aunque se

actualiz posteriormente [24] para dar cabida a las nuevas entidades que
se describieron (tabla I), y fue, sin duda, la clasificacin ms extensa-
mente usada hasta el desarrollo de la WF, al menos en los EE.UU. Su
mayor mrito estrib en su asequible reproducibilidad y en demostrar
una buena correlacin clnica, poniendo de manifiesto un mejor pronsti-
co de las formas con arquitectura histolgica nodular sobre las difusas,
para cada tipo citolgico [25].
A pesar de sus virtudes demostradas en la prctica, la clasificacin de
Rappaport, como sucintamente expuso Lennert, era cientficamente
incorrecta [26]. En efecto, los trminos Bien Diferenciado y Mal dife-
renciado no tienen justificacin cientfica; como tampoco lo tiene la
expresin Histioctico para designar a los LNH de clulas grandes (que
induce a error puesto que actualmente se conoce su origen linfoide cen-
trofolicular y no en el sistema retculoendotelial). Adems, los tipos pro-
puestos originalmente como Linfoma Linfoctico Nodular Bien Diferen-
ciado y Linfoma Nodular Indiferenciado no existen en la realidad. Por
LINFOMAS B Y T
92 LINFOMAS B Y T
TABLA I. Clasificacin de Rappaport (Segn fue usada por la WF).
NODULAR:
Linfoctico bien diferenciado.
Linfoctico pobremente diferenciado.
Mixto, linfoctico e histioctico.
Histioctico.
DIFUSO:
Linfoctico bien diferenciado (sin caractersticas plasmocitoides).
Linfoctico bien diferenciado (con caractersticas plasmocitoides).
Linfoctico pobremente diferenciado (sin caractersticas plasmocitoides).
Linfoctico pobremente diferenciado (con caractersticas plasmocitoides).
Linfoblstico convoluto.
Linfoblstico no convoluto.
Mixto, linfoctico e histioctico.
Histioctico sin esclerosis.
Histioctico con esclerosis.
Tumor de Burkitt.
Indiferenciado.
LINFOMA MALIGNO INCLASIFICABLE.
LINFOMA COMPUESTO.
tanto, la clasificacin de Rappaport fue un instrumento til durante

muchos aos, pero forma parte del pasado.
3. CLASIFICACIN DE KIEL
La clasificacin de Kiel, publicada inicialmente en 1974, fue debida al

trabajo de Karl Lennert y su grupo [10, 11, 26, 27], quienes se basaron
en parte en conceptos anteriores enunciados por Robb-Smith [28]. El sis-
tema ideado en la Universidad de Kiel fue tan extensamente usado en
Europa como ignorado en los EE.UU. y, al igual que la clasificacin de
Rappaport, se basaba exclusivamente en criterios morfolgicos (tabla II).
Aunque era de una clasificacin bastante compleja, difcil de aprender e
LINFOMAS B Y T
TABLA II. Clasificacin de Kiel (Segn fue usada por la WF).
BAJO GRADO DE MALIGNIDAD:

Linfoctico, leucemia linfoctica crnica.
Linfoctico, otros.
Linfoplasmocitoide.
Centroctico.
Centroblstico-centroctico, folicular, sin esclerosis.
Centroblstico-centroctico, folicular, con esclerosis.
Centroblstico-centroctico, folicular y difuso sin esclerosis.
Centroblstico-centroctico, folicular y difuso con esclerosis.
Centroblstico-centroctico, difuso.
L. de bajo grado de malignidad inclasificable.
ALTO GRADO DE MALIGNIDAD:

Centroblstico.
Linfoblstico, tipo Burkitt.
Linfoblstico de clulas convolutas.
Linfoblstico, otros (inclasificable).
Inmunoblstico.
L. de alto grado de malignidad, inclasificable.
LINFOMA MALIGNO INCLASIFICABLE.
LINFOMA COMPUESTO.
imperfecta, en muchos sentidos fue la ms satisfactoria de cuantas clasi-

ficaciones existieron en el pasado. Basndose en la observacin meticu-
losa y en una ptima preparacin de los tejidos a estudiar, era a la vez
objetiva y exacta. En palabras de Aisenberg, una solucin compleja para
un problema complejo [29].
Esta clasificacin fue la primera en aportar una valiosa informacin
pronstica, al dividir los casos en Bajo y Alto Grado de Malignidad, con
una buena correlacin entre la histologa y las curvas de supervivencia
[30]. Su mayor novedad fue la distincin que estableca entre los linfo-
mas derivados de las clulas centrofoliculares (centroblsticos y centro-
cticos) y los derivados de otros linajes linfoides. Otro aspecto peculiar es
su atencin acerca de la diferenciacin plasmacitoide de las clulas. Por
LINFOMAS B Y T
94 LINFOMAS B Y T
contra, concede poca importancia a la subdivisin de los linfomas folicu-

lares.
En 1988 y 1990 se publicaron las ltimas actualizaciones de la clasifi-
cacin de Kiel, para incluir informacin derivada de las nuevas tcnicas
inmunolgicas y de biologa tumoral, estableciendo una divisin inicial
entre linfomas B y linfomas T [31, 32].
4. OTRAS CLASIFICACIONES
Aunque nunca obtuvieron un amplio consenso de uso, otros sistemas

nosotxicos han tenido importancia por diferentes motivos.
La clasificacin de Lukes y Collins [9, 33], fue la primera en estable-
cer unas subdivisiones principales de acuerdo a parmetros inmunolgi-
cos, aunque se basaba en la premisa de que es posible reconocer el origen
B o T de los LNH por criterios exclusivamente morfolgicos, algo errneo
a la luz de los conocimientos actuales.
La British National Lymphoma Investigation Classification, conocida
tambin como Clasificacin Britnica o Clasificacin de Bennett, Farrer-
Brown y Henry, sus principales autores [14, 34], nunca alcanz xito
internacional, limitndose su uso al Reino Unido.
Tambin en el ao 1974, Ronald F. Dorfman propuso una nueva taxo-
noma de los LNH, a la que denomin Working Classification, que trat
de ser un compromiso entre las clasificaciones de Rappaport, Lukes y
Collins y la Britnica. En palabras de su autor, esta nueva clasificacin
elimina la controversia terminolgica, introduce nuevas designaciones
basadas en determinados aspectos funcionales de las clulas y emplea tr-
minos que son aceptables para los patlogos en su trabajo diagnstico
diario. [12, 13]. Pero a pesar de sus buenas intenciones y de sus oficios
de mediador, la clasificacin de Dorfman nunca obtuvo un amplio reco-
nocimiento en la prctica; si bien muchos de sus conceptos fueron de gran
utilidad para el desarrollo de la Formulacin de Trabajo promovida por
el NCI.
Por ltimo, hay que citar la primera clasificacin desarrollada bajo los
auspicios de la Organizacin Mundial de la Salud, tambin conocida por
Clasificacin de Math, su principal promotor, y publicada en 1975-76
[15, 16]. En su introduccin se reconoca: No es actualmente posible pro-
poner una clasificacin y nomenclatura de los LNH cientficamente
correcta y clnicamente probada. La clasificacin propuesta representa,
LINFOMAS B Y T
por lo tanto, un compromiso y est sujeta a futuras modificaciones en la

medida en que se acumulen nuevos conocimientos sobre el origen de las
clulas tumorales.
Curiosamente aquella clasificacin, propuesta por una organizacin
como la OMS, fue probablemente la menos usada de cuantas se enuncia-
ron. Transcurridos 25 aos, la OMS ha auspiciado una nueva clasifica-
cin internacional de los LNH, en la que adopta los criterios de la clasi-
ficacin REAL con ligeras modificaciones [35].
5. FORMULACIN DE TRABAJO PARA USO CLNICO (WF)
La WF fue publicada en 1982 [19] como resultado del esfuerzo conci-

liador de un extenso grupo de expertos en anatoma patolgica y en el
tratamiento de los pacientes con LNH. En este sentido, sus conclusiones
estuvieron encaminadas a establecer un lenguaje comn y un sistema de
traduccin entre las diferentes clasificaciones existentes hasta esa
fecha, ms que a enunciar una nueva clasificacin puramente histopa-
tolgica [36].
En sus trabajos, el comit de expertos us como base las seis clasifica-
ciones descritas anteriormente, aplicadas a 1.175 pacientes de cuatro
importantes centros hospitalarios, de los que se conocan sus datos clnicos
y evolutivos. Es necesario enfatizar que las conclusiones de este estudio
estuvieron basadas primordialmente sobre correlaciones clnicas, especial-
mente las curvas de supervivencia, edad, sexo, lugares anatmicos de pre-
sentacin y extensin de la enfermedad. Por tanto, se trata de una clasifi-
cacin de base fundamentalmente pronstica. El estudio histopatolgico se
llev a cabo sobre secciones teidas con Hematoxilina-Eosina, sin usarse
mtodos inmunolgicos y siempre obtenidas de un ganglio linftico.
Los principales resultados del estudio, presentados como A Working
Formulation of the Non-Hodgkins Lymphomas for Clinical Usage fueron:
1. Cada uno de los sistemas de clasificacin anteriores discrimina

adecuadamente distintos grupos pronsticos; sin que exista un sis-
tema que sea claramente superior a los otros.
2. Pueden establecerse 3 4 grupos pronsticos en cada una de las

clasificaciones, pero existe poca concordancia entre los diferentes
diagnsticos incluidos en estos grupos.
LINFOMAS B Y T
96 LINFOMAS B Y T
3. Existen una serie de peculiaridades morfolgicas que NO aaden

informacin pronstica alguna:
La presencia de esclerosis y el porcentaje de nodularidad en los

linfomas foliculares.
La presencia de clulas con ncleos convolutos en los Linfo-
mas Linfoblsticos.
La diferenciacin plasmocitoide en los linfomas de clulas
pequeas maduras.
La presencia de un componente epiteloide.
4. La presencia de un patrn nodular o folicular implica un mejor

pronstico en todos los esquemas, independientemente del tipo
citolgico. Esto es cierto tanto para los L. de arquitectura nodular
pura como para los L. en los que coexisten reas difusas con reas
de arquitectura nodular. Por tanto, cualquier grado de nodulari-
dad establece el diagnstico de L. Folicular.
5. La denominacin L. Histioctico es cientficamente incorrecta y

debe ser sustituida por la de L. de Clulas Grandes, dentro de la
cual existen dos grandes subtipos: los linfomas derivados de clu-
las centrofoliculares (Hendidas y no Hendidas) y los L. de clulas
no centrofoliculares (L. Inmunoblstico).
6. Se establecen tres grandes grupos con significado pronstico (tabla III):
Linfomas de Bajo Grado de Malignidad.

Linfomas de Grado Intermedio de Malignidad.
Linfomas de Alto Grado de Malignidad.
5.1. Validacin de la Formulacin de Trabajo
Segn un editorial de la revista Lancet, el proyecto Working Formu-

lation ha demostrado que los grandes proyectos clnico-patolgicos son
posibles [37].
En efecto, gran parte de los objetivos propuestos fueron cumplidos. A
partir de 1982, la gran mayora de las publicaciones cientficas sobre
LNH utilizaron la clasificacin WF como herramienta de trabajo. Por pri-
LINFOMAS B Y T
TABLA III. Formulacin de trabajo (Working Formulation).

BAJO GRADO DE MALIGNIDAD:
A) L. Maligno, linfoctico de clulas pequeas.
Consistente con LLC.
Plasmocitoide.
B) L. Maligno, folicular (predominantemente) de clulas pequeas hendidas.
reas difusas.
Esclerosis.
C) L. Maligno, folicular mixto, de clulas pequeas hendidas y clulas grandes.
reas difusas.
Esclerosis.
GRADO INTERMEDIO DE MALIGNIDAD:
D) L. Maligno, folicular (predominantemente) de clulas grandes.
reas difusas.
Esclerosis.
E) L. Maligno, difuso de clulas pequeas hendidas.
Esclerosis.
F) L. Maligno, difuso mixto, de clulas pequeas y grandes.
Esclerosis.
Componente de clulas epiteloides.
G) L. Maligno, difuso, de clulas grandes.
Clulas hendidas.
Clulas no hendidas.
Esclerosis.
ALTO GRADO DE MALIGNIDAD:
H) L. Maligno, clulas grandes inmunoblstico.
Plasmocitoide.
Clulas claras.
Polimorfo.
Componente de clulas epiteloides.
I) L. Maligno, linfoblstico.
Clulas convolutas.
Clulas no convolutas.
J) L. Maligno, de clulas pequeas no hendidas.
De Burkitt.
reas foliculares.
MISCELNEA:
Linfoma compuesto.
Micosis fungoide.
Linfoma histioctico.
Plasmocitoma extramedular.
Linfoma inclasificable.
Otros.
LINFOMAS B Y T
98 LINFOMAS B Y T
mera vez, fue posible el intercambio fluido de informacin entre diferen-

tes centros y diferentes investigadores. A pesar de que tambin mereci
crticas, nunca antes se haba dispuesto de un sistema de clasificacin
con un reconocimiento prcticamente general. La WF fue especialmente
apreciada por los clnicos de todo el mundo, debido a su significado pro-
nstico y al hecho de ordenar los LNH en tres grados de malignidad, que
resultaban muy prcticos a la hora de tomar decisiones teraputicas.
Diversos trabajos cooperativos compararon la clasificacin WF frente
a los esquemas anteriores, demostrando su utilidad como sistema de tra-
duccin de otros sistemas y comprobando que su reproducibilidad era, en
trminos generales, superior al 80% [38]. En cuanto a su valor para sepa-
rar grupos pronsticos, la WF poda sustituir a cualquiera de los esque-
mas previos. Otro aspecto interesante es que la traslacin directa de
diagnsticos desde una clasificacin cualquiera a los trminos de la WF,
segn las recomendaciones que en este sentido hizo la propia WF, era
posible, con una exactitud de entre el 75 y el 89% [39].
El propio comit de redaccin de la WF evalu a largo plazo a los
pacientes diagnosticados segn dicha clasificacin, demostrando una vez
ms su utilidad en separar grupos pronsticos; utilidad que se mantena
a lo largo del tiempo [40, 41].
5.2. Crtica de la Formulacin de Trabajo
Es objetivo reconocer que la WF motiv tambin, prcticamente desde

su aparicin, diversas crticas y que, si bien su uso se generaliz, conti-
nuaron usndose ampliamente otras clasificaciones, como ocurri con la
clasificacin de Kiel en gran parte de Europa.
En los comentarios finales de la misma publicacin original [19],
varios de los expertos participantes expresaron serias reservas. Tanto
Lennert como Lukes objetaron la falta de estudios inmunolgicos para
determinar el origen B o T de las clulas, considerando a la WF dema-
siado pragmtica, ya que pasaba por alto aspectos fundamentales de la
biologa de los LNH.
Otra de las crticas frecuentemente escuchadas al referirse a la WF es
que su enunciado se bas exclusivamente en casos de linfomas ganglio-
nares, por lo que, para algunos patlogos, resultaba de difcil aplicacin
cuando se empleaba en aquellos casos en los que el material de la biop-
sia se obtena de localizaciones extraganglionares, situacin que es fre-
LINFOMAS B Y T
cuente en la prctica. Esta dificultad era real, aunque pareca posible la

utilizacin de los criterios generales de la WF al estudiar los linfomas de
presentacin extraganglionar, como se demostr en algn trabajo [42].
La correlacin pronstica de los subtipos histolgicos propuestos por la
WF, no pudo ser demostrada por algunos otros autores, que encontraron
diferencias sustanciales. As por ejemplo, los linfomas difusos de clula
pequea hendida y los difusos mixtos forman unos grupos ms heterog-
neos de lo que se apunt en la Formulacin de Trabajo [39, 43]. Por otro
lado, para algunos autores los linfomas linfocticos de clulas pequeas
tenan un pronstico peor que el de los L. foliculares, por lo que no deb-
an encuadrarse en el mismo grado de malignidad [39, 44, 45].
Otro comentario que surgi desde el principio fue recomendar la inclu-
sin de los L. Inmunoblsticos en el grupo de Grado Intermedio de Malig-
nidad, ya que su pronstico no parece muy diferente que el de los L. de
clula grande [46].
En este sentido, la WF no resolvi la vieja discusin acerca del valor
pronstico de la subdivisin histolgica de los linfomas de clulas gran-
des (fundamentalmente en L. de clulas grandes hendidas y L. de clu-
las grandes no hendidas y L. Inmunoblsticos). Mientras para algunos
autores la variedad de clulas grandes hendidas era de mejor pronstico
[47], para otros el mejor pronstico lo tena la de clulas grandes no hen-
didas [48, 49], y otros no pudieron hallar estas ventajas relativas, consi-
derndolo por tanto un grupo homogneo [50, 51]. Lo mismo ocurre con
los L. Inmunoblsticos, para unos de peor pronstico [52, 53] y para otros
de pronstico similar [54, 55].
5.2.1. Nuevas Entidades no incluidas en la WF
Desde la publicacin de la WF, se fueron describiendo nuevas entida-

des nosolgicas entre los LNH que, lgicamente, no estaban contempla-
das en dicha clasificacin.
Entre los LNH de mayor importancia relativa individualizados o
mejor descritos en aquellos aos, cabe destacar el Linfoma de Clulas del
Manto y el Linfoma Monocitoide B [50], cuyas caractersticas sern des-
critas ms adelante.
Otros aspectos no contemplados en la WF y cuya importancia se puso
de manifiesto, son los Linfomas de tipo MALT y la clasificacin de los
Linfomas de clulas T Perifricas.
LINFOMAS B Y T
100 LINFOMAS B Y T
Linfomas MALT
El concepto de linfoma MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue)

fue desarrollado por los investigadores britnicos Peter Isaacson y Den-
nis Wright a partir de 1983 [56, 57].
Segn estos autores, una buena parte de los linfomas extragangliona-
res (por ejemplo la mayor parte de los de estmago, intestino, glndulas
salivares, pulmn, mama y tiroides) tienen una larga historia natural y
permanecen localizados durante mucho tiempo en su lugar de origen; su
diagnstico histopatolgico es difcil y ello hace que en el pasado muchos
de estos casos fueran errneamente diagnosticados de Pseudolinfomas
benignos.
Es importante destacar que la mayor parte de los Linfomas MALT se
producen en rganos que normalmente no contienen tejido linfoide orga-
nizado y que la aparicin de ste es inducida por la existencia previa de
enfermedades autoinmunes o de procesos inflamatorios crnicos. Es lo
que ocurre en las glndulas salivares con la sialoadenitis mioepitelial (S.
de Sjgren); en el tiroides con la Tiroiditis de Hashimoto; en los pulmo-
nes con la neumopata intersticial linfoide; o en el estmago con la Gas-
tritis Crnica por Helicobacter Pylori. Sobre este tejido linfoide adquiri-
do se pueden desarrollar procesos malignos, los Linfomas MALT, que
tienen unas caractersticas histolgicas y clnicas diferenciadas.
Su peculiar historia natural tiene implicaciones tanto pronsticas (ya
que tienen una mejor supervivencia), como teraputicas (ya que en ellos
pueden jugar un papel importante las medidas de control local), que los
diferencian de los linfomas de presentacin ganglionar.
El tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) se caracteriza estruc-
turalmente por la existencia del llamado complejo epitelio-folicular,
formado por la ntima proximidad de un folculo linfoide con la lmina
epitelial que, a su vez, est infiltrada por clulas linfocitarias, las cuales
pueden llegar a distorsionarla ampliamente, dando lugar al llamado epi-
telio reticular.
Los linfomas derivados de estos tejidos linfoides asociados a mucosas
se caracterizan por la existencia de un infiltrado linfoide que invade las
estructuras epiteliales y que estara formado por linfocitos centrocitoi-
des, llamados as por su similitud morfolgica con los centrocitos o lin-
focitos pequeos hendidos (clulas pequeas o de tamao intermedio,
con ncleo hendido y citoplasma plido moderadamente abundante),
aunque no originados en la regin centrofolicular sino en la zona mar-
LINFOMAS B Y T
ginal de los folculos linfoides intestinales. Si bien esta clula sera la

ms caracterstica de los Linfomas MALT, en las formas ms inmadu-
ras puede encontrarse una amplia variedad de apariencias citolgicas.
La invasin del epitelio mucoso produce las llamadas lesiones linfo-
epiteliales, tpicas de esta enfermedad. Otras caractersticas histolgi-
cas de este grupo de linfomas seran la presencia de diferenciacin plas-
mocitoide en un tercio de los casos y la frecuente formacin de folculos
que se sitan cerca de la muscularis mucosa, bajo el infiltrado linfoide.
Estos folculos tendran un significado reactivo y no deben confundirse
con el patrn nodular de los linfomas de bajo grado de malignidad [58,
59].
Si bien la hiptesis de los Linfomas MALT parece plausible y explica-
ra el peculiar comportamiento clnico de muchos de estos casos, algunos
autores han puesto en duda su validez y ha expresado algunas reservas
hacia la misma.
Desde su descripcin original, sus autores han aumentado progresi-
vamente el espectro de los linfomas MALT, generando una cierta confu-
sin terminolgica. As, en las ltimas clasificaciones propuestas por sus
autores [60, 61] se incluyen L. MALT de bajo grado, L. MALT de alto
grado, L. Mediterrneo, L. Centroctico (asociado a la Poliposis Intestinal
Linfomatoide), L. de Burkitt (?) y los L. Intestinales de histologa equi-
valente a los L. ganglionares. Por ello, se llega a la paradoja de que no
todos los LNH del tejido linfoide asociado a las mucosas son Linfomas
MALT [62].
Adems, los linfocitos centrocitoides no son la variedad ms comn de
otros territorios linfoides tpicamente asociados a mucosas, como las
fosas nasales, donde no se han descrito estos linfomas, o el anillo de Wal-
deyer, donde son frecuentes los LNH, pero donde la variedad centrocitoi-
de es rara.
Por ello, algunos autores consideraron que el concepto de L. MALT era
arbitrario e incluso superfluo [63]. Un anlisis de la informacin prons-
tica aportada por las clasificaciones histopatolgicas aplicadas a los lin-
fomas de presentacin extraganglionar demostr que el uso de la clasifi-
cacin de Kiel y de la WF en estos linfomas tena una buena correlacin
pronstica, mientras que el uso del concepto MALT no aada informa-
cin pronstica alguna [64]. Sin embargo, estudios posteriores s demos-
traron su utilidad clnica [65].
Despus de su redefinicin [61, 66] parece ms clarificado el concepto
y, en definitiva, el trmino Linfoma MALT se ha introducido definitiva-
LINFOMAS B Y T
102 LINFOMAS B Y T
mente en la nosotaxia de los LNH, aparece en las nuevas clasificaciones

y es una realidad asistencial en los hospitales.
En la prctica, entendemos por L. MALT un LNH de estirpe B, de
presentacin extraganglionar en los rganos descritos, con unas carac-
tersticas histolgicas especiales [infiltrado difuso de clulas linfoides
pequeas Linfomas MALT de Bajo Grado o con presencia de clulas
blsticas grandes Linfomas MALT de Alto Grado, que muestran un
acusado epiteliotropismo con formacin de lesiones linfoepiteliales y que
est rodeado de abundantes folculos reactivos], que reviste un mejor
pronstico y en el que el tratamiento local puede jugar un papel impor-
tante [67].
Linfomas de clulas T perifricas
El nivel de conocimientos sobre los linfomas de estirpe T ha ido siem-

pre retrasado con respecto al de los linfomas B, y ello por varias razones
[68]. En primer lugar, las neoplasias de clulas T constituyen no ms all
de la dcima parte de los LNH en los pases occidentales [69-72]; siendo
algo ms frecuentes entre la poblacin peditrica y en los pases orienta-
les, donde pueden representar las dos quintas partes. De hecho la mayor
parte de trabajos acerca de los linfomas T provienen de clnicas peditri-
cas o de pases del Extremo Oriente.
En segundo lugar, los subtipos morfolgicos de los linfomas T son
mucho menos caractersticos que sus correspondientes B; su histopatolo-
ga es difcil y las clulas neoplsicas a menudo constituyen una minora
dentro de una poblacin pleomorfa. Las proliferaciones de clulas T pue-
den adoptar una gran variedad de imgenes morfolgicas. Ncleos con-
volutos, ncleos multilobulados, citoplasmas claros y sin caractersticas
plasmacitoides, histiocitos epiteloides, infiltrados polimorfos, mezclas de
clulas reactivas benignas, proliferacin arboriforme de pequeos vasos,
etctera, pueden identificar a los tumores de clulas T, sin embargo,
estos criterios slo son vlidos en dos terceras partes de los casos y, ade-
ms, no excluyen un origen B.
Por ltimo, las tcnicas para determinar los marcadores de superficie
T se han desarrollado mucho ms tardamente que las B.
Por estas limitaciones y por la intrnseca diversidad morfolgica, feno-
tpica y clnica de los linfomas T, el conocimiento de la biologa de los lin-
fomas T fue mucho ms tardo que el de sus homlogos B [73].
LINFOMAS B Y T
Los linfomas de origen T se han dividido de manera convencional en

neoplasias de origen pretmico o tmico y neoplasias de origen postmico.
Las primeras no suponen un gran problema, al reconocerse fcilmente al
microscopio los linfoblastos y ser accesible su tipificacin inmunolgica y
su nivel de maduracin.
Son los linfomas derivados de clulas Postmicas (Linfomas de clulas
T Perifricas) los que representan un mayor problema para su diagns-
tico y clasificacin. Con anterioridad a la publicacin de la REAL, se pro-
pusieron diversos esquemas de clasificacin para este grupo de linfomas,
[70, 74-76], que quedaron superadas con la publicacin de la REAL. Exis-
ten en la bibliografa excelentes revisiones sobre la problemtica que
plantean los LNH de origen T [68, 73, 75-78].
6. CLASIFICACIN REAL
As pues, los aos transcurridos con la descripcin de nuevas enti-

dades, sus propios errores de concepcin y el reduccionismo que supo-
na resumir todos los LNH en tres grupos, dejaron obsoleta a la WF y cre-
aron la necesidad de disponer de una nueva clasificacin actualizada de
los LNH.
De hecho, la publicacin de la Formulacin de Trabajo en 1982 no ter-
min con la controversia sobre la clasificacin de los LNH y continuaron
apareciendo actualizaciones de clasificaciones anteriores, como la de Rap-
paport [79] o la de Kiel, [31, 32], que siguieron usndose ampliamente.
Adems, la incorporacin de toda una serie de tcnicas auxiliares de
diagnstico, como la inmunohistoquimia o la biologa molecular, necesa-
rias para la correcta tipificacin de muchos LNH [80], dejaba inservible
en la prctica a la WF al no contemplar estas herramientas.
En este contexto, el International Lymphoma Study Group, un grupo
de patlogos expertos en LNH, propuso un nuevo esquema taxonmico,
con vocacin de consenso, que intentaba mejorar los anteriores, incorpo-
rando los conocimientos que sobre la biologa de los LNH se haban esta-
do produciendo en los aos anteriores [21-23, 81].
El objetivo explicitado de este grupo fue crear una nueva terminologa
y un listado de entidades nosolgicas reales y diferenciadas y enume-
rar sus criterios diagnsticos por medios morfolgicos, inmunolgicos y
genticos. Se trata, por tanto, de una lista de enfermedades, pero no se
busc una clasificacin de las mismas, en el sentido de ordenacin o
LINFOMAS B Y T
104 LINFOMAS B Y T
TABLA IV. Clasificacin REAL
NEOPLASIAS DE CLULAS B:
I. Neoplasias de los precursores de las clulas B:
Leucemia/Linfoma Linfoblstico B.
II. Neoplasias de clulas B perifricas:
1. Leucemia Linftica Crnica B,

Leucemia Prolinfoctica,
L. Linfoctico de Clulas Pequeas.
2. L. Linfoplasmocitoide/Inmunocitoma.
3. L. de las clulas del Manto.
4. L. Centrofoliculares, foliculares.
Grados Citolgicos (provisionales):

Grado I (Clulas Pequeas).
Grado II (Mixto, Clulas Pequeas y Grandes).
Grado III (Clulas Grandes).
(Provisional) L. Centrofolicular, difuso, de clulas pequeas.
5. L. B de la zona Marginal
Extraganglionares: L. MALT (con o sin clulas monocitoides).

Ganglionar: (provisional) L. Ganglionar de clulas B de la zona Marginal.
6. L. Esplnico de la zona Marginal (con o sin linfocitos vellosos circu-

lantes).
7. Tricoleucemia.
8. Mieloma/Plasmocitoma.
9. L. Difuso de Clulas Grandes B.

Subtipo: L. de Clulas B Primitivo del Mediastino (Tmico).
10. L. de Burkitt.
11. (Provisional) L. de Clulas B de Alto Grado, tipo Burkitt.

LINFOMAS B Y T
TABLA IV. Clasificacin REAL (continuacin.)
NEOPLASIAS DE CLULAS T y DE CLULAS NK:
I. Neoplasias de los precursores de las clulas T:
Leucemia/Linfoma Linfoblstico T.
II. Neoplasias de clulas T Perifricas y de clulas NK:
1. Leucemia Linftica Crnica T.

Leucemia Prolinfoctica T.
2. Leucemia de Linfocitos Grandes Granulosos:

Tipo T.
Tipo NK.
3. Micosis Fungoide / Sndrome de Sezary.
4. L. de Clulas T Perifricas (sin especificar):

Categoras citolgicas provisionales:
Clulas de tamao medio.
Mixto, clulas intermedias y grandes.
Clulas grandes.
Clulas Linfoepiteloides.
Subtipos Provisionales:
L. Hepato-esplnico de clulas T-gamma-delta.
L. Panicultico Subcutneo de clulas T.
5. L. de Clulas T Perifricas (variantes especficas):
L. Angioinmunoblstico de clulas T.
L. Angiocntrico.
L. Intestinal de clulas T (con o sin enteropata).
Leucemia/Linfoma de clulas T del Adulto.
6. L. Anaplsico de clulas Grandes CD30+:

Tipo T.
Tipo Nulo.
7. (Provisional) Linfoma Anaplsico de clulas Grandes, tipo Hodgkin.

LINFOMAS B Y T
106 LINFOMAS B Y T
TABLA IV. Clasificacin REAL (continuacin.)
ENFERMEDAD DE HODGKIN:
I. Predominio Linfoctico (Paragranuloma).
II. Esclerosis Nodular.
III. Celularidad Mixta.
IV. Deplecin Linfocitaria.
V. (Provisional) E. de Hodgkin Clsica, rica en linfocitos.
agrupacin con base pronstica (tabla IV). En el trabajo original se faci-

lita, sin embargo, un sistema de traduccin entre las clasificaciones ms
usadas y la REAL (tabla V).
La clasificacin REAL tuvo en muy poco tiempo una gran resonancia
internacional y puede afirmarse que es la clasificacin de referencia actual
para los patlogos. Sin embargo, inicialmente tambin recibi serias crti-
cas; las ms importantes hacen referencia a la necesidad de tecnologas de
estudio muy sofisticadas para el diagnstico preciso de muchos casos y, por
tanto, no accesibles a la mayora de los centros; al haber incluido a la
Enfermedad de Hodgkin, al Mieloma Mltiple y a los sndromes linfopro-
liferativos con expresin leucmica bajo el epgrafe comn de linfomas,
algo rechazado por muchos clnicos; a la presencia de entidades provisio-
nales y, en general, a la ausencia de un enfoque clnico de tipo pronstico
[82-89], algo que fue clave en el xito de la Formulacin de Trabajo. En
frase lapidaria, una autoridad como el Dr. Saul A. Rosemberg, de la U. de
Stanford, afirm: No hay duda sobre que nuestras clasificaciones y termi-
nologas deben ser modificadas, pero la Clasificacin REAL no es, todava,
esa modificacin [90]. Inmediatamente, los miembros del International
Lymphoma Study Group contestaron con dureza a estas crticas [91]. En
este sentido y de un modo tentativo, algunos miembros del International
Lymphoma Study Group propusieron una ordenacin pronstica de las
entidades recogidas por la REAL [92] que, aunque interesante, no fue ava-
lada por estudios de correlacin clnica.
Lo bien cierto es que la clasificacin REAL alcanz un enorme con-
senso de uso entre los patlogos y se convirti rpidamente en el esque-
LINFOMAS B Y T
TABLA V. Equivalencias entre las clasificaciones histolgicas de los lin-

fomas no Hodgkin.
REAL Working Formulation Kiel
Bajo Grado Bajo Grado
Linfoctico B y T Linfoctico Linfoctico y

Linfoplasmocitoide/ Clulas Pequeas linfoplasmocitoide
Inmunocitoma
L. de Clulas del Difuso Clulas Pequeas Difuso Centroctico

Manto Hendidas
L. Clulas B de la zona
Marginal, extranodal (MALT)
L. Clulas B de la zona
Marginal, nodal Monocitoide
L. Centrofolicular, Folicular Clulas Folicular

folicular, Grado I Pequeas Hendidas Centroblstico-
-Centroctico
L. Centrofolicular, Folicular Mixto Folicular

folicular, Grado II Centroblstico-
-Centroctico
* * *
Grado Intermedio
L. Centrofolicular, Folicular Clulas Grandes Folicular Centroblstico

folicular, Grado III
L. Centrofolicular, Difuso Clulas Pequeas Difuso Centroctico

Difuso Hendidas
* * *
Alto Grado
L. Difuso Clulas Difuso Mixto Difuso Centroblstico

Grandes B
L. Difuso C. Grandes B Difuso Clulas Grandes Difuso Centroblstico

LINFOMAS B Y T
108 LINFOMAS B Y T
TABLA V. Equivalencias entre las clasificaciones histolgicas de los lin-

fomas no Hodgkin. (continuacin.)
REAL Working Formulation Kiel
* * *
Alto Grado
L. Difuso C. Grandes B Inmunoblstico Inmunoblstico B y T
Linfoblstico B y T Linfoblstico Linfoblstico B y T
L. de Burkitt Difuso Clulas Pequeas

No Hendidas
Burkitt Linfoblstico. Burkit
L. de C. B de Alto No Burkitt Linfoblstico Burkitt-
Grado, tipo Burkitt -No Burkitt
L. de Clulas T Difuso Mixto Zona T

Perifricas Difuso C. Grandes Linfoepiteloide
Difuso C. Pequeas Pleomrfico
Inmunoblstico Inmunoblstico T
ma nosotxico de referencia a nivel mundial [93, 94]. Desde su aparicin,

slo de modo anecdtico han seguido surgiendo algunos intentos aislados
de nuevas clasificaciones [95, 96].
6.1. Validacin de la Clasificacin REAL
Tras la publicacin de la clasificacin REAL en 1994, diversos grupos

independientes intentaron validar los trminos propuestos por la REAL
en sus medios respectivos. Instituciones como la EORTC [97] y hospita-
les importantes como en Institut Catal dOncologa [98], el MD Ander-
son de Houston [99] o el Hospital de la Universidad de Southampton
[100], en el Reino Unido, demostraron la utilidad prctica de los mismos
y, algo muy importante, su reproducibilidad.
De modo simultneo, un gran proyecto multi-institucional (The Non-
Hodgkins Lymphoma Classification Project) se puso en marcha con los
LINFOMAS B Y T
objetivos de validar la clasificacin (aplicabilidad y reproducibilidad

entre diferentes patlogos, importancia del inmunofenotipo, correlacin
con datos clnicos, incidencia relativa de los distintos subtipos) e intentar
una agrupacin pronstica de los diferentes LNH, con vistas a su empleo
en la prctica clnica [101, 102]. De este importante trabajo se extraen
muchas conclusiones interesantes. En primer lugar, la exactitud y la
reproducibilidad de la clasificacin eran superiores al 85%; en segundo
lugar, todas las entidades descritas correspondan a LNH que eran clni-
camente independientes; y en tercer lugar, el inmunofenotipo era impor-
tante para definir tipos concretos. El subtipo histolgico se mantiene
como una variable pronstica de primer orden, sin olvidar que para cono-
cer el riesgo de un paciente concreto son necesarios otros datos, como los
aportados por el ndice Pronstico Internacional.
Tambin se averigu la frecuencia relativa de los distintos tipos histol-
gicos (tabla VI), constatando que en nuestro medio los linfomas T represen-
tan nicamente el 12% del total de LNH y entre los LNH de origen B, los
ms frecuentes se encuadran en menos de 10 formas histolgicas (fig. 1).
Por ltimo, el estudio detallado de las curvas de supervivencia y la
opinin cualificada de un amplio panel de expertos permiti la elabora-
TABLA VI. Frecuencia relativa de los distintos tipos histolgicos.
Difuso de Clulas Grandes B 30,6%

Folicular 22,1%
Zona Marginal-MALT 7,6%
Clulas T Perifricas 7,0%
Linfoctico de Clulas Pequeas 6,7%
Clulas del Manto 6,0%
Clulas Grandes B Primario del Mediastino 2,4%
Anaplsico Clulas Grandes T/Nulo 2,4%
Burkitt-Like 2,1%
Zona Marginal-Ganglionar 1,8%
Linfoblstico T 1,7%
Linfoplasmacitoide 1,2%
Zona Marginal-Esplnico < 1%
Micosis Fungoide < 1%
Burkitt < 1%
Otros 6,1%
LINFOMAS B Y T
110 LINFOMAS B Y T
FRECUENCIA RELATIVA DE LOS LNH
LNH B 85%
LNH T 15%
22%
L. FOLICULARES 22%
L. D. CEL. GRANDES 35%

35%
43% OTROS 43%
7 L. T (no LBL)
6 L. Manto
5
L. L. C. Pequeas
4
L. Linfoblstico
3
L. Burkitt
2
L. Zona Marginal
1
L. Anaplsico
0 CD30+
JO Armitage.
JCO 1988; 16: 2780
Fig. 1.
LINFOMAS B Y T
TABLA VII. Clinical schema for malignances of the lymphoid system.
Linfomas B Linfomas T
L. Indolentes LLCP/LLC Micosis Fungoide/SS

Inmunocitoma Otros
L. Zona Marginal
MALT
Esplnico
Ganglionar
L. Folicular (I y II)
L. Agresivos L. C. Del Manto L. C. T Perifricas

L. Folicular (III) L. Anaplsicos T
L. Difuso c. Grandes B Otros
L. Mediastnico 1
L. Burkitt-Like
L. Muy agresivos L. Burkitt

L. Linfoblstico T
cin de una clasificacin clnica de los LNH que agrupa a los distintos
subtipos en tres grandes grupos (tabla VII) y que, curiosamente, fue
publicada antes que los trabajos en los que se bas [103]:
Linfomas Indolentes o de Bajo Riesgo.

Linfomas Agresivos o de Riesgo Intermedio.
Linfomas Muy Agresivos o de Alto Riesgo.
En resumen, la clasificacin REAL, a pesar de su aparente compleji-

dad, en los LNH ms frecuentes es ms simple (y por tanto ms exacta y
reproducible) que las anteriores. Se ha validado ampliamente su utilidad
prctica y en ella pueden establecerse grupos pronsticos que ayuden a
establecer el riesgo y a orientar el tratamiento de los pacientes.
7. CLASIFICACIN DE LA OMS
En el ao 1994 la Organizacin Mundial de la Salud, con vistas a la

publicacin de un libro azul de la serie WHO Classification of Tumours,
LINFOMAS B Y T
112 LINFOMAS B Y T
TABLA VIII. Clasificacin OMS
NEOPLASIAS DE CLULAS B:
I. Neoplasias de los precursores de las clulas B:
Leucemia/Linfoma Linfoblstico B.
II. Neoplasias de clulas B perifricas:
1. Leucemia Linftica Crnica B/L. Linfoctico de Clulas Pequeas.
2. Leucemia Prolinfoctica B.
3. L. Linfoplasmactico.
4. L. Esplnico de la zona Marginal (+/- linfocitos vellosos circulantes).
5. Tricoleucemia.
6. Mieloma de clulas Plasmticas/Plasmocitoma.
7. L. Extraganglionar de clulas B de la zona Marginal de tipo MALT.
8. L. Ganglionar de clulas B de la zona Marginal.
9. L. Folicular.
10. L. de clulas del Manto.
11. L. Difuso de Clulas Grandes B.
Subvariedades:
Centroblstico.
Inmunoblstico.
Anaplsico.
Rico en linfocitos/histiocitos.
Granulomatosis Linfomatoidea.
Plasmablstico.
Formas clnicas diferenciadas:
Primitivo Mediastnico.
Intravascular.
L. de Cavidades.
12. L. de Burkitt.
LINFOMAS B Y T
TABLA VIII. Clasificacin OMS (continuacin.)
NEOPLASIAS DE CLULAS T y DE CLULAS NK:
I. Neoplasias de los precursores de las clulas T:
Leucemia/Linfoma Linfoblstico T.
II. Neoplasias de clulas T Perifricas y de clulas NK:
1. Leucemia Prolinfoctica T.
2. Leucemia Linfoctica de clulas T Granulosas.
3. Leucemia Agresiva de clulas NK.
4. Leucemia/Linfoma de clulas T del Adulto.
5. L. Extraganglionar de clulas NK/T de tipo Nasal.
6. L. Intestinal de clulas T (tipo enteropata).
7. L. Hepato-esplnico de clulas T-gamma-delta.
8. L. Panicultico Subcutneo de clulas T.
9. Micosis Fungoide / Sndrome de Sezary.
10. L. Cutneo de clulas T/null, Anaplsico de clulas Grandes.
11. L. de Clulas T Perifricas (sin otra especificacin).
12. L. Angioinmunoblstico de clulas T.
13. L. Sistmico de clulas T/null, Anaplsico de clulas Grandes.
ENFERMEDAD DE HODGKIN:
1. Linfoma de Hodgkin Nodular, de Predominio Linfoctico.
2. Linfoma de Hodgkin Clsico:
Esclerosis Nodular (Grados 1 y 2).

Rico en Linfocitos.
Celularidad Mixta.
Deplecin Linfocitaria.
LINFOMAS B Y T
114 LINFOMAS B Y T
TABLA IX. Cambios REAL-OMS
REAL OMS
LINFOMAS B
L. Linfoctico-LLC
L. Linfoctico-LLC/L. Prolinfoctica
L. Prolinfoctica
Inmunocitoma L. Linfoplasmactico
L. Burkitt-Like L. Difuso C. Grandes B
L. Difuso de Clulas Grandes B Subtipos Histolgicos *
Centroblstico
Inmunoblstico
Anaplsico
Rico en linfocitos/histiocitos
Granulomatosis Linfomatoidea
Plasmablstico
Formas Clnicas Diferenciadas *
Primitivo Mediastnico
Intravascular
L. de Cavidades
Entidades Provisionales L. Ganglionar de la zona Marginal
L. Esplnico de la zona Marginal
LINFOMAS T
L. Angiocntrico L. NK/T tipo NASAL
Entidades Provisionales Leucemia de clulas NK

L. T Hepatoesplnico
L. T Cutneo Anaplsico de clulas
Grandes
L. T Panicultico subcutneo
L. Anaplsico-Hodgkin Like E. Hodgkin
* Se permite la subclasificacin de los LDCG en sus variedades histolgicas y formas cl-

nicas, aunque no es obligatoria.
reuni a un gran comit de expertos (en su mayor parte miembros del

International Lymphoma Study Group) para la elaboracin de una clasi-
ficacin de los LNH que fuera avalada por esta institucin. Sus conclu-
siones fueron presentadas en una conferencia de consenso celebrada en
LINFOMAS B Y T
Airlie House (Virginia) en 1997 y, como era previsible, la nueva clasifi-

cacin es en esencia la misma que la REAL, con ligeras modificaciones
[35, 104-107] (tabla VIII). Estas diferencias se resumen en la tabla IX.
A continuacin se exponen las caractersticas ms importantes de los
LNH ms frecuentes, de acuerdo a la terminologa REAL/OMS [108-111].
8. CARACTERSTICAS CLNICO-PATOLGICAS DE LOS LNH
8.1. Linfoma/leucemia linfoblstico B

Equivalencias.
Rappaport: L. Linfoblstico, L. Difuso Linfoctico Pobremente Diferenciado.
Kiel: L. Linfoblstico B.
Working Formulation: L. Linfoblstico.
Morfologa. El Linfoma Linfoblstico es de arquitectura difusa, pero

en ocasiones las clulas neoplsicas parecen respetar los planos de los
tejidos (como lo hacen los infiltrados leucmicos), por lo que pueden pre-
sentar una apariencia lobular, pero nunca folicular. La imagen en
cielo estrellado puede ser prominente, debido a la presencia de macr-
fagos entre los linfoblastos. Estos son generalmente de tamao interme-
dio y uniforme, mayores que los linfocitos maduros, pero ms pequeos
que los inmunoblastos o las clulas grandes centrofoliculares. Presentan
ncleos redondos o escotados, con cromatina finamente distribuida y,
como regla, nuclolos no prominentes. La membrana nuclear presenta de
manera caracterstica profundas subdivisiones de variable prominencia,
ofreciendo un aspecto lobulado (ncleos convolutos), o bien finas subdi-
visiones con ncleos de aspecto redondo (ncleos no convolutos).
El citoplasma es muy escaso y basoflico o indistinguible y las mitosis
son siempre muy numerosas [112].
No existe ninguna caracterstica morfolgica diferencial entre los L.
Linfoblsticos B y los T (que son, con mucho, los ms frecuentes), por lo que
para su diagnstico ser imprescindible el estudio inmunohistoqumico.
Inmunofenotipo. Las clulas son caractersticamente Tdt+, CD19+,

CD79a+, CD22+, CD20-/+, CD10-/+, HLA-Dr+, SIg-, cMu-/+, CD34+/- y pue-
den expresar CD13 y/o CD33. La expresin de Tdt y la negatividad para
Sig es til para distinguir el L. Linfoblstico B de los linfomas de clulas
B ms maduras. CD19, CD22, CD10 y CD79a lo distinguen de los sarco-
mas granulocticos.
LINFOMAS B Y T
116 LINFOMAS B Y T
Gentica. Son frecuentes los reagrupamientos de los genes de las cade-

nas pesadas de las inmunoglobulinas (Igs) y pueden existir reagrupa-
mientos en las cadenas ligeras. Los reagrupamientos de los genes del
receptor de clulas T son raros.
Clnica. La enfermedad afecta sobre todo a nios y en ms del 80% de

los casos lo hace en forma de leucemia aguda; menos del 20% debutan
como linfoma, con tumores slidos en piel, hueso y ganglios linfticos, con
o sin afectacin medular y de sangre perifrica [113, 114]. La enferme-
dad en muy agresiva pero curable con los tratamientos actuales. Los
casos que muestran las t(1;19) o t(9;22) o anormalidades de 11q13 son de
muy mal pronstico. La ausencia de expresin de CD10, CD34 o CD22 o
la expresin de CD13 y CD33 tambin tienen peor pronstico. Sin embar-
go, la traslocacin t(12;21) y la hiperdiploida se asocian a un mejor pro-
nstico.
8.2. Linfoma linfoctico de clulas pequeas (LLCP) Leucemia

linfoctica crnica B (LLC)
Equivalencias.
Rappaport: L. Difuso Linfoctico Bien Diferenciado.
Kiel: L. Linfoctico B, Inmunocitoma, Linfoplasmocitoide.
Working Formulation: L. Linfoctico de Clulas Pequeas.
Independientemente de la presentacin, como leucemia o como linfo-

ma, el proceso es idntico en su morfologa e inmunofenotipo, represen-
tando las diversas formas clnicas de una misma enfermedad [115].
Morfologa. Presenta un patrn difuso y est compuesto por un infil-

trado monomorfo de clulas de tamao pequeo, similares o ligeramente
mayores que los linfocitos normales, con ncleos redondos, nuclolos poco
evidentes, cromatina gruesa, citoplasma escaso y raras mitosis.
Siempre est presente un nmero variable de clulas grandes, prolin-
focitos y parainmunoblastos, generalmente formando agregados (centros
proliferativos) que confieren un patrn pseudofolicular; menos a menu-
do, las clulas grandes se distribuyen aisladamente entre las pequeas. A
veces, stas muestran irregularidades en el contorno nuclear, debiendo
establecer el diagnstico con el linfoma de clulas del manto. La presen-
cia de clulas grandes y pseudofolculos sugiere el diagnstico de LLCP
(tabla X).
LINFOMAS B Y T
TABLA X.
Subtipo Patrn Clulas Pequeas Clulas Grandes
L. Linfoctico C. Pequeas Difuso con pseudofolculos Redondas Prolinfocitos

(hendidas o no) Parainmunoblastos
L. Linfoplasmocitoide Difuso Redondas Centroblastos

(hendidas o no)
C. Plasmticas
L. Clulas del Manto Difuso, vagamente Nodular Hendidas Ninguna

Tipo Zona del Manto: (redondas u ovales)
raramente folicular
L. Centrofolicular Folicular +/- reas difusas Hendidas Centroblastos

Muy raro: Difuso (Centrocitos)
L. Clulas B Zona Marginal Difuso, interfolicular, Heterogneas Centroblastos

zona marginal, Redondas, Inmunoblastos
ocasionalmente folicular hendidas,
(colonizacin) monocitoides
C. plasmticas
La existencia de un alto ndice mittico, necrosis o un gran nmero de

prolinfocitos y parainmunoblastos indica un curso clnico ms agresivo y
suele denominarse LLCP en fase acelerada.
Algunos casos con las caractersticas morfolgicas e inmunofenotpi-
cas de LLCP pueden tener diferenciacin plasmocitoide, con citoplasma
ms amplio y con ocasionales inclusiones intracitoplasmticas (Cuer-
pos de Russel) o intranucleares (Cuerpos de Dutcher) de inmunoglobu-
linas. Estos casos corresponden a los Inmunocitomas Linfoplasmocitoi-
des de la clasificacin de Kiel y su curso clnico es similar al del resto
de LLCP.
Inmunofenotipo. Las clulas del LLCP exhiben Igs de superficie, fre-

cuentemente SIgM y menos SIgD; los antgenos asociados a las clulas
B (CD19, CD20 dbil, CD79a) son positivos. Otros marcadores caracte-
rsticos son: CD5+, CD23+, CD43+, CD11c-/+, CD10- y bcl-2 +. CD23 es
LINFOMAS B Y T
118 LINFOMAS B Y T
un marcador til para distinguir el LLCP del L. de clulas del manto

(tabla XI).
Gentica. Existen reagrupamientos de las cadenas ligeras y pesadas

de las Igs; una trisoma 12 se detecta en un tercio de los casos (confiere
peor pronstico) y anormalidades de q13 en ms de un 25%. La presen-
cia de p53 mutada supone mayor agresividad clnica y mayor resistencia
a la quimioterapia.
Clnica. Los enfermos son adultos de ms de 40 aos. La enfermedad

suele invadir mdula sea y tener expresin leucmica. Se afectan ml-
tiples grupos ganglionares y es frecuente la infiltracin heptica y espl-
nica. Tambin pueden verse afectados otros rganos extraganglionares.
Puede existir una paraprotena M en algunos pacientes. El curso es indo-
lente pero se la considera una enfermedad incurable.
Los LLCP pueden, en su evolucin, progresar hacia formas histolgi-
cas ms agresivas, generalmente linfomas difusos de clulas grandes.
Esta transformacin se conoce como Sndrome de Richter [116] y tiene,
por lo general, un ominoso pronstico. Tambin se ha descrito la trans-
formacin hacia formas que recuerdan la Enfermedad de Hodgkin [117].
TABLA XI. Linfomas de bajo grado de clulas B: Diagnstico diferencial

inmunohistoqumico y gentico.
Subtipo histolgico SIg CIg CD5 CD10 CD23 CD43 Alt. Genticas
L. linfoctico C. Pequeas + -/+ + - + + Trisoma 12 (30%)
L. linfoplasmocitoide + + - - - -/+
L. Clulas del Manto + - + -/+ - + t(11;14)
L. Centrofolicular + - - +/- -/+ - t(14;18)
L. Clulas B Zona Marginal + + - - -/+ -/+ Trisoma 3

(40%) (extraganglionares)
Abreviaturas: +: Positivo > 90%; +/-: Positivo > 50%;

-/+: Positivo < 50%; -: Positivo < 10%.
LINFOMAS B Y T
8.3. Leucemia prolinfoctica B
Morfologa. Cuando existe afectacin ganglionar el patrn es difuso,

sin formacin de pseudofolculos. En la mdula sea la infiltracin es
difusa e intertrabecular. El bazo tambin est afectado, con presencia de
grandes ndulos en la pulpa blanca. Las clulas tumorales, los prolinfo-
citos, son de mediano tamao (doble al de un linfocito pequeo), el ncleo
es regular, con cromatina condensada, nuclolo grande y destacado en
posicin central. Citoplasma escaso.
Inmunofenotipo. Fuerte expresin de Sig (IgM/D), FMC7, CD79b+,

CD23-, CD5-/+.
Gentica. Se han descrito traslocaciones que afectan a 14q32, como

t(11;14). Hay frecuentes mutaciones de p53.
8.4. Linfoma linfoplasmactico

Equivalencias.
Rappaport: L. Difuso Linfoctico Bien Diferenciado, Plasmocitoide, L. Difuso Mixto.
Kiel: Inmunocitoma, Tipo Linfoplasmocitoide.
Working Formulation: L. Linfoctico de Clulas Pequeas, Plasmocitoide, L. Difuso Mixto.
Morfologa. El L. Linfoplasmactico es la variedad ganglionar de la

Enfermedad de Waldenstrm. El tumor se caracteriza por una prolifera-
cin difusa de linfocitos pequeos, linfocitos plasmocitoides (clulas con
un ncleo similar al de los linfocitos, pero con un citoplasma amplio y
basoflico), clulas plasmticas e inmunoblastos. El patrn de crecimien-
to es, a menudo, interfolicular.
Debido a que otras neoplasias de clulas B pueden mostrar maduracin
hacia clulas plasmacitoides o clulas plasmticas, el trmino L. Linfo-
plasmactico debe reservarse para los casos especficos, que son CD5 - y en
los que no aparecen las caractersticas histolgicas de otros linfomas de
bajo grado (tablas VI.12 y VI.13). Los otros casos deben clasificarse de
acuerdo a sus caractersticas principales y no como L. Linfoplasmocticos.
Inmunofenotipo. Las clulas muestran Igs de superficie e Igs citoplas-

mticas (generalmente de tipo IgM). Los antgenos B-asociados son posi-
tivos (CD19, CD20, CD22, CD79a). Como caracterstica: CD5 -, CD10 -,
CD43+/ -; CD234 -/+, CD25 o CD11c pueden ser ocasionalmente positivos.
LINFOMAS B Y T
120 LINFOMAS B Y T
La negatividad de CD5 y la expresin intensa de Igs citoplasmticas lo

distinguen del LLCP (tabla XI).
Gentica. Existen reagrupamientos de los genes de las cadenas ligeras

y pesadas de las Igs. En ocasiones, traslocaciones que afectan a 9p13 (gen
Pax-5).
Clnica. La edad de aparicin es similar al LLCP. Suelen verse afecta-

dos los ganglios linfticos, la mdula sea y el bazo, y mucho ms rara-
mente la sangre perifrica y otros rganos extraganglionares. La mayora
de los pacientes presentan una paraprotena de tipo IgM y pueden sufrir
sndrome de hiperviscosidad (Macroglobulinemia de Waldenstrm). El
curso es indolente y se considera incurable. Puede sufrir transformacin
hacia linfoma de clulas grandes.
8.5. Linfoma de clulas del manto

Equivalencias.
Rappaport: L. Linfoctico de Diferenciacin Intermedia o Pobremente Diferenciado, Nodu-
lar o Difuso.
Kiel: L. Centroctico.
Working Formulation: L. de Clulas Pequeas Hendidas, Nodular o Difuso.
El trmino L. de las Clulas del Manto (Mantle Cell Lymphoma) se

propuso para designar aquellos linfomas derivados de las clulas del
manto folicular [118, 119]. En la dcada de los 60, Lennert describi un
linfoma compuesto por clulas pequeas con ncleos irregulares y cliva-
dos, sin clulas grandes acompaantes, al que denomin inicialmente
Germinocitoma [120] y que posteriormente fue incluido en la Clasifica-
cin de Kiel con el nombre de L. Centroctico [11, 26]. De modo indepen-
diente, en EEUU, Berard y Dorfman describieron un linfoma de apa-
riencia similar, al que denominaron L. Linfoctico de Diferenciacin
Intermedia [121]. Por ltimo, Weisenburger y cols. describieron una
variante folicular a la que llamaron L. de la Zona del Manto [122]. En
fechas ms recientes, los estudios inmunolgicos, genticos y moleculares
demostraron que los tres epgrafes corresponden a la misma enfermedad,
que denominamos L. de las Clulas del Manto [123].
Morfologa. En la mayor parte de los casos el tumor est compuesto

exclusivamente por clulas linfoides de tamao pequeo o mediano
LINFOMAS B Y T
(ligeramente mayores a un linfocito normal). Los ncleos suelen ser

irregulares o clivados, aunque en algunos casos pueden ser redondos,
pero la cromatina es ms fina y los nuclolos son poco evidentes. El
citoplasma es escaso y plido. Las clulas linfoides grandes (similares
a centroblastos o inmunoblastos) estn ausentes o son extremadamen-
te raras. Existe una variante poco frecuente, denominada Linfoblas-
toide, en la que los ncleos son mayores, con la cromatina ms dis-
persa y que tienen una alta fraccin de proliferacin, recordando a los
linfoblastos.
El patrn de crecimiento histolgico es difuso, vagamente nodular o
tipo zona del manto. Estas formas no deben confundirse con los L. Foli-
culares. En las formas nodulares, las clulas crecen a partir de las zonas
del manto de los ganglios alrededor de centros germinales residuales
(mantle zone pattern), folculos primarios o acmulos de clulas den-
drticas [122]. Muchos casos contienen aislados histiocitos epiteloides,
ofreciendo un aspecto en cielo estrellado a bajo aumento.
Inmunofenotipo. SIgM+ (generalmente IgD, lambda > kappa), Antge-

nos B-Asociados positivos (CD19, CD20, CD22, CD79a), CD5+, CD10-/+,
CD23-, CD43+, CD11c-. La ausencia de CD23 es til para distinguir el
LCM del LLCP; la positividad a CD5 los distingue de los L. Foliculares y
los L. de la Zona Marginal. La demostracin de la Ciclina D1 nuclear es
el marcador ms caracterstico.
Gentica. La traslocacin t(11;14) que afecta al locus de las cadenas

pesadas de las Igs y al del oncogn bcl-1 (y que tiene como resultado la
sobreexpresin de la Ciclina D1), se demuestra en la mayora de los
casos.
Clnica. La enfermedad afecta a adultos mayores, con una clara pre-

dominancia del sexo masculino y suele estar ampliamente diseminada en
el momento del diagnstico. Tpicamente hay adenopatas generalizadas
y frecuente, y a menudo masiva, afectacin esplnica, de mdula sea,
del tracto gastrointestinal y del anillo de Waldeyer. Puede existir expre-
sin leucmica. El curso es moderadamente agresivo (peor en la varian-
te linfoblastoide) y parece ser incurable con los tratamientos actuales. La
transformacin a linfomas de clulas grandes no parece ocurrir, aunque
a lo largo de su evolucin, en las sucesivas recadas, el tumor aumenta su
ndice proliferativo y su agresividad clnica.
LINFOMAS B Y T
122 LINFOMAS B Y T
8.6. Linfoma folicular

Equivalencias.
Rappaport: L. Nodular Linfoctico Poco Diferenciado.
Kiel: L. Folicular Centroctico-Centroblstico.
Working Formulation: L. Folicular, de Clulas Pequeas Hendidas, Mixto y de Clulas
Grandes.
Morfologa. El patrn es predominante o parcialmente folicular, pero

pueden existir reas difusas y reas de esclerosis. Los folculos son bas-
tante uniformes en tamao y forma y comprimen las regiones linfoides
que quedan entre ellos, que a su vez, pueden contener o no clulas neo-
plsicas. No suelen encontrarse macrfagos ni polarizacin celular den-
tro de los folculos.
Estos estn compuestos por clulas centrofoliculares, generalmente
una mezcla de centrocitos (clulas pequeas con escaso citoplasma; son
ligeramente mayores a los linfocitos maduros y tienen los ncleos irre-
gulares, con indentaciones o hendiduras. La cromatina es grosera y los
nuclolos pequeos y prominentes. El citoplasma se ve raras veces y las
mitosis son escasas) y centroblastos (clulas grandes, que pueden mos-
trar un ncleo vesicular, clivado-hendido o no; tienen un dimetro unas
2-3 veces mayor al de un linfocito maduro. Las clulas clivadas tienen 2-3
nuclolos junto a la membrana nuclear, el citoplasma es escaso y basfi-
lo y las mitosis pueden ser ms frecuentes). Adems, pueden observarse
abundantes clulas dendrticas y linfocitos T entremezclados con las
clulas tumorales.
Tanto la proporcin de centroblastos como el tamao de los centroci-
tos vara ampliamente entre los casos. La clasificacin OMS estableci
inicalmente una subdivisin de los L. Foliculares en dos categoras:
Grado I (predominio de centrocitos, con una proporcin de centroblastos
< al 50%) y Grado II (Predominio de centroblastos > al 50%).
Pero finalmente ha adoptado tres grados recomendando el criterio de
subclasificacin establecido por Mann y Berard [124], modificado por el
grupo de patlogos del NCI [125] (En trminos de la WF, son L. Folicu-
lares de Clula Pequea Hendida, aquellos en los que existen menos de 5
clulas grandes no hendidas por campo de gran aumento; L. Foliculares
Mixtos aquellos en los que se observan ms de 5 clulas grandes no hen-
didas por campo de gran aumento; y L. Foliculares de clulas grandes son
aquellos en los que la mayora de las clulas son de mayor tamao y el
ndice mittico es alto. Este ltimo es el grupo menos numeroso, repre-
sentando no ms all del 10% de todos los L. Foliculares).
LINFOMAS B Y T
Inmunofenotipo. SIg+ (IgM +/- IgD > IgG > IgA), Antgenos B-Asocia-
dos positivos (CD19, CD20, CD22, CD79a), CD10+, CD5 -, CD23 -, CD43 -,
CD11c -. La expresin de la protena bcl-2 es til para distinguir los fol-
culos neoplsicos de los reactivos (en los que est ausente), pero no es til
para diferenciar los L. Foliculares de otros linfomas de bajo grado, en los
que tambin puede expresarse bcl-2. La ausencia de CD5 y CD43 dis-
tingue los L. Foliculares de los L. de clulas del manto; por otro lado, la
expresin de CD10 los distingue de los L. de la zona marginal. La tincin
para clulas dendrticas demuestra una malla densa de estas clulas
dando soporte a las clulas neoplsicas.
Gentica. La traslocacin t(14;18), que produce una sobreexpresin del

gen bcl-2, se demuestra en el 70-95% de los casos, teniendo como resul-
tado la produccin de la protena bcl-2, de efecto antiapopttico, en gran-
des cantidades. Son muy frecuentes las mutaciones somticas del gen de
las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas.
Clnica. Los L. Foliculares afectan a adultos y ancianos y son ms inci-

dentes en pases desarrollados y, sobre todo, en los EE.UU. La mayor
parte de los enfermos se diagnostican en estadios avanzados de la enfer-
medad. Se afectan los ganglios linfticos, bazo y mdula sea y menos
comnmente la sangre perifrica y rganos extralinfticos. El curso cl-
nico suele ser indolente, pero se considera una enfermedad globalmente
incurable con los tratamientos disponibles. Puede ocurrir progresin his-
tolgica a linfomas de clulas grandes B.
8.7. Linfoma centrofolicular difuso

Equivalencias.
Rappaport: L. Linfoctico Difuso Poco Diferenciado.
Kiel: L. Difuso Centroctico-Centroblstico.
Working Formulation: L. Difuso de Clulas Pequeas Hendidas.
En la clasificacin REAL apareca como una entidad provisional, pero

la OMS lo incluye como una rara variante dentro de los L. Foliculares.
El patrn es completamente difuso y est compuesto por clulas de
caractersticas morfolgicas, inmunofenotpicas y genticas centrofolicu-
lares, en su mayor parte centrocitos, con una pequea proporcin de cen-
troblastos. Sus caractersticas microscpicas y de fenotipo inmunolgico
son las descritas para los L. Foliculares. Para emitir este diagnstico la
LINFOMAS B Y T
124 LINFOMAS B Y T
OMS exige la demostracin de su origen centrofolicular (reagrupamien-

tos del gen bcl-2 o expresin de CD 10). Su curso clnico parece ser ms
agresivo que el de los L. Foliculares.
8.8. Linfoma extraganglionar de clulas B de la zona marginal,

de tipo MALT
Equivalencias.
No existen equivalencias aplicables, al tratarse de linfomas descritos con posterioridad a
las clasificaciones clsicas.
Morfologa. La composicin celular es heterognea, incluyendo clulas

de la zona marginal (clulas pequeas y atpicas, que recuerdan los cen-
trocitos, pero con citoplasma ms abundante), clulas monocitoides B,
linfocitos pequeos, clulas plasmticas. Pueden verse ocasionales clu-
las grandes, similares a centroblastos o inmunoblastos. Generalmente
existen folculos reactivos y las clulas tumorales ocupan la zona margi-
nal o las regiones interfoliculares, aunque pueden verse tambin en el
interior de los folculos (colonizacin folicular). En los tejidos epitelia-
les, las clulas de la zona marginal invaden tpicamente el epitelio, for-
mando las llamadas lesiones linfoepiteliales.
Inmunofenotipo. SIg + (M > G o A); el 40% expresan CIg; Antgenos B

asociados positivos (CD19, CD20, CD22, CD79a); CD5 -, CD10 -, CD23 -
CD43-/+, CD11c +/-, ciclina D1-,bcl-2+.
Gentica. Se descubre una trisoma del cromosoma 3 en cerca del 60%

de los casos de Linfomas MALT de bajo grado [126]. Algunos casos mues-
tran la traslocacin t(11;18). Ausencia de t(11;14) y t(14;18).
Clnica. Se presentan en adultos, con una ligera predominancia de

mujeres. Muchos pacientes tienen historia previa de enfermedades
autoinmunes, tales como S. de Sjgren o tiroiditis de Hashimoto, o de
gastritis crnica por Helicobacter Pylori. La mayora se presentan en
estadios localizados (estmago...), aunque un 30% pueden diseminarse
tras largos perodos libres de enfermedad. Los casos localizados pueden
curarse con tratamiento local. Los casos diseminados, aunque general-
mente indolentes, son incurables. Puede ocurrir transformacin a L. de
clulas grandes.
LINFOMAS B Y T
8.9. Linfoma ganglionar de la zona marginal
Morfologa. Exhiben un patrn nodular, con colonizacin folicular. Las

clulas tumorales son de tamao medio y con citoplasma claro, algunos
inmunoblastos y ocasional diferenciacin plasmactica.
Inmunofenotipo y Gentica. Similar a los casos MALT.
Clnica. La mayora ocurren en pacientes adultos con antecedentes

de S. de Sjgren. Se presentan en todos los estadios. Adems de la
afectacin ganglionar, puede estar infiltrada la mdula sea y otros
rganos. Los casos diseminados, aunque indolentes, son incurables.
En ellos tambin se ha descrito la transformacin hacia L. de clulas
grandes.
8.10. Linfoma esplnico de la zona marginal (con o sin linfocitos

vellosos)
Equivalencias.
No existen equivalencias aplicables. Se trata de casos de linfoma esplnico que parecen
morfolgica y clnicamente diferentes de los Linfomas de la Zona Marginal (Ganglionares
y Extraganglionares) y son idnticos a los casos diagnosticados con anterioridad de Lin-
foma Esplnico con Linfocitos Vellosos Circulantes [127, 128].
Morfologa. Infiltracin de la zona del manto o de la zona marginal de

la pulpa blanca, generalmente con centros germinales residuales (que
pueden ser atrficos o hiperplsicos). En la pulpa roja las clulas infil-
tran de modo difuso y forman pequeos ndulos patrn micronodular
con invasin de los sinusoides. La celularidad neoplsica es variable, con
linfocitos pequeos, blastos y clulas de la zona marginal. La mdula
sea muestra afectacin intertrabecular, con presencia de cordones neo-
plsicos en la luz de los sinusoides. La mayora de los casos presentan
linfocitos vellosos en sangre perifrica.
Inmunofenotipo. El fenotipo inmunolgico es similar al de los L. de

clulas B de la zona marginal (ganglionares y extraganglionares).
Gentica. Ausencia de traslocaciones t(11;14) y t(14;18). Alteraciones

genticas mltiples en los cromosomas 1, 3 y 7; la ms tpica parece ser
la existencia de prdidas en la regin 7q31-7q32.
LINFOMAS B Y T
126 LINFOMAS B Y T
Clnica. La enfermedad se diagnostica despus de los 50 aos. La

esplenomegalia es el signo ms llamativo, pero puede existir afectacin
de la mdula sea y de la sangre perifrica (moderada linfocitosis, con
linfocitos anormales vellosos circulantes), generalmente sin linfa-
denopata perifrica. Puede haber un pequeo componente M (para-
protena). El curso clnico es indolente y la esplenectoma suele producir
remisiones prolongadas. Puede producirse transformacin hacia formas
agresivas.
8.11. Tricoleucemia
Equivalencias.
No existen equivalencias aplicables.
Morfologa. Los tricoleucocitos son clulas linfoides de pequeo tama-

o, con un ncleo oval o arrionado, la cromatina est ms dispersa que
en los linfocitos normales y el citoplasma es abundante y plido y tiene
prolongaciones (pelos). La mdula sea est siempre afectada y el infil-
trado es intersticial y difuso. Hay un marcado aumento de la reticulina,
lo que puede dificultar la obtencin de aspirados medulares, siendo pre-
ferible el diagnstico sobre biopsia. En el bazo el tumor invade la pulpa
roja, con formacin de sinusoides revestidos de clulas tumorales, en
tanto que la pulpa blanca suele estar atrfica. La afectacin ganglionar
es infrecuente. Cuando ocurre, el infiltrado es difuso y pueden quedar
folculos aislados, de modo similar a lo que ocurre en los L. de la Zona
Marginal.
Inmunofenotipo. SIg + (M+/-D, G o A); Ag B + (CD19, 20, 22, 79a); CD5-;

CD10 -; CD23 -; CD11c +; CD25 +; FMC7 +; CD103 + (CD103 es el marcador
ms especfico); la fosfatasa cida tartrato-resistente est presente en
muchos casos, pero no es especfica.
Gentica. Se detectan reagrupamientos clonales de las cadenas pesa-

das y ligeras de las inmunoglobulinas, pero no se conocen alteraciones
genticas especficas.
Clnica. Los pacientes son adultos que se presentan con esplenomega-

lia, pancitopenia y algunas clulas neoplsicas circulantes. El curso es
indolente, incluso con remisiones espontneas. Existe un aumento de la
LINFOMAS B Y T
susceptibilidad a las infecciones. La enfermedad no responde a la qui-

mioterapia convencional, pero el Interfern y los anlogos de las purinas
pueden lograr remisiones prolongadas.
8.12. Plasmocitoma / Mieloma de clulas plasmticas
Morfologa. El tumor est compuesto por clulas que recuerdan a las

clulas plasmticas maduras o inmaduras (plasmablastos), sin otras
clulas de hbito linfoide acompaantes. Algunos casos pueden tener
ncleos clivados o clulas que recuerdan a los inmunoblastos. El aumen-
to de la inmadurez celular puede estar asociado a un peor pronstico. La
infiltracin medular es irregular, formando acmulos de distribucin
perivascular.
Inmunofenotipo. SIg -; CIg + (G, A, y menos D, E o slo cadenas ligeras);

muchos Ag B son negativos (CD19, 20, 22), pero CD79a +; CD45 -/+; HLA-
DR -/+; CD38 +, EMA -/+, CD43 +/-; CD56 +; a veces CD30 +.
Gentica. Existen reagrupamientos o prdidas de los genes que codifi-

can las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas.
Clnica. Las neoplasias de clulas plasmticas son casi siempre

tumores diseminados de la mdula sea que afectan a adultos mayores.
Algunos casos se presentan en forma de tumores seos o extramedula-
res solitarios. La mayora de los plasmocitomas seos solitarios progre-
san a mielomas; mientras que slo el 10-20% de los plasmocitomas
extramedulares manifiestan esta progresin.
8.13. Linfoma difuso de clulas grandes B

Equivalencias.
Rappaport: L. Difuso Histioctico, L. Difuso Mixto Linfoctico-Histioctico.
Kiel: L. Centroblstico, L. Inmunoblstico B, L. Anaplsico de Clulas Grandes B.
Working Formulation: L. Difuso de Clulas Grandes (Hendidas y No Hendidas); L. Inmu-
noblstico; L. Difuso Mixto de Clulas Pequeas y Clulas Grandes.
Morfologa. Estos linfomas estn compuestos por clulas grandes (el

tamao del ncleo es, al menos, el doble del de los linfocitos maduros,
y es generalmente mayor que el ncleo de los macrfagos tisulares), con
LINFOMAS B Y T
128 LINFOMAS B Y T
ncleos vesiculares, nuclolos prominentes, citoplasma basfilo y una

fraccin de proliferacin moderada o alta. Estas clulas recuerdan a los
centroblastos (clulas grandes no hendidas, cuyos nuclolos se sitan
tpicamente junto a la membrana nuclear, en el eje corto del ncleo
oval) o a los inmunoblastos (clulas con citoplasma ms abundante y
con uno o ms prominentes nuclolos de situacin central). Lo ms
comn es encontrar una mezcla de ambas clulas. Otros tipos celulares
que pueden encontrarse son clulas grandes hendidas o multilobula-
das, clulas pequeas hendidas o de ncleos irregulares y clulas gran-
des anaplsicas.
El patrn histolgico es difuso y puede haber esclerosis, sobre todo en
forma de finas trabculas, lo que produce una imagen de compartimen-
tacin celular que puede simular una neoplasia epitelial.
La OMS, en su clasificacin, reconoce la existencia de variedades his-
tolgicas del LDCGB (Centroblstico, Inmunoblstico, Anaplsico, Rico
en Linfocitos o Histiocitos, Granulomatosis Linfomatoidea y Plasmabls-
tico) y de formas clnicas diferenciadas (Primario Mediastnico, Intravas-
cular, Primario de Cavidades), y permite que se especifiquen en los infor-
mes histopatolgicos, aunque no obliga a ello.
Como se ha comentado (ver apartado de la WF) el valor pronstico de
los subtipos ms frecuentes (Centroblstico e Inmunoblstico) no est
por completo establecido [47-55]. El linfoma Anaplsico B es muy poco
frecuente (la mayora de los anaplsicos son T o nulos) y su pronstico
parece similar al de el resto de LDCGB.
Una forma peculiar de L. de Clulas Grandes B con caractersticas
especiales es el denominado LINFOMA DE CLULAS B RICO EN
CLULAS T. En l, existe una poblacin clonal maligna de clulas gran-
des B, que est distribuida entre una poblacin numricamente mucho
ms abundante de linfocitos T policlonales reactivos. A pesar de que su
aspecto histolgico es muy diferente y puede recordar a algunos linfomas
T o a la Enfermedad de Hodgkin del tipo Predominio Linfoctico, su com-
portamiento clnico es similar al del resto de linfomas de clulas grandes
B, salvo por la mayor frecuencia de esplenomegalia y estadios avanzados,
y deben tratarse como aquellos [129-136].
La granulomatosis linfomatoidea es una lesin inmunoproliferativa
angiocntrica formada por una poblacin linfoide polimorfa de estirpe B.
La afectacin ms frecuente es la pulmonar, seguida de la cerebral, sub-
cutnea y tracto areo superior (donde puede producir un cuadro de reti-
culosis maligna de la lnea media). Est relacionada con la infeccin por
LINFOMAS B Y T
VEB y tiene muchas similitudes clnicas con el linfoma angiocntrico T

[137-140].
La forma plasmablstica, como indica su nombre, recuerda la morfo-
loga de las clulas plasmticas; afecta, sobre todo, a pacientes con infec-
cin VIH y reviste mal pronstico.
Inmunofenotipo. SIg +/-; CIg -/+; Ag. B + (19, 20, 22, 79a); CD45 +/-; CD5 -/+;
CD10 -/+. Los casos con morfologa anaplsica expresan tpicamente el Ag.
CD30, tal y como ocurre con los casos de linfomas anaplsicos de fenoti-
po T o Nulo.
Gentica. Se detectan reagrupamientos del gen bcl-2 en un 30% de los

casos. Una tercera parte presenta alteraciones de 3q27 (bcl-6), sobre todo
los casos de presentacin extraganglionar. Ocasionalmente existen rea-
grupamientos de c-myc o expresin de p53.
Clnica. Constituyen el 30-40% de los casos de LNH en adultos, con

una mediana de edad en la 6 dcada, aunque se diagnostican casos en
todas las edades. Los pacientes presentan masas ganglionares o extra-
ganglionares de rpido crecimiento. Hasta un 40% de los casos son de
presentacin aparentemente extraganglionar. Se trata de una enferme-
dad agresiva pero curable con los tratamientos oncolgicos actuales.
El L. de Clulas Grandes del Mediastino es una entidad clnico-pato-
lgica diferenciada [141]. Histolgicamente es frecuente la presencia de
una intensa esclerosis que deforma las clulas. La mediana de la edad de
presentacin se alcanza en la 4 dcada de la vida y es ms frecuente
entre el sexo femenino. Los pacientes presentan una gran masa invasiva
en el mediastino anterior y originada en el timo, con frecuente compro-
miso de la va area y compresin de la vena cava superior. Las recadas,
cuando se producen, suelen afectar a territorios extraganglionares, inclu-
yendo hgado, tracto gastro-intestinal, rin, ovarios y sistema nervioso
central. Se trata de un tumor agresivo pero potencialmente curable [142-
145].
Otra forma clnica diferenciada y muy infrecuente del LDCGB es el
Linfoma Intravascular [146-148], que se caracteriza por la proliferacin
de clulas linfoides neoplsicas en la luz de los pequeos vasos. Puede
afectar al sistema nervioso central, piel y cualquier rgano extraganglio-
nar y la clnica depender del lugar anatmico afectado. Son de muy mal
pronstico.
LINFOMAS B Y T
130 LINFOMAS B Y T
Por ltimo, el Linfoma Primario de Cavidades es una entidad anato-

moclnica que afecta de modo preferente aunque no exclusivo a pacientes
con infeccin VIH avanzada y se caracteriza por la presencia de derrames
serosos en pleura, peritoneo o pericardio en ausencia de masa tumoral,
adenopatas o infiltracin medular. Las clulas tumorales son de gran
tamao, con citoplasma basfilo abundante, nuclolos evidentes y mlti-
ples y frecuentes mitosis. Junto a estas clulas, hay elementos pleomr-
ficos, inmunoblsticos y esterbergoides. El inmunofenotipo es indetermi-
nado con las inmunotinciones habituales, pero las clulas muestran reor-
denamiento de los genes de las inmunoglobulinas (origen B) y en todos
los casos se demuestra la presencia del Herpesvirus tipo 8 o Virus del
Sarcoma de Kaposi. El curso clnico es agresivo y la supervivencia muy
corta tras el diagnstico [149-151].
No debe confundirse con el Linfoma asociado a Piotrax, una rara
forma de linfoma que aparece en forma de masas pleurales en pacientes
con una larga historia de pleuritis crnica y que se asocia a infeccin por
VEB. Casi todos los casos se han descrito en Japn [152], aunque tam-
bin se han comunicado casos en Europa [153].
8.14. Linfoma de Burkitt

Equivalencias.
Rappaport: L. Indiferenciado, tipo Burkitt.
Kiel: L. de Burkitt.
Working Formulation: L. Difuso de Clulas Pequeas No Hendidas, tipo Burkitt.
Morfologa. El L. de Burkitt, tal y como lo defini la OMS [154] se

caracteriza por un patrn en general difuso, aunque ocasionalmente pue-
den verse folculos linfomatosos. La imagen en cielo estrellado produci-
do por la presencia de numerosos macrfagos benignos que han ingerido
clulas tumorales apopticas suele ser muy evidente, aunque no es
patognomnica de los L. de Burkitt.
Las clulas son monomorfas, de tamao medio, y su ncleo es mayor
al de los linfocitos maduros (es de tamao similar al ncleo de los macr-
fagos). Dicho ncleo suele ser redondo, aunque a veces es ovoide, y mos-
trar ligeras indentaciones. La membrana nuclear es prominente y la cro-
matina es grosera y est irregularmente distribuida en una paracroma-
tina relativamente clara. Son evidentes 2-5 prominentes nuclolos. Las
clulas presentan un fino aunque distinguible anillo de citoplasma bas-
filo, que puede dar a las clulas una apariencia cohesiva. Suelen exis-
LINFOMAS B Y T
tir vacuolas lipdicas en el citoplasma. Las mitosis son muy frecuentes y

el ndice proliferativo es extremadamente alto, como lo es, tambin, el
ndice de muerte celular espontnea.
Inmunofenotipo. SIgM+; Ag. B+ (19, 20, 22, 79a); CD10+; CD5-; CD23-;
bcl-6+; bcl-2-; Tdt-.
Gentica. La mayor parte de los casos muestran traslocaciones que

implican al oncogn c-myc; la ms tpica es la t(8;14) y menos frecuente-
mente la t(2;8) o la t(8;22) (ver captulo de Biologa de los LNH). El geno-
ma del Virus de Epstein-Barr se encuentra en las clulas tumorales en
muchos casos de L. de Burkitt endmico (africano) y en el 25-40% de los
casos de L. de Burkitt asociado al SIDA; en los casos no africanos ni aso-
ciados a inmunodeficiencia este hallazgo es excepcional.
Clnica. Es ms frecuente en nios; los casos que se produce en adul-

tos suelen estar asociados a inmunodeficiencia. Es ms prevalente en el
sexo masculino (2-3:1). En los casos endmicos producidos en frica es
tpica la afectacin de la mandbula y de otros huesos del macizo facial.
En los casos no endmicos esta presentacin es ms rara, siendo ms tpi-
ca la afectacin abdominal, sobre todo afectando al leon terminal, ciego
y/o mesenterio. Pueden afectarse ovarios, riones y mamas. Existen casos
raros que se presentan como leucemia de clulas de Burkitt (LAL tipo L3).
Se trata de un tumor tremendamente agresivo pero curable.
8.15. Leucemia / Linfoma Linfoblstico T

Equivalencias.
Rappaport: L. Linfoctico Poco Diferenciado o L. Linfoblstico.
Kiel: L. Linfoblstico T.
Working Formulation: L. Linfoblstico.
Morfologa. Son indistinguibles de los L. Linfoblsticos de fenotipo B.

Las clulas son linfoblastos, con ncleo redondo o convoluto, cromatina
fina dispersa, nuclolos poco evidentes y citoplasma escaso.
Inmunofenotipo. Muchos casos son CD7+ y CD3+. La expresin de

otros marcadores T es variable. Las clulas expresan o no las molculas
del receptor de las clulas T, bien alfa-beta, o bien gamma-delta. Tpica-
mente son TdT+; CD1a+/-; CD4 o CD8+; Ig-; Ag. B-. Ocasionalmente se
expresan antgenos NK (CD16, CD57).
LINFOMAS B Y T
132 LINFOMAS B Y T
Gentica. La presencia de reagrupamientos de los genes que codifican

los receptores de las clulas T es variable y pueden existir reagrupa-
mientos de los genes de las inmunoglobulinas. Se han descrito mltiples
anormalidades citogenticas, pero son poco especficas.
Clnica. Los L. Linfoblsticos T son, con mucha diferencia, ms

frecuentes que los B. Afectan a nios, adolescentes y adultos jvenes,
con predominancia masculina, aunque pueden verse en ancianos.
Representan el 40% de los LNH en la infancia. Los pacientes se pre-
sentan con grandes masas mediastnicas sintomticas y de rpido
crecimiento, con o sin adenopatas perifricas. Es frecuente la afec-
tacin del SNC y de la mdula sea. Se trata de un linfoma muy agre-
sivo pero curable. Los casos que expresan CD2 o NK son de peor pro-
nstico.
8.16. Leucemia Prolinfoctica T

Equivalencias.
Rappaport: L. Linfoctico Bien Diferenciado o Poco Diferenciado.
Kiel: L. Prolinfoctica T
Working Formulation: L. Linfoctico de Clulas Pequeas.
Morfologa. La mayor parte de las leucemias crnicas T tienen clu-

las con prominentes nuclolos, algunas irregularidades nucleares y
citoplasma ms abundante que las leucemias o linfomas linfocticos
crnicos B (LLCB), por lo que suelen ser diagnosticadas como Leuce-
mias Prolinfocticas. A pesar de ello, algunos casos estn compuestos
por clulas pequeas, similares a las de la LLCB. Las clulas no sue-
len ser granulares, aunque tienen focalmente grnulos paranucleares
que son positivos para fosfatasa cida. La afectacin ganglionar, cuan-
do se produce, es difusa y paracortical. No se ven psudofolculos, lo que
s ocurre en la LLCB. Existe una prominente proliferacin de peque-
os vasos vnulas que a menudo contienen linfocitos pequeos at-
picos. La pulpa roja esplnica y el hgado pueden estar infiltrados. La
afectacin medular es difusa y existe un aumento de la trama reticul-
nica.
Inmunofenotipo. Tdt-; CD1a-; CD7+; CD2+; CD3+; CD5+; CD4+ (65%);

CD4+ y CD8+ (21%); existen casos raros que son CD4- y CD8+ y en stos
no se expresa CD25.
LINFOMAS B Y T
Gentica. Reagrupamientos clonales de los genes de los receptores de

las clulas T. La inversin 14(q11;q32) se detecta en un 75% de los casos.
Ocasionalmente existe trisoma 8q.
Clnica. Representan una cuarta parte de las Leucemias Prolinfocticas.

Los pacientes presentan una gran leucocitosis (> 100.000) y, con frecuencia,
infiltrados cutneos o mucosos. Mdula sea, hgado, bazo y ganglios pue-
den verse afectados. Es ms agresiva que la LLCB y se considera incurable.
8.17. Leucemia de clulas T grandes granulares

Equivalencias.
Rappaport: L. Linfoctico Bien Diferenciado o Poco Diferenciado.
Kiel: L. Linfoctica Crnica T.
Working Formulation: L. Linfoctico de Clulas Pequeas, consistente con LLC.
Este trastorno corresponde a casos descritos con anterioridad como

Linfocitosis T8 con Neutropenia, Enfermedad Linfoproliferativa CD8 o
T-gamma o Leucemia Linfoctica Crnica T CD8+.
Morfologa. Las clulas en sangre perifrica tienen ncleos redondos u

ovales con cromatina moderadamente condensada y en el que los nuclo-
los se ven raramente. El ncleo est localizado excntricamente en un
abundante citoplasma azul plido con grnulos azurfilos. Las clulas
son fosfatasa cida positivas con un patrn granular y esterasa inespec-
fica negativas o apenas positivas. La infiltracin medular suele ser esca-
sa, con linfocitosis ligera o moderada y ocasionales agregados focales que
recuerdan a los linfomas B. Puede haber una detencin madurativa
medular o hipoplasia eritroide. La pulpa roja esplnica y los sinusoides
hepticos pueden estar infiltrados.
Inmunofenotipo. CD2+; CD3+; CD5-; CD7-; CD4-; CD8+; CD16+; CD56-;

CD57+/-; CD25-.
Gentica. Las clulas muestran reagrupamientos clonales de los genes

del receptor T.
Clnica. Los pacientes presentan linfocitosis ligera o moderada y esta-

ble (5-20.000), a menudo con neutropenia y slo ocasionalmente anemia
y ligera o moderada esplenomegalia, sin linfadenopata ni hepatomega-
LINFOMAS B Y T
134 LINFOMAS B Y T
lia. El curso es indolente y la morbilidad que presenta est asociada a las

citopenias. En algunas ocasiones, sobre todo en las asociadas a infeccin
por VEB, el curso es ms agresivo.
8.18. Micosis fungoide / Sndrome de Sezary

Equivalencias.
Rappaport: Micosis Fungoide/Sndrome de Sezary.
Kiel: L. de Clulas Pequeas Cerebriformes.
Working Formulation: Micosis Fungoide/Sndrome de Sezary.
Morfologa. Las clulas son de pequeo tamao y muestran ncleos de

aspecto cerebriforme, con un pequeo porcentaje de clulas grandes de
ncleo similar. Estas clulas infiltran la epidermis y pueden encontrarse
en la sangre perifrica y en la zona paracortical de los ganglios linfticos.
El infiltrado est invariablemente acompaado de clulas interdigitales
y de Langerhans. La mdula sea suele ser normal.
Inmunofenotipo. Ag. T + (Cd2, 3, 5); CD7+ en un tercio de los casos; la

mayora son CD4+, pero se han descrito casos CD8+; CD25 generalmente
negativo. Las clulas interdigitales y de Langerhans son S-100+ y CD1a+.
Gentica. Existen reagrupamientos clonales de los genes del receptor

de las clulas T.
Clnica. Los pacientes son adultos que presentan mltiples placas o

ndulos cutneos, o bien eritrodermia generalizada. La afectacin gan-
glionar ocurre slo tardamente y en estadios muy avanzados. Curso
generalmente indolente. Puede ocurrir transformacin a linfoma de clu-
las grandes (L. Anaplsico de Clulas Grandes) en las fases terminales
de la enfermedad.
8.19. Linfoma de clulas T perifricas (sin otra especificacin)

Equivalencias.
Rappaport: L. Linfoctico Difuso Pobremente Diferenciado, L. Difuso Mixto Linfoctico-
Histioctico, L. Histioctico Difuso.
Kiel: L. de zona T, L. Linfoepiteliode, L. Pleomrfico, de clulas pequeas, medianas y
grandes; L. Inmunoblstico T.
Working Formulation: L. Difuso de Clulas Pequeas Hendidas, L. Difuso Mixto, L.
Inmunoblstico.
LINFOMAS B Y T
Los linfomas de Clulas T Perifricas (LCTP) [155-160], contienen

tpicamente una mezcla de clulas neoplsicas de distintos tamaos; de
hecho segn la antigua Formulacin de Trabajo ms del 50% se clasifi-
caran como L. Difusos Mixtos. La REAL/OMS reconoce la dificultad de
su subclasificacin y por ello, y de momento, se propone agruparlos a
todos ellos bajo el trmino de L. de Clulas T Perifricas, sin especifica-
cin.
Morfologa. La proliferacin es difusa u ocasionalmente interfolicular

y est compuesta por una mezcla de clulas atpicas de diversos tamaos.
La presencia de eosinfilos o histiocitos epiteloides puede ser muy nume-
rosa (L. Linfoepiteloide o L. de Lennert de la clasificacin de Kiel, y que
aqu no se considera una entidad propia). Los ncleos son irregulares y
varan considerablemente en forma y tamao. Ocasionalmente se ven
clulas que recuerdan a las de Reed-Sternberg.
Inmunofenotipo. Los Ag T-asociados son variables (CD3+/-; CD2+/-;

CD5+/-; CD7-/+). CD4 > CD8, aunque hay casos CD4-CD8-. Ag B-asociados-
. Frecuente expresin de CD30.
Gentica. Se detectan reagrupamientos de los genes de los receptores

T en la mayora de los casos. No se conocen alteraciones citogenticas
caractersticas.
Clnica. Representan menos del 15% de los LNH en los pases occi-
dentales, pero son ms frecuentes en otras partes del mundo. Los pacien-
tes son generalmente adultos, con enfermedad generalizada, ocasional-
mente con eosinofilia, prurito o sndrome hemofagoctico. Puede afectar
a ganglios linfticos, piel, tejido celular subcutneo, hgado, bazo y otros
rganos. El curso es bastante agresivo, pero son potencialmente curables.
Las recadas son ms frecuentes que en los linfomas B de tipo celular
equivalente.
8.20. Linfoma T Angioinmunoblastico

Equivalencias.
Rappaport: No listado (L. Difuso Mixto Linfoctico-Histioctico, L. Histioctico Difuso).
Kiel: Linfadenopata Angioinmunoblstica T.
Working Formulation: No listado (L. Difuso Mixto, L. Difuso de clulas Grandes, L. Inmu-
noblstico.).
LINFOMAS B Y T
136 LINFOMAS B Y T
Aunque inicialmente se consider a esta enfermedad como una reac-

cin inmune anormal pero benigna (Linfadenopata Angioinmunoblsti-
ca con Disproteinemia; Linfadenopata Inmunoblstica), actualmente se
conoce su carcter clonal maligno [161-165].
Morfologa. La arquitectura ganglionar est alterada con los senos

perifricos tpicamente abiertos o incluso dilatados y la infiltracin se
extiende, a menudo ms all de la cpsula, invadiendo la grasa perigan-
glionar. El aspecto general del ganglio a bajo aumento es claro, con un
infiltrado poco denso; en ocasiones se alternan zonas de alta celularidad
con zonas deplecionadas y ocupadas por material amorfo PAS+. Tpica-
mente los folculos reactivos con centros germinales han desaparecido.
Existe una llamativa proliferacin de pequeas vnulas de aspecto arbo-
riforme y cuyas paredes estn engrosadas y son PAS+. En muchos casos
existen abundantes clulas dendrticas foliculares formando agregados
alrededor de los pequeos vasos y dando un aspecto de centros germina-
les quemados. La celularidad est compuesta por una mezcla de linfo-
citos pequeos, inmunoblastos y un tipo caracterstico de clulas atpicas
claras, con ncleo redondo o ligeramente indentado y citoplasma abun-
dante y plido. Estas clulas aparecen aisladas o formando agregados o
infiltrando en sbana. Tambin pueden encontrarse histiocitos epiteloi-
des, clulas plasmticas y eosinfilos.
Inmunofenotipo. Ag. T+; generalmente CD4+. La demostracin de los

agregados de clulas dendrticas foliculares alrededor de las vnulas pro-
liferantes es til para distinguir la enfermedad de otros linfomas T.
Gentica. En el 75% de los casos se demuestran reagrupamientos clo-

nales de los genes del receptor de clulas T. Pueden ocurrir trisomas de
los cromosomas 3 y 5 y alteraciones en el cromosoma X.
Clnica. Se trata de una enfermedad poco frecuente. Los pacientes son

adultos y presentan linfadenopata generalizada (siendo raras las masas
abultadas) fiebre, prdida de peso, rash cutneo, hepato-esplenomegalia
e hipergammaglobulinemia policlonal. El curso es moderadamente agre-
sivo y la supervivencia es muy variable. Se han descrito las remisiones
espontneas y la transformacin a linfomas de alto grado T, e incluso B.
Deben ser tratados como otros linfomas agresivos del adulto, aunque
algunos casos responden bien al tratamiento exclusivo con esteroides.
LINFOMAS B Y T
8.21. Linfoma extraganglionar NK/T, tipo nasal

Equivalencias. No existen equivalencias en las clasificaciones anteriores. Esta entidad
recibi en el pasado diversas denominaciones: Lesin Inmunoproliferativa Angiocntrica;
Reticulosis Polimrfica; Granuloma Letal de la Lnea Media; Reticulosis Maligna de la
Lnea Media; Linfoma Nasal de Clulas T; Linfoma Angiocntrico; Granulomatosis Lin-
fomatoidea. En la actualidad se considera que todas ellas son la misma enfermedad [166,
167].
Morfologa. Infiltrado angiocntrico y angiodestructivo, compuesto

generalmente por una mezcla de linfocitos pequeos de aspecto normal y
un nmero variable de clulas linfoides atpicas e inmunoblastos; tam-
bin pueden verse clulas inflamatorias (plasmticas, eosinfilos e his-
tiocitos). De modo caracterstico existe invasin de la pared vascular y
oclusin de la luz por clulas linfoides con grados variables de atipia celu-
lar. Esta oclusin vascular se acompaa de una prominente necrosis
isqumica tanto de las clulas tumorales como del tejido normal.
Inmunofenotipo. Las clulas atpicas expresan Ag. Pan-T (CD2+, CD5+/-,

CD7+/-), pero a menudo son CD3-. Pueden ser CD4+ o CD8+ y son CD56+.
Gentica. No suelen existir reagrupamientos de las Igs ni del receptor

de las clulas T. En muchos casos se descubre el genoma del virus de
Epstein-Barr en las clulas neoplsicas.
Clnica. Es muy infrecuente en los pases occidentales y ms comn en

Asia, Amrica Central y del Sur. Puede afectar a nios y adultos. En su
forma ms tpica, existe afectacin de las fosas nasales, paladar y piel,
aunque puede presentarse en otras localizaciones extraganglionares. El
curso clnico parece depender de la proporcin de clulas grandes y puede
ser agresivo o indolente. Puede existir un sndrome hemofagoctico aso-
ciado.
8.22. Linfoma intestinal de clulas T, tipo asociado a enteropata

Equivalencias. No existen equivalencias en las clasificaciones anteriores. Otras denomi-
naciones empleadas: Histiocitosis Intestinal Maligna; Yeyunitis Ulcerativa [168, 169].
Morfologa. De modo caracterstico existen ulceraciones en el yeyuno,

con o sin masa asociada, a menudo mltiples y frecuentemente con per-
foracin del mismo. Microscpicamente el tumor contiene una mezcla
LINFOMAS B Y T
138 LINFOMAS B Y T
variable de clulas de diverso tamao y grado de atipia. Existe un alto

contenido de clulas T intraepiteliales en la mucosa adyacente. Las lesio-
nes precoces pueden mostrar ulceracin mucosa slo con clulas atpicas
aisladas y numerosos histiocitos reactivos.
Inmunofenotipo. CD3+, CD7+, CD8+/-, CD4-, CD103+.
Gentica. Existen reagrupamientos clonales de los genes beta del

receptor de las clulas T.
Clnica. La enfermedad se diagnostica en la edad adulta, frecuente-

mente en pacientes con historia previa de enteropata sensible al gluten,
aunque puede faltar este antecedente. Las manifestaciones ms frecuen-
tes son el dolor abdominal, a menudo asociado a perforacin del yeyuno.
El estmago o el colon se afectan ms raramente. El curso es agresivo y
suele conducir a la muerte como consecuencia de mltiples perforaciones
intestinales.
8.23. Linfoma T hepatoesplnico
Morfologa. Expansin masiva de la pulpa roja esplnica, tanto de los

cordones como de los senos, por una poblacin monomorfa atpica de talla
pequea-media. En hgado y mdula sea las clulas se localizan en los
sinusoides. La infiltracin medular es escasa.
Inmunofenotipo. CD2+; CD3+; CD4-; CD25-; CD5-, CD7-; CD8-/+;

CD56+; CD16+; TCR+.
Gentica. Reordenamiento del gen del receptor de clulas T (); como

alteraciones genticas ms especficas puede existir isocromosoma 7q,
solo o asociado a trisoma 8.
Clnica. Se trata de una enfermedad poco frecuente que afecta ms a

adolescentes y adultos jvenes y en los casos ms tpicos existe espleno-
megalia masiva con hepatomegalia moderada, sin adenopatas y con un
grado variable de citopenias en sangre perifrica. El curso es moderada-
mente agresivo, con buenas respuestas iniciales a la quimioterapia, reci-
divas precoces y supervivencia de 2-3 aos [170, 171]. Existen casos con
LINFOMAS B Y T
afectacin extraganglionar no hepato-esplnica, generalmente con infil-

tracin de piel o mucosas y pronstico igualmente ominoso, salvo algunos
casos inicialmente localizados [172].
8.24. Linfoma T panicultico subcutneo [173-175]
Morfologa. Se caracteriza por la infiltracin de la grasa subcutnea

por clulas de tamao variable que reemplazan a los adipositos, dando un
aspecto panicultico. Son frecuentes los macrfagos con restos nucleares
fagocitados.
Inmunofenotipo. CD8+; TIA+; TCR+, algunos casos TCR.
Clnica. Linfoma muy raro que afecta a adultos en forma de ndulos

cutneos profundos, sobre todo en miembros inferiores. Frecuente aso-
ciacin con sndrome hemofagoctico, con fiebre y sndrome constitucio-
nal. Curso agresivo.
8.25. Leucemia/linfoma de clulas T del adulto [176]

Equivalencias.
Rappaport: L. Linfoctico Poco Diferenciado, L. Difuso Mixto Linfoctico-Histioctico,
L. Histioctico Difuso.
Kiel: L. Pleomrfico (HTLV1+).
Working Formulation: L. Difuso de Clulas Pequeas Hendidas, L. Difuso Mixto, L. Difu-
so de clulas Grandes, L. Inmunoblstico.
Morfologa. La enfermedad se define como una neoplasia de clulas T

causada por el virus HTLV1. La histopatologa es variable. El patrn es
difuso y generalmente existe una mezcla de clulas atpicas grandes y
pequeas con un pronunciado polimorfismo y con pleomorfismo nuclear.
A veces la presencia de clulas gigantes multinucleadas puede inducir a
confusin con la enfermedad de Hodgkin. En la sangre perifrica es fre-
cuente observar clulas con ncleos hiperlobados (clulas en hoja de
trbol o en flor). La infiltracin medular es difusa y puede ser escasa
o marcada.
Inmunofenotipo. Ag. T-asociados + (CD2,3,5+), pero CD7-. Muchos

casos son CD4+ y CD25+, aunque se han descrito casos raros CD8+.
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140 LINFOMAS B Y T
Gentica. Existen reagrupamientos clonales de los genes del receptor

de las clulas T; asimismo, existe integracin clonal del genoma del virus
HTLV1 en todos los casos.
Clnica. La mayora de los pacientes son adultos y presentan anti-

cuerpos frente al HTLV1. La enfermedad es endmica en Japn y en
algunos focos del Caribe. En los pases occidentales se ven casos muy
espordicos. La forma clnica ms comn es la aguda, en la que existe
una gran leucocitosis, hepato-esplenomegalia, hipercalcemia y lesiones
seas lticas. Existen casos raros en los que la presentacin es ganglio-
nar, sin leucemia asociada. En la forma aguda el curso es muy agresivo
y la supervivencia es inferior al ao. Existen tambin formas crnicas,
con escasa leucocitosis y de curso muy indolente.
8.26. Linfoma T anaplsico de clulas grandes, sistmico

Equivalencias.
Rappaport: L. Histioctico Difuso.
Kiel: L. Anaplsico de Clulas Grandes (Tipos T y Nulo).
Working Formulation: L. Difuso de Clulas Grandes, L. Inmunoblstico.
Morfologa. El tumor est compuesto por clulas blsticas grandes con

ncleos pleomrficos (a menudo con forma de herradura), o con varios
ncleos con mltiples nuclolos (lo ms frecuente) o con nuclolo nico
prominente. Las clulas multinucleadas pueden parecerse a las clulas
de Reed-Sternberg. Las clulas neoplsicas son generalmente mucho
mayores que las de los linfomas de clulas grandes, con citoplasmas ms
amplios. Las clulas crecen con un patrn cohesivo y, a menudo, afectan
predominantemente a los senos del ganglio linftico y muchas veces a
tejidos extraganglionares, como partes blandas, hueso y piel. Hay una
mezcla variable de granulocitos y macrfagos. Se han descrito dos
variantes del L. Anaplsico: La variante linfohistiocitaria [177] (denomi-
nada L. Linfohistioctico en la Clasificacin de Kiel) en las que predomi-
nan los histiocitos reactivos y en las que las clulas neoplsicas son de
menor tamao; y la variante de clulas pequeas.
El Linfoma Anaplsico de clulas Grandes (CD30+ o Ki1+) pueden
expresar antgenos T, no expresar marcadores T ni B (fenotipo Nulo) y
existen casos que expresan antgenos B. Los casos de origen B se deben
incluir como variantes del L. Difuso de Clulas Grandes B. Los casos T o
Nulos, aunque es probable que representen diferentes expresiones anti-
LINFOMAS B Y T
gnicas de una misma enfermedad, no puede descartarse que se trate de

entidades diferentes.
Inmunofenotipo. Las clulas tumorales son CD30+; CD45+/-; CD25+/-;

EMA+; TIA1+; CD15-/+; CD3-/+; CD43-/+; CD45RO-/+; CD68-; Lisozima-.
Gentica. Pueden presentar la t(2;5)(p23;q35). El 50-60% de los casos

tienen reagrupamientos de los genes del receptor de las clulas T.
Clnica. Es una enfermedad poco frecuente, aunque se diagnostica

cada vez ms a menudo. Se presentan casos en todas las edades. Muchos
casos son de presentacin ex novo, aunque en otros hay historia previa de
otros linfomas, incluyendo Micosis Fungoide y Enfermedad de Hodgkin.
La forma sistmica ocurre en nios y adultos con una curva bimodal,
cursa con afectacin ganglionar y extraganglionar (incluyendo la piel,
pero no slo sta) y es clnicamente similar a otros linfomas de clulas
grandes, con curso agresivo pero altamente curable con tratamiento
agresivo; pueden existir recadas tardas [178-183].
8.27. Linfoma T cutneo, anaplsico de clulas grandes
Reciben este nombre aquellos linfomas anaplsicos CD30+ con afecta-

cin exclusiva de la piel al diagnstico y durante los primeros 6 meses
que siguen a este.
Morfologa. Afectacin nodular de la piel, sin epidermotropismo, por

clulas morfolgicamente similares a las de la forma sistmica.
Inmunofenotipo. CD30+; CD4+; EMA-; CLA+, HECA-452+; ALK-; TIA1-/+.
Gentica. No existen alteraciones caractersticas. Muy rara la t(2;5).
Clnica. La forma cutnea se da, sobre todo, en adultos y ancianos; su

curso es indolente, incluso con aparentes remisiones espontneas; en
algunos casos existe progresin sistmica.
El Linfoma T cutneo anaplsico de clulas grandes puede represen-
tar un espectro continuo con la Papulomatosis Linfomatoide tipo A, que
es una enfermedad recurrente de la piel caracterizada por ppulas que
LINFOMAS B Y T
142 LINFOMAS B Y T
regresan espontneamente y que histolgicamente estn formadas por

un infiltrado T polimorfo de clulas grandes CD30+.
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LINFOMAS B Y T
FACTORES PRONSTICO DE LOS LNH
1. CONSIDERACIONES GENERALES ACERCA DEL

PRONSTICO
La emisin del Pronstico, es decir, la prediccin de la duracin, curso

y resultado de una enfermedad en un paciente determinado, es una parte
esencial de la prctica mdica.
La heterogeneidad de las neoplasias humanas y su variabilidad en
cuanto a historia natural y posibilidades teraputicas, ha hecho del an-
lisis de los factores pronstico (FP), es decir, de aquellas variables que
pueden aportar informacin y, por tanto, predecir el resultado terapu-
tico de los pacientes con cncer, una herramienta de investigacin
importante. Aunque es imposible predecir con exactitud el curso de un
paciente en particular, la descripcin de subgrupos basados en estudios
sobre un gran nmero de pacientes similares, es muy til para identifi-
car indicadores pronsticos que permitan inferir el riesgo de un caso
concreto.
La utilidad de un factor pronstico ser expresada en trminos de
Riesgo Relativo, que es la relacin entre los eventos (por ejemplo: Res-
puesta al tratamiento, Muerte por la enfermedad...) que suceden entre
los pacientes con un factor determinado y los que suceden en aquellos
pacientes en los que dicho factor no est presente [1]. Solo observando
como vara el curso de una enfermedad entre grupos de pacientes con
caractersticas iniciales diferentes puede valorarse el mrito de cualquier
variable con valor pronstico potencial.
La informacin obtenida de los estudios pronsticos puede tener
importancia en varios sentidos [2, 3]:
LINFOMAS B Y T
156 LINFOMAS B Y T
1. Puede aportar datos sobre el mecanismo ntimo de la enfermedad,

al revelar que algunas variables influyen en el curso de la enfer-
medad.
2. Puede ser usada en la planificacin de los estudios clnicos, para

estratificar a los pacientes en grupos con caractersticas pronsti-
cas homogneas. En particular, en los ensayos aleatorizados en los
que se comparan varios tratamientos diferentes, la distribucin
homognea de los pacientes entre los grupos evitar sesgos entre
los mismos.
3. Puede facilitar la comparacin de resultados teraputicos entre

grupos de pacientes con caractersticas pronsticas diferentes.
4. Puede ayudar a la eleccin del tratamiento ptimo para un pacien-

te concreto, al depender ste, en muchos casos, del grupo pronsti-
co al que pertenezca.
5. Puede permitir acciones preventivas (p. ej., si se conoce que el

tabaquismo es una conducta de riesgo, puede eliminarse este ries-
go recomendando el abandono del hbito de fumar).
As, el conocimiento de los factores pronsticos de una neoplasia, y en

particular de los LNH, permite la elaboracin de clasificaciones por esta-
dios y de ndices Pronsticos que confieren homogeneidad a las series de
pacientes, a la hora de la comparacin de resultados teraputicos y faci-
lita, en definitiva, la eleccin del tratamiento ms adecuado para cada
caso [4].
A partir de la dcada de los 70, ha existido un enorme inters en la
comunidad cientfica por el estudio de los factores pronsticos de los
LNH, como prototipo de enfermedad curable con tratamientos oncolgi-
cos, pero en la que todava un gran nmero de pacientes fallecen a con-
secuencia de la enfermedad. Probablemente, los LNH sean las neoplasias
humanas mejor y ms ampliamente estudiadas en este sentido, aunque
continan existiendo aspectos de controversia y factores pronsticos de
aparicin reciente que precisan nuevos estudios para clarificar su utili-
dad real.
Los factores pronsticos ms estudiados en los LNH, pueden agru-
parse de diversos modos; en primer lugar por el tipo de FP en s, y a
LINFOMAS B Y T
FACTORES PRONSTICO DE LOS LNH 157
continuacin por el subgrupo de linfomas en los que han demostrado su

utilidad.
2. TIPOS DE FACTORES PRONSTICOS
De un modo artificioso, podemos dividir los FP de los LNH considera-

dos en su conjunto, en tres grandes grupos [3, 5]: aquellos dependientes
de las caractersticas del tumor; aquellos dependientes de las caracters-
ticas del paciente o de la respuesta del paciente frente al LNH; y aque-
llos dependientes del tratamiento administrado (tabla I).
Entre los factores que dependen de la naturaleza ntima del propio
LNH podemos distinguir:
1. Las caractersticas biolgicas del mismo (la cualidad del LNH):

Subtipo Histolgico; Inmunofenotipo; Alteraciones Citogenticas;
Actividad Proliferativa; Progresin Histolgica; la capacidad de Pro-
gresin Tumoral (resistencia pleiotrpica, capacidad de invasin y
diseminacin) y, de modo indirecto, Sntomas B y nivel de LDH.
2. La Carga Tumoral (la cantidad del LNH): Extensin de la Enfer-

medad y, por tanto, Estadio; existencia de masas abultadas
(Bulky); nmero de localizaciones afectas (ganglionares y extra-
ganglionares); Localizaciones Especiales (Mdula sea, Sistema
Nervioso Central); y, tambin de modo indirecto, LDH, cido
rico y Sntomas B.
Entre las caractersticas del paciente, existen algunas que son inde-
pendientes del tumor (edad, enfermedades previas o comorbilidad) y
otras que son el resultado de la interrelacin del paciente y el tumor (Sn-
tomas B, Estado general o funcional y, con ello, la capacidad de toleran-
cia a quimioterapias agresivas).
Por ltimo, en una enfermedad potencialmente curable, al menos en
trminos generales, el propio tratamiento y sus caractersticas tendrn
una influencia decisiva en el pronstico. Las variables ms importantes
sern: El Tipo y Combinacin de Frmacos usados; las Dosis adminis-
tradas y la Intensidad de Dosis alcanzada; la relacin Eficacia/Seguri-
dad del Tratamiento y la experiencia del centro donde sea tratado el
paciente.
LINFOMAS B Y T
158 LINFOMAS B Y T
TABLA I. Factores pronstico de los LNH.
CARACTERSTICAS DEL TUMOR:

Caractersticas biolgicas (Cualidad del Tumor):
Histologa.
Inmunofenotipo.
Alteraciones moleculares.
Alteraciones citogenticas.
Actividad proliferativa.
Progresin histolgica.
Progresin tumoral:
Resistencia pleiotrpica a drogas.
Capacidad de invasin y diseminacin.
Carga tumoral (Cantidad de Tumor):
Extensin de la enfermedad:
Estadio.
Nmero de localizaciones:
Ganglionares.
Extraganglionares
Masa abultada (bulky).
Localizaciones especiales:
Mdula sea.
S.N.C.
Otras.
LDH.
Beta2Microglobulina.
cido rico.
CARACTERSTICAS DEL PACIENTE:

INDEPENDIENTES DEL TUMOR:
Edad.
Comorbilidad-Enfermedades Preexistentes.
RELACIN TUMOR-PACIENTE:
Sntomas B.
Estado Funcional (ECOG).
Albmina.
Hemoglobina.
CARACTERSTICAS DEL TRATAMIENTO:

Tipo y combinacin de frmacos.
Dosis de frmacos e intensidad de dosis.
Relacin eficacia/toxicidad.
Experiencia del centro.
LINFOMAS B Y T
3. CARACTERSTICAS DEPENDIENTES DEL TUMOR
3.1. Subtipo Histolgico
Actualmente existe un acuerdo unnime en considerar al subtipo his-

tolgico como el factor pronstico individual ms importante de los LNH
[4, 6-9].
El patrn arquitectnico (folicular o difuso) y el aspecto citolgico de
las clulas que componen el LNH dividen a los linfomas en grupos de sig-
nificado pronstico claramente diferenciado.
Independientemente de los problemas que, a lo largo de la historia, ha
generado la nosotaxia de los LNH y que ya han sido comentados, pueden
establecerse una serie de principios pronsticos generales aplicados a la
histologa:
1. El patrn Folicular o Nodular confiere un buen pronstico, inde-

pendientemente de que sea exclusivo o mixto (folicular y difuso)
[10, 11].
2. Los LNH compuestos mayoritariamente por clulas grandes

tienen un comportamiento ms agresivo que los de clulas
pequeas (con las salvedades que sealamos a continuacin)
[12, 13].
3. Los Linfomas Linfoblsticos [14] y los Linfomas de Burkitt [15]

tienen, por lo general, un comportamiento biolgico particular-
mente agresivo.
4. En los casos de Linfomas Compuestos [16] o en los casos de lin-

fomas con histologas divergentes [17, 18], el pronstico estar
relacionado por la forma histolgica ms agresiva de las presen-
tes.
5. Los distintos tipos histolgicos pueden agruparse en grupos de

riesgo con significado pronstico, siguiendo diversos criterios [13,
19-22]. En este sentido, los expuestos por la Clasificacin de Kiel
[23] y por la Formulacin de Trabajo [12] fueron pioneros y ejem-
plares. Del mismo modo, pueden establecerse grupos pronsticos
en la Clasificacin REAL/OMS [24].
LINFOMAS B Y T
160 LINFOMAS B Y T
3.2. Inmunofenotipo
3.2.1. Linaje T o B
El estudio del fenotipo inmunolgico de los LNH ha aportado una

informacin valiosa para la comprensin de la biologa de los mismos y,
en particular de su origen [25], y ha introducido tiles criterios para su
clasificacin [26-29]. Sin embargo su valor pronstico fue objeto de deba-
te a lo largo de dcadas.
En los primeros trabajos, realizados sobre series pequeas de pacien-
tes, el fenotipo T, B o Nulo de los LNH demostr un escaso significado
pronstico. Se apuntaba, en todo caso, un pronstico ligeramente peor en
los casos T o Nulos frente a los B [30-32]; aunque otros trabajos no halla-
ban diferencias apreciables [33-37], considerando que el inmunofenotipo
no aada informacin pronstica adicional a otros factores importantes
como la histologa.
Sin embargo, la mejora en las tcnicas de tipaje inmunolgico y el
estudio de series amplias de pacientes ha demostrado de manera conclu-
yente el peor pronstico que implica el fenotipo T frente al B, indepen-
dientemente del tipo histolgico [38-41].
3.2.2. Otras caractersticas inmunofenotpicas
El fenotipo Ki-1+ (CD30), expresado por algunos linfomas anaplsicos,

generalmente de origen T, no confiere un pronstico significativamente
diferente del de los linfomas de clulas grandes en general [42], sino que
es, incluso, un marcador de buen pronstico [8-9, 43].
La expresin por las clulas tumorales de determinadas molculas de
adhesin celular (CAM) tambin reviste un significado pronstico [44].
As, la expresin de la molcula NCAM en los LNH de origen T imprime
un peor pronstico [45]. Lo mismo ocurre con los LNH que expresan
LAM-1 [46] o ICAM-1 [47]. La molcula de adhesin mejor estudiada ha
sido LHR (lymphocyte Homing Receptor, CD44) y los casos que la expre-
san tienen un comportamiento especialmente agresivo y un mal prons-
tico [48-53].
Otro aspecto biolgico de importancia pronstica y que puede ser estu-
diado por mtodos inmunolgicos es la expresin de los antgenos del sis-
tema mayor de histocompatibilidad HLA. Actualmente se conoce que los
LINFOMAS B Y T
casos que no expresan HLA-DR son de peor pronstico que aquellos que
exhiben este antgeno [54-56].
Por ltimo, la presencia de numerosos linfocitos T infiltrantes de
tumor (TILs) indica, por el contrario, un buen pronstico [57-59].
3.3. Alteraciones Citogenticas
Las anormalidades del material gentico estn presentes en la mayo-

ra de los LNH, existiendo alteraciones citogenticas especficas asocia-
das a determinados subtipos histolgicos, como por ejemplo, la trasloca-
cin (8;14) tpica del L. de Burkitt, o la traslocacin (14;18) tpica de los
linfomas foliculares [60].
Algunas de estas alteraciones revisten un indudable valor pronstico.
Sin embargo, no est completamente aclarado si la informacin prons-
tica que transmiten es independiente de otros factores [61]. Es evidente
que la t(8;14) es indicadora de gravedad, pero se produce en un tipo de
linfoma que per se reviste un grave pronstico. Por contra, la t(14;18)
indica un comportamiento indolente de la enfermedad y una esperable
larga supervivencia, pero este dato se obtiene tambin nicamente con el
patrn histolgico folicular.
Por otro lado, son muchas las alteraciones genticas descritas y, por
tanto, resulta difcil analizar su valor pronstico individual [62].
En cualquier caso, si parece que la presencia de alteraciones cromos-
micas clonales y el nmero de stas, pueda ser un factor pronstico inde-
pendiente de la histologa [63, 64]. Es decir, la ausencia de alteraciones
en el cariotipo se asocia con una mejor respuesta al tratamiento y a una
mejor supervivencia, en tanto que la presencia de varias anormalidades
reviste un peor pronstico [65, 66].
Sera prolijo resear todas las alteraciones citogenticas descritas y su
significado pronstico. A modo de resumen, las alteraciones que implican
un peor pronstico seran: las alteraciones estructurales y monosomas del
cromosoma 17, tanto en los linfomas foliculares [67] como difusos [68-69];
las alteraciones y monosomas del cromosoma 7 [68-69]; las duplicaciones
del cromosoma 2 en los linfomas difusos [70]; las duplicaciones del cromo-
soma 3 en los linfomas foliculares [70]; las trisomas de los cromosomas 5,
6 y 18 en los linfomas de clulas grandes [71]; y las alteraciones en los cro-
mosomas 1 [72, 73] y 6 [72]. Por el contrario, los reagrupamientos del gen
bcl-2 no tienen significado pronstico en los linfomas agresivos [74].
LINFOMAS B Y T
162 LINFOMAS B Y T
3.4. Actividad Proliferativa
La tecnologa de la Citometra de Flujo permite estudiar en profundi-

dad la cintica de la actividad proliferativa de las neoplasias, y en parti-
cular de los LNH, y su relacin con el pronstico. Los parmetros ms
utilizados para valorar la actividad proliferativa mediante esta tcnica
son el contenido celular de ADN (Ploida) y el porcentaje de clulas en
Fase-S (Labeling Index).
El denominado ndice Proliferativo o porcentaje de clulas en Fase-S
del ciclo celular ha demostrado una excelente correlacin pronstica,
independiente de otros conocidos factores como la histologa o la exten-
sin de la enfermedad. Aunque los valores varan entre los subtipos his-
tolgicos y son ms bajos en los linfomas de bajo grado de malignidad que
en los linfomas agresivos, puede decirse que aquellos LNH con ms de un
5-10% de clulas en Fase-S tienen un pronstico claramente peor que
aquellos con ndices Proliferativos ms bajos [75-84].
Por el contrario, el contenido de ADN y, por tanto, la Ploida de las
clulas neoplsicas, es decir, los casos con contenido gentico aneuploide,
diploide o tetraploide, no ha demostrado relacin con la supervivencia
[77, 79, 80, 85].
La actividad proliferativa celular ha sido estudiada por otros medios
diferentes a la citometra de flujo, estableciendo tambin una buena
correlacin pronstica. As, los niveles celulares de actividad de diversos
enzimas relacionados con el metabolismo de las bases pricas y pirimi-
dnicas (ADA, PNP, TP, TK) guardan una relacin inversa con el pro-
nstico [86]. Lo mismo ocurre con la expresin del antgeno de activacin
4F2 (peor pronstico) en los linfomas de bajo grado [87].
Otra medida de la fraccin de crecimiento que ha demostrado su valor
pronstico es la actividad del anticuerpo monoclonal Ki-67, que reaccio-
na con un antgeno nuclear de las clulas en proliferacin. Su nivel de
actividad se relaciona inversamente con el pronstico [88-91].
3.5. Progresin Histolgica
La transformacin histolgica de los LNH, a lo largo de su evolucin,

hacia formas ms agresivas (por ejemplo, un linfoma folicular que pro-
gresa hacia un linfoma difuso de clulas grandes) reviste un particular
mal pronstico. Es decir, el comportamiento de los linfomas de clula
LINFOMAS B Y T
grande que aparecen en el curso de los linfomas de bajo grado es mucho

ms agresivo que el de los que aparecen de novo, independientemente del
tratamiento (o no-tratamiento) recibido en la fase de linfoma indolente
[92]. Sin embargo, no debe olvidarse que un pequeo porcentaje de stos
linfomas transformados puede alcanzar largas supervivencias [93].
3.6. Extensin de la Enfermedad
La extensin de la enfermedad en el momento del diagnstico, es

decir, lo que podramos denominar como cantidad de tumor presente,
reviste, como en la mayora de los tumores, una indudable importancia
pronstica en el caso de los LNH [22, 94].
Sin embargo, los criterios por los que puede definirse esta extensin
son mltiples y, por lo general, arbitrarios, lo que ha motivado que en la
bibliografa se encuentren diversas estimaciones de la extensin de la
enfermedad. Para este fin puede usarse:
A) El Estadio Ann Arbor, que da una informacin topogrfica y ana-

tmica, pero no tiene en cuenta la cantidad en s de la enfer-
medad.
B) El nmero de reas ganglionares y extraganglionares afectas y su

localizacin, que ser una medida indirecta y aproximada de la
extensin.
C) La existencia de reas ganglionares abultadas (Bulky), que dar

informacin sobre la cantidad de tumor. Sin embargo, el concepto
Bulky es difcil de definir con precisin. En muchas ocasiones se
ha definido como el tamao en centmetros del dimetro mayor del
rea ganglionar ms prominente; estableciendo un valor arbitrario,
generalmente 5, 7 10 cm, a partir del cual una masa era conside-
rada Bulky. Esto nos informa del tamao de la mayor de las
masas tumorales, pero no de la cantidad total de tumor presente.
D) El concepto de Carga Tumoral. Este concepto, definido nica-

mente en los trabajos del grupo del Hospital MD Anderson, tiene la
ventaja de dar una idea global aproximativa de la cantidad total de
tumor presente.
LINFOMAS B Y T
164 LINFOMAS B Y T
3.6.1. Estadio Ann Arbor
Como se comenta en el Captulo de Estadiacin de los LNH, los Esta-

dios Ann Arbor [95, 96] fueron definidos especficamente para la Enfer-
medad de Hodgkin aunque han sido usados ampliamente en los trabajos
sobre LNH. Aunque esta clasificacin es imperfecta para ser usada en los
LNH [97], su valor pronstico ha sido validado en la mayora de los tra-
bajos sobre factores pronsticos [94, 98-100]. Es decir, es claro que los
estadios I tienen mejor pronstico que los IV; ahora bien, las diferencias
entre los estadios I y II o entre los II y III o entre los III y IV no son en
muchos estudios apreciables [101]. As pues, su valor pronstico es, en el
mejor de los casos, relativo.
3.6.2. Nmero de reas ganglionares afectas
El nmero total de regiones ganglionares afectadas por la enfermedad

puede dar una idea ms precisa de la extensin tumoral que el Estadio
Ann Arbor. En los LNH la progresin de la enfermedad entre grupos gan-
glionares puede no ser ordenada (idea que recoge el Estadio Ann Arbor)
y, por tanto parece lgico que el nmero de regiones afectas guarde rela-
cin con el pronstico, como as ha sido demostrado en algunos trabajos
[102], pero no en otros [103, 104].
3.6.3. Localizacion de las areas ganglionares afectas
La influencia pronstica de la localizacin de las regiones gangliona-

res afectas; es decir, si el hecho de estar o no afectadas unas regiones
determinadas aade significado pronstico, no ha sido estudiado con
detenimiento. Se conoce, sin embargo, que la afectacin mediastnica
extensa en los linfomas de clulas grandes e indiferenciados es de mal
pronstico [105].
El grupo de trabajo del Hospital Memorial Sloan Kettering estudi la
importancia pronstica relativa de los lugares de afectacin ganglionar,
elaborando una escala (Level of Site Involvement) en la que la afecta-
cin retroperitoneal y/o mediastnica significaban un claro peor pronsti-
co. Estos hallazgos han sido corroborados en algn trabajo [106], pero no
validados por otros [107].
LINFOMAS B Y T
3.6.4. Tamao de las reas ganglionares afectas
Resulta obvio que el tamao de las reas tumorales es la mejor medi-

da de la cantidad total de tumor presente. Sin embargo, su medicin
plantea mltiples problemas en la prctica. No todas las regiones gan-
glionares son fcilmente medibles en todos sus dimetros con los medios
de imagen disponibles y, adems, cuando existen varias regiones afectas
el margen de error puede ser muy alto, adems de resultar una labor
tediosa y, por tanto, poco prctica. Es por ello, que en la mayor parte de
los estudios sobre factores pronsticos se ha introducido el concepto de
masa abultada (bulky) o del tamao del dimetro mayor de la mayor
de las masas presentes. La presencia de masa bulky (definida arbitra-
riamente de modos diferentes: 5, 7, 10 cm) se acompaa de un claro
peor pronstico [103, 106, 108-111].
Un problema aadido que plantea la definicin en centmetros de la
masa Bulky es su difcil aplicacin a series retrospectivas e histricas de
pacientes (sobre las que se realizan la mayor parte de estudios sobre fac-
tores pronsticos), ya que hasta el desarrollo de las modernas tcnicas de
diagnstico por la imagen (la TC fundamentalmente) no era posible tener
medidas directas de determinadas regiones ganglionares importantes,
fundamentalmente mediastino, regin intraabdominal y retroperitoneo.
3.6.5. Nmero de reas extraganglionares afectas
La infiltracin de rganos o tejidos no ganglionares es frecuente en el

curso de los LNH. El significado pronstico de la afectacin extragan-
glionar ha sido extensamente estudiado, siendo el parmetro ms usado
en este sentido el nmero total de localizaciones extraganglionares de la
enfermedad, que es uno de los factores individuales que mayor valor pro-
nstico demuestra, tanto en los linfomas agresivos [102, 106, 109, 110,
112-115], como en los foliculares [116, 117].
3.6.6. Localizaciones especficas
Es conocido el mal pronstico intrnseco que entraa la afectacin de

determinados rganos, como el hgado [108, 118], la mdula sea [119],
el sistema nervioso central [120-122], la pleura, la piel o los testculos [3].
LINFOMAS B Y T
166 LINFOMAS B Y T
La afectacin de mdula sea, por su frecuencia y fcil biopsia ha sido

bien estudiada. Es mucho ms frecuente entre los linfomas de baja
malignidad y en ellos reviste en general menor importancia pronstica
que en los linfomas agresivos [123, 124]. Tanto el patrn de infiltracin
medular (nodular, difuso, intersticial, paratrabecular y mixto) como el
porcentaje de invasin parecen tener trascendencia pronstica (mejor
para el patrn nodular y para la infiltracin escasa; peor para el patrn
difuso o intersticial y la infiltracin masiva) [125, 126]. Asimismo, en los
linfomas de clula grande, la discordancia entre la imagen histolgica del
ganglio linftico (clulas grandes) y de la mdula sea (clulas peque-
as), que puede observarse en un 40% de los casos, reviste mejor prons-
tico que la presencia en la mdula de una invasin por clulas grandes
[124, 127].
La presencia de clulas linfomatosas en la sangre perifrica, esto es,
la leucemizacin del LNH, es un hecho relativamente frecuente. Su sig-
nificado guarda una estrecha relacin con el tipo histolgico del LNH.
As, en los linfomas agresivos es de un indudable mal pronstico [128,
129], en tanto que en los linfomas foliculares no parece afectar a la super-
vivencia [129, 130].
3.6.7. Carga tumoral
Entre los parmetros que miden la extensin de la enfermedad, los

que han demostrado una mejor correlacin con el pronstico de los
pacientes han sido la presencia de masas abultadas y el nmero de regio-
nes extraganglionares afectas.
Partiendo de estas variables, el grupo de trabajo del Hospital MD
Anderson desarroll el concepto de Carga Tumoral, con el que se resu-
ma de algn modo la cantidad total de tumor presente [131]. La carga
tumoral de un paciente concreto se calcula a partir de dos elementos, el
nmero de regiones ganglionares extensas y el nmero de localizacio-
nes extraganglionares. El trmino regiones ganglionares extensas es
un modo peculiar y muy perspicaz de definir las masas Bulky sin nece-
sidad de recurrir en muchos casos a la medida en centmetros, lo que lo
hace particularmente til para los estudios retrospectivos de series anti-
guas de pacientes [131, 132] (tabla II).
La Carga Tumoral, en su definicin original, poda adoptar dos valo-
res, CARGA TUMORAL ALTA o BAJA [131], pero en un trabajo poste-
LINFOMAS B Y T
TABLA II. Criterios de afectacin ganglionar extensa (MDA).
Lugar Criterio
Anillo de Waldeyer Tumor T3-T4 (TNM)
Ganglios perifricos Masa > 7 cm
Mediastino Cualquier afectacin

mediastnica
(visible en Rx de trax)
Abdomen Cualquier masa palpable

desplazamiento de rganos
afectacin paraartica
+ plvica simultneas
Masa medible > 7 cm.
rior fueron ampliados a tres, CARGA TUMORAL ALTA, INTERMEDIA

o BAJA (fig. 1) [133].
El concepto de Carga Tumoral del MDA ha sido criticado atendiendo a la
supuesta dificultad prctica de su manejo [134]; sin embargo, en otras publi-
caciones sobre FP (distintas a las del grupo del MD Anderson) se ha utiliza-
do con facilidad y se ha revalidado su profundo significado pronstico [135].
3.7. Otras variables dependientes del Tumor
Existen otras variables supuestamente dependientes del tumor (de modo

directo o indirecto) y presentes en el momento del diagnstico que han sido
estudiadas desde el punto de vista de su significado pronstico. Entre ellas,
podemos destacar las alteraciones en los Parmetros Bioqumicos.
Los datos de la bioqumica sangunea mejor estudiados en el caso de
los LNH son la LDH (Enzima Lctico-Deshidrogenasa), la Cupremia y
los valores de la Beta-2-Microglobulina. En los ltimos aos se est pres-
tando un inters creciente a los valores plasmticos de citocinas, que
tambin parecen aportar informacin pronstica.
LINFOMAS B Y T
168 LINFOMAS B Y T
CARGA TUMORAL (MD ANDERSON)
N. REAS NODALES EXTENSAS
0 1 >1
N. DE REAS EXTRANODALES
0 -1 INTERM.
BAJA
2
ALTA
>2
Fig. 1. Carga tumoral (MD Anderson).
3.7.1. LDH
El valor plasmtico de la LDH es uno de los factores individuales que

mayor informacin pronstica aporta en los LNH. Su importancia fue
reconocida en primer lugar por los trabajos de Ferraris y cols. [136] y
Schneider y cols. [137] y ha sido extensamente corroborada en la prcti-
ca totalidad de los estudios sobre factores pronsticos, tanto en linfomas
foliculares [116, 117] como en linfomas agresivos [104, 133]; hasta el
punto de ser considerada como un dato imprescindible para definir el
pronstico de un paciente con LNH [4, 7, 94, 138, 139].
Si bien en algunos tipos especficos de LNH, como el L. de Burkitt, los
niveles plasmticos de LDH guardan una relacin directa con el volumen
total de la masa tumoral [140], en la mayora de los linfomas, la tasa de
LDH es heterognea con respecto a la masa tumoral y parece depender
directamente de su produccin por parte de las clulas tumorales. Las
poblaciones celulares en rpida proliferacin dependen en gran medida de
los mecanismos glucolticos para la obtencin de energa, con el conse-
cuente alto requerimiento de LDH para regenerar NAD a partir de NADH
LINFOMAS B Y T
y as mantener una gluclisis continuada. De ese modo, la LDH se com-

porta como un marcador de actividad proliferativa y los LNH con LDH
elevada muestran un comportamiento ms agresivo [137].
3.7.2. Beta-2-Microglobulina
La Beta-2-Microglobulina (B2MG) es un polipptido de bajo peso mole-

cular considerado como la cadena ligera de la molcula del complejo
mayor de histocompatibilidad (HLA) clase I. Se encuentra en la membra-
na celular y el recambio de estas membranas constituye la mayor fuente
de B2MG presente en la sangre y los fluidos corporales. Se encuentra ele-
vada en una amplia variedad de tumores humanos y ha demostrado una
buena correlacin pronstica en el Mieloma Mltiple. Su valor pronstico
en los LNH ha sido extensamente demostrado desde los trabajos iniciales
de Cassuto y cols. [141] y de Amlot y Adinolfi [142, 143], al guardar una
estrecha correlacin con la masa tumoral presente [144]. Esta importan-
cia pronstica se ha establecido tanto en los LNH agresivos [145, 146]
como en los de baja malignidad [147]. Adems, la B2MG puede ser til
como marcador de seguimiento al ser capaz de detectar precozmente las
recadas [148]. Sin duda, la B2MG es uno de los parmetros que mayor
inters ha demostrado en los ltimos ao [149].
3.7.3. Cupremia
Desde la dcada de los 60 se conoce la frecuente elevacin del Cobre

plasmtico con relacin a diversos tumores malignos y en particular en
la Enfermedad de Hodgkin, las leucemias y los LNH. En general, se ha
postulado la existencia de una relacin directa entre la cupremia y la
masa tumoral global (tasas ms elevadas en estadios avanzados) y una
buena correlacin con la actividad tumoral (disminucin del Cu tras el
tratamiento eficaz y elevacin en la recidiva) [150-161].
El mecanismo por el cual se eleva la cupremia en los pacientes con
neoplasias no ha sido completamente aclarado. Se ha sugerido una dis-
minucin del catabolismo de la ceruloplasmina como causa del mismo.
Debido a la elevada produccin por las clulas tumorales del enzima
Sialyltransferasa, se produce un aumento del cido silico en el suero y
por tanto una mayor dificultad para la dessializacin de la ceruloplasmi-
LINFOMAS B Y T
170 LINFOMAS B Y T
na, condicin necesaria para su metabolizacin [162]. A su vez, la Ceru-

loplasmina srica tambin se comporta como un marcador tumoral ines-
pecfico en muchas neoplasias [163].
As pues, la cupremia parece actuar como un excelente marcador
tumoral en la Enfermedad de Hodgkin y los LNH, por lo que resulta sor-
prendente que el inters por su estudio desapareciera de la literatura en
los aos 80, salvo en revisiones bibliogrficas [164], y su posible papel
como indicador pronstico no haya sido explorado y contrastado en los
trabajos de los ltimos aos.
3.7.4. Citocinas plasmticas
Los niveles plasmticos de varias citocinas, determinadas en el

momento del diagnstico, tambin parecen aportar una informacin pro-
nstica complementaria e independiente. Si bien se precisan de ms
estudios para precisar su valor, ste ha sido apuntado en el caso de los
niveles plasmticos de Interleukina-6 [165], cuya elevacin indica un
mal pronstico. Lo mismo ocurre con los niveles elevados del Factor de
Necrosis Tumoral [166-167]. Los niveles de Interleukina-10 han demos-
trado su valor pronstico en algunos estudios [168], pero no en otros
[169]. El significado pronstico es menos claro para los niveles del recep-
tor soluble de la Interleukina -2 -sIL-2r- [170], aunque stos puede ser
un indicador de la masa tumoral y, por tanto, aportar informacin pro-
nstica indirecta [171]. Por ltimo, los pacientes con LNH y niveles altos
en suero del Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF) tie-
nen una supervivencia menor que aquellos con niveles medios del VEGF
[172].
3.7.5. Otros Marcadores: CA125
El antgeno carbohidratado 125 (CA125) es una glicoprotena que se

expresa en los tumores epiteliales de ovario y que se usa con buenos
resultados como marcador tumoral en el cncer de ovario. Recientemen-
te se ha descubierto que ms de un 40% de los pacientes con LNH de
cualquier histologa tienen niveles elevados de CA125 y que en stos la
supervivencia es ms corta [173, 174], por lo que puede ser un nuevo
marcador de utilidad en los LNH.
LINFOMAS B Y T
4. CARACTERSTICAS DEPENDIENTES DEL PACIENTE
Existen una serie de factores que presenta el paciente en el momento

del diagnstico y que pueden tener una influencia decisiva en el prons-
tico. La inclusin de uno u otro factor como dependiente del paciente o de
la enfermedad resulta, en muchos casos, artificial, pues no es posible
separar por completo aquellos que son independientes de aquellos que
son generados indirectamente por el tumor. Tal es el caso de la edad (la
incidencia de los LNH muestra variaciones con la edad), el Estado Gene-
ral medido segn la escala OMS/ECOG (es evidente que la enfermedad
es la causa ltima del deterioro general del paciente), la Competencia
Inmunolgica del Paciente o sus antecedentes patolgicos.
4.1. Edad
La importancia de la edad en la supervivencia de los pacientes con

LNH ha sido objeto de controversia. Considerada como factor aislado, no
demostr significado pronstico en algunos estudios [108, 112, 175, 176]
y si en otros [113, 117]. Casi con toda seguridad, el peor pronstico de los
ancianos se debe en mayor medida a la elevada toxicidad de los trata-
mientos quimioterpicos en los grupos de edad avanzada y a la necesi-
dad, por tanto, de recurrir a reducciones importantes de las dosis de fr-
macos empleados, ms que a diferencias reales en la naturaleza de los
LNH de esos grupos de edad [178-180].
Cuando la edad se ha estudiado en conjuncin con otros factores pro-
nsticos, las conclusiones siguen siendo divergentes. Para algunos, en
los linfomas agresivos, la edad constituye un importante factor prons-
tico independiente [102, 104, 114, 181-183], mientras que para otros,
cuando se ajusta el estudio en funcin de otros parmetros, la edad no
influye de manera significativa en el pronstico [112, 132, 184]. En los
linfomas foliculares encontramos la misma divergencia de resultados,
existen estudios en los que la edad es un factor muy determinante del
pronstico [185-188], mientras en otros se niega esta importancia [116,
117, 189].
A pesar de la diferencia de resultados que se encuentra en la biblio-
grafa, la tendencia mayoritaria actual y las conclusiones de las reunio-
nes de consenso, apuntan a considerar la edad como uno de los factores
pronstico independientes ms importante [3, 4, 7, 22, 94, 138, 139].
LINFOMAS B Y T
172 LINFOMAS B Y T
4.2. Estado General/Funcional
La capacidad funcional (Performance Status) o estado general de los

pacientes, generalmente medido con la escala OMS/Zubrod, parece lgico
que guarde relacin con el pronstico de la enfermedad, al ser una medida
de la repercusin que aquella causa en la situacin general del paciente.
A pesar de ello, su valor pronstico no ha sido contemplado en muchos
estudios, quiz debido a la dificultad que entraa conseguir este dato en
las revisiones retrospectivas. Cuando ha sido analizada, la capacidad
funcional ha sido uno de los factores con mayor influencia pronstica
independiente. Destacan en este sentido los trabajos de la U. de Vancou-
ver [102], de la U. de Roma [106], del Hospital Dana Farber [112], del
grupo GELA [114] y del SWOG [190].
4.3. Sntomas B
Los llamados Sntomas B (Fiebre, Sudoracin Nocturna y Prdida de

Peso), clsicamente asociados a las neoplasias del sistema linfoide, han
demostrado un indudable valor pronstico en la Enfermedad de Hodg-
kin, [95, 96]. Su papel en los LNH ha sido, sin embargo, controvertido.
Si bien la mayor parte de estudios han demostrado su utilidad tanto en
linfomas agresivos [101, 102, 106-114] como en linfomas foliculares [116,
185-189], otros no han podido demostrar significado pronstico alguno
[103, 104, 117, 188,191-194]. Parece ser que la prdida de peso es el fac-
tor fundamental y por ello algunos autores recomiendan abandonar el
concepto de Sntomas B en los LNH y considerar nicamente la prdi-
da de peso [3].
4.4. Alteraciones Hematolgicas
Los valores del recuento de clulas de la sangre perifrica y sus alte-

raciones han demostrado escaso valor pronstico en ausencia de infiltra-
cin medular. Sin embargo, cuando existe afectacin comprobada de la
mdula sea, la presencia de anemia, leucopenia o trombocitopenia con-
fieren un mal pronstico [195]. La anemia, como manifestacin del orga-
nismo ante una enfermedad crnica y aun en ausencia de infiltracin
medular, puede empeorar el pronstico [101, 196-198]. Por ltimo, la
LINFOMAS B Y T
anemia hemoltica no es excepcional en los pacientes con LNH y supone

un pronstico adverso [199].
4.5. Albuminemia
Las cifras de albmina en plasma son un buen reflejo de la afectacin

general del paciente por el tumor y, en este sentido, est bien estableci-
do que los pacientes con hipoalbuminemia al diagnstico tienen un pro-
nstico claramente peor que aquellos con cifras normales de albmina
[114, 200].
4.6. Raza
La influencia de la raza en el pronstico de los LNH ha sido escasa-

mente estudiada, principalmente porque resulta muy difcil independi-
zarla de otros factores, como el nivel socioeconmico, que pueden influir
en el retraso diagnstico y la calidad de la asistencia recibida. Los datos
preliminares disponibles, en estudios sobre poblacin americana, pare-
cen indicar una mayor incidencia de LNH de histologas agresivas y en
estadios ms avanzados entre los pacientes de raza hispnica frente a
otras razas (blancos, negros u orientales) [201].
4.7. Competencia Inmunolgica
Las situaciones patolgicas que comprometen la capacidad de defensa

inmunolgica pueden ser causa del desarrollo de LNH; adems, los LNH
que se desarrollan en estos pacientes siguen un curso ms agresivo y su
pronstico acostumbra a ser peor que el de los LNH de pacientes inmu-
nocompetentes [202-207].
En relacin con esta situacin, se ha estudiado el papel que la compe-
tencia inmunolgica del paciente (nmero de linfocitos, Inmunoglobuli-
nas e Inmunoelectroforesis y pruebas de sensibilidad cutnea) tiene en el
curso de los LNH. En general, se detectan mayores alteraciones inmunes
en los pacientes con linfomas difusos que en los que presentan linfomas
foliculares, aunque su significado pronstico no est completamente acla-
rado [208, 209].
LINFOMAS B Y T
174 LINFOMAS B Y T
La aparicin del Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) vino

relacionada desde la descripcin de los primeros casos a un aumento de los
LNH de histologas agresivas e inmunofenotipo B asociados a dicho sndro-
me. Los LNH que aparecen en el curso del SIDA se caracterizan en general
por su especial agresividad y su peor supervivencia. En los mismos, la afec-
tacin del estado general, la invasin de la mdula sea y el diagnstico pre-
vio de SIDA son factores pronsticos especialmente adversos [210].
5. FACTORES DEPENDIENTES DEL TRATAMIENTO
Los LNH deben ser considerados, globalmente, neoplasias potencial-

mente curables con los tratamientos oncolgicos actuales. La respuesta
antitumoral que se obtiene con los mismos ser decisiva para conseguir
el objetivo de la curacin o, al menos, de una larga supervivencia libre de
enfermedad. Es por ello que las caractersticas del tratamiento adminis-
trado influirn de manera notable en la calidad de la respuesta obtenida
y, por ende, en la supervivencia de los pacientes.
5.1. Tipo y Combinacin de Frmacos
La variable teraputica ms importante ser la estrategia global elegida

y, dada la importancia crucial del tratamiento quimioterpico, el esquema
o combinacin de frmacos usado. A modo de ejemplo, el empleo de combi-
naciones que incluyen antraciclinas supuso un cambio considerable en el
pronstico global de los linfomas agresivos. Los aspectos ms importantes
del tratamiento de los LNH sern discutidos en el captulo de Tratamiento.
5.2. Intensidad de Dosis
Uno de los aspectos del tratamiento quimioterpico de mayor inters

en los ltimos aos ha sido, sin duda, la Intensidad de la Dosis Adminis-
trada (IDA). Este concepto, que puede resumirse en la relacin entre la
dosis relativa de los frmacos administrados y el tiempo del tratamiento,
puede tener una importancia pronstica trascendental. Segn la exce-
lente revisin de DeVita y cols. [211], la IDA podra ser el factor prons-
tico ms importante de los relacionados con el tratamiento.
LINFOMAS B Y T
La IDA, definida como la cantidad de droga por unidad de masa cor-

poral y por unidad de tiempo, y cuya formulacin ms extendida es la de
Hryniuk (mg/m2/semana) [212], no ha conseguido, sin embargo, demos-
trar en la prctica una importancia pronstica incontestable. En aquellos
estudios realizados de modo retrospectivo, la dosis recibida por los
pacientes se mostraba como una variable de gran valor pronstico [213,
214]. Por el contrario, los estudios prospectivos en los que investig deli-
beradamente el efecto de la IDA sobre la supervivencia de los pacientes
no han demostrado esta relacin, especialmente al ajustar la IDA a otros
factores pronsticos conocidos [215-217]. A similares conclusiones llega el
extenso meta-anlisis de Meyer, Hryniuk y Goodyear [218].
La explicacin ms plausible para esta falta de significado pronstico est
en los defectos de la propia definicin prctica del concepto, al no considerar
adecuadamente las evidentes diferencias que existen entre la eficacia de dis-
tintas drogas, y a la supuesta existencia de una dosis mnima capaz de alcan-
zar ptimos resultados, y superada la cual los cambios modestos en la IDA
no se traducen en resultados diferentes [139]. En este sentido, es muy posi-
ble que el nmero de frmacos sea mucho menos importante que la IDA de
algunos de ellos (Ciclofosfamida y Adriamicina, en el caso de los LNH agre-
sivos)[3]. As pues, parece que la IDA, como concepto, puede ser una varia-
ble importante para el resultado teraputico, pero se necesita de una mejor
definicin de la misma para su aplicacin prctica [219, 220].
Por otro lado, es probable que los incrementos discretos de la IDA, como
los conseguidos con los esquemas usados en las ltimas dcadas, no consigan
afectar de manera significativa al nmero de respuestas ni a la superviven-
cia y que sean necesarios grandes incrementos de la misma, como los conse-
guidos con la quimioterapia de intensificacin con soporte de progenitores
hematopoyticos, para apreciar diferencias en los resultados clnicos [221].
En tanto no se disponga de respuestas definitivas a estas cuestiones,
parece sensato recomendar el empleo de los medios teraputicos actuales
los factores estimulantes de las colonias de granulocitos o de granulo-
citos y macrfagos para mantener en lo posible la disciplina terapu-
tica y la IDA planeada, en aquellos pacientes que presenten problemas
de tolerancia a la quimioterapia convencional [221].
5.3. Experiencia del centro
El tratamiento de los LNH no slo consiste en la administracin regu-

lar de esquemas de quimioterapia de reconocida utilidad. La enorme
LINFOMAS B Y T
176 LINFOMAS B Y T
variedad de tipos histolgicos y de formas de presentacin clnica hace

que sea necesaria una amplia experiencia profesional para orientar de
modo correcto la estrategia teraputica de un paciente concreto. Adems,
los pacientes con LNH presentan, tanto por su enfermedad como por los
tratamientos agresivos a los que se ven sometidos, mltiples complica-
ciones a lo largo de su evolucin, siendo cruciales los tratamientos de
soporte. Por todo ello, la experiencia del centro donde se trate el pacien-
te tendr una importancia capital en su pronstico, extremo ste que no
siempre puede reflejarse en la bibliografa, al predominar las series
publicadas por centros de gran experiencia. Por utilizar una expresin
coloquial, podemos decir que administrar CHOP es muy fcil, pero tra-
tar linfomas es muy difcil. As pues, debe recordarse con firmeza la
necesidad de remitir a los enfermos con LNH a centros de referencia con
gran experiencia acumulada y cuyos resultados teraputicos hayan sido
contrastados.
6. FACTORES PRONSTICOS RELACIONADOS CON LA

RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Es evidente que la respuesta conseguida con el tratamiento adminis-

trado es un evento de extraordinaria importancia en la evolucin de los
pacientes con LNH. Por otro lado todava es frecuente encontrar estudios
sobre factores pronsticos para la supervivencia en los que la respuesta al
tratamiento aparece como una de las variables dependientes estudiadas.
A este respecto es necesario recordar que esta prctica incurre en un
grave error metodolgico, y ello por tres razones [2, 222, 223]:
1. La respuesta no puede considerarse como un factor pronstico

cuando todava no se ha producido. Es pues errneo evaluar su
importancia cuando todava no ha acontecido, ya que la respuesta
slo se conoce cuando ya se ha administrado el tratamiento. Ade-
ms, los mtodos estadsticos de anlisis multivariante son mode-
los puramente matemticos que no pueden discriminar la cuali-
dad de los diferentes factores que analizan. Al incluir en dichos
modelos un dato como la respuesta al tratamiento, que tiene un
gran peso estadstico, puede ocurrir que factores iniciales impor-
tantes pierdan poder estadstico y no sean seleccionados como
variables pronsticas por el modelo.
LINFOMAS B Y T
2. Al comparar la supervivencia entre los pacientes que responden y los

que no responden, los fallecimientos precoces suelen incluirse en el
grupo de los no respondedores. Ello puede crear un sesgo, pues hay
pacientes que fallecen sin haber tenido posibilidad de responder.
3. La consideracin de la respuesta al tratamiento como factor pro-

nstico lleva, en muchas ocasiones, a atribuir a dicha teraputica
el beneficio de la supervivencia. Ello puede ser una falacia, ya que
puede ocurrir que se seleccionen pacientes que en cualquier caso
habran tenido una mejor evolucin.
En resumen, la respuesta analizada con la metodologa del estudio de

los FP slo puede utilizarse para extraer conclusiones sobre pacientes ya
tratados, y, por ello, este dato no puede ayudar a la toma de decisiones
teraputicas iniciales, que es el objetivo final de todo anlisis de FP.
Hechas estas precisiones, el estudio de la respuesta puede aportar
informacin importante acerca de la quimiosensibilidad de un paciente
concreto y, por ende, de sus expectativas de curacin o de una larga
supervivencia y puede ayudar a planificar acciones teraputicas de res-
cate o de segunda lnea [139].
La primera comunicacin sobre el mal pronstico de los pacientes que
no obtenan una respuesta completa (RC) con la primera lnea de trata-
miento administrada fue publicada por el grupo de DeVita y cols. [224].
Desde entonces, mltiples trabajos han demostrado que los enfermos que
slo alcanzan una respuesta parcial (RP) tienen una corta supervivencia
[175, 225, 226]. Por otra parte, la rapidez en alcanzar la RC tambin
parece tener importancia en el pronstico final de los enfermos. Aquellos
pacientes que consiguen alcanzar una RC en menos de 4 ciclos de trata-
miento tienen una expectativa de curacin claramente superior a la de
los lentos respondedores [106, 139, 197, 227, 228].
7. VARIACIN DEL VALOR PRONSTICO A LO LARGO DEL TIEMPO
En la gran mayora de los estudios sobre factores pronstico, se anali-

za la influencia que determinadas variables tienen sobre la evolucin de
los pacientes en un tiempo determinado (al ao, a los 5 aos, a los 10
aos, etc.). Sin embargo son pocos los trabajos en los que se ha investi-
gado la evolucin temporal del valor pronstico de aquellos factores. En
LINFOMAS B Y T
178 LINFOMAS B Y T
este sentido Mounier y cols. analizan 1.271 pacientes tratados homog-

neamente con el esquema ACVBP del grupo GELA y establecen tres per-
odos temporales: Induccin (0-3 meses del diagnstico); seguimiento a
corto plazo (3 meses a 2 aos) y seguimiento a largo plazo (de 2 a 10
aos). En sus resultados se objetiva un pico de mortalidad durante la
induccin, un riesgo porcentualmente elevado durante los dos primeros
aos y un riesgo de muerte bajo y estable (en torno al 3% anual) duran-
te el seguimiento a largo plazo. Al analizar el valor predictivo de diver-
sos factores pronstico reconocidos, demuestran que durante la induc-
cin, el nico factor pronstico independiente es el Estado General (PS)
de los pacientes; durante el segundo perodo son el Estado General, la
LDH y el Estadio (y por tanto el IPI); mientras que a largo plazo slo el
Estadio al diagnstico retiene su valor pronstico [229].
8. FACTORES PRONSTICOS ASOCIADOS A TIPOS

HISTOLGICOS ESPECFICOS
Los factores pronsticos que hemos revisado han demostrado su impor-

tancia y utilidad en la mayor parte de los LNH tanto agresivos como indo-
lentes, pero fundamentalmente en las variedades difusas de clulas gran-
des, que son las ms frecuentes y tambin las mejor estudiadas.
En las otras formas histolgicas de los LNH, los factores pronsticos
han sido investigados en menor medida, si bien son aplicables, en trmi-
nos generales, los factores generales comentados.
Existe, sin embargo, bibliografa disponible sobre estudios realizados
sobre tipos histolgicos concretos. A modo de indicacin, pueden citarse
los estudios sobre L. Linfocticos de Clula Pequea [230, 231]; L. de
clulas del Manto [231-238]; L. Foliculares [116, 117, 185, 189, 194, 239-
242]; L. Foliculares de Clulas Grandes [243-247]; L. Mediastnicos de
clulas Grandes [248, 249]; L. Anaplsicos [250] ; L. Linfoblsticos [14,
251-254] y L. de Burkitt [253, 255].
9. FACTORES PRONSTICOS DE LOS LINFOMAS DE

PRESENTACIN EXTRAGANGLIONAR
Los factores pronsticos que han sido pormenorizados anteriormente,

son aplicables a los LNH en general, pero ms especficamente, en los
LINFOMAS B Y T
casos de presentacin ganglionar. Sin embargo, los Linfomas Extragan-

glionares, aunque comparten la mayor parte de estos factores pronsti-
cos, presentan, por su multiplicidad y sus especiales caractersticas, muy
relacionadas con el rgano sobre el que se desarrollan, variables espec-
ficas con significado pronstico [256].
Cuando se estudian en su conjunto, los linfomas extraganglionares
tienen variables pronsticas muy similares a las de los LNH de presen-
tacin ganglionar, tales como el subtipo histolgico, la extensin de la
enfermedad o la elevacin de la LDH [257-264]; sin embargo, la localiza-
cin o el rgano de origen pueden marcar diferencias importantes en
cuanto al pronstico [256, 265].
10. NDICES PRONSTICOS
La gran heterogeneidad que, desde todos los puntos de vista, presen-

tan los LNH ha dificultado sobremanera la existencia de un sistema de
estadificacin til, internacionalmente aceptado y validado para los
LNH. Por otra parte el avance producido en los conocimientos sobre sus
factores pronsticos ha estimulado el desarrollo de NDICES
PRONSTICOS (IP). El objetivo de todo ndice Pronstico es el de agru-
par a los pacientes en grupos con factores de riesgo similares y crear un
modelo predictivo por el cual se pueda inferir el riesgo relativo de un
paciente concreto a partir de un nmero limitado de las variables pre-
sentes en el momento del diagnstico.
Las caractersticas ideales de un ndice pronstico seran su facilidad
de manejo, esto es, que incluya pocas variables, que stas estn presen-
tes en todos los pacientes, que exija pocos clculos, que sea fcil de recor-
dar; y su reproducibilidad de unas series de pacientes a otras [1, 97, 139].
Muchos centros hospitalarios y grupos cooperativos de prestigio en el
tratamiento de LNH han publicado sus propios ndices Pronsticos. En
la mayor parte de los casos se basan en la experiencia de un solo centro
y casi todos ellos se han desarrollado por un lado sobre pacientes con lin-
fomas difusos de clulas grandes, y por otro sobre linfomas foliculares.
La mayora de ellos tienen en la actualidad un valor puramente his-
trico, al haber sido reemplazados en todo el mundo por el denominado
ndice Pronstico Internacional.
Entre los IP diseados para LNH agresivos, cabe destacar los del
Princess Margaret Hospital [266], publicado en 1981 y probablemente el
LINFOMAS B Y T
180 LINFOMAS B Y T
ms antiguo; el del Dana Farber Cancer Institute [112], aparecido en

1986; el del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center [104], publicado en
1986 y uno de los ms complejos; los desarrollados por el grupo del M.D.
Anderson Hospital and Tumor Institute: MDA Clnico [131, 133] (basa-
do en la carga tumoral y la LDH), MDA Serolgico [145] (basado exclu-
sivamente en los valores sricos de LDH y Beta2-Microglobulina) y
Tumor Score [267] (a partir de los datos de Estadio, Sntomas B, masa
Bulky y niveles de LDH y Beta-2-microglobulina); el de la University of
British Columbia, Vancouver [102] y el del Groupe dEtudes des Lymp-
homes Agressifs (GELA) [114].
Tambin se disearon algunos IP para pacientes con linfoma folicular
o de bajo grado de malignidad. Entre ellos, podemos citar el del Princess
Margaret Hospital [185]; el del Scotland and Newcastle Lymphoma
Group [188] y el del M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute para
linfomas foliculares [117].
La mayora de los ndices pronsticos descritos adolecan del defecto,
al menos terico, de su falta de validacin por grupos diferentes a los que
los describieron y de que todava no se dispona de resultados de su uso
prospectivo. A este respecto, son muy interesantes los trabajos de Coif-
fier y Lepage [134] y de Bartlett, Kwak y Horning [268]. En el primero se
evaluaron los ndices del Dana Farber, MD Anderson y Memorial SKCC
sobre 737 pacientes tratados por el grupo franco-belga GELA. Los resul-
tados demuestran que todos discriminan grupos de riesgo diferentes, sin
grandes diferencias entre ellos, pero son criticables al no contemplar fac-
tores importantes (tamao tumoral en el caso del I.P Memorial SKCC;
LDH en el caso del I.P. Dana Farber) o ser difciles de aplicar en la prc-
tica (I.P. MDA Clnico, en lo que respecta a la definicin de Carga Tumo-
ral). En el segundo estudio, ms limitado pero prospectivo, los investi-
gadores de la U. de Stanford utilizaron los I.P. de la U. de Vancouver, del
GELA, del H. Dana Farber y el I.P. Internacional, llegando a similares
conclusiones sobre la validez de los distintos I.P.
10.1. The International NHL Prognostic Factors Project
Este modelo predictivo, fruto de un ambicioso proyecto y desarrolla-

do a partir de reuniones de consenso, se public en 1993 [269]. En esen-
cia, se dise un ndice pronstico a partir del estudio de los factores
pronsticos de una serie de 3.273 pacientes con linfomas de clulas gran-
LINFOMAS B Y T
TABLA III. The International NHL Prognostic Factors Project. IPI General.
Variables: Edad (< 60 aos vs > 60 aos).

Estadio Ann Arbor (I-II vs III-IV).
N de reas extraganglionares (0-1 vs 2->2).
Estado General (PS 0-1 vs > 2).
LDH (Normal vs Anormal).
Asignando una puntuacin 0-1 a cada variable de las descritas, se definen 4 gru-
pos de riesgo:
Bajo riesgo: Puntuacin 0-1

Riesgo intermedio/bajo: Puntuacin 2
Riesgo intermedio/alto: Puntuacin 3
Alto riesgo: Puntuacin 4-5
des. En dicho estudio, los factores asociados a la supervivencia que

demostraron una mayor significacin pronstica independiente fueron:
Edad (< 60 aos vs > 60 aos); Estadio Ann Arbor (I-II vs III-IV); N de
reas extraganglionares afectas (0-1 vs. 2->2); Estado General (PS 0-1
vs > 2); y LDH (Normal vs Anormal). Asignando una puntuacin 0-1 a
cada variable de las descritas, se definen 4 grupos de riesgo (tabla III).
En el mismo trabajo, se disea un esquema similar, pero para pacientes
menores de 60 aos, en base a slo tres parmetros [Edad (< 60 aos vs
> 60 aos); Estadio Ann Arbor (I-II vs III-IV); y LDH (Normal vs Anor-
mal)] (tabla IV).
El I.P. Internacional, conocido en todo el mundo por el acrnimo ingls
IPI (International Prognostic Index), consigui rpidamente una exce-
lente aceptacin internacional. Sus recomendaciones ya han sido valida-
das por un buen nmero de publicaciones [268, 270-272] y actualmente
puede considerarse el mejor patrn de estadificacin disponible para los
LNH [3, 139].
Aunque el IPI fue diseado para linfomas agresivos de clulas gran-
des, curiosamente su utilidad ha sido comprobada tambin al ser usado
en la poblacin de pacientes con linfomas de baja malignidad [272-275];
en pacientes con linfoma asociado al SIDA [276]; en linfomas gstricos
[277]; e incluso en pacientes con linfoma en recada [278].
LINFOMAS B Y T
182 LINFOMAS B Y T
TABLA IV. IPI Ajustado a la edad. (Pacientes menores de 60 aos.)
Variables: Estadio Ann Arbor (I-II vs III-IV).

Estado General (PS 0-1 vs > 2).
Asignando una puntuacin 0-1 a cada variable de las descritas, se definen 4 gru-
pos de riesgo:
Bajo riesgo: Puntuacin 0

Alto riesgo: Puntuacin 3
11. INFORMACIN PRONSTICA ESENCIAL EN LA

PRACTICA ASISTENCIAL
En el presente captulo se han repasado muchos factores que tienen un

valor pronstico demostrado en los pacientes con LNH. Pero es indudable
que en la prctica cotidiana necesitamos tomar decisiones sobre la base de
un limitado nmero de variables que estn disponibles en todos los pacien-
TABLA V. Factores pronstico vlidos para todos los LNH.
Edad (mayor o menor a 60 aos).

Estado Funcional (ECOG 0-1 vs. >1).
Sntomas B.
Estadio (Localizado I-II vs Diseminado III-IV).
Tamao del Tumor (+/- 10 cm).
Nmero de Localizaciones Extraganglionares.
Invasin de Mdula sea.
Nivel de LDH (Normal vs. Elevada).
Nivel de Beta-2-Microglobulina (+/- 3).
Nivel de Albmina (+/- 3,5).
Tipo Histolgico.
Inmunofenotipo T o B.
LINFOMAS B Y T
tes. Para ello, los factores pronstico que podramos considerar esenciales
[3] para emitir un adecuado juicio pronstico estn recogidos en la tabla V.
Los datos que nos aporta el IPI (Edad, Estado General, Estadio, N de loca-
lizaciones extraganglionares y LDH) son, sin duda, los ms importantes,
aunque el valor de la Beta-2-Microglobulina [279] y, probablemente, del
inmunofenotipo [39] aportan informacin pronstica adicional.
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LINFOMAS B Y T
CLNICA E HISTORIA NATURAL DE LOS

LNH DE PRESENTACIN GANGLIONAR
1. INTRODUCCIN Y DEFINICIONES
Tanto la Enfermedad de Hodgkin (EH), como los Linfomas No Hodgki-

nianos (LNH) suelen manifestarse clnicamente en forma de adenopatas
de crecimiento progresivo y sntomas relacionados con las mismas, a veces
asociados a sntomas sistmicos. Si bien en la EH son excepcionales los
casos que se presentan como enfermedad exclusivamente extraganglio-
nar, muchos LNH se diagnostican como Linfomas Extraganglionares.
La mayor parte de la literatura sobre LNH establece una distincin
inicial entre los denominados linfomas de presentacin ganglionar y los
linfomas de presentacin extraganglionar, denominados con frecuencia
con los anglicismos linfomas nodales y linfomas extranodales.
Esta divisin hace referencia a la forma predominante en la que los
LNH se manifiestan en la clnica. Existen LNH que afectan sobre todo a
los ganglios linfticos y LNH que afectan de manera llamativa a rganos
o tejidos no ganglionares. No existe una definicin de consenso aceptada
universalmente para estos trminos, lo cual puede ser una fuente de con-
fusin en la comparacin de series de pacientes.
En teora, los linfomas extraganglionares seran aquellos que se origi-
nan en territorios que normalmente no contienen tejido linfoide luga-
res extralinfticos, segn los defini la clasificacin de Ann Arbor para la
EH [1], a los que generalmente se aaden los linfomas originados en
tejidos linfoides extraganglionares, como el anillo de Waldeyer o las pla-
cas de Peyer intestinales [2].
En la prctica sin embargo, resulta imposible determinar en muchos
casos cul fue el lugar inicial en el que se origin el linfoma. Por ello el
LINFOMAS B Y T
206 LINFOMAS B Y T
criterio de lugar de origen del LNH resulta muy difcil de aplicar a los
casos concretos y puede ser causa de sesgos de definicin.
En este sentido, la definicin ms extendida, y la ms eclctica, es la que
propusieron los investigadores del NCI. Para ellos se define el sitio prima-
rio de presentacin (ganglionar o extraganglionar) como el lugar en el que
el tumor fue advertido por primera vez y que es el lugar predominante de
la enfermedad clnicamente detectable en el momento del diagnstico [3].
En lo sucesivo, al hablar de linfomas ganglionares y extragangliona-
res, nos referiremos siempre a esta definicin de los mismos.
Si bien cualquier rgano puede ser afectado en el curso de un LNH,
existen casos en los que la primera manifestacin del mismo ocurre en
una regin extraganglionar. Como hemos comentado, es difcil identificar
a los verdaderos linfomas de origen extraganglionar primario, por lo que
muchas series incluyen aquellos casos en los que la primera manifesta-
cin clnica fue en estas localizaciones, independientemente que, tras su
adecuado estudio de extensin, correspondan a una enfermedad disemi-
nada. En otros casos, se consideran extraganglionares los casos aparen-
temente originados en territorios no ganglionares y que se presentan en
estadios iniciales (I-E y II-E de la Clasificacin de Ann Arbor) [3, 4].
2. MANIFESTACIONES CLNICAS DE LOS LNH DE

PRESENTACIN GANGLIONAR
La gran mayora de los LNH ganglionares, que representan el 60-80%

del total de los LNH, se manifiestan en forma de adenopatas indoloras.
Las regiones ganglionares afectadas se localizan en el cuello y el medias-
tino con menos frecuencia que en la EH y ms en otras reas gangliona-
res, como axila, regin inguinal, etc. En general, se observa una localiza-
cin ms distal de los ganglios afectos, a diferencia del predominio
central de la EH [5-8] (tablas I y II).
Otra diferencia con respecto a la EH es el patrn de diseminacin de
la enfermedad. Mientras en la EH se conoce su diseminacin ordenada
y por contigidad de unos grupos ganglionares a otros [9], en los linfo-
mas la diseminacin no es ordenada, pudiendo existir afectacin de gru-
pos ganglionares muy distantes, sin demostrarse afectacin de las esta-
ciones ganglionares intermedias [5, 6, 10, 11].
Las manifestaciones sistmicas de la enfermedad, en particular los
sntomas constitucionales, tradicionalmente llamados Sntomas B
LINFOMAS B Y T
CLNICA E HISTORIA NATURAL DE LOS LNH DE PRESENTACIN GANGLIONAR 207
TABLA I. reas ganglionales afectas en el momento del diagnstico.
Cervicales 31-37%
Axilares 20-21%
Inguinales 17-18%
Ilacas 11-17%
Mediastino 5-6%
Paraarticas 6-7%
Bazo 2%
como extrapolacin de los criterios aplicados en la EH, es decir, prdida

de peso, fiebre y sudoracin nocturna, son tambin menos frecuentes que
en aquella, pero su incidencia es variable entre las series [5, 6, 12]. Los
sntomas B son ms frecuentes entre los LNH de arquitectura difusa. El
TABLA II. Lugares de afectacin de la enfermedad en el momento de la

presentacin, en funcin del grado histolgico.
Lugar Bajo grado Grado intermedio Alto grado
Ganglios
Perifricos Frecuente Frecuente Frecuente
Ganglios
Abdominales Frecuente Menos frecuente Menos frecuente
Mediastino Frecuente Menos frecuente Menos frecuente
Mdula sea Frecuente Menos frecuente Frecuente
Hgado Frecuente Menos frecuente Frecuente
Bazo Frecuente Menos frecuente Menos frecuente
Otras localizaciones
Extraganglionares Rara Frecuente Frecuente
LINFOMAS B Y T
208 LINFOMAS B Y T
prurito, otro sntoma clsicamente asociado a las neoplasias linfoides, se

observa solo ocasionalmente y sobre todo en linfomas difusos de clulas
grandes y en linfomas de clulas T perifricas. Por ltimo, pueden apa-
recer sntomas especficos relacionados con los rganos infiltrados, tales
como dolor torcico, tos, sndrome de compresin de vena cava superior,
disfagia, dolor abdominal o lumbar, sndrome de compresin medular,
dolor seo, sntomas de afectacin cerebral o, en muy raras ocasiones,
pueden presentar nicamente sntomas inespecficos como astenia, ano-
rexia o sintomatologa anmica [13].
Los LNH tambin pueden presentarse, en raras ocasiones, en forma
de metstasis de tumor indiferenciado de primario desconocido. En estos
casos, el estudio inmunohistoqumico detallado, y el estudio gentico si
es necesario, son cruciales para conseguir un diagnstico correcto [14,
15].
Por ltimo, en algunos casos excepcionales, un cuadro de panmielop-
tisis producido por necrosis aguda de mdula sea puede preceder al
diagnstico del LNH [16-18].
En un porcentaje bajo, pero significativo, de casos (del orden del 3-4%)
el LNH aparece como una segunda neoplasia. Esto es, el paciente tiene
antecedentes de un tumor anterior. En estos linfomas predominan las
formas con histologa agresiva. Cuando el enfermo recibi quimioterapia
o radioterapia para el tratamiento de la neoplasia anterior, el pronstico
del LNH es peor que en los LNH que aparecen como tumor primario. Sin
embargo, si no recibi estos tratamientos, la supervivencia es similar
[19].
3. HISTORIA NATURAL DE LOS DISTINTOS TIPOS

HISTOLGICOS
Como hemos sealado, la historia natural de los LNH estar fuerte-

mente condicionada por el tipo histolgico del mismo, por lo que es nece-
sario estudiar separadamente el comportamiento clnico de los subtipos
ms frecuentes de LNH. Repasaremos el comportamiento clnico de las
entidades nosolgicas definidas por la clasificacin REAL/OMS [20-22],
sin olvidar que en las publicaciones anteriores a la misma los trminos
usados son diferentes (la mayora estn enunciados segn la Formula-
cin de Trabajo [23]) y que es necesario traducirlos a la nueva clasifi-
cacin.
LINFOMAS B Y T
3.1. L. Linfoctico de Clulas Pequeas
El L. Linfoctico de Clulas Pequeas, junto con la Leucemia Linfti-

ca Crnica (LLC), representa el 5-6% de los LNH. Ambas son formas cl-
nicas de una misma enfermedad. En la primera predomina el cuadro
adenoptico y en la segunda la expresin leucmica. Se diagnostican ms
comnmente en la 5 y 6 dcadas de la vida.
El motivo de consulta suele ser la presencia de adenopatas generali-
zadas no dolorosas, en ocasiones de varios aos de evolucin. A diferen-
cia de la LLC el recuento sanguneo es normal o revela slo una discreta
linfocitosis. Sin embargo, la mdula sea aparece infiltrada en la mayo-
ra de los casos (75-95%). Son frecuentes el hallazgo de paraprotenas
sricas e hipogammaglobulinemia [24-29].
El linfoma linfoctico de clulas pequeas puede, en su evolucin,
transformarse en un linfoma agresivo, de tipo difuso de clulas grandes
Sndrome de Richter [30]. Esta transformacin es de muy mal pro-
nstico a corto plazo [31]. En su ausencia, los pacientes suelen tener una
supervivencia prolongada, siendo sus complicaciones finales a largo plazo
las derivadas de la invasin de la mdula sea, la inmunodeficiencia com-
plicada con infecciones, el hiperesplenismo o la invasin heptica.
A pesar de su buena respuesta inicial al tratamiento, las curvas de
supervivencia nunca llegan a estabilizarse en una meseta, por lo que
todos los pacientes acaban recayendo, no pudiendo hablarse por tanto de
curaciones a largo plazo.
3.2. L. Folicular
Los linfomas foliculares, en su conjunto, son el segundo LNH ms fre-

cuente, con un 22% en la serie del The Non-Hodgkins Lymphoma Clas-
sification Project [32, 33]. Los diferentes grados citolgicos no son siem-
pre reproducibles, por lo que la clasificacin REAL/OMS recomienda
simplificar en dos grados a todos los casos (Grado I o con mayora de
clulas pequeas y Grado II, en el que predominan las clulas grandes).
Son excepcionales en los nios y adolescentes y raros en la 3 y 4 dca-
da. La mayor parte de los casos se presentan en adultos de ms de 50
aos y en ancianos.
La manifestacin clnica predominante es la presencia de adenopatas
perifricas (cervicales, axilares, inguinales...) indoloras, de larga evolu-
LINFOMAS B Y T
210 LINFOMAS B Y T
cin, frecuentemente aos. No es infrecuente que el paciente refiera lar-

gos perodos en los que las adenopatas han crecido y regresado espont-
neamente. Tampoco es raro el antecedente de una biopsia ganglionar
realizada aos atrs y que no aport diagnstico alguno. La afectacin
simtrica de los grupos ganglionares es habitual. Es frecuente la afecta-
cin hiliar y mediastnica, pero muy rara la presencia de grandes masas
en el mediastino. Algunos pacientes presentan, sin embargo, grandes
masas abdominales asintomticas. Tras completar el estudio de exten-
sin, se descubre una amplia diseminacin del proceso en la mayor parte
de los casos, con afectacin de bazo (40%), hgado (50%) y mdula sea
(60-70%). En contraste con los linfomas difusos, la afectacin de otros
rganos extraganglionares es muy rara. Muy pocos pacientes refieren
sintomatologa B. No existen anormalidades de laboratorio asociadas
especficamente con los linfomas foliculares.
El curso de la enfermedad puede ser muy variable. En algunos enfer-
mos el curso es especialmente indolente, con largos perodos en los que
las adenopatas crecen y decrecen sin necesitar tratamiento especfico
durante aos y en los que pueden observarse remisiones espontneas
de duracin variable [34]; hasta el punto que se ha apuntado la posible
benignidad de estos tumores [35]. Otros, sin embargo, se presentan con
enfermedad muy diseminada y de rpido crecimiento, precisando trata-
miento a corto plazo debido a la afectacin ganglionar o visceral masivas.
Al igual que ocurre con los L. Linfocticos de clula pequea, puede
producirse una conversin hacia formas histolgicas ms agresivas,
generalmente L. Difusos de Clulas Grandes, siendo esta transforma-
cin, en general, de muy mal pronstico [36-39]. El riesgo de conversin
parece ser independiente del tipo de tratamiento (o no-tratamiento) efec-
tuado. En las series de autopsias, la mayor parte de los casos (95%) pre-
sentan alguna evidencia de transformacin [36, 40, 41].
Los pacientes tienen por lo general una supervivencia prologada, con
medianas que pueden alcanzar incluso los 7-10 aos. Tienen una alta
tasa de respuestas a la quimioterapia, aunque las respuestas se suceden
de recadas sucesivas con un intervalo de tiempo cada vez menor [42]. A
pesar de esta alta quimiosensibilidad, histricamente, ni la superviven-
cia global ni la supervivencia libre de enfermedad han podido ser modi-
ficadas sustancialmente desde hace ms de 30 aos, a pesar de haberse
empleado diferentes estrategias teraputicas. Esta situacin puede cam-
biar en un futuro muy prximo si se confirman los buenos resultados pre-
liminares del tratamiento combinado con quimioterapia y anticuerpos
LINFOMAS B Y T
monoclonales. Por tanto, a excepcin de los casos raros en los que la

enfermedad se presenta muy localizada, virtualmente todos los enfermos
fallecen de su neoplasia [8, 12, 43-47].
Los linfomas Foliculares de citologa mixta (clulas pequeas hendi-
das y clulas grandes) comparten la mayora de las caractersticas gene-
rales de los linfomas foliculares. Los pacientes son de edad avanzada y se
presentan con estadios avanzados de la enfermedad. La infiltracin de la
mdula sea es menos frecuente y, cuando sucede, suele ser por clulas
pequeas hendidas. Por el contrario es ms comn la presencia de gran-
des masas abdominales. Su comportamiento clnico parece ser algo ms
agresivo, con una supervivencia mediana en torno a 50 meses [8, 12, 43].
Al mismo tiempo, la supervivencia parece influirse por la calidad de la
respuesta obtenida con el tratamiento [48-50], pudiendo obtenerse largas
supervivencias libres de enfermedad [51, 52].
Las formas histolgicas con predominio de clulas grandes (L. Folicu-
lar Grado II de la OMS; Linfoma Folicular de Clulas Grandes de la WF)
son las menos frecuentes y su comportamiento clnico se asemeja en
algunos aspectos al de los linfomas agresivos difusos. Presentan una
menor frecuencia de infiltracin heptica y de mdula sea; en la mayor
parte de los casos se presentan en estadios avanzados y son frecuentes
las grandes masas ganglionares y la afectacin extranodal. La supervi-
vencia mediana vara ampliamente entre las series (29 a 60 meses), pero
en la mayora de ellas se observa, cuando se aplican tratamientos agre-
sivos, una meseta en las curvas de supervivencia de porcentaje varia-
ble que indica posibles curaciones a largo plazo, como ocurre en los lin-
fomas agresivos [53-58]. Por ello y aunque sigue siendo objeto de debate,
se ha recomendado su inclusin entre los linfomas agresivos del adulto o
linfomas de grado intermedio (WF) y su tratamiento basado en quimio-
terapia agresiva de intencin curativa [59].
3.3. L. Ganglionar de Clulas B de la Zona Marginal
Esta entidad reconocida por la REAL/OMS se considera de bajo grado

de malignidad. Anteriormente se encuentra en la bibliografa con el nom-
bre de Linfoma Monocitoide B. Muchos pacientes se presentan en esta-
dios localizados y es frecuente el antecedente de Sndrome de Sjgren. En
los pocos casos publicados, parece obtenerse un alto ndice de remisiones
completas con el tratamiento, con potenciales largas supervivencias
LINFOMAS B Y T
212 LINFOMAS B Y T
libres de enfermedad [60]. Al igual que otros LNH de bajo grado, puede
transformarse hacia formas ms agresivas.
3.4. Linfoma de clulas del Manto
Esta categora de LNH, que no estaba contemplada en la WF y que se

encuentra en la literatura de hace unos aos bajo denominaciones diversas
(L. Linfoctico Difuso de Diferenciacin Intermedia, L. Centroctico, L. de la
Zona del Manto) [61-65] se caracteriza por afectar a pacientes mayores
(edad media 60-65 aos), con predominancia del sexo masculino, que pre-
sentan adenopatas generalizadas y frecuente 35-50% (y a veces masi-
va) esplenomegalia. Se descubre hepatomegalia en un 20-30% de los casos.
La mayor parte de los casos son estadios IV. Existe invasin de mdula sea
en ms del 75%; leucemizacin en ms del 30%; afectacin gastrointestinal
en un 25%; invasin del sistema nervioso central en un 20% [66] y elevacin
de LDH o beta-2-microglobulina en ms de la mitad de los casos.
La supervivencia mediana global es aproximadamente de 3 4 aos;
mayor en las formas nodulares y menor en las formas con un alto nme-
ro de clulas blastoides. A diferencia de otros linfomas, la respuesta al
tratamiento quimioterpico es pobre, con menos de un 50% de respues-
tas completas y las curvas de supervivencia no muestran curaciones a
largo plazo en prcticamente ningn estudio. Por otro lado, no parece que
los esquemas de QT que incluyen antraciclinas consigan mejores resul-
tados, en trminos generales, que los esquemas clsicos basados en agen-
tes alquilantes. Por todo ello, los linfomas de clulas del manto siguen
siendo uno de los LNH de ms difcil tratamiento [67-79].
3.5. Linfoma Difuso de Clulas Grandes B
Es el LNH ms frecuente en todas las series y de su naturaleza agre-

siva da idea el hecho que la supervivencia es inferior al ao en los pacien-
tes que no reciben tratamiento.
Puede presentarse a cualquier edad, si bien su incidencia aumenta pro-
gresivamente con la misma, con un pico mximo en torno a los 70 aos.
Aproximadamente un 40% de los casos se presentan como linfomas
extraganglionares. De hecho, es la forma histolgica ms frecuente entre
estos linfomas.
LINFOMAS B Y T
Entre los casos de presentacin ganglionar, una fraccin del 25-40% se

diagnostican en estadios iniciales (I y II) y el 60% restante son estadios
avanzados (20% estadios III y 40% estadios IV). Presentan sntomas B el
30% de los pacientes y la afectacin extraganglionar es muy frecuente a
lo largo de su evolucin. La invasin inicial de la mdula sea se da tan
solo en un 10-20% de los casos, pero en estos casos existe un elevado ries-
go de afectacin simultnea o evolutiva del sistema nervioso central [80].
Los linfomas difusos de clula grande (LDCGB) en estadios avanzados
fueron el primer subgrupo de linfomas en el que se comunic su posible
curabilidad por medio de combinaciones de agentes citostticos [81, 82].
Desde entonces, gran parte del esfuerzo de la investigacin clnica se ha
dirigido a esta enfermedad y, por extensin, al resto de linfomas agresi-
vos. En su comportamiento clnico y por tanto en su pronstico influyen
multitud de factores, que sern analizados en el captulo correspondien-
te. Aunque comparte la heterogeneidad propia de todos los LNH, se trata
de uno de los subgrupos mejor conocidos y estudiados y representa el
paradigma de los linfomas agresivos curables [8, 12, 47, 49, 83, 84], con
una supervivencia a los 5 aos de en torno al 50% [33].
La histologa, en los casos que recaen, suele ser similar a la inicial. Sin
embargo, se han descrito casos de cambio histolgico hacia formas de
bajo grado de malignidad [85-87] e incluso hacia Enfermedad de Hodg-
kin [88, 89], siendo difcil determinar si son verdaderas recadas o, ms
bien, segundas neoplasias.
El subtipo inmunoblstico, llamado antiguamente Sarcoma Inmuno-
blstico, no presenta unas caractersticas clnicas o pronsticas clara-
mente diferenciadas y aunque en la serie de la Formulacin de Trabajo
se apuntaba un peor pronstico [23], esta diferencia no ha podido demos-
trarse en la mayora de los estudios [90-92]. Por esta razn, los L. Inmu-
noblsticos, los L. Difusos de Clulas Grandes y los L. Difusos Mixtos
aparecen en la clasificacin REAL/OMS bajo el epgrafe comn de Linfo-
ma Difuso de Clula Grande B. El L. Inmunoblstico es la forma ms
comn de linfoma asociado al SIDA [93, 94] y a otras formas de inmuno-
deficiencia [95, 96]. En este subgrupo, la mayor parte de los enfermos son
adultos de entre 30 y 70 aos y son ms frecuentes en el sexo masculino.
No es infrecuente el antecedente de enfermedades autoinmunes o sn-
dromes linfoproliferativos. Muchos pacientes se presentan con enferme-
dad extraganglionar y es frecuente la invasin de la mdula sea.
En los trabajos anteriores al desarrollo de la clasificacin de la OMS,
se encuentran series de pacientes con diagnstico de L. Indiferenciado de
LINFOMAS B Y T
214 LINFOMAS B Y T
Clulas Pequeas No Hendidas (No Burkitt) [97], o L. Burkitt-like. Se

trata de un grupo heterogneo de linfomas de histologa similar pero no
idntica al L. de Burkitt y su presentacin y pronstico tiene unas carac-
tersticas intermedias entre el L. de Burkitt y los LDCGB, entre los que
actualmente se incluyen. Los pacientes tienen una edad media de 57
aos y la enfermedad suele afectar inicialmente a zonas ganglionares
(adenopatas perifricas). Algo ms de un 40% son estadios IV en el
momento del diagnstico.
3.6. Linfoma Linfoblstico
El L. Linfoblstico fue identificado como entidad propia por Barcos y

Lukes en 1975 [98], aunque fue reconocido con anterioridad bajo el nom-
bre de Sarcoma de Sternberg [99]; sin embargo, no fue bien definido
hasta los trabajos de Nathwani y cols. [100].
Es un tumor poco frecuente (menos del 2% de los casos), y junto a la Leu-
cemia Linfoblstica Aguda son las distintas formas clnicas de una misma
enfermedad. La distincin entre ambas es arbitraria y se basa en el grado
de invasin medular. Aunque no hay un criterio establecido, suele hablarse
de linfoma cuando la invasin medular es inferior al 25-30% [101].
Se trata de un linfoma que afecta fundamentalmente a nios y adul-
tos jvenes (edad mediana de 16 aos) y, aunque puede diagnosticarse a
cualquier edad, es muy raro por encima de los 45 aos. Es ms frecuen-
te en varones, con una relacin hombre:mujer de 2:1. Sus sntomas de
presentacin suelen estar relacionados con la presencia de grandes
masas en el mediastino anterior 50-70%, sobre todo entre los pacien-
tes ms jvenes. Las adenopatas perifricas (cuello, axilas o regin
supraclavicular) estn presentes en un 50-80% de los casos. Son frecuen-
tes los sntomas B y la afectacin extraganglionar, sobre todo la invasin
de la mdula sea al diagnstico. La leucemizacin no es comn pero
tampoco excepcional. La afectacin del sistema nervioso central es rara
en el momento de la presentacin, pero frecuente como lugar de recada.
La afectacin abdominal es inusual [101, 102].
En casos raros, en edades ms avanzadas, la enfermedad se puede
manifestar exclusivamente en reas no ganglionares como piel, testculo
o hueso.
La gran mayora de los casos son de estirpe T, aunque tambin han
sido descritos excepcionales casos de origen B [103].
LINFOMAS B Y T
Los L. Linfoblsticos son de una extraordinaria agresividad clnica,

con un curso rpidamente fatal si no se tratan. Su tratamiento es, por
tanto, una autntica urgencia oncolgica. A pesar de su difcil pronsti-
co, los avances producidos en su tratamiento en las ltimas dcadas han
permitido curar a algo ms de un 20% de los pacientes adultos, siendo los
resultados mejores entre los enfermos peditricos [33, 101, 104, 105].
3.7. Linfoma de Burkitt
Aunque representa menos del 1% del total de los LNH [32], el linfoma
de Burkitt es, probablemente, una de las neoplasias malignas humanas
mejor conocida. Sus marcadores de superficie indican un origen B en
todos los casos y se asocia tpicamente con la presencia de alteraciones
citogenticas especficas, como la traslocacin 8;14.
De su agresividad clnica dan idea los estudios de cintica celular
realizados sobre este tumor, en los que se demuestra un tiempo de
duplicacin celular de tan solo 24 horas, lo que lo convierte en el tumor
humano de crecimiento ms rpido que se conoce [106]. Junto a su
enorme potencial de crecimiento, el L. de Burkitt tiene una tasa de pr-
didas celulares espontneas que llega al 70% de las clulas renovadas,
con la consiguiente sobreproduccin de cido rico por catabolismo del
ADN, lo que explica el alto riesgo de nefropata rica previa al trata-
miento [107].
El L. de Burkitt es altamente sensible al tratamiento QT y forma
parte de las neoplasias curables con frmacos. Aunque su supervivencia
mediana en la serie de la WF fue de slo 0,7 aos, una buena proporcin
de casos aproximadamente la mitad consigue la curacin tras el
empleo de combinaciones agresivas de quimioterapia, especialmente
entre los pacientes de menor edad [33, 108, 109].
Se distinguen dos formas clnicas, el L. de Burkitt endmico y el espo-
rdico.
3.7.1. Linfoma de Burkitt Endmico
El L. de Burkitt fue descrito en 1958 por Denis Burkitt, cirujano bri-

tnico que trabajaba en Kampala (Uganda), al observar la frecuente apa-
ricin en nios africanos de tumores que afectaban tpicamente al maxi-
LINFOMAS B Y T
216 LINFOMAS B Y T
lar [110]. Con posterioridad, en 1960, se identific como linfoma maligno

por OConor y Davies [111].
Esta forma endmica se presenta casi exclusivamente en un rea geo-
grfica bien definida, situada alrededor del ecuador africano y en la que se
dan unas condiciones meteorolgicas muy determinadas: la temperatura
ambiental nunca baja de 15 grados y el rgimen pluviomtrico anual es
superior a 118 litros por metro cuadrado [112]. En esta zona, el L. de Bur-
kitt afecta a 5-15 nios/100.000; su edad media de presentacin es de 7
aos y la incidencia es doble entre los varones [113]. Esta estrecha relacin
geogrfica, hizo pensar desde el principio en algn factor ambiental y/o
infeccioso como causa del mismo, extremo ste que parece probado al esta-
blecerse su indudable relacin con el Virus de Epstein-Barr [112, 114].
El linfoma de Burkitt africano se manifiesta en forma de grandes
masas tumorales extraganglionares que afectan preferentemente a los
huesos del macizo facial, retroperitoneo, riones, ovarios y rbita; no es
frecuente la afectacin inicial de mdula sea, hgado, bazo y mediastino.
La afectacin del sistema nervioso central es rara al diagnstico pero
puede aparecer en la recada. Es caracterstica la ausencia de afectacin
ganglionar perifrica llamativa. El pronstico general y su tratamiento
son similares a los de la forma no endmica [108].
3.7.2. Linfoma de Burkitt Espordico
Tras la descripcin del L. de Burkitt africano, comenzaron a descri-

birse casos con idntica histopatologa en los pases occidentales [115,
116]. A pesar de su morfologa similar, existan apreciables diferencias
con respecto a la forma africana. Su frecuencia de presentacin es mucho
menor y afecta a nios y adultos jvenes (edad mediana 10 aos), sobre
todo varones, siendo muy raro por encima de los 35 aos. Tras el inicio
de la pandemia del SIDA, se observ un aumento llamativo de casos de
L. de Burkitt, asociados a la infeccin por el VIH [93, 94].
Las localizaciones iniciales son predominantemente linfoides y extra-
ganglionares, siendo lo ms frecuente la presencia de grandes masas de
localizacin abdominal, dependiente del tracto gastrointestinal o de los
ganglios mesentricos; otros rganos frecuentemente afectados son los
ganglios cervicales, la mdula sea y otras regiones extraganglionares
como suprarrenales, ovarios, mamas, etc.; la afectacin mandibular se
presenta slo en un 7-18% de los casos y el SNC se afecta inicialmente en
LINFOMAS B Y T
un 20%, generalmente en asociacin a invasin de mdula sea. Dos ter-

cios de los casos son estadios IV al diagnstico. En la recada son tpicas
la invasin medular, testicular y menngea [108, 117, 118].
Una forma clnica especial es la denominada Leucemia de Burkitt, L3
de la clasificacin FAB, caracterizada por la presencia de adenopatas
generalizadas, infiltracin difusa de mdula sea, hepatoesplenomegalia
y presencia de clulas tumorales en sangre perifrica, que reviste un par-
ticular mal pronstico [119].
3.8. Linfoma de Clulas T Perifricas
Los L. de Clulas T Perifricas representan menos del 10% de los LNH

en nuestro medio [32]. Estos linfomas aparecen en la bibliografa bajo ml-
tiples denominaciones (L. Inmunoblstico-T, L. de clulas Grandes Cliva-
das-T, L. de Lennert, L. de clulas Grandes No Clivadas-T, L. de clulas T
Perifricas, L. de la Zona T, L. Pleomrfico T, etc.), y es probable que for-
men un grupo heterogneo desde el punto de vista biolgico, aunque en la
actualidad y a efectos clnicos, se engloban en una nica entidad.
El comportamiento clnico es agresivo, con una mediana de supervi-
vencia inferior a 20 meses en la mayora de las series. Pueden aparecer
a cualquier edad, con una mediana de 55-60 aos y con un claro predo-
minio del sexo masculino.
Es frecuente el antecedente de enfermedades del sistema inmune,
como por ejemplo granulomatosis linfomatoide, sndrome de Sjgren u
otras enfermedades autoinmunes.
La mayor parte de los casos son diseminados al diagnstico (> 50% de
estadios IV) y es muy frecuente la sintomatologa B. El sntoma ms fre-
cuente es la afectacin ganglionar perifrica (70%) y ms de dos tercios
de los casos tienen enfermedad extraganglionar, incluyendo la mdula
sea en ms del 25%. No es rara la hipercalcemia. Aunque su pronstico
es comprometido, pueden obtenerse largas supervivencias (20-30% a 5
aos) con el uso de quimioterapia [32, 47, 120-130].
3.9. Leucemia/Linfoma de Clulas T del Adulto
Aunque su incidencia en nuestro medio sea probablemente mnima, el

inters despertado por esta rara forma de linfoma est en relacin con el
LINFOMAS B Y T
218 LINFOMAS B Y T
hecho de haber sido la primera neoplasia humana en la que se demostr

de manera fehaciente una etiologa viral, en particular un retrovirus tipo
C conocido como HTLV-I [131, 132].
El Linfoma/Leucemia de clulas T del Adulto es una enfermedad
endmica del sudoeste del Japn y, aunque mucho menos frecuente, de
algunas zonas del Caribe y de la costa sudeste de los EE.UU. La fre-
cuencia es similar para ambos sexos y la edad de presentacin es muy
variable; en Japn los pacientes suelen ser mayores (mediana 58 aos)
que en el Caribe o los EE.UU. (mediana 34 aos).
La presentacin clnica suele ser agresiva y en casi todos los casos los
pacientes se presentan con adenopatas generalizadas y leucemia, aun-
que tambin hay formas indolentes. Las adenopatas afectan a territorios
perifricos ms que centrales y, tpicamente, respetan el mediastino. La
hepatoesplenomegalia es casi constante, as como la invasin de mdula
sea (prcticamente todos los pacientes tienen estadios IV al diagnsti-
co). La afectacin cutnea y la hipercalcemia son muy tpicas de esta
enfermedad. Existe en todos los casos una severa depresin de la inmu-
nidad celular y humoral, lo que hace que las infecciones oportunistas (P.
Carinii, M. Tuberculosis, Criptococus, Citomegalovirus, Herpes, Cndi-
da...) sean la causa ms frecuente del fallecimiento de los pacientes. La
mayor parte de los casos siguen una evolucin invariablemente fatal a
pesar de los tratamientos, con una supervivencia mediana inferior a un
ao en todas las series [120-122, 133-138].
3.10. Linfoma T Anaplsico de Clulas Grandes, Sistmico
El antgeno Ki-1, un antgeno de activacin, reacciona con su anti-

cuerpo monoclonal correspondiente (Ac Mo Ki-1; CD30) y est presente
tpicamente en las clulas de Reed-Sternberg de la Enfermedad de Hodg-
kin.
A partir de 1985, se demostr la reactividad frente a este anticuerpo
en un porcentaje variable de LNH. En todos los casos se trataba de L. de
clulas grandes, cuya morfologa variaba entre formas inmunoblsticas
hasta formas gigantes con amplio citoplasma (lo ms frecuente) [139]. Al
comprobar unas ciertas peculiaridades clnicas y biolgicas, comenz a
hablarse de los Linfomas Ki-1 + como una entidad especfica [140].
Al menos dos terceras partes de los casos son de estirpe T, aunque
tambin existen casos B y Nulos. La edad de presentacin muestra una
LINFOMAS B Y T
curva bimodal, con picos en torno a los 24 y 64 aos respectivamente. Es

ms frecuente entre los varones. El sntoma ms frecuente es la presen-
cia de adenopatas perifricas (> 80%), y en la mitad de los casos existe
afectacin extraganglionar, sobre todo lesiones cutneas u seas. Sin
embargo, la invasin de la mdula sea no es frecuente.
Su comportamiento clnico, aunque en general agresivo, es heterog-
neo, con formas rpidamente fatales y formas muy sensibles al trata-
miento quimioterpico, que puede conseguir la curacin a largo plazo de
ms de un 70% de pacientes [33, 141-149].
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LINFOMAS B Y T
ESTADIFICACIN DE LOS LINFOMAS
1. GENERALIDADES
La estadificacin, estadiacin o estudio de la extensin de la enferme-

dad en el momento del diagnstico, es el procedimiento sistematizado
que permite averiguar si la enfermedad est presente en determinados
rganos o sistemas. En el manejo clnico de los linfomas reviste una espe-
cial trascendencia, puesto que de los resultados del mismo se derivarn
importantes consecuencias pronsticas y cambios en la toma de decisio-
nes teraputicas.
En general, la estadificacin permite conocer los factores de riesgo de
cada caso concreto y con ello emitir un juicio pronstico del paciente, algo
consustancial con la prctica mdica; ayuda a elegir el programa tera-
putico y puede cambiar la orientacin del mismo y da informacin sobre
posibles complicaciones, que de ese modo pueden ser prevenidas.
Los linfomas constituyen un grupo heterogneo de neoplasias con
importantes diferencias en su presentacin clnica, su historia natural,
su pronstico y su respuesta al tratamiento. Debido a esta diversidad,
es difcil hacer recomendaciones generales sobre los estudios a practi-
car para conocer la extensin de la enfermedad, que sean vlidos en la
totalidad de los pacientes. En particular, existe una gran diferencia en
las recomendaciones de la bibliografa entre la Enfermedad de Hodgkin
(EH) y los Linfomas No Hodgkinianos (LNH). Mientras que en la pri-
mera existe un amplio consenso acerca de los procedimientos de esta-
dificacin a realizar, en los LNH, por su propia heterogeneidad, no exis-
ten acuerdos formales y hay que recurrir a las recomendaciones de los
expertos.
LINFOMAS B Y T
232 LINFOMAS B Y T
En la mayor parte de las neoplasias humanas se han establecido con-

sensos para resumir los resultados de los estudios de extensin en Clasi-
ficaciones por Estadios, como por ejemplo la Clasificacin TNM de la
UICC, aceptada para los tumores slidos ms frecuentes.
Cualquier clasificacin por estadios es importante por varias razones:
Facilita un sistema descriptivo para comunicar la extensin de la enfer-
medad; aporta informacin pronstica importante para diferentes luga-
res de afectacin y extensin de la enfermedad; ayuda al mdico a elegir
el programa teraputico ms apropiado y aporta un sistema estandari-
zado que permite la comparacin de resultados teraputicos entre series
de pacientes.
Nuevamente encontramos diferencias entre EH y LNH. En la EH dis-
ponemos de la Clasificacin de Estadios de la Conferencia de Ann Arbor,
que fue diseado especficamente para esta enfermedad, pronto consigui
un uso universal y que cumple los requisitos de cualquier sistema de esta-
dios: la distribucin del porcentaje de pacientes es homogneo entre los
distintos estadios y hay una excelente correlacin pronstica entre los
mismos. Por contra, no existe un sistema de estadios universalmente
aceptado para los LNH; aunque por extensin el sistema de Ann Arbor
ha sido usado ampliamente, pero su utilidad en los mismos ha sido exten-
samente cuestionado.
2. SISTEMAS DE ESTADIFICACIN
No existe un sistema estandarizado de estadios diseado especfica-

mente y aplicable a los pacientes con LNH. Por este motivo y por analo-
ga con la EH, han venido usndose de modo general los estadios disea-
dos por el Committee on Hodgkins Disease Staging en la Conferencia
de Ann Arbor, publicados en 1971 [1, 2] y actualizados en 1989 en la Con-
ferencia de Cotswolds [3] (tablas I y II).
Sin embargo, este sistema, al ser aplicado a los LNH adolece de innu-
merables defectos y ha sido objeto de amplias crticas [4]. En l, la dis-
tribucin porcentual de pacientes entre los estadios es irregular, con la
mayor parte de los mismos en estadios avanzados (por ejemplo, entre los
linfomas foliculares la mayora son Estadios IV), y no discrimina ade-
cuadamente el pronstico (las diferencias entre los estadios II, III y IV no
son, en muchos casos, apreciables). Ciertos aspectos no reconocidos por
aquella clasificacin, como la carga tumoral o la afectacin de determi-
LINFOMAS B Y T
ESTADIFICACIN DE LOS LINFOMAS 233
TABLA I. Clasificacin de estadios de Ann Arbor.
Estadio I: Afectacin de una nica regin ganglionar (I) o de una nica loca-
lizacin extralinftica (I-E).
Estadio II: Afectacin de 2 o ms regiones ganglionares en el mismo lado del

diafragma (II) o afectacin de una localizacin extralinftica y de
una o ms regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma
(II-E).
Estadio III: Afectacin de regiones linfticas a ambos lados del diafragma (III),
que pueden estar acompaadas por afectacin extralinftica loca-
lizada (III-E) o esplnica (III-s) o de ambas (III-Es).
Estadio IV: Afectacin diseminada de uno o ms rganos extralinfticos, aso-

ciada o no a enfermedad en los ganglios linfticos.
Sntomas: A: Asintomtico.
B: Fiebre, sudoracin nocturna, prdida de peso superior al 10%
del peso corporal en los 6 meses previos.
nados rganos, o la elevacin de la LDH plasmtica y, sobre todo, el sub-

tipo histolgico, tienen una influencia mayor en el pronstico que el esta-
dio Ann Arbor. Por todo ello, la utilidad de esta clasificacin en los LNH
es limitada y nicamente puede tener la virtud de facilitar un lenguaje
comn y ofrecer una cierta informacin descriptiva de la extensin de la
enfermedad. En cualquier caso, la ausencia de alternativas con amplio
consenso, hace que la Clasificacin de Ann Arbor sea un instrumento de
trabajo todava necesario en cualquier trabajo sobre linfomas.
Una excepcin la constituyen los Linfomas Gastrointestinales, para
los cuales existe un amplio consenso de uso de la Clasificacin de Muss-
hoff [5], actualizada y renombrada como Lugano Staging System [6],
una modificacin del esquema de estadios de Ann Arbor diseada espe-
cficamente para los linfomas primitivos del tubo digestivo (tabla III).
Para los linfomas peditricos, sobre todo los L. de Burkitt, debido a la
elevada frecuencia de afectacin extraganglionar, existen varios esque-
mas de estadificacin (NCI, St. Jude) especficamente diseados. El de
LINFOMAS B Y T
234 LINFOMAS B Y T
TABLA II. Clasificacin de estadios de Ann Arbor/Cotswolds.
Estadio I: Afectacin de una nica regin ganglionar o una nica estructura

linfoide (Bazo, Timo, Anillo de Waldeyer) (I) o de una nica y limi-
tada localizacin extralinftica (I-E).
Estadio II: Afectacin de 2 o ms regiones ganglionares en el mismo lado del dia-
fragma (II) o afectacin limitada y por contigidad (a partir de una
zona ganglionar afecta) de una localizacin extralinftica y de una o
ms regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II-E).
Debe indicarse el nmero de localizaciones ganglionares con un dgito en
subndice: II4; II3...)
Estadio III: Afectacin de regiones linfticas a ambos lados del diafragma (III),
que pueden estar acompaadas por afectacin extralinftica
localizada (III-E). Se distingue:
Estadio III-1: Afectacin esplnica o de ganglios hiliares hep-
ticos o esplnicos, celacos o portales.
Estadio III-2: Afectacin de ganglios paraarticos, ilacos o
mesentricos.
Estadio IV: Afectacin diseminada de uno o ms rganos extralinfticos, aso-
ciada o no a enfermedad en los ganglios linfticos.
Debe indicarse en subndice las iniciales del los rganos afectos (M: Mdu-
la Osea; H: Hgado; L: Pulmn; O: Hueso; P: Pleura; D: Piel)
Criterio Masa abultada (Bulky): Aadir la letra X.

Cualquier masa ganglionar igual o superior a 10 cm, medible por
exploracin fsica o medios de imagen.
En Mediastino (Rx simple de trax): Cuando el dimetro mximo
de la masa es igual o superior a 1/3 del dimetro del trax medido
a la altura de D5-D6.
Sntomas: A: Asintomtico.
B: Fiebre, sudoracin nocturna, prdida de peso superior al 10%

del peso corporal en los 6 meses previos.
mayor uso es el esquema del St. Judes Childrens Research Hospital o

esquema de Murphy [7] (tabla IV). Sin embargo, su uso en los L. de Bur-
kitt del adulto no est generalizado y no parece aportar ventajas sobre el
sistema de Ann Arbor.
LINFOMAS B Y T
TABLA III. Clasificacin de los LNH gastrointestinales. Clasificacin

de Musshoff/Lugano staging system.
Estadio I:
Tumor limitado al tracto GI:
Lugar primario nico.
Lugar primario mltiple, lesiones no contiguas.
Estadio II:
Tumor extendido a los ganglios del abdomen desde la lesin GI pri-
maria:
II1 Ganglios Locales (paragstricos o paraintestinales).
II2 Ganglios Distantes (mesentricos, paraarticos, paracava, pl-
vicos e inguinales).
Estadio IIE:
Penetracin de la serosa e infiltracin de rganos o tejidos adya-
centes.
Enumerar los lugares de afectacin.
Por ej.: IIE(Pncreas); IIE(I. Grueso); IIE(Pared Abdominal)
Si existe afectacin simultnea ganglionar y de rganos vecinos, se
anotar II 1E o II 2E, enumerando los lugares afectados.
Estadio IV:
Afectacin extraganglionar diseminada o afectacin ganglionar
supradiafragmtica.
NOTA: No existe Estadio III para los LNH GI.
A falta de un sistema de estadios, en los ltimos aos han apareci-

do mltiples ndices Pronsticos para los LNH, que tratan, en defini-
tiva, de establecer grupos de pacientes de pronstico homogneo y,
crear un modelo Predictivo con el cual se pueda inferir el riesgo rela-
tivo de un paciente concreto, a partir de un nmero limitado de varia-
bles presentes en el momento del diagnstico; en definitiva, de dibujar
estadios de uso prctico. Entre ellos, y por su calidad de consenso, hay
que destacar el International Prognostic Index, diseado por un
LINFOMAS B Y T
236 LINFOMAS B Y T
TABLA IV. Estadios St. Judes childrens research hospital para linfo-
mas peditricos. (Esquema de Murphy.)
Estadio I:
Un slo tumor extraganglionar.
Una nica rea ganglionar (excluyendo mediastino y abdomen).
Estadio II:
Un tumor extraganglionar con afectacin de linfticos regionales.
Dos tumores extraganglionares con o sin afectacin ganglionar
regional (en el mismo lado del diafragma).
Dos o ms reas ganglionares (en el mismo lado del diafragma).
Un tumor primario del tracto gastrointestinal, generalmente del
rea ileocecal, con o sin afectacin ganglionar regional (reseca-
ble).
Estadio III:
Dos tumores extraganglionares (a ambos lados del diafragma).
Dos o ms reas ganglionares (a ambos lados del diafragma).
Todos los primarios intratorcicos (mediastino, pleura, timo).
Todos los primarios paraespinales o epidurales.
Todos los primarios abdominales extensos (irresecables).
Estadio IV:
Cualquiera de los anteriores, con afectacin inicial del SNC o de la
Mdula sea.
amplio grupo de expertos (The International NHL Prognostic Factors

Project), publicado en 1993 y ya conocido en todo el mundo por el acr-
nimo IPI [8](tabla V). Este ndice pronstico consigui en poco tiempo
una excelente aceptacin internacional y ha sido validado en varias
trabajos, demostrando una buena correlacin pronstica. Por ello,
puede considerarse el mejor patrn de estadificacin actualmente dis-
ponible para los LNH. Ser comentado ampliamente en el captulo de
Factores Pronstico.
LINFOMAS B Y T
TABLA V. International prognostic index (I.P.I.).
Variables: Edad (< 60 aos vs > 60 aos)

Estadio Ann Arbor (I-II vs III-IV)
N. de reas extraganglionares (0-1 vs 2->2)
Estado General (PS 0-1 vs > 2)
Asignando una puntuacin 0-1 a cada variable de las descritas, se definen 4

grupos de riesgo:
Bajo riesgo: Puntuacin 0-1

Alto riesgo: Puntuacin 4-5
3. PROCEDIMIENTOS DE ESTADIFICACIN
Entendemos por Procedimientos de Estadificacin el conjunto de

exploraciones a las que debemos de someter a los pacientes durante el
estudio de extensin inicial, tras el diagnstico de la neoplasia, para
conocer su estadio y sus factores pronstico concretos. Debido a la diver-
sidad de los linfomas, dichos estudios variarn en funcin del tipo de lin-
foma y de su presentacin clnica. Repasaremos cules son las explora-
ciones ms importantes y su rendimiento prctico.
En cualquier caso, el estudio de extensin a realizar en todos los
pacientes con linfoma debe ser lo ms completo posible, incluyendo una
cuidadosa anamnesis y exploracin clnica y una serie de exploraciones
analticas, de diagnstico por la imagen y de estudio histopatolgico de
determinados rganos. A pesar de esta afirmacin, nunca debe olvidarse
que, fuera del contexto de estudios de investigacin, los estudios a reali-
zar deben limitarse a aquellos que sean imprescindibles para planificar
el tratamiento, minimizando molestias a los pacientes y costes econmi-
cos. Cuando del resultado de una prueba diagnstica no se derive un
cambio de actitud teraputica, probablemente dicha prueba no deba rea-
lizarse.
LINFOMAS B Y T
238 LINFOMAS B Y T
3.1. Anamnesis y Exploracin Fsica
Nunca debe olvidarse la gran importancia de la historia clnica como

primer paso en todo estudio de extensin.
En el caso de los linfomas debe interrogarse a los pacientes acerca de
la fecha de aparicin de los primeros sntomas o, ms especficamente, de
las primeras adenopatas y del ritmo de crecimiento que siguieron las
mismas; acerca de la presencia o no de sntomas sistmicos (fiebre, sudo-
racin nocturna o prdida de peso, prurito); y acerca de los sntomas que
puedan hacer sospechar la afectacin de rganos extralinfticos (moles-
tias gastrointestinales, dolor seo, disnea, sntomas de compresin de
vena cava, etc.). Deben registrarse los antecedentes familiares de neo-
plasias.
La exploracin fsica debe ser cuidadosa, especialmente en lo que se
refiere a la exploracin del sistema linftico, anotando la localizacin y el
tamao de todas las adenopatas palpables y no olvidando la exploracin
de las cadenas ganglionares preauriculares, epitrocleares, poplteas o
femorales, que si bien son raramente afectadas en la Enfermedad de
Hodgkin, pueden estarlo en los LNH. La exploracin cuidadosa del ani-
llo de Waldeyer y la bsqueda de hepatomegalia o esplenomegalia, as
como la inspeccin de la piel, son tambin esenciales.
3.2. Estudios Rutinarios de Laboratorio
Los estudios analticos recomendados [9] incluyen un recuento comple-

to de clulas sanguneas, con examen del frotis de sangre perifrica, para
descartar la presencia de clulas linfomatosas en la misma; bioqumica
hemtica, con anlisis de funcin renal creatinina y heptica tran-
saminasas, fosfatasa alcalina (que puede hacer sospechar alteracin o
invasin de dichos rganos). La determinacin de cido rico, LDH (enzi-
ma lctico-deshidrogenasa) y beta-2-microglobulina, son obligadas, pues
son una medida indirecta de la carga tumoral y pueden tener significado
pronstico. La realizacin de una cuantificacin de las inmunoglobulinas
plasmticas y de su patrn inmunoelectrofortico, as como el estudio de
las subpoblaciones linfocitarias puede descubrir situaciones de inmunode-
ficiencia humoral o celular respectivamente. Por ltimo y aunque ltima-
mente olvidada en la bibliografa, la determinacin de la cupremia plas-
mtica puede ser importante y aportar informacin pronstica adicional.
LINFOMAS B Y T
3.3. Estudios de Diagnstico por la Imagen [10]
3.3.1. Estudio del Trax
En la EH es excepcional la afectacin de estructuras torcicas en

ausencia de afectacin mediastnica, algo que sin embargo puede ocurrir
en los LNH. En particular, la infiltracin pulmonar se produce en la EH,
en la mayora de los casos, como extensin directa a partir de los ganglios
hiliares y mediastnicos. Por contra, en los LNH, pueden existir depsi-
tos tumorales en el parnquima pulmonar en ausencia de afectacin gan-
glionar intratorcica.
La Radiografa Simple postero-anterior de Trax es capaz de detectar
la mayor parte de los casos con afectacin mediastnica, pulmonar o
derrames pleurales.
La Tomografa Computarizada (TC) de Trax puede descubrir una
gran cantidad de hallazgos adicionales a los de la Rx simple [11]; en par-
ticular, la TC valora mejor los ganglios subcarinales, el espacio cardio-
frnico y subpectoral, los derrames pericrdicos, la infiltracin de la
pared del trax y, en general, las lesiones ganglionares o parenquimato-
sas de pequeo tamao. Debido a la facilidad de acceso a esta tcnica, su
realizacin se ha convertido en prctica rutinaria en todos los pacientes.
El uso de la Resonancia Nuclear Magntica (RM) puede ser til para
la valoracin del mediastino, corazn o pared torcica, pero en relacin a
su valor en el estudio de extensin de los linfomas no parece aadir ven-
tajas a la TC, por lo que su empleo se reserva para casos o situaciones
concretas [12, 13].
3.3.2. Estudio del Abdomen
La valoracin clnica no invasiva de la enfermedad ganglionar o vis-

ceral abdominal y retroperitoneal es uno de los puntos ms importantes,
y ms difciles, del estudio de extensin.
Mientras en los aos 60 y 70, la Linfografa Pedia Bilateral fue la tc-
nica de eleccin, el desarrollo de la TC ha hecho que se abandone en la
mayor parte de los centros, sobre todo en nuestro medio. Esta tcnica
tiene una sensibilidad superior a la TC y una especificidad similar en la
deteccin de alteraciones en las regiones paraartica e ilaca [14-16]. El
aumento de tamao de los ganglios con aspecto espumoso, es el mejor
LINFOMAS B Y T
240 LINFOMAS B Y T
indicador de la afectacin linfomatosa; los defectos de repleccin o la

ausencia de la misma con drenaje linftico colateral son tambin signos
de infiltracin maligna, pero menos especficos. Hay que tener en cuen-
ta que en algunos casos, sobre todo en la EH, los ganglios pueden estar
afectados sin aumento de tamao, por lo que son irreconocibles por la
TC, que slo valora el criterio de tamao para indicar afectacin por la
enfermedad. En estos casos, slo la linfografa puede objetivar la infil-
tracin, que sigue siendo una tcnica recomendada por algunos autores
[17, 18].
Las limitaciones de esta exploracin son su incapacidad para valorar
los ganglios de las regiones intraabdominales (hilio heptico y esplnico,
celaca, mesentrica) y su conocida infravaloracin del tamao de los
ganglios afectos. Estas limitaciones son importantes habida cuenta de la
alta frecuencia de afectacin de los ganglios de dichas regiones del
hemiabdomen superior en los LNH.
La TC abdominal es una tcnica til que ha venido a complementar y,
en casi todos los casos, a sustituir a la linfografa. A diferencia de la EH,
en los LNH los ganglios estn virtualmente siempre agrandados, por lo
que la TC es un medio particularmente apropiado para su estudio de
extensin, pudiendo, adems, obtener medidas objetivas de las masas
afectas. Otra ventaja que ofrece la TC es su buena definicin en el estu-
dio de las regiones ganglionares intraabdominales, no visualizables por
la linfografa [19].
En la actualidad, la Linfografa podra llegar a estar indicada en los
casos que presentan una TC abdominal negativa y, siempre y cuando el
resultado de la misma pueda cambiar el tratamiento, situacin realmen-
te muy infrecuente, sobre todo en los LNH.
Para el estudio de la posible afectacin heptica o esplnica, los
medios de imagen son insatisfactorios. La TC puede ser orientativa
(cuando existen ndulos visibles), aunque es conocido que esta explora-
cin infravalora la infiltracin difusa de los mismos. La RM puede apor-
tar ms datos, aunque la experiencia es ms limitada. En la prctica, la
exploracin fsica cuidadosa (organomegalias) y los anlisis pueden hacer
sospechar enfermedad en estos rganos y motivar su estudio histolgico
para confirmacin.
Otra de las limitaciones de la TC la constituye el estudio de la exten-
sin local de los linfomas gstricos, donde demuestra una baja sensibi-
lidad. En este caso, la tcnica ms adecuada sera la ecografa endos-
cpica [19].
LINFOMAS B Y T
La Ecografa Abdominal puede ser una tcnica auxiliar til en el

estudio de abdomen (y del pericardio), particularmente en aquellos
pacientes desnutridos en los que la ausencia de grasa dificulta la reso-
lucin de la TC.
El estudio radiolgico baritado del tracto digestivo no se considera
necesario en el estudio de extensin rutinario, salvo en los LNH de esa
localizacin, ya que la afectacin no sospechada de ste es muy poco fre-
cuente. Una excepcin a esta regla pueden ser los linfomas del Anillo de
Waldeyer, en los que puede existir afectacin concomitante del tubo
digestivo en un 10-20% de los casos.
3.3.3. Estudio de la regin Crvico-Facial y del Sistema Nervioso

Central
Para el estudio de las vas aerodigestivas superiores se recomienda,

cuando exista sospecha clnica de afectacin o cuando se trate del estu-
dio de extensin de un linfoma digestivo o del anillo de Waldeyer, la prc-
tica de una exploracin ORL completa, incluyendo laringoscopia indirec-
ta y fibroscopia ptica.
La TC y la Resonancia Nuclear Magntica son las tcnicas ms ade-
cuadas para el estudio de la regin crneo-facial y del Sistema Nervioso
Central. No se practican de rutina ante todo paciente con LNH, pero
deben ser tenidas en cuenta cuando se trate de linfomas cerebrales, o de
senos paranasales y otras localizaciones de la cabeza y el cuello y siem-
pre que existan sntomas o signos de afectacin de pares craneales o com-
presin medular.
3.3.4. Estudio del Sistema Msculo-Esqueltico
La afectacin sea en el momento del diagnstico es infrecuente, espe-

cialmente en la EH, por lo que, en ausencia de sospecha clnica, no suelen
recomendarse estudios dirigidos a descartar esta eventualidad. La explora-
cin ms adecuada para tal fin contina siendo la Gammagrafa con Tecne-
cio-99, que tiene una sensibilidad y especificidad superiores al 95% [20, 21].
El estudio radiolgico convencional del esqueleto (Serie sea) posee una sen-
sibilidad inferior a la de la gammagrafa, aunque se recomienda confirmar
los hallazgos patolgicos de la misma por medio de radiografas seas.
LINFOMAS B Y T
242 LINFOMAS B Y T
El tejido muscular y las partes blandas en general, se afectan de modo

excepcional en la EH, y en raras ocasiones en los LNH. Para su estudio,
la RM es la tcnica de imagen de eleccin.
3.4. Estudios Histolgicos y/o Citolgicos
Adems del adecuado estudio histopatolgico de los ganglios o regio-

nes extraganglionares inicialmente afectas, es necesaria la comprobacin
histolgica de todas las lesiones sospechosas descubiertas en el estudio
de extensin, bien por biopsia de las mismas (Anillo de Waldeyer, tubo
digestivo, piel, etc.) o, al menos, por citologa obtenida por puncin
(derrames pleurales o pericrdicos, ascitis, lesiones pulmonares, etc.).
Para el diagnstico inicial de un LNH siempre es preferible el estudio
de una adenopata completa obtenida por biopsia excisional. La citologa
por puncin con aguja fina puede ser una tcnica de gran ayuda para el
diagnstico inicial y, sobre todo, para la confirmacin de las recadas de
los LNH. Adems, puede ser el mtodo de eleccin cuando no sea posible
conseguir una biopsia adecuada. Sin embargo, es difcil determinar el
subtipo histolgico slo por la citologa y esta debe ser interpretada siem-
pre por hematopatlogos expertos [22-26].
Existen determinados rganos o regiones que deben ser estudiados
sistemticamente an en ausencia de sospecha clnica de afectacin de
los mismos debido a la alta frecuencia con que se ven afectados por los
LNH. Es el caso de la Mdula sea y, en algunos casos, el Hgado y el
Lquido Cefalorraqudeo.
3.4.1. Estudio de la Mdula sea
Entre el 30 y el 40% de todos los pacientes con LNH tienen infiltracin

de la Mdula sea en el momento del diagnstico (50-70% en los linfo-
mas de Bajo Grado, 10-15% en los linfomas de clulas grandes y 40-50%
en los L. Linfoblsticos), por lo que su estudio por aspiracin (frotis) y
biopsia (cresta ilaca) debe ser practicado rutinariamente en todos los
pacientes [27]. El rendimiento de la biopsia es muy superior al del aspi-
rado. Cuando se realiza una biopsia bilateral de ambas crestas ilacas, se
incrementa en un 10% el nmero de casos positivos, por lo que para algu-
nos autores ste debera ser el procedimiento de eleccin [28]. El estudio
LINFOMAS B Y T
fundamental es el morfolgico e inmunohistoqumico, mientras que el

anlisis por citometra de flujo aade muy poco rendimiento diagnstico
[29].
Debido a que la infiltracin de la mdula sea, cuando est presente,
no siempre es homognea en toda la mdula del organismo, existe la
posibilidad que la biopsia, realizada por lo general en la cresta iliaca,
aporte un resultado falso negativo. La RM tiene una alta sensibilidad
para la deteccin de infiltracin medular [30, 31], por lo que puede ser
una tcnica complementaria til, aunque su uso no se recomienda de
modo general.
3.4.2. Estudio del Lquido Cefalorraqudeo
El estudio citobioqumico del LCR es el procedimiento ms adecuado

para el diagnstico de la invasin linfomatosa del espacio leptomenn-
geo. Las caractersticas del LCR son variables y aunque el anlisis bio-
qumico del mismo puede ser normal por completo, lo ms frecuente es
encontrar hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia. An en ausencia de
clulas detectables, la presencia de protenas elevadas debe hacer sos-
pechar la existencia de infiltracin menngea (disociacin albmino-
citolgica). La citologa del LCR es capaz de detectar, en un porcentaje
variable de casos, la presencia de clulas atpicas sospechosas. El empleo
de marcadores inmunocitoqumicos (CD23, CD25 y otros) puede ayudar
a establecer el diagnstico e incluso a tipificar el linfoma causante de la
invasin.
La afectacin leptomenngea es lo suficientemente frecuente en deter-
minadas situaciones como para recomendar el estudio rutinario del LCR
en las mismas [32-34] (tabla VI).
En todos los casos de L. Linfoblstico y L. de Burkitt debe practicarse
una puncin lumbar con examen citolgico del LCR.
En los linfomas de clulas grandes, la invasin de mdula sea o la
presencia de enfermedad epidural, testicular o en senos paranasales y,
en general, la infiltracin de ms de un rea extraganglionar o el IPI alto
aumentan considerablemente el riesgo de infiltracin menngea [35-37].
Por ltimo, los linfomas cerebrales o aquellos que debutan con enferme-
dad intraocular, tambin tienen un elevado riesgo de diseminacin en el
espacio leptomenngeo. Por tanto, en estas circunstancias el examen del
L.C.R, debe formar parte del estudio de extensin inicial.
LINFOMAS B Y T
244 LINFOMAS B Y T
TABLA VI. Factores de riesgo para la afectacin leptomenngea en

pacientes con LNH.
1. HISTOLOGA:
a. L. Linfoblstico.
b. L. de Burkitt.
c. Otros L. Difusos.
2. AFECTACIN EXTRAGANGLIONAR:
a. Mdula sea.
b. Senos Paranasales.
c. Sistema Nervioso Central.
d. Espacio epidural.
e. L. Testicular.
f. Ms de una localizacin extraganglionar.
3.4.3. Estudio Patolgico del Abdomen
La infiltracin heptica por los LNH es ms frecuente que en la Enfer-

medad de Hodgkin, pudiendo estar presente hasta en un tercio de los
pacientes. El porcentaje de casos con afectacin del hgado vara con la
histologa, siendo mucho ms comn en los linfomas de clulas pequeas
(40-60%) que en los de clulas grandes (15%) [14, 38]. Por el contrario, en
la EH, el porcentaje no supera el 10%.
La biopsia heptica percutnea, ciega o dirigida por ecografa, puede
ser un medio adecuado para el estudio patolgico del hgado, si bien la
laparoscopia (peritoneoscopia) con biopsia directa tiene un rendimiento
superior [39-41]. En cualquier caso, la prctica rutinaria de la biopsia
heptica se recomienda slo en los casos que no son estadios IV conocidos
previamente, es decir, no se recomienda cuando ya se conoce el estadio
avanzado por otras tcnicas (mdula sea, por ejemplo).
El estudio patolgico completo del abdomen, la laparotoma explo-
radora, introducida por el grupo de la Universidad de Standord en
1969 y conocida popularmente en nuestro medio como Laparotoma
de Kaplan [42] [laparotoma amplia, con revisin de toda la cavidad
abdominal, biopsias superficiales y profundas de ambos lbulos
LINFOMAS B Y T
hepticos, esplenectoma reglada y biopsias ganglionares mltiples

de todas las reas ganglionares intraabdominales, retroperitoneales e
ilacas], aport en el pasado amplios conocimientos acerca de la his-
toria natural de la EH y de los LNH [14, 38, 40, 41] pero tiene en la
actualidad escasas indicaciones como parte del estudio de extensin.
Aunque la misma hace avanzar el estadio en un 20-30% de los pacien-
tes a los que se practica, y descubre un alto nmero de casos con his-
tologas divergentes (20%) [15], no est exenta de efectos secundarios
(mortalidad inferior al 1% y morbilidad severa del 10%) y raras veces
aade informacin til que haga cambiar el diseo teraputico del
enfermo.
En los LNH puede afirmarse que no esta indicada prcticamente
nunca como parte del estudio de extensin inicial, al extenderse la ten-
dencia de iniciar el tratamiento con quimioterapia sistmica, incluso en
los estadios precoces. Sin embargo, en la prctica, en algunos enfermos
se llega al diagnstico del linfoma tras una laparotoma exploradora
diagnstica.
3.5. Estudios de Medicina Nuclear
3.5.1. Gammagrafa Corporal con 67

Galio
Las imgenes obtenidas con la Gammagrafa Corporal con 67Galio, con

tcnica de SPECT han experimentado un renovado inters en el estudio
de extensin de los linfomas [21].
Si bien es una exploracin de alta sensibilidad y especificidad (supe-
riores al 80% en EH y LNH), no es capaz en muchos casos de descubrir
todos los lugares de afectacin y se ve afectada por las zonas anatmicas
donde se localiza la enfermedad y por la naturaleza histolgica de la
misma. Las zonas prximas al hgado se visualizan de modo deficiente
debido a la normal acumulacin del radionclido en dicha vscera. Su
rendimiento es algo mayor en la valoracin de las reas supradiafrag-
mticas [12, 43]. Los LNH agresivos de clulas grandes son ms a menu-
do Galio-positivos que los LNH de bajo grado [44], aunque en estos man-
tiene una sensibilidad superior al 70% utilizando tecnologa moderna
[45].
Ms que contribuir al estudio de extensin inicial, la Gammagrafa
con 67Galio puede ser un buen estudio basal para futuras comparaciones
LINFOMAS B Y T
246 LINFOMAS B Y T
al valorarse la respuesta; sobre todo en el caso de las masas residuales

mediastnicas o abdominales que pueden quedar tras el tratamiento y
que en muchas ocasiones no contienen clulas tumorales viables [46-48].
Por ello se ha sugerido su prctica inicial, en el momento del diagnsti-
co, en aquellos pacientes con LNH y enfermedad voluminosa, en los que
la evaluacin de la respuesta puede estar dificultada por la presencia de
masas residuales. En estos casos, la negativizacin de la captacin del
istopo despus del tratamiento, an en presencia de masas en la TC, es
un buen indicador de ausencia de actividad tumoral en la masa visible,
con resultados superiores a los de la RM [49-52].
Por ltimo, la gammagrafa con Galio puede aportar informacin pro-
nstica relevante, al demostrarse que la negativizacin precoz tras el ini-
cio del tratamiento identifica un grupo de pacientes de buen pronstico
con menor riesgo de recada [53, 54].
3.5.2. Tomografa por Emisin de Positrones (PET)
La Tomografa por Emisin de Positrones (PET) es un tcnica de

reciente introduccin y cuyo valor en el estudio de extensin de los
linfomas no est todava suficientemente esclarecido [55]. En los tra-
bajos publicados muestra una alta sensibilidad, mayor o igual a la de
la TC y mayor a la de la gammagrafa corporal con 67Galio, con mejor
especificidad [56-58], en el estudio inicial, salvo en el caso de los LNH
extraganglionares de tipo MALT [59]. Sin embargo, su mayor utilidad
parece encontrarse en la valoracin de las masas residuales, al ser
capaz de distinguir tejido neoplsico activo de tejido fibroso residual.
Existe ya un elevado nmero de estudios en los que el valor predicti-
vo de la tcnica es cercano al 100% en esta situacin [60-64]. Sin
embargo, se trata de estudios realizados sobre un nmero limitado de
casos y, en ocasiones, con pacientes con distintos tipos de LNH. Ade-
ms, no hay estudios comparativos con la gammagrafa con 67Galio en
la deteccin de la enfermedad residual. Por ello y debido a su alto
coste econmico y su limitada accesibilidad, la tcnica no se reco-
mienda de modo rutinario [52, 65]. Para ello debera demostrarse que
sus hallazgos pueden modificar el tratamiento previsto y cambiar de
ese modo el pronstico de los pacientes [66]. Puede, sin embargo,
tener su indicacin ante situaciones o problemas muy concretos y
puntuales.
LINFOMAS B Y T
4. RECOMENDACIONES DE ESTADIFICACIN
Las recomendaciones prcticas sobre las exploraciones que debe incluir

el estudio de extensin inicial de los linfomas varan en funcin del tipo
histolgico, la presentacin clnica y de situaciones clnicas concretas.
Basndose en las recomendaciones de los expertos, las recomendaciones
de estadificacin para los LNH seran las siguientes [10, 16, 67-71]:
4.1. Estudios recomendados en todos los pacientes
1. Historia Clnica: Antecedentes familiares; sntomas B; inmunodefi-

ciencias congnitas o adquiridas; tratamiento QT o RT previo;
tiempo y modo de evolucin de las adenopatas; sntomas que pue-
dan sugerir afectacin extralinftica o compresin de rganos.
2. Exploracin Fsica: Sistema linftico (incluyendo grupos ganglio-

nares pre y retroauriculares, epitrocleares, poplteos, etc.); organo-
megalias; piel; Anillo de Waldeyer.
3. Anlisis: VSG; Hemograma, con frotis de sangre perifrica; Bioqu-

mica (Funcin renal y heptica, LDH, Albmina, Calcio, cido
rico); Beta-2-Microglobulina; Cuantificacin de Inmunoglobuli-
nas e Inmunoelectroforesis; subpoblaciones linfocitarias de sangre
perifrica; Cupremia; Serologa VIH.
4. Estudios de Imagen:
Rx Trax p.a. y l.
TC Trax, Abdomen y Pelvis, con cortes a intervalos de 1 cm.
Gammagrafa Corporal con Galio (especialmente en casos con
afectacin mediastnica y siempre que la tcnica est disponi-
ble).
Ecografa (para evaluar ganglios perifricos de difcil medicin
por otras tcnicas).
5. Estudios Patolgicos:
Biopsia de Mdula sea (preferentemente bilateral).
Biopsia Heptica percutnea o por Laparoscopia (si sospecha de
afectacin heptica).
LINFOMAS B Y T
248 LINFOMAS B Y T
Biopsia dirigida de cualquier lugar extraganglionar en el que

exista sospecha clnica de infiltracin.
4.2. Estudios indicados en funcin de la presencia de sntomas

especficos
1. Sntomas Neurolgicos: TC o RM cerebral o medular; Puncin lum-

bar y estudio de lquido cefalorraqudeo (LCR).
2. Alteraciones visuales: Examen oftalmolgico con lmpara de hen-

didura.
3. Dolor seo: Gammagrafa sea (confirmar con Rx y biopsia si es

necesario).
4. Sntomas gastrointestinales: Estudios Rx baritados y/o endoscopias.
5. Sntomas cardacos: Ecocardiografa; estudio de la fraccin de eyec-

cin del ventrculo izquierdo (por ecocardio o ventriculografa iso-
tpica).
4.3. Estudios indicados en pacientes con histologa o localizaciones

especficas
1. Linfoma Linfoblstico y Linfoma de Burkitt: puncin lumbar y

estudio de LCR.
2. Linfoma Difuso de Clulas Grandes B, con afectacin de mdula

sea, testculo, senos paranasales o espacio epidural: puncin lum-
bar y estudio de LCR.
3. Linfoma de Testculo: ecografa del testculo contralateral; estudio

del Anillo de Waldeyer y exploracin cuidadosa de la piel (10% de
afectacin); puncin lumbar y estudio de LCR.
4. Linfoma Primario del Sistema Nervioso Central (SNC): TC y RM

cerebral; puncin lumbar y estudio de LCR; examen oftalmolgico
LINFOMAS B Y T
con lmpara de hendidura [No se considera necesario el estudio de

extensin sistmico].
5. Linfoma Orbitario: Estudio del SNC con TC o RM.
6. Linfomas de cavidad nasal o senos paranasales: TC o RM de la

zona; puncin lumbar y estudio de LCR.
7. Linfomas del Anillo de Waldeyer: Estudio gastrointestinal (10%

de afectacin) (Rx baritadas; endoscopia).
8. Linfomas Gastrointestinales: Exploracin del A. de Waldeyer.
9. Linfoma Tiroideo: Estudio Gastrointestinal.
10. Linfoma de Mama: Mamografa Bilateral (20% existe afectacin

bilateral).
11. Linfoma seo: Estudio completo del esqueleto con gammagrafa sea y
Rx de confirmacin (1/3 de los casos tienen afectacin en otros huesos).
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LINFOMAS B Y T
HISTORIA NATURAL Y TRATAMIENTO DE

LOS LINFOMAS DE PRESENTACIN
EXTRAGANGLIONAR
1. DEFINICIN E INCIDENCIA
Recordando lo discutido en el captulo de Historia Natural de los LNH

de presentacin ganglionar, no es fcil encontrar una definicin clara que
separe con nitidez los LNH ganglionares de los extraganglionares. Sabe-
mos que los LHN pueden originarse en territorios ganglionares o en teji-
dos y lugares anatmicos extraganglionares y, desde all, diseminarse. En
los casos muy localizados, la ubicacin es sencilla (un linfoma que slo
tiene afectacin del estmago es un linfoma gstrico y un linfoma con afec-
tacin axilar exclusiva es un linfoma ganglionar). Sin embargo, los casos
que se presentan en estadios avanzados, pueden presentar dudas razona-
bles. En ellos, la afectacin de uno o varios rganos puede ser primaria (el
linfoma se origin all) o secundaria (el LNH, al diseminarse, ha infiltra-
do dicho rgano). Por tanto, en la prctica, resulta imposible determinar
en muchos casos cul fue el lugar inicial en el que se origin el linfoma.
Por ello el criterio de lugar de origen del LNH resulta difcil de aplicar
a los casos concretos y puede ser causa de sesgos de definicin.
Por ello, la definicin del NCI es la ms prctica y la ms empleada.
En ella se define el sitio primario de presentacin (ganglionar o extra-
ganglionar) como el lugar en el que el tumor fue advertido por primera
vez y que es el lugar predominante de la enfermedad clnicamente detec-
table en el momento del diagnstico [1].
Por lo general, el trmino LNH Extraganglionar se refiere a los tejidos
de origen y no a las regiones anatmicas. Se habla, por ejemplo, de linfo-
mas de amgdala o de senos paranasales y no suele emplearse el trmi-
no linfomas de cabeza y cuello.
LINFOMAS B Y T
256 LINFOMAS B Y T
Debido quiz a las dificultades en su definicin, los LNH extragan-

glionares presentan una incidencia variable. Fueron el 24% de los casos
de LNH en el NCI y en mayor registro de cncer americano (SEER) [2],
el 20% en la de la U. de Stanford [3], el 31% de los LNH atendidos en el
Princess Margaret Hospital [4] y son ms frecuentes 35-45% en las
series europeas [5, 6].
Si bien se han descrito casos de LNH originados en prcticamente
todos los rganos y tejidos, la proporcin es muy diferente, existiendo
LNH extraganglionares muy frecuentes y otros que se diagnostican
slo como casos anecdticos. Aunque los porcentajes varan entre las
series, los LNH de presentacin extraganglionar ordenados por su fre-
cuencia de mayor a menor son [4, 7-13]: LNH Gastrointestinales; LNH
del Anillo de Waldeyer; LNH de glndulas salivares y otras regiones
crvico-faciales; LNH cutneos; LNH del Sistema Nervioso Central;
LNH seos; LNH tiroideos; LNH de mama; LNH testiculares y geni-
tourinarios; LNH oculares y de tejidos orbitarios; LNH extradurales;
LNH pleuropulmonares; LNH ginecolgicos y un largo etctera. Los
cinco primeros suponen ms del 65% del total de LNH extraganglio-
nares.
2. LNH GANGLIONARES FRENTE A LNH EXTRAGANGLIONARES
Siguiendo a Sutcliffe y Gospodarowicz [4], las cuestiones ms

importantes que se plantean al abordar los LNH extraganglionares,
en contraposicin a los de presentacin ganglionar, son las siguien-
tes:
1. La presentacin extraganglionar Confiere un pronstico diferente

que la presentacin ganglionar con un estadio similar?
Sabemos que los casos con similar estadio en el momento del diag-
nstico tienen un pronstico virtualmente idntico, independientemente
de la forma de presentacin. Por tanto, la denominacin ganglionar/
extraganglionar no contribuye de modo relevante al pronstico. Lo que
ocurre es que, lgicamente, los LNH extraganglionares son con mayor
frecuencia localizados que los ganglionares y suele percibirse un mejor
pronstico global en aquellos; pero ajustados por estadio, el pronstico
es similar.
LINFOMAS B Y T
HISTORIA NATURAL Y TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS DE PRESENTACIN EXTRAGANGLIONAR 257
2. Los LNH extraganglionares Tienen una historia natural y una

histologa diferente?
La histopatologa, presentacin clnica e historia natural de los

LNH extraganglionares es muy diversa y difiere significativamente
de los linfomas que se originan en los ganglios linfticos. La gran
mayora de aquellos exhibe una arquitectura histopatolgica difusa,
generalmente con una citologa formada por clulas grandes, siendo
menos del 3% de los casos de patrn folicular. La divisin en subti-
pos histolgicos, que provee una excelente gua pronstica y tera-
putica en los LNH de presentacin ganglionar, es menos til para
los linfomas extraganglionares. En stos, el rgano especficamen-
te afectado es, al menos, tan importante como su forma histolgica
[14].
El uso de las clasificaciones anatomopatolgicas de los LNH es difi-
cultoso en las formas extraganglionares, pues todas ellas fueron desa-
rrolladas a partir de casos exclusivamente ganglionares. La Formulacin
de Trabajo [15], en particular, no estableca criterios especficos para
estos casos, aunque puede aplicarse por extensin a los mismos. La cla-
sificacin REAL/OMS ha intentado solventar este problema y entre sus
epgrafes se incluyen muchos LNH de presentacin exclusiva o predomi-
nante extraganglionar [16-17].
3. Deben aplicarse los mismos principios teraputicos a los linfomas

ganglionares y extraganglionares?
Los linfomas ganglionares y extraganglionares comparten muchos

factores pronsticos (estadio, sntomas B, carga tumoral, LDH, tipo his-
tolgico...) y, por lo general, tambin una estrategia teraputica comn.
En general puede afirmarse que en todos los estadios avanzados el tra-
tamiento vendr determinado por el tipo histolgico y por las caracte-
rsticas pronsticas especficas, independientemente de la presentacin
ganglionar o extraganglionar. Sin embargo, en muchos casos, general-
mente localizados, el lugar anatmico donde asienta el LNH puede supo-
ner cambios importantes en la orientacin teraputica. Baste como
ejemplo el tratamiento de los linfomas cutneos frente al de los linfomas
cerebrales y ambos frente al esquema teraputico de un linfoma gan-
glionar agresivo.
LINFOMAS B Y T
258 LINFOMAS B Y T
3. ESTADIFICACIN DE LOS LINFOMAS EXTRAGANGLIONARES
Los procedimientos y sistemas de estadificacin que se aplican a los

linfomas ganglionares y extraganglionares son bsicamente los mismos
(ver Captulo correspondiente), con algunas excepciones, como el empleo
de la Clasificacin de Lugano (Lugano Staging System) [18] para los lin-
fomas gastrointestinales o como el uso del sistema TNMB para los linfo-
mas cutneos.
La nica diferencia apreciable es que, en el caso de los linfomas de
presentacin extraganglionar, el trmino E suele aplicarse en un sen-
tido ms amplio, al referirse a todas las localizaciones extraganglionares,
sean o no extralinfticas (los linfomas que se originan en las Placas de
Peyer intestinales o en el anillo de Waldeyer se denominan extragan-
glionares, aunque asientan sobre tejidos linfoides).
4. ESTRATEGIA TERAPUTICA GENERAL
El tratamiento de los LNH extraganglionares, como el de todos los

LNH, siempre debe abordarse con una intencin curativa. Son pocos los
casos en los que de entrada se plantea una intencin paliativa: aquellos
en los que el estado general del paciente o la localizacin de la enferme-
dad no permiten un tratamiento radical.
Aunque la mayora de los LNH extraganglionares se presentan loca-
lizados y, por tanto, accesibles a tratamientos locales (ciruga o radiote-
rapia), en muchos casos existe diseminacin subclnica desde el princi-
pio, como se demuestra por el elevado nmero de recadas cuando se
emplean exclusivamente estas modalidades teraputicas. Por tanto, en la
mayor parte de los enfermos estarn indicados tratamientos sistmicos.
La ciruga (CIR) tiene un innegable valor diagnstico y ha sido usada
como arma teraputica en muchos casos, sin que exista una evidencia
cientfica clara de su necesidad. Sin embargo, el buen pronstico de
muchos casos en los que en el pasado se emple de modo rutinario la CIR
(como los LNH gstricos), hace difcil hacer cambiar esta prctica. En
este aspecto, es de destacar que no existen en la bibliografa estudios
aleatorizados que comparen el tratamiento de los linfomas localizados
con o sin extirpacin quirrgica. En general, podemos decir que la CIR,
empleada como tratamiento slo est indicada en lugares muy concretos,
como algunos linfomas del tracto digestivo o de testculo. Otra conclusin
LINFOMAS B Y T
importante es que la CIR suprarradical no est indicada nunca: no se

deben practicar amputaciones en los LNH seos; ni mastectomas en los
LNH de mama; ni cistectomas en los LNH de vejiga; ni gastrectomas
ampliadas en los LNH gstricos.
La radioterapia (RT) es un tratamiento localmente muy eficaz en los
LNH y puede sustituir a la CIR en la prctica totalidad de los casos en
los que se considere necesario aplicar una modalidad teraputica local.
Suele irradiarse slo el campo afecto y la primera estacin ganglionar
adyacente y las dosis oscilan entre 30 y 35 Gy [19].
Existen mltiples razones que apoyan el empleo de quimioterapia (QT)
en los LNH extraganglionares localizados; sobre todo el elevado ndice de
recadas cuando no se administra. La recomendacin general debe ser la
utilizacin de QT con esquemas tipo CHOP o similares en todos los casos
de LNH extraganglionares de histologa agresiva. En los casos MALT, que
son de baja agresividad biolgica y en los que el tumor local puede contro-
larse con tratamiento local, el uso de la QT est menos establecido. En los
raros casos de linfomas de bajo grado no-MALT que se presentan localiza-
dos ocurre lo mismo, y pueden tratase adecuadamente slo con RT.
5. CARACTERSTICAS Y TRATAMIENTO DE LOS LNH EXTRA-

GANGLIONARES SEGN LOCALIZACIONES ESPECFICAS
5.1. Linfomas Gstricos
Se trata del linfoma extraganglionar ms frecuente y representa las

2/3 partes de los LNH del tracto gastrointestinal; el 24% de los linfomas
extraganglionares; el 5% de todos los LNH y el 4% de los tumores malig-
nos del estmago [5, 20-30].
La distribucin de los subtipos histolgicos de los LNH gstricos vara
entre las series. La gran mayora son Linfomas B de Tipo MALT de Bajo
Grado de Malignidad (35-50%) o Linfomas Difusos de Clulas Grandes B
(35-45%). Otras formas histolgicas (foliculares, linfoplasmocitoides, de
clulas del manto, Burkitt, de clulas T, etc.) son poco frecuentes (< 20%).
Entre los L. de Clulas Grandes, actualmente se distinguen aquellos en
los que se pueden reconocer reas de linfomas MALT de bajo grado (15-
20% de los LDCG) y que se suponen transformados a partir de ste, de
aquellos en los que no se descubre este componente (80-85% de los
LDCG) [28, 31, 32].
LINFOMAS B Y T
260 LINFOMAS B Y T
Los LNH de estmago son ligeramente ms frecuentes entre los hom-

bres y aparecen en la edad adulta, con un pico mximo en la 6 dcada.
Sus manifestaciones clnicas son indistinguibles de las que presentan las
otras neoplasias gstricas: dispepsia, dolor epigstrico, prdida de peso,
anorexia, nuseas y vmitos y sangrado gstrico.
Aunque la enfermedad se suele diagnosticar en fases localizadas y es
por tanto accesible a tratamientos locales, stos, cuando se emplean de
modo aislado, no son capaces de curar a todos los pacientes, siendo fre-
cuentes las recadas, sobre todo locales o locorregionales y, de modo pecu-
liar, en otras partes del tracto gastrointestinal y del anillo de Waldeyer
(Homing Phenomenon).
El tratamiento de los linfomas originados en el estmago y, en algu-
nos casos, en el intestino, plantea problemas especficos que deben ser
considerados de manera separada del resto de los linfomas. Aunque son
vlidos los principios generales sobre el uso de la QT y la RT, existen
algunas alternativas teraputicas que nicamente se emplean con finali-
dad curativa en los linfomas gstricos, como es el caso del tratamiento
antibitico en los linfomas MALT de bajo grado o el empleo de la ciruga
(CIR) en todos los tipos histolgicos.
En general, podemos decir que los estadios II2, IIE2 y IV (Lugano Sta-
ging System) se deben tratar siguiendo las pautas generales de los linfo-
mas ganglionares, segn los diferentes tipos histolgicos, tal y como se
ha comentado en los apartados precedentes. Son los estadios localizados
(I, II1 y IIE1) los que plantean diferencias y aspectos de controversia.
Adems, en este campo los trabajos publicados por la mayora de los
grupos se refieren a series con un nmero limitado de pacientes y no exis-
ten resultados de estudios comparativos y multicntricos que den res-
puesta a muchas cuestiones. Por ello, en palabras de Aisenberg, muchas
decisiones sobre el tratamiento [de los linfomas gstricos] deben estar
basadas en el sentido comn y en la experiencia previa [7].
Con relacin a los factores pronsticos, la extensin de la enfermedad,
localmente y a distancia, es la variable ms importante, con escasas dife-
rencias en la supervivencia entre los diferentes tipos histolgicos a igualdad
de estadios. Las formas histolgicas ms agresivas (linfomas de clulas
grandes, con o sin reas MALT) tienen, a pesar de todo, un pronstico lige-
ramente peor que los linfomas de bajo grado, aunque la extensin es ms
decisiva como indicador pronstico [30, 33, 34]. El empleo del IPI, de gran
utilidad como ndice pronstico en otros linfomas, es controvertido en los
LNH gstricos [35], aplicable para algunos [36] e insuficiente para otros [37].
LINFOMAS B Y T
Comentaremos separadamente el tratamiento de los Linfomas MALT

de Bajo Grado y, por otro lado, la controversia sobre el papel de la CIR y
de la RT y QT en el tratamiento de las formas localizadas con histologa
agresiva.
5.1.1. Tratamiento de los Linfomas gstricos de Bajo Grado de

tipo MALT, en estadios localizados
Los linfomas originados en el tejido linfoide asociado a la mucosa gs-

trica son el prototipo de Linfoma MALT [38-42], en particular los de bajo
grado, que exhiben un comportamiento indolente y una tendencia a per-
manecer mucho tiempo localizados en el estmago [24, 28, 30, 33, 43-46].
En el pasado, muchos fueron diagnosticados de Pseudolinfomas [47].
El descubrimiento de la posible relacin causal de la infeccin gstri-
ca por Helicobacter Pylori (HP) y el desarrollo de LNH de esa localizacin
[48-52] y sobre la que persisten todava aspectos no contestados [53], ha
promovido el estudio de nuevas formas de tratamiento dirigidas a erra-
dicar la infeccin por dicha bacteria en los casos de Linfoma de tipo
MALT de bajo grado de malignidad.
Aunque la experiencia disponible es todava limitada, parece demos-
trado que el tratamiento antibitico es capaz de conseguir la eliminacin
del HP en un 90% de los casos y que ello produce la RC del linfoma en un
60-70% de los pacientes, aunque la RC molecular es menos frecuente
(40%). Las respuestas del linfoma al tratamiento erradicativo del HP
pueden tardar varios meses a ser evidentes y existen recadas tardas
tras la RC [54-60]. Los casos con gran masa tumoral responden peor al
tratamiento erradicativo y en ellos pueden ser necesarios otros trata-
mientos [61]. Asimismo, aquellos linfomas MALT gstricos en los que no
se demuestra infeccin por HP no se benefician del tratamiento antibi-
tico.
No existen muchos datos sobre el seguimiento a largo plazo, pero estos
resultados son lo suficientemente atractivos como para utilizar en primer
lugar este tratamiento en los casos de linfoma MALT gstrico de bajo
grado [62]. Adems, la larga historia natural de estos procesos permite
un ensayo teraputico con estrecha vigilancia de la evolucin.
Un aspecto sobre el que no existen todava recomendaciones prcticas
es el tipo y frecuencia del seguimiento endoscpico a llevar a cabo tras la
erradicacin del HP; o el tiempo que debe transcurrir para considerar
LINFOMAS B Y T
262 LINFOMAS B Y T
que dicho tratamiento ha fallado y es necesario proponer otra alternati-

va teraputica. De igual modo, no se conoce el significado de la presencia
de alteraciones moleculares clonales en la mucosa gstrica tras alcanzar
la remisin del linfoma y, por tanto, de la necesidad de realizar segui-
miento molecular [59, 63-65].
Tampoco existen todava recomendaciones de consenso acerca del tra-
tamiento antibitico ptimo a efectuar. En nuestro medio, la pauta erra-
dicativa ms eficaz contra el HP parece ser la triple asociacin de Amo-
xicilina (1 g vo c/12 h), Claritromicina (500 mg vo c/12 h) y Omeprazol (20
mg vo c/12 h) durante 12-14 das.
En cuanto a la evaluacin y seguimiento, una pauta orientativa puede
ser la siguiente: la primera evaluacin endoscpica debe realizarse al
mes de finalizar este tratamiento, aunque en ausencia de progresin
manifiesta, debe repetirse el estudio cada 2-3 meses durante los prxi-
mos 6-8 meses. Si se constata la RC de la enfermedad, mediante biopsias
mltiples (la indicacin de estudio molecular est menos establecida), se
debe seguir al paciente con endoscopias cada 6 meses, adems de los
estudios de imagen correspondientes.
Si, por el contrario, despus de un tiempo razonable persiste la infil-
tracin linfomatosa, la actitud ms razonable parece ser la intervencin
quirrgica (gastrectoma parcial o total, segn la extensin inicial de la
enfermedad) o la irradiacin [66]. No est demostrado que tras la ciruga
el tratamiento complementario QT o RT aada un beneficio sustancial,
por lo que si se consigue la reseccin radical y la enfermedad est limita-
da a las paredes gstricas, se realizar nicamente seguimiento posterior.
En las series clsicas, generalmente con tratamiento quirrgico radi-
cal, los resultados a largo plazo en los linfomas gstricos de bajo grado en
estadios localizados son excelentes, con una supervivencia a 5 aos del
70-80% [67]. Existen varias comunicaciones sobre el tratamiento no qui-
rrgico de este tipo de linfomas, con RT [68], QT [69] o tratamientos com-
binados [70-72] con unos resultados aparentemente similares, aunque el
nmero de pacientes tratados de este modo es considerablemente menor.
Por tanto, en los linfomas gstricos de bajo grado de tipo MALT, cuan-
do se demuestra infeccin por HP, debe ensayarse un tratamiento erra-
dicativo con antibiticos. En el caso de fracaso del mismo, la reseccin
quirrgica puede rescatar a la mayor parte de pacientes. El tratamiento
aislado con QT, RT o ambas, aunque est menos establecido, puede ser
tambin curativo; bajo un estrecho control sta puede ser una opcin
razonable, aunque la experiencia previa del centro debe ser crucial en
LINFOMAS B Y T
esta decisin. En el seguimiento debe prestarse una especial atencin a

la posibilidad de recadas locales y en otras reas MALT.
Aunque se ha comunicado una elevada incidencia de segundas neo-
plasias en estos enfermos [73], esto no ha sido confirmado en estudios
subsiguientes [74].
5.1.2. Tratamiento de los Linfomas gstricos de histologa

agresiva, en estadios localizados
Los linfomas gstricos diagnosticados en estadios I, II1 y IIE1 han

motivado una serie de controversias, todava no del todo resueltas, acer-
ca de varios aspectos: el papel curativo de la reseccin quirrgica; la
necesidad o no de practicarla en todos los casos; la utilidad de los trata-
mientos complementarios; y la posibilidad del tratamiento no quirrgico
de los mismos.
Tradicionalmente, la CIR radical gastrectoma fue el arma tera-
putica fundamental en estos linfomas, pudiendo curar a ms de un 60%
de pacientes [36, 75, 76]. Los argumentos que se usaron en favor del uso
de la CIR fueron los siguientes: la prevencin de las hemorragias y per-
foraciones que se pueden producir cuando se emplea nicamente QT o
RT, un riesgo real aunque con toda probabilidad sobreestimado; la mejor
estadificacin conseguida por la laparotoma, sin la cual no suele ser
posible distinguir los estadios I de los II1, aunque la supervivencia entre
ambos no parece muy diferente; y, por ltimo, el posible beneficio de la
reseccin de la masa tumoral (debulking). En contra de la CIR puede
decirse que no previene por completo la aparicin de hemorragia o perfo-
racin y que se trata de una intervencin de elevada morbilidad y cuya
mortalidad puede llegar al 7%. Adems, existen mltiples casos que son
irresecables por la gran extensin local y que, sin embargo, alcanzan una
excelente supervivencia al ser tratados con QT y/o RT.
Por otro lado, existe ya una amplia experiencia acumulada sobre el
tratamiento no quirrgico, con QT tipo CHOP, RT o ambas, de los linfo-
mas gstricos localizados y potencialmente resecables, con resultados
aparentemente similares a los alcanzados con la CIR [77-82]. Existe un
solo estudio comparativo entre CIR y tratamiento conservador, cuyos
resultados favorecen a la opcin no quirrgica [83, 84].
Otro aspecto de debate es la necesidad de tratamiento complementa-
rio, QT/RT, en los casos resecados de modo radical. Aunque la mayor
LINFOMAS B Y T
264 LINFOMAS B Y T
parte de los autores consideran que existe un beneficio neto en la super-

vivencia cuando se asocia QT (CHOP o similar) o QT ms RT tras la CIR,
con una ganancia del orden del 20%, otros no encuentran diferencias
entre los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante y los que no lo
recibieron [85-87].
Las recomendaciones coincidentes de diversos expertos, aconsejan
administrar tratamiento complementario (p. ej.: CHOP 4-6 +/- RT) en
los casos en los que exista invasin de toda la pared gstrica hasta la
serosa; en las lesiones mayores de 5 cm; cuando exista afectacin de los
bordes quirrgicos; y en todos los casos de estadios II1. En los pacientes
con lesiones circunscritas y no muy profundas, la CIR sola es un trata-
miento suficiente [88].
As las cosas, y ante la falta de estudios concluyentes para dilucidar
cul de las principales opciones teraputicas, CIR con o sin tratamiento
adyuvante o QT/RT sin CIR es superior en trminos de supervivencia,
pueden encontrarse en la bibliografa opiniones encontradas al respecto.
Desde quienes defienden la CIR como una parte fundamental del trata-
miento [89, 90], hasta quienes piensan que este procedimiento no es man-
datorio y que debe revisarse su indicacin, habida cuenta de los buenos
resultados que pueden obtenerse con el uso aislado de QT ms RT. Esta
ltima postura es la que est imponindose en los ltimos aos [91-93].
Por tanto, es difcil hacer recomendaciones generales en este punto.
Aunque los estudios ms recientes y con mayor nmero de pacientes
parecen demostrar que la CIR no es estrictamente necesaria desde el
punto de vista oncolgico, es lgico que un tratamiento que ha consegui-
do buenos resultados en el pasado siga manteniendo su vigencia. Nueva-
mente, la experiencia previa del centro ser decisiva para recomendar un
tratamiento u otro. Adems, la ausencia de estudios aleatorizados con
resultados definitivos impide dar respuestas claras en uno u otro senti-
do. Algo en lo que s existe consenso es que la CIR suprarradical (gas-
trectoma ampliada, reseccin ganglionar de cadenas distantes) no
debe realizarse en ningn caso, pues la morbi-mortalidad de la misma es
muy elevada y los pacientes pueden ser tratados eficazmente con proce-
dimientos conservadores.
Una pauta adecuada en la actualidad consistira en:
1. Excluir los estadios avanzados (II2 y IV), por medio de un exhaus-

tivo estudio de extensin inicial (endoscopia con biopsias mlti-
ples, TC de trax-abdomen y pelvis, estudio de mdula sea, etc.),
LINFOMAS B Y T
que sern tratados siguiendo las recomendaciones generales de los

linfomas ganglionares.
2. En los estadios localizados (I y II1) el tratamiento puede comenzar

con QT (CHOP o similar), 3-4 ciclos seguidos de evaluacin; si exis-
te RC o RP, completar QT hasta 6 ciclos; los casos en RC deberan
ser irradiados a continuacin de modo complementario; los casos
refractarios o aquellos que nicamente alcanzan RP deben indivi-
dualizarse, valorando la posibilidad de rescate quirrgico, seguido
de RT local y eventualmente QT de segunda lnea.
5.2. Linfomas Intestinales
Son bastante menos frecuentes que el L. gstrico y suponen aproxima-

damente el 14% de todos los L. Extraganglionares, siendo ms comunes los
del intestino delgado que los del intestino grueso [5, 10, 22, 29, 30, 94, 95].
Se distinguen tres tipos de linfomas que afectan al intestino:
A. En los pases occidentales la mayor parte de los mismos son linfo-

mas B que se producen en adultos y que son muy similares a los
gstricos; entre los nios, los ms frecuentes son los L. de Burkitt
que afectan a la regin iliocecal.
B. Un segundo tipo son linfomas de estirpe T que se asocian a la

enfermedad celaca.
C. Por ltimo, un linfoma intestinal de caractersticas especiales, des-

crito en oriente medio y en los pases de la cuenca oriental del
mediterrneo, que se asocia frecuentemente con la presencia en el
suero de los pacientes de una IgA anormal que carece de cadena
ligera (Cadenas Pesadas Alfa).
5.2.1. Linfoma Intestinal de tipo Occidental
Su histopatologa, historia natural y pronstico son bastante similares

a los del L. Gstrico, de tal modo que generalmente aparecen juntos en
las publicaciones.
LINFOMAS B Y T
266 LINFOMAS B Y T
Representa el 20% de las neoplasias del intestino delgado, pero slo el

1% de las de colon y recto. Las zonas ms afectadas por orden de fre-
cuencia son: I. Delgado, Regin Ileo cecal y por ltimo Colon y Recto [29,
96-98].
Los pacientes con linfoma intestinal de tipo occidental suelen ser algo
ms jvenes que aquellos con L. Gstrico, con un pico mximo sobre los
50 aos. Un pequeo porcentaje del total son nios, generalmente con
linfoma de Burkitt.
Las manifestaciones clnicas son inespecficas, con cambios en el hbi-
to intestinal, dolor abdominal, prdida de peso u obstruccin y, en oca-
siones, masa palpable. El sndrome de malabsorcin es en raras ocasio-
nes el cuadro de debut.
Es frecuente la afectacin multifocal del intestino y pueden estar
infiltrados largos tramos del mismo. La enfermedad se extiende a
travs de la serosa hacia los ganglios del mesenterio y puede llegar a
afectar a hgado, bazo o a las cadenas ganglionares ms alejadas.
Generalmente se diagnostica en fases ms avanzadas que su homlogo
gstrico [99].
La gran mayora de los casos son de fenotipo inmunolgico B e histo-
lgicamente son similares a los gstricos (L. MALT de alto y bajo grado),
aunque las formas histolgicas agresivas son ms frecuentes que en
aquellos [31, 32].
En el tratamiento de los linfomas intestinales existe menos contro-
versia que en los gstricos. Debido a que la mayora se diagnostican
durante la laparotoma exploradora, la reseccin quirrgica es estn-
dar, aunque sta consigue ser radical slo en una cuarta parte de los
casos debido a la extensin del tumor. Al igual que en los linfomas
gstricos, la administracin de quimioterapia con antraciclinas debe
indicarse en todos los casos con histologa agresiva. En los casos de
bajo grado, suele recomendarse la irradiacin complementaria. De
cualquier modo, no existen estudios prospectivos y aleatorizados dis-
ponibles y, por tanto, las recomendaciones teraputicas se basan en la
opinin de los expertos, ms que en la evidencia cientfica [4, 7, 9, 12,
88].
En el caso de los linfomas primitivos de recto, el tratamiento estar
basado en el uso combinado de quimioterapia y radioterapia. En ningn
caso deben realizarse intervenciones quirrgicas mutilantes (amputa-
cin abdmino-perineal), pues no est demostrado su beneficio en el con-
trol local ni en la supervivencia.
LINFOMAS B Y T
5.2.2. Linfoma Intestinal asociado a la Enfermedad Celaca
La primera observacin de la aparicin de un linfoma intestinal en un

paciente con esteatorrea idioptica fue debida a sir William Gull en 1855
[100]; aunque la enfermedad no fue descrita como tal hasta 1962, con el
nombre de Histiocitosis Maligna del Intestino [101]. En la actualidad se
conoce con precisin esta asociacin [102, 103].
El riesgo acumulado a lo largo de la vida de los pacientes con Enfer-
medad Celaca de padecer un linfoma intestinal es del 9%. Adems, estos
pacientes tienen tambin riesgo de sufrir neoplasias epiteliales del intes-
tino delgado. El mecanismo patognico de esta asociacin ha sido objeto
de una amplia especulacin y no parece definitivamente aclarado [104];
se sabe, sin embargo, que el control diettico de la enfermedad celaca no
hace desaparecer el riesgo de las neoplasias.
El diagnstico suele ser dificultoso, ya que en la mayor parte de los
casos los sntomas son inespecficos, con deterioro general del paciente a
pesar de una dieta correcta, dolor abdominal, fiebre, debilidad muscular,
etctera. Una elevacin de la IgA srica puede ser orientativa. En algunos
casos el diagnstico se produce tras obstruccin o perforacin intestinal.
Histolgicamente son linfomas difusos de clulas grandes, siendo fre-
cuente encontrar imgenes de eritrofagocitosis e infiltracin por clulas
inflamatorias, sobre todo clulas plasmticas. Fenotpicamente se trata
de linfomas de clulas T perifricas (Linfoma Intestinal de clulas T en
la terminologa REAL).
Una vez desarrollada la enfermedad, su pronstico es, por lo general,
mucho peor que el de los linfomas B, debiendo utilizarse quimioterapia agre-
siva, aunque su eficacia es inferior con relacin a otros linfomas [88, 105].
5.2.3. Enfermedad Inmunoproliferativa del Intestino Delgado;

Linfoma Mediterrneo;
Enfermedad de Cadenas Pesadas Alfa
En la literatura se encuentran con frecuencia los trminos Enferme-

dad de las Cadenas Pesadas Alfa y Linfoma Mediterrneo, generalmen-
te para designar los estadios precoces y tardos de un mismo proceso, la
Enfermedad Inmunoproliferativa del Intestino Delgado.
Se caracteriza clnicamente por la presencia de malabsorcin, dolores
abdominales y linfoma primitivo del intestino, asociado en muchos casos
LINFOMAS B Y T
268 LINFOMAS B Y T
(20-69%) a la presencia de una inmunoglobulina anormal (la cadena

pesada de la IgA) en el suero de los pacientes [106-108].
Fue descrita inicialmente en Oriente Medio [109] y tiene una distri-
bucin epidemiolgica peculiar. Afecta a individuos de las etnias rabe o
hebrea de las zonas de oriente medio y norte de frica, regiones donde
representa el 75% de los casos de linfomas gastrointestinales [110, 111].
Tambin ha sido descrita en Sudfrica, otras partes del continente afri-
cano, India, extremo oriente y Amrica central. En los pases occidenta-
les slo se han descrito pacientes aislados. En todos los casos la enfer-
medad se produce casi de modo exclusivo en comunidades de muy bajo
nivel socioeconmico, condiciones sanitarias deficientes, gran cantidad
de infestaciones parasitarias y alta incidencia de enteritis infecciosas
infantiles. De hecho, los nios hebreos nacidos en Israel y cuyos padres
provenan de zonas de Asia o norte de frica donde exista un alto riesgo
de padecer la enfermedad, no presentaban un riesgo aumentado de lin-
foma intestinal [112].
Esta constante distribucin epidemiolgica sugiere la existencia de
factores ambientales en la etiologa de la enfermedad; quiz la estimula-
cin antignica continuada de las clulas linfoides intestinales tras repe-
tidas infecciones bacterianas o infestaciones parasitarias.
La enfermedad se ha dividido convencionalmente en estadio Prelinfo-
matoso y estadio Linfomatoso. En la primera fase, existe un infiltrado
difuso y denso de la mucosa intestinal por clulas plasmticas o linfo-
plasmocitoides de aspecto benigno, con algn inmunoblasto y clulas
plasmticas distrficas aisladas. Al progresar la enfermedad, aparecen
clulas que recuerdan a las de Reed-Sternberg y ndulos linfohistiocita-
rios. El verdadero linfoma se caracteriza por la presencia focal o difusa
en el intestino y/o en los ganglios mesentricos de inmunoblastos anor-
males con una variable diferenciacin plasmocitoide (L. Inmunoblstico
de fenotipo B).
El Linfoma Mediterrneo afecta a nios mayores y adolescentes y
adultos jvenes, sin predominio de sexo. Las manifestaciones clnicas son
bastante constantes: dolor abdominal, diarrea crnica, prdida de peso,
anorexia y fatigabilidad. La aparicin de acropaquia es muy frecuente
(50-75%) y tpica de la enfermedad. Fiebre y masa abdominal palpable
ocurren en la mitad de los pacientes.
La enfermedad es invariablemente fatal en ausencia de tratamiento.
Durante la fase prelinfomatosa, la administracin de antibiticos (tetra-
ciclinas) puede conseguir su remisin en ms de la mitad de los casos.
LINFOMAS B Y T
En la fase de linfoma Mediterrneo, el uso de combinaciones de quimio-

terapia que incluyan antraciclinas, asociadas o no a tetraciclinas, pue-
den lograr ms de un 60% de remisiones completas y una supervivencia
a los tres aos superior al 50%, aunque los datos publicados son muy
escasos [113]. Sin embargo, a pesar de los tratamientos, el pronstico
suele ser malo a largo plazo, sin mesetas en las curvas de superviven-
cia. En particular, el deterioro del estado general de los enfermos, el
dficit nutricional y sus condiciones socioeconmicas, contribuyen, sin
duda, a este mal pronstico. Siempre que sea posible, estar indicado un
tratamiento de soporte enrgico con hidratacin, alimentacin enteral o
parenteral y antibiticos, seguidos de quimioterapia con antraciclinas.
La magnfica revisin de Salem y Jones recoge de modo exhaustivo todos
los aspectos destacados de la Enfermedad Inmunoproliferativa del
Intestino Delgado [88].
5.3. Linfomas Crvico-Faciales
Aunque el trmino Linfomas de Cabeza y Cuello no suele emplearse

en la prctica clnica, sirve para agrupar a los sndromes linfoprolifera-
tivos originados en el anillo de Waldeyer, fosas nasales y senos parana-
sales, glndulas salivares, nasofaringe, orofaringe, hipofaringe, laringe y
cavidad oral. Debido a que las diferencias en comportamiento clnico y
pronstico son, en ocasiones, muy marcadas, repasaremos por separado
los ms importantes.
5.3.1. Linfomas del Anillo de Waldeyer
Los linfomas originados en las amgdalas palatinas, lingual y nasofa-

rngeas, son los ms frecuentes del rea crvico-facial, pudiendo llegar a
representar un tercio de los linfomas extraganglionares y hasta un 5-10%
del total de los linfomas. Tienen una mayor predileccin por el sexo mas-
culino y un predominio de casos en las edades avanzadas [114-121].
La mayora de los casos son de histologa agresiva y fenotipo B (Difu-
sos de clulas grandes que representan las 4/5 partes; de clula
pequea hendida; foliculares de clula grande), con una pequea fraccin
de linfomas foliculares. Los linfomas de tipo MALT son infrecuentes en
esta localizacin.
LINFOMAS B Y T
270 LINFOMAS B Y T
Sus manifestaciones clnicas son debidas a la presencia de masas en

las amgdalas o adenomegalias en el cuello. De hecho, son indistinguibles
por la clnica de los carcinomas de estas localizaciones. Muchos pacientes
presentan disfagia u odinofagia. Son raros los sntomas sistmicos.
Una proporcin significativa de los casos son avanzados en el momento del
diagnstico (estadios III o IV), con extensin infradiafragmtica o visceral.
La afectacin sincrnica o secuencial de otras zonas del anillo de Wal-
deyer o del tracto digestivo, generalmente el estmago, se puede obser-
var en un 10% de los casos. El significado de esta asociacin no est com-
pletamente aclarado, pero podra explicarse segn el fenmeno Homing
del concepto MALT.
El pronstico se relaciona con el tipo histolgico y la extensin de la
enfermedad, con ndices de curacin superiores al 70-80% en los casos
localizados (IE) y del 40 al 60% en los casos con extensin regional (IIE).
El tratamiento combinado con quimioterapia con esquemas tipo CHOP
hasta alcanzar la remisin y radioterapia de consolidacin ofrecen los
mejores resultados.
5.3.2. Linfomas de las Fosas Nasales y los Senos Paranasales
Al igual que los L. del Anillo de Waldeyer, son ms frecuentes en el

sexo masculino y en las edades avanzadas, pero su incidencia es mucho
menor [122, 123].
Histolgicamente suelen ser L. difusos de clula grande e inmuno-
blsticos, de fenotipo B, aunque existen casos de estirpe T, sobre todo en
los casos diagnosticados en los pases orientales, y cuyo pronstico es ms
desfavorable [124].
Las manifestaciones clnicas ms frecuentes son la obstruccin nasal
y la tumefaccin facial, junto con dolor local. El tumor invade los tejidos
adyacentes, senos paranasales y hueso, pero son poco frecuentes las ade-
nopatas cervicales. Cuando stas estn presentes, tienen un significado
pronstico desfavorable.
El tratamiento combinado quimio y radioterpico es curativo para un
buen nmero de pacientes en estadios iniciales; aquellos con estadios
ms avanzados tienen un pronstico claramente peor que sus homnimos
del L. del Anillo de Waldeyer.
Clsicamente se ha atribuido a los linfomas de estas localizaciones
una especial predileccin por la recada en el sistema nervioso central y
LINFOMAS B Y T
el espacio menngeo [125], recomendndose asociar profilaxis neurome-

nngea en el tratamiento. Sin embargo en las series recientes no parece
confirmarse este comportamiento, por lo que la recomendacin de trata-
miento intratecal no est bien establecida [126-128].
5.3.3. Linfomas de las Glndulas Salivares
Constituyen slo el 5% de todos los LNH extraganglionares y menos

del 1% del total de LNH. Existe una conocida relacin de los linfomas de
las glndulas salivares con el Sndrome de Sjgren y con la sialoadenitis
mioepitelial, la lesin caracterstica de dicho sndrome, aunque puede
existir en ausencia de aquel.
Se diagnostican entre los 50 y los 80 aos y existe una clara predomi-
nancia por el sexo femenino, a diferencia de la mayor parte de los LNH.
Los pacientes consultan por presentar una tumoracin indolora de la
glndula salivar afecta, de crecimiento moderadamente rpido, como ocu-
rre en los casos de los tumores epiteliales, ocasionalmente acompaada de
adenopatas cervicales. En el 80% de los casos la glndula partida es la
afectada. Un 20% de los casos tiene historia antigua o presente de S. de
Sjgren. La afectacin simultnea de varias glndulas salivares es excep-
cional, salvo en los casos relacionados con el S. de Sjgren. La extensin
de la enfermedad en el momento del diagnstico es muy variable entre las
diferentes series [129-132].
A diferencia de los linfomas originados en otros rganos, los L. de las
Glndulas Salivares son, en ms del 60% de los casos, de bajo grado de
malignidad de tipo MALT [133]; siendo el resto difusos de clulas gran-
des o inmunoblsticos.
En los casos localizados y de bajo grado, la radioterapia ofrece exce-
lentes resultados. En los casos de subtipo histolgico ms agresivo, se
recomienda el tratamiento combinado (CHOP ms irradiacin).
5.4. Linfoma Primitivo de Tiroides
El Linfoma Tiroideo es una enfermedad poco comn. Representa ni-

camente el 2% de los LNH extraganglionares y menos del 5% de todas las
neoplasias malignas del tiroides [134, 135]. A pesar de su escasa inci-
LINFOMAS B Y T
272 LINFOMAS B Y T
dencia, el nmero de casos comunicados es cada vez mayor y ello puede

ser debido, por un lado, al aumento global de los LNH y, por otro, a su
asociacin con la Tiroiditis de Hashimoto, enfermedad cuya incidencia
tambin aumenta.
Puede presentarse en cualquier edad, pero la mayor parte de los
pacientes descritos se encuentran entre la 5 y 6 dcada de la vida. Es
ms frecuente en la mujer en todas las series publicadas, lo que contras-
ta con la mayor parte de los linfomas, que son ms frecuentes en el varn
[136, 137]. Esta mayor incidencia en el sexo femenino se correlaciona con
la mayor incidencia de todo tipo de enfermedades tiroideas en la mujer y
con la gran tendencia de la glndula tiroides en la mujer a sufrir una
infiltracin linfocitaria que aumenta con la edad.
Los linfomas originados primariamente en el tiroides pueden adoptar
prcticamente todos los tipos histolgicos de los LNH, e incluso de la
Enfermedad de Hodgkin, pero el ms frecuente es, sin duda, el L. Difuso
de Clulas Grandes (> 80%), aunque con rasgos de tipo MALT (lesiones
linfoepiteliales, etc.). Fenotpicamente son siempre de linaje B [138-140].
Los sntomas de presentacin ms importantes, en orden decreciente
de frecuencia son: masa palpable, indolora y de rpido crecimiento, en el
cuello; disfagia; disnea y dolor local. Es peculiar la baja incidencia, en
torno al 20%, de afectacin de linfticos regionales. La duracin media de
los sntomas hasta el diagnstico es de 5 meses. La funcin tiroidea suele
estar conservada, aunque un porcentaje significativo de casos son hipoti-
roideos. Aproximadamente un 75% de los enfermos tienen ttulos positi-
vos de Anticuerpos Antitiroideos. En la exploracin isotpica, el linfoma
tiroideo se manifiesta como un ndulo o lbulo tiroideo no funcionante.
La mayor parte de los casos son localizados o con extensin locorregional,
aunque existen casos avanzados [141-143]. Para algunos autores, la afec-
tacin simultnea o subsiguiente del tracto gastrointestinal es tpica de
la enfermedad, de acuerdo con el concepto de linfoma MALT [140, 144].
La asociacin entre el L. Tiroideo y una enfermedad mediada inmu-
nolgicamente, la Tiroiditis Linfocitaria Crnica o Enfermedad de Has-
himoto, ha sido objeto de numerosos estudios. Se conoce actualmente que
en el 75-90% de los casos de L. Tiroideo, existe evidencia de E. de Hashi-
moto previa en la glndula tiroidea afectada. La alta incidencia de Tiroi-
ditis Linfocitaria Crnica sugiere que sta puede evolucionar a linfoma
por el estmulo antignico crnico que existe en esta enfermedad y a par-
tir de las clulas linfoides activas presentes. En resumen, parece claro
que la presencia de Tiroiditis de Hashimoto se asocia a un riesgo, peque-
LINFOMAS B Y T
o pero neto, de padecer linfoma; calculndose en un 1-2% el porcentaje

de pacientes con aquella enfermedad que desarrollarn linfoma [145].
El pronstico est muy influido por la extensin de la enfermedad
(infiltracin de ganglios regionales o de tejidos viscerales a distancia),
aunque ha mejorado claramente merced al empleo de los tratamientos
oncolgicos modernos. La ciruga radical no est indicada, aunque la
exploracin quirrgica es muchas veces necesaria para obtener un ade-
cuado material para estudio histolgico. Aunque la radioterapia consigue
un buen control local, las recadas sistmicas son frecuentes, por lo que
la asociacin de quimioterapia sistmica y radioterapia complementaria
se ha convertido en el tratamiento ms recomendado. Con esta estrate-
gia pueden curarse ms del 70% de los pacientes.
5.5. Linfomas de los Tejidos Orbitarios
Los linfomas primitivos de la rbita y los tejidos periorbitarios son

raros, si bien la afectacin de estas estructuras en el curso de linfomas
diseminados se observa con relativa frecuencia [146, 147].
Por histologa, cuatro quintas partes corresponden a L. Linfocticos de
Clulas Pequeas y de linaje B, en muchos casos con hbito linfoplasmo-
citoide; el resto son L. Centrocitoides de tipo MALT. La mayora de los
casos de linfomas de clulas grandes o de linfomas foliculares que se
diagnostican a partir de lesiones orbitarias, corresponden en realidad a
linfomas diseminados cuya forma ms llamativa de presentacin es la
afectacin de los tejidos orbitarios [148-151].
Aunque hay casos publicados afectando a todas las edades, la mayor
parte suelen ser de edad avanzada (mediana de 60 aos) y parece afec-
tarse ms el sexo femenino. El motivo de consulta suele ser la tumefac-
cin ocular, bien en forma de exoftalmos o en forma de masas externas
visibles en los tejidos periorbitarios o la conjuntiva, generalmente de
varios meses de evolucin y con crecimiento lento. La afectacin bilateral
se produce en el 15% de los casos. Es frecuente (30%) la existencia de una
banda monoclonal en la inmunoelectroforesis srica de los pacientes. Los
casos localizados, que son los ms frecuentes, responden bien a dosis
bajas de radioterapia y tienen una excelente supervivencia (80% a 10
aos); en los casos ms avanzados son necesarios adecuados tratamien-
tos quimioterpicos y su pronstico estar determinado bsicamente por
el tipo histolgico [146, 152-159].
LINFOMAS B Y T
274 LINFOMAS B Y T
5.6. Linfomas Pulmonares
Los pulmones son un rgano afectado con frecuencia de modo secunda-

rio en el curso de la evolucin de los LNH sistmicos [160], sin embargo,
los linfomas primitivos del pulmn suponen nicamente un porcentaje
muy pequeo (< 1%) del total de los LNH; un 4% de los LNH extragan-
glionares y menos del 1% de las neoplasias del pulmn [161].
La mayor parte (> 60%) son linfomas de baja malignidad, sobre todo de
tipo MALT/BALT [162] (derivados del Tejido Linfoide Asociado a la mucosa
Bronquial) y de estirpe B; el resto son linfomas de clulas grandes, en muchos
casos polimorfos, que exhiben un inmunofenotipo B [163-171]. En la actuali-
dad, los linfomas agresivos suelen presentarse es situaciones de inmunode-
presin (infeccin VIH y trasplantes). Los Linfomas de clulas T perifricas,
sobre todo Linfomas Angiocntricos, son muy infrecuentes y parecen estar
relacionados con la infeccin por el Virus de Epstein-Barr [172].
Deben distinguirse de los llamados Pseudolinfomas Pulmonares [173],
que son proliferaciones linfoides aparentemente benignas y de curso
indolente, y cuya entidad se ha puesto en duda merced a los nuevos estu-
dios inmunohistoqumicos y genticos. De hecho, en la actualidad se con-
sidera a la mayora de estos casos como verdaderos linfomas de baja
malignidad de tipo BALT [170, 171]. Adems, al disponer de seguimien-
tos prolongados, muchos casos diagnosticados de Pseudolinfoma han pro-
gresado a claros linfomas malignos [164]. Por tanto, en la actualidad se
requiere haber excluido por todos los medios posibles el carcter clonal
maligno de una proliferacin linfoide pulmonar para establecer el diag-
nstico de pseudolinfoma.
La edad de mayor presentacin de los linfomas pulmonares es la 5
dcada de la vida, siendo muy raros los casos por debajo de los 40 aos.
No hay diferencias de sexo. En muchos casos se detectan casualmente al
realizarse estudios radiolgicos del trax por otra causa. Slo el 50% de
los enfermos presenta manifestaciones debidas a la enfermedad, tos o
dolor torcico. Puede existir derrame pleural. En la mitad de los casos la
lesin es nica; en una cuarta parte se presenta en forma de ndulos
mltiples y en la cuarta parte restante como infiltrados difusos de exten-
sin variable [161, 174]. En los casos de histologa agresiva son ms fre-
cuentes los sntomas torcicos (tos, dolor, hemoptisis, disnea) y la afec-
tacin extensa, no siendo rara la cavitacin de las lesiones.
El pronstico vendr determinado fundamentalmente por el tipo his-
tolgico y por la extensin del proceso. En los casos localizados y de baja
LINFOMAS B Y T
malignidad puede ser suficiente la excisin quirrgica. Cuando se cono-

ce bien el diagnstico por mtodos invasivos no quirrgicos, no est claro
que la ciruga sea necesaria. Se trata de procesos muy indolentes que res-
ponden bien a la quimioterapia poco agresiva con agentes alquilantes o a
la radioterapia (con campos muy limitados para evitar la neumonitis
actnica irreversible del tejido pulmonar sano), con supervivencias supe-
riores al 90% a los 5 aos, aunque las recadas sistmicas son frecuentes
a largo plazo, y deben ser tratadas como linfomas de bajo grado disemi-
nados. En los casos con histologas agresivas son necesarios tratamien-
tos quimioterpicos ms intensos y el pronstico es peor, con un 50% de
enfermos vivos a 5 aos, y menor an en los de fenotipo T.
5.7. Linfomas Testiculares
Los linfomas originados primariamente en el testculo son muy poco fre-

cuentes y de curso agresivo. Son nicamente el 1% de los LNH, el 2% de los
linfomas extraganglionares y el 5% de todas las neoplasias del testculo, sien-
do el tumor testicular ms frecuente por encima de los 50-60 aos de edad.
La gran mayora son linfomas agresivos de arquitectura difusa, gene-
ralmente de clula grande o mixtos y de fenotipo B.
Aparecen en hombres mayores como masas testiculares de rpido cre-
cimiento, ocasionalmente (20%) con afectacin bilateral. Una caractersti-
ca de estos linfomas es la alta incidencia relativa de afectacin secunda-
ria del anillo de Waldeyer, el sistema nervioso central, la piel y el tejido
celular subcutneo, pulmn y hueso. En el momento del diagnstico algo
menos de la mitad de los casos son estadios localizados y el resto presen-
tan afectacin ganglionar regional o visceral a distancia [175-182].
El pronstico est muy relacionado con la extensin de la enfermedad,
siendo muy pobre en los casos avanzados; el tratamiento ptimo debe ser
multidisciplinario, comenzando con la orquiectoma inguinal radical y
continuar con quimioterapia con antraciclinas. El papel de la radiotera-
pia complementaria sobre las zonas ganglionares de drenaje no est acla-
rado, aunque puede ser una opcin razonable, como consolidacin, si
existan grandes masas al diagnstico (por ejemplo en las cadenas gan-
glionares ilacas o retroperitoneales). La recomendacin de tratamiento
profilctico sobre el sistema nervioso central es controvertida. Si bien la
recada menngea o cerebral puede ocurrir hasta en un 30% de los enfer-
mos, la quimioterapia intratecal no est exenta de riesgos en la poblacin
LINFOMAS B Y T
276 LINFOMAS B Y T
anciana y su indicacin debe individualizarse. De igual modo, basndose

en estudios retrospectivos, algunos autores consideran que debe irra-
diarse el testculo contralateral por el riesgo de afectacin simultnea o
en la recada y su baja toxicidad en pacientes mayores [183].
5.8. Linfoma Primario de la Mama (53-54)
Se trata de otra rara forma de linfoma de presentacin extraganglio-

nar (< 1% de los LNH; 2% de los LNH extraganglionares; 0,04-0,5% de
los tumores malignos de mama). Al igual que en otras localizaciones no
ganglionares, es posible, aunque muy rara, su afectacin secundaria en
el curso de linfomas diseminados.
Son de patrn histolgico difuso y en ms de dos tercios de los casos de
clulas grandes; tambin existen casos de clulas pequeas hendidas y
no hendidas (Burkitt) y muy raros casos de baja malignidad. Son de
estirpe B y se ha preconizado su origen MALT [184].
Ocurren a cualquier edad a partir de la adolescencia pero son ms fre-
cuentes a partir de los 40 aos. Los linfomas que afectan a mujeres jve-
nes tienden a presentarse durante el embarazo o la lactancia, son de alta
malignidad histolgica (inmunoblsticos o Burkitt), de rpido crecimien-
to y producen afectacin difusa y simultnea de ambas mamas. En las
mujeres mayores debutan como tumores mamarios de crecimiento mode-
rado y slo en un 5% de los casos son bilaterales. Estos ltimos son, en
muchos casos, estadios IE o IIE en el momento del diagnstico [185-191].
El pronstico depender de la agresividad histolgica y la extensin y
aunque era malo en las series histricas, ha mejorado en las recientes,
sin duda en relacin al empleo de tratamientos combinados. El trata-
miento quirrgico radical no es necesario, no debiendo practicarse mas-
tectomas en ningn caso. La quimioterapia, con esquemas que incluyan
antraciclinas, tipo CHOP, asociada a la radioterapia son las armas fun-
damentales de su tratamiento. En los raros casos de bajo grado, la irra-
diacin aislada puede ser suficiente.
5.9. Linfomas seos Primarios
Fueron descritos en 1928 por Oberling [192] y en 1929 por Parker y Jack-
son [193] como una entidad propia caracterizada por su buen pronstico
LINFOMAS B Y T
tras tratamiento quirrgico radical o radioterapia. Representan el 7% de los

tumores seos y menos del 5% de los LNH extraganglionares primarios.
Su diagnstico histopatolgico es difcil, debiendo distinguirlo del Sar-
coma de Ewing, de los carcinomas indiferenciados de clulas pequeas y
de algunos sarcomas. Prcticamente todos los casos publicados corres-
ponden a linfomas difusos de clula grande B.
Son ms frecuentes entre los varones y la edad mediana se sita en los
46 aos, aunque se han descrito casos en todas las edades; en los nios son
ms frecuentes las formas histolgicas agresivas, con mayor tendencia a
la diseminacin. En el 60% de los casos la enfermedad afecta exclusiva-
mente a un hueso y en un tercio de los casos se afectan dos o ms huesos.
Un 25% tienen afectacin de los tejidos blandos circundantes.
El motivo de consulta acostumbra a ser el dolor local, acompaado o
no de masa palpable. Los huesos ms comnmente afectados son los lar-
gos, seguidos de la mandbula, el maxilar, la pelvis, la columna vertebral,
las costillas y el crneo. La apariencia radiolgica puede ser ltica o bls-
tica, sin un patrn tpico definido [194-199].
La ciruga (ciruga funcional, nunca radical) y la radioterapia ofrecen
un buen control local de la enfermedad, pero con un elevado nmero de
recidivas sistmicas. Por este motivo, el tratamiento recomendado debe
comenzar con quimioterapia sistmica con antraciclinas seguida de
radioterapia local. Con esta estrategia, ms del 70% de los enfermos pue-
den alcanzar la curacin definitiva.
5.10. Linfoma Esplnico
La infiltracin esplnica es un hecho frecuente el curso de muchos

LNH; de hecho, hasta el 20% de los linfomas ganglionares tienen afecta-
cin esplnica en el momento del diagnstico. Sin embargo, el verdadero
linfoma primitivo de bazo es raro y menos del 2% de los LNH se originan
en esta localizacin [200].
Histopatolgicamente son heterogneos, pudiendo encontrar linfomas
foliculares y difusos, de clulas pequeas o intermedias y de clulas gran-
des; si bien los ms frecuentes son los linfocticos y los foliculares de clu-
las pequeas hendidas. La gran mayora son de origen B, aunque existen
casos de inmunofenotipo T [201]. Una entidad bien definida es el Linfo-
ma Esplnico de la zona marginal (con o sin linfocitos vellosos circulan-
tes) [202-204].
LINFOMAS B Y T
278 LINFOMAS B Y T
En general, los linfomas esplnicos primarios son ms frecuentes

entre las mujeres y ocurren ms a menudo en la 6 y 7 dcadas de la
vida. Muchos pacientes presentan esplenomegalia, por lo que los snto-
mas suelen estar relacionados con sta: disconfort abdominal, sensacin
de plenitud, dolor en hipocondrio izquierdo, astenia, prdida de peso y
ocasionalmente fiebre. Es frecuente el hiperesplenismo, en forma de des-
censos de una o varias de las series celulares sanguneas. La neoplasia,
al crecer, puede invadir los rganos vecinos (estmago, pncreas o dia-
fragma) [205-208].
El diagnstico se establece tras la esplenectoma, que forma parte del
tratamiento y mejora rpidamente los efectos del hiperesplenismo. En
los casos de bajo grado, incluyendo el Linfoma Esplnico de la zona mar-
ginal, la esplenectoma suele ser suficiente, salvo en casos con resto
tumoral tras la ciruga por extensin local que deben ser irradiados
a continuacin. En los casos de histologa agresiva se recomienda el tra-
tamiento complementario con quimioterapia. La supervivencia es muy
variable entre las series, influyndose el pronstico por el tipo histolgi-
co y la extensin del proceso.
5.11. Linfomas Cutneos
5.11.1. Definicin, Incidencia y Clasificacin
Se definen como linfomas cutneos primarios aquellos LNH B o T

cuya primera manifestacin son lesiones cutneas especficas sin eviden-
cia de enfermedad extracutnea y que permanecen localizados en la piel
durante los primeros 6 meses tras el diagnstico; esta definicin, sin
embargo, no es aplicable a los linfomas cutneos ms frecuentes, la Mico-
sis Fungoide (que puede cursar con afectacin ganglionar y visceral) y el
Sndrome de Szary (en el que existe, por definicin, afectacin ganglio-
nar y de la sangre perifrica) [209].
Los LNH primitivos de la piel ocupan, segn las series, el segundo o
tercer lugar en frecuencia (8%) entre los LNH extraganglionares y supo-
nen el 2% de todos los LNH. De ellos, la mitad son Micosis Fungoide o
Sndrome de Szary; un 25% son otros linfomas T y el otro 25% son lin-
fomas B [2, 4, 5, 7, 10, 210]. Adems, la piel es un lugar relativamente
frecuente de diseminacin de los LNH ganglionares, especialmente los de
origen T.
LINFOMAS B Y T
Los linfomas cutneos presentan un comportamiento clnico y un pro-

nstico muy distinto al de los linfomas ganglionares o a otros linfomas de
presentacin extraganglionar. Tambin su histopatologa tiene peculiari-
dades muy marcadas, por lo que la aplicacin de las clasificaciones histo-
lgicas de los LNH es dificultosa en los verdaderos linfomas de la piel. Por
este motivo y debido a la falta de consenso sobre la idoneidad de la apli-
cacin de estas clasificaciones, incluida la REAL/OMS, un grupo de tra-
bajo de la EORTC ha propuesto un nuevo sistema nosotxico especfico
para los linfomas de la piel [211-213], que queda recogido en la tabla I. La
clasificacin de la EORTC ha tenido una importante repercusin inter-
nacional y ha sido adoptada por muchos centros. Sin embargo, tambin ha
recibido crticas importantes por quienes defienden la aplicacin de los
TABLA I. Clasificacin de la EORTC de los LNH Primarios de la piel.
Linfomas cutneos de clulas T:

Indolentes:
Micosis Fungoide.
Variantes de la Micosis Fungoide.
- Micosis Fungoide Mucinosis Folicular.
- Reticulosis Pagetoide.
Linfoma cutneo de clulas T Grandes, CD30+.
Papulosis Linfomatoide.
Agresivos:
Sndrome de Szary.
Linfoma cutneo de clulas T Grandes, CD30-.
Entidades Provisionales:
Linfoma cutneo de clulas T de tamao pequeo/mediano.
Linfoma cutneo de clulas T, tipo Subcutneo Panicultico.
Linfomas cutneos de clulas B:

Indolentes:
Linfoma cutneo de clulas B, centrofolicular.
Inmunocitoma/Linfoma cutneo de clulas B de la zona marginal.
Comportamiento clnico Intermedio:
Linfoma cutneo de clulas B Grandes, de las piernas.
Entidades Provisionales:
Plasmocitoma primario de la piel.
Linfoma B de clulas Grandes Intravascular.
LINFOMAS B Y T
280 LINFOMAS B Y T
criterios REAL/OMS a los linfomas de la piel [214]. As las cosas, sigue sin
existir un acuerdo global sobre la terminologa y clasificacin de estos
LNH [215, 216]. Puede encontrarse una excelente revisin sobre los linfo-
mas cutneos en el texto de Isaacson y Norton [217] (tabla II).
TABLA II. Clasificacin de Isaacson y Norton de los LNH cutneos.
Linfomas de celulas T:
Baja Malignidad:
De Clulas Pequeas Cerebriformes.
- Epidermotropismo Ligero/Moderado.
Micosis Fungoide/S. Szary.
Micosis Atpicas.
Fase Precoz de la L/L de Cels. T del Adulto.
- Epidermotropismo Acusado
(Reticulosis Pagetoide).
Multilesional (Tipo Ketron-Goodman).
Unilesional (Tipo Woringer-Kolopp).
De clulas Pequeas Pleomrficas.
Agresivos:
L. de clulas grandes (Pleomrfico; Inmunoblstico).
L. Angiocntrico/Angiodestructivo
(Granulomatosis Linfomatoide).
L. Anaplsico de Clulas Grandes y entidades relacionadas
(Papulomatosis Linfomatoidea;
Histiocitosis Atpica Recurrente).
L. Linfoblstico T.
Linfomas de clulas B:
Baja Malignidad:
L. Zona Marginal-L. Linfoplasmocitoide.
L. Foliculares (C. Peq. Hendidas o Mixtos).
Plasmocitoma Cutneo.
Agresivos:
L. Clulas Grandes.
L. Linfoblstico B.
L. B rico en Clulas T.
Linfomas inclasificables y formas raras:
Sarcoma de clulas de Langerhans.
L. Histioctico verdadero.
LINFOMAS B Y T
5.11.2. Micosis Fungoide / Sndrome de Szary (MF/SS)
Los L. Cutneos de Clulas T Cerebriformes, fueron descritos en pri-

mer lugar por el dermatlogo francs JL Alibert en 1806, que les dio el
nombre de Micosis Fungoide debido al aspecto de las lesiones [218]. En
1938, Szary describi el clsico sndrome que lleva su nombre, caracte-
rizado por eritrodermia generalizada y clulas de ncleo cerebriforme en
la sangre perifrica [219]. Sin embargo, no se reconoci el carcter de lin-
foma maligno de estos procesos hasta fechas relativamente recientes.
Presentacin e historia natural
La incidencia de la MF/SS ha experimentado un considerable aumen-

to en las ltimas dcadas, coincidiendo con el aumento global de los
LNH. Aunque sigue siendo una enfermedad poco frecuente, en los
EE.UU. se ha doblado el nmero de casos entre 1973 y 1984 (de 0,2 a 0,4
casos por 100.000 habitantes). La mortalidad atribuible a la MF/SS es
muy baja y la supervivencia global a los 5 aos es del 60% [220].
Puede afectar a todas las edades, pero la mayor parte de los casos se
diagnostican en la edad media de la vida, sobre los 50 aos, siendo muy
raros por debajo de los 30 aos. Es ms comn en varones, con una rela-
cin 2,2:1, y existen importantes diferencias geogrficas, siendo ms fre-
cuente en los EE.UU., menos en Europa y todava menos en Asia. Tam-
bin hay diferencias raciales, con una relacin raza negra/raza blanca de
2:1 [221].
Su curso es, por lo general, indolente y casi siempre existe un gran
retraso entre el inicio de los sntomas y el diagnstico histolgico (2-5
aos de media).
Las manifestaciones clnicas son muy variables [209, 221-227]. El pro-
ceso suele comenzar de modo insidioso en forma de prurito y lesiones
cutneas inespecficas. Lo ms frecuente es la presentacin en forma de
manchas eritematosas planas o ligeramente sobreelevadas, da tamao
variable, desde asintomticas hasta muy pruriginosas. Se localizan,
sobre todo, en zonas no expuestas del tronco (nalgas, perin, pubis, mus-
los o ingles), aunque pueden aparecer en cualquier parte del cuerpo. Las
palmas y plantas pueden verse afectadas, as como las uas y el cuero
cabelludo, produciendo distrofia ungueal y alopecia, respectivamente. En
esta fase inicial (Fase Eccematosa o Eritematosa) pueden existir remi-
LINFOMAS B Y T
282 LINFOMAS B Y T
siones espontneas que no dejan cicatriz. Tras un tiempo variable, pro-

gresan a la fase infiltrativa, formando placas cutneas induradas, erite-
matosas o hiperpigmentadas, sobreelevadas, bien delimitadas y prurigi-
nosas (Estadio Limitado en Placas). Las placas vecinas pueden confluir y
unirse. En la superficie de las placas pueden aparecer lesiones verruco-
sas, vesculas o ampollas. Cuando las placas afectan a la cara, pueden
dar la imagen de facies leonina. Con la progresin de la enfermedad,
estas lesiones crecen con mayor rapidez y se extienden a otras zonas
cutneas, llegando a cubrir extensas zonas de la superficie corporal
(Estadio Generalizado en Placas). Las placas, al crecer, llegan a producir
verdaderos tumores cutneos que pueden ulcerarse (Estadio Tumoral).
En un mismo paciente pueden coexistir lesiones de diferentes fases. Un
15% de los pacientes llegan a presentar eritrodermia generalizada, con
piel liquenificada y atrfica junto a placas y/o tumores. Existe una rara
variedad de MF (MF demblee) que debuta directamente en fase tumoral.
La extensin extracutnea es muy rara en pacientes con manchas o
placas limitadas, rara en fase de placas generalizadas y ms frecuente en
la fase tumoral o la eritrodermia generalizada. Cuando ocurre, lo ms
frecuente es la afectacin ganglionar en las zonas de drenaje de las zonas
cutneas muy afectadas y posteriormente la infiltracin visceral (pul-
mn, bazo, hgado, tracto gastro-intestinal...). La afectacin visceral dise-
minada se observa en las fases terminales de la enfermedad. En esta
etapa puede existir afectacin de la mucosa de la cavidad oral, que impli-
ca un muy mal pronstico.
Se ha descrito la transformacin de la MF/SS a linfomas de clulas
grandes CD30+, que en este caso son de mal pronstico.
El Sndrome de Szary se define por la trada clsica de eritrodermia
y linfadenopatas generalizadas junto a la presencia de clulas neoplsi-
cas de ncleo cerebriforme en la sangre perifrica. Puede aparecer ex
novo o como fase avanzada de una Micosis Fungoide. Existe afectacin
difusa de la piel de color rojo brillante con intensa descamacin. Es fre-
cuente la alopecia, la onicodistrofia, la hiperqueratosis y la fisuracin
palmoplantar (que es causa de dolor severo e impotencia funcional de
manos y pies). Puede haber fiebre y existe intenso prurito y afectacin
del estado general. No existe acuerdo sobre el porcentaje de clulas de
ncleo cerebriforme necesarias para el diagnstico de SS; para unos 5%
del total de linfocitos circulantes, para otros 20%. Por ellos, la clasifica-
cin EORTC exige la presencia en sangre perifrica de una poblacin clo-
nal de clulas T CD4+ [228].
LINFOMAS B Y T
Estadificacin y pronstico
Para la estadificacin de los linfomas cutneos de clulas T se emplea,

aunque no de modo generalizado, el sistema TNMB del NCI (tabla III) [229].
TABLA III. Estadificacin de la M. Fungoide/S. Sezary.

Sistema TNMB del NCI (1978).
TNM
T (Piel)
T0 Lesiones sospechosas, no diagnsticas.
T1 Manchas o Placas < 10% SC.
T2 Manchas o Placas > 10% SC.
T3 Tumores.
T4 Eritrodermia Generalizada
N (Ganglios)
N0 No Afectacin ganglionar
N1 Ganglios clnicamente anormales pero con biopsia
negativa.
N1o G. No biopsiados.
N1n Biopsia Normal.
N1r Cambios reactivos.
N1d Linfadenitis Dermatoptica.
N2 G. de tamao normal pero con biopsia + para LNH.
N3 G. anormales con Biopsia +.
M (Vsceras)
M0 No afectacin visceral.
M1 Afectacin Visceral.
B (Sangre Perifrica)
B0 < 5% clulas atpicas en SP.
B1 > 5% clulas atpicas en SP.
ESTADIOS
Estadio I: T1-T2 N0 M0.
Estadio II:
Estadio IIA: T1-T2 N1 M0.
Estadio IIB: T3 N0-N1 M0.
Estadio III: T4 No-N1 M0.
Estadio IV:
Estadio IVA: T1-T4 N2-N3 M0.
Estadio IVB: T1-T4 N0-N3 M1.
La afectacin de Sangre Perifrica (B0/B1) no cambia el Estadio.
LINFOMAS B Y T
284 LINFOMAS B Y T
El pronstico depender, sobre todo, del estadio al diagnstico, de tal

modo que los pacientes que se presentan en estadio premictico (man-
chas) o en estadio en placas, suelen morir por causas no relacionadas. Sin
embargo, los que se presentan en fase tumoral o con S. de Szary tienen
peor pronstico [230] y suelen morir por complicaciones relacionadas con
la enfermedad, generalmente infecciones. Por otro lado, existen formas
clnicas agresivas e incluso explosivas, de curso y pronstico desfavo-
rable. En su curso evolutivo existe un mayor riesgo global de padecer
otras neoplasias (E. Hodgkin, leucemias agudas, linfomas...).
Etiologa, patogenia e histopatologa
La MF/SS son proliferaciones malignas de linfocitos maduros colabo-

radores CD-4+ (y CD8-; CD7-), que derivan del tejido linfoide asociado a
la piel (SALT, Skin Associated Lymphoid Tissues). Histolgicamente se
caracterizan por la invasin cutnea, con acusado epidermotropismo, por
clulas de tamao pequeo o mediano y ncleo cerebriforme, con forma-
cin de microabcesos de Pautrier. Se han descrito varias alteraciones
genticas y moleculares (molculas de adhesin, antgenos de histocom-
patibilidad, etc.), aunque su patogenia no est aclarada [231, 232].
En su etiologa se han establecido una serie de relaciones posibles con
factores genticos, con alteraciones de la inmunidad y con la exposicin
a diversos agentes qumicos y con la irradiacin solar [233].
Tratamiento
En relacin a las alternativas teraputicas, hay que recordar algo que,

aunque aparentemente obvio, es fundamental: El ingrediente esencial
para un adecuado control de la enfermedad, es el tratamiento efectivo de
la piel.
Las fases precoces de la enfermedad, manchas o placas sin enferme-
dad extracutnea, pueden tratarse nicamente con medidas tpicas y
slo los enfermos en fases muy avanzadas, con afectacin ms all de la
piel o tras mltiples recidivas, han de recibir tratamiento sistmico.
Existen varias alternativas teraputicas que han demostrado su utilidad
en el control de la Micosis Fungoide, sin que existan apenas estudios
comparativos entre ellas.
LINFOMAS B Y T
El tratamiento sintomtico es una parte esencial del tratamiento,

debido a que la sequedad cutnea y el prurito pueden ser muy severos en
estos pacientes. Para mitigar estos sntomas se emplean medidas de
soporte en forma de emolientes, corticoides tpicos, antihistamnicos y
analgsicos [234].
Para el tratamiento del linfoma propiamente dicho, existen diversos
tratamientos de eficacia demostrada [234, 235]:
1. Corticoides Tpicos: Son eficaces en lesiones muy iniciales y locali-

zadas y son un buen tratamiento sintomtico, aunque no son cura-
tivos de la enfermedad [236].
2. Fototerapia: La irradiacin ultravioleta (UVA o UVB) es efectiva

en estadios precoces localizados, con un 84% de RC en el estadio IA
[237].
3. Fotoquimioterapia Tpica: Consiste en la administracin oral de 8-

Methoxipsoraleno (0,4-0,8 mg/Kg) seguido a las 2 horas de exposi-
cin a rayos UVA. Inicialmente se emplean 2-3 sesiones a la sema-
na, durante los primeros meses, con reduccin progresiva posterior
(1-4 sesiones al mes). El perodo de aclaramiento es de 2 a 6 meses
y se objetivan un 60-90% de RC, dependiendo de la extensin y pro-
fundidad de las lesiones [238-241]. La terapia PUVA puede combi-
narse con otras formas de tratamiento, como Interfern [242] y
retinoides [243], con buenos resultados.
4. Quimioterapia Tpica: El frmaco ms empleado ha sido la Mos-

taza Nitrogenada (NH2) en solucin acuosa (10-20 mg/100 cc)
[244-247]. Inicialmente se debe realizar una pincelacin diaria de
toda la superficie corporal, excepto los orificios naturales. El tiem-
po medio de aclaramiento de las lesiones es de unos 8 meses. Pos-
teriormente se realizar tratamiento de mantenimiento durante 6
meses a 2 aos. La QT tpica produce un 30-60% de RC, depen-
diendo del estadio, con un 20% de remisiones duraderas. El prin-
cipal problema que plantea la administracin tpica de NH2 son
las frecuentes reacciones de hipersensibilidad, agudas o retarda-
das, que produce y que pueden afectar a ms de un 30% de los
pacientes.
LINFOMAS B Y T
286 LINFOMAS B Y T
5. Irradiacin Externa: Como fuentes de irradiacin se emplearon en

el pasado Fotones de Rx de Ortovoltaje (150-250 kv), aunque han
sido sustituidos por los Electrones de baja energa (6-9 MeV). Debe
irradiarse toda la piel hasta alcanzar una dosis total de 24-36 Gy
en 6-12 semanas. Este bao de electrones es capaz de conseguir
un 70-98% de RC (En fase tumoral 30-40% de RC); cuando se
emplea en la fase de placas pueden alcanzarse un 25-50% de RC
mantenidas [248-251]. Su principal inconveniente es la compleji-
dad de la dosimetra y de la tcnica a emplear. La combinacin de
irradiacin superficial con electrones y profunda con fotones sobre
la totalidad de las reas ganglionares se ha ensayado [252], aunque
se considera una tcnica no estndar.
6. Quimioterapia Sistmica: En los casos muy avanzados, o en aque-

llos en los que han fracasado los tratamientos tpicos, se han usado
tratamientos sistmicos con buenos resultados iniciales, aunque la
duracin media de las respuestas es inferior al ao. El empleo de la
QT sigue los mismos principios que en los LNH de Baja Malignidad
y puede conseguir ms de un 70% de respuestas. Los agentes ms
activos son metotrexato, agentes alquilantes, etopsido, bleomici-
na, vinblastina y cisplatino. Las combinaciones ms empleadas son
las mismas que se usan en los linfomas de bajo grado (Chl-Pred,
COP/CVP, CHOP) [253, 254]. Los nuevos agentes anlogos de las
purinas, 2-clorodeoxiadenosina [255], fludarabina [256, 257] y pen-
tostatina [258-260], son activos como tratamiento de segunda lnea,
consiguiendo aproximadamente un 30% de respuestas objetivas en
estos pacientes.
7. Fotoafresis o Fotoquimioterapia Extracorprea: Consiste en la

administracin oral de un agente fotosensibilizante (8-metoxipso-
raleno; 0,6 mg/Kg) seguido al cabo de 2 horas de una leucafresis.
La fraccin enriquecida de leucocitos es sometida posteriormente a
la irradiacin UVA y reinfundida al paciente. Con esta tcnica se
consiguen un 50-75% de respuestas (20-25% de RC) en estadios
avanzados, como MF eritrodrmica y SS [261-264].
8. Interfern Alfa: Otro tratamiento sistmico empleado en los linfo-

mas indolentes, el Interfern alfa, ha demostrado tambin su utili-
dad en los linfomas cutneos de clulas T, consiguiendo un 50% de
LINFOMAS B Y T
remisiones parciales en casos de enfermedad avanzada refractaria

y un 90% en casos iniciales [265-267]. La dosis recomendada es de
3-5 MI diarios o tres veces por semana, con una duracin no bien
definida (1-2 aos).
9. Retinoides: Los retinoides sistmicos de administracin oral (iso-

tretinona, etretinato, acitretina, bexarotere) se han empleado
solos [268, 269] o en combinacin con otros tratamientos, PUVA e
Interfern [243]. El Bexarotere, el ltimo retinoide introducido,
produce un 30% de respuestas en enfermos muy pretratados, con
un aceptable perfil de tolerancia [270, 271].
10. Tratamientos Combinados: A pesar del elevado nmero de respues-

tas que producen todos los tratamientos comentados, la mayor parte
de los enfermos acaban recayendo en un plazo variable de tiempo.
Por este motivo, se ha ensayado el empleo de varios de estos trata-
mientos de modo combinado, con la intencin de conseguir una
mejor SLR. La pauta ms empleada ha sido quiz la irradiacin con
electrones, seguida de QT tpica adyuvante [272]. El grupo del NCI
realiz un estudio comparativo entre un tratamiento conservador y
un tratamiento combinado agresivo (irradiacin con electrones
seguida de QT sistmica), consiguiendo ms RC en la rama agresi-
va, pero sin diferencias sustanciales en la SLR y la supervivencia
global [273], por lo que esta pauta (RT + QT sistmica) no se consi-
dera indicada, salvo en situaciones de enfermedad muy avanzada o
con transformacin histolgica. Un tratamiento combinado intere-
sante consiste en la administracin simultnea de fotoquimioterapia
(PUVA) e interfern durante un perodo prolongado (un ao o ms);
los resultados de los trabajos publicados parecen superiores a los de
PUVA sola [274]. Un estudio comparativo entre PUVA-Interfern e
Interfern-Retinoides (Acitrecina) demuestra un mayor nmero de
respuestas con la combinacin de fototerapia e interfern [275].
11. Tratamientos en fase de investigacin: Adems de los tratamientos

convencionales comentados, se han ensayado un buen nmero de
tratamientos biolgicos y experimentales en esta enfermedad, y
aunque interesantes, por el momento los resultados siguen siendo
preliminares y no pueden extraerse conclusiones definitivas sobre
los mismos [276]. Entre los que han conseguido respuestas signifi-
LINFOMAS B Y T
288 LINFOMAS B Y T
cativas, cabe citar el empleo de Globulina antitimoctica y Anti-

cuerpos Monoclonales contra Antgenos de clulas T [277]; Radioin-
munoconjugados [278, 279]; Inmunotoxinas [280], y en particular
las protenas citotxicas de fusin, como el Denileukin Diftitox, que
ofrece unos resultados muy interesantes [281, 282]; aciclovir [283,
284], ciclosporina [285, 286] y adriamicina liposomial [287]. Otros
tratamientos experimentales consisten en la administracin de
Interleukina-12 [288], Interleukina-2 [289] o la eliminacin de las
clulas T neoplsicas de la sangre perifrica mediante leuco-
afresis [290]. Por ltimo, la quimioterapia a altas dosis con tras-
plante de progenitores hematopoyticos autlogos [291, 292] o
alognicos [293], ha sido empleada en pocos pacientes y aunque
induce un alto nmero respuestas, los limitados resultados impi-
den extraer conclusiones definitivas sobre su utilidad real.
12. Recomendaciones Teraputicas: En la bibliografa son muy escasas

las recomendaciones concretas sobre el tratamiento de los distintos
estadios de los linfomas cutneos de clulas T [234, 235]. Proba-
blemente la experiencia previa del centro sea un factor esencial
para la toma de decisiones.
Estadio IA (T1N0M0). El tratamiento tpico exclusivo es capaz

de controlar la mayora de los casos. PUVA o Mostaza Nitroge-
nada son los ms empleados. En casos muy localizados, la irra-
diacin limitada con electrones puede ser una opcin razonable.
Los casos que progresan a estas medidas pueden ser tratados con
Bao de Electrones o con PUVA + Interfern.
Estadio IB/IIA (T2N0M0; T1-2N1M0). Inicialmente se emplear
tratamiento tpico con PUVA o Mostaza Nitrogenada, debiendo
asociarse segn algunos autores a Interfern o retinoides. Si las
placas son muy infiltrativas, la irradiacin total con electrones
parece ms eficaz por su mayor penetrancia en los tejidos. Los
casos que fracasan, deben recibir tratamiento combinado (Bao
de electrones + Mostaza; PUVA + Mostaza; PUVA + Interfern;
Bao de electrones + Interfern).
Estadio II-B (T3N0-1M0). El mejor tratamiento inicial para los
enfermos con tumores generalizados es la irradiacin total con
electrones. Pero debido al alto riesgo de recada, deben recibir
tratamiento complementario o adyuvante (Mostaza tpica,
LINFOMAS B Y T
PUVA o Interfern). En los casos refractarios o recidivantes, pue-

den emplearse tratamientos sistmicos (Interfern, retinoides)
combinados con PUVA o Fotoafresis. La irradiacin selectiva de
algunas zonas puede ser de utilidad.
Estadio III-A/III-B (T4N0-1M0). Cuando un paciente debuta en
fase eritrodrmica, incluyendo el sndrome de Szary, se debe
evitar la irradiacin extensa inicial debido al riesgo de descama-
cin. El tratamiento puede comenzar con PUVA a dosis bajas
ms Interfern. Una opcin interesante en esta fase es la Foto-
afresis extracorprea. En ausencia de respuesta, la monoqui-
mioterapia con Metotrexate es un buen tratamiento paliativo.
Estadio IVA/IVB (T1-4N2-3M0/T1-4N0-3M1). Los enfermos que
presentan enfermedad extracutnea, con afectacin ganglionar o
visceral, deben ser tratados como linfomas de bajo grado avan-
zados (con quimioterapia sistmica con o sin Interfern), con el
apoyo de la RT con electrones o PUVA para el control de la enfer-
medad cutnea.
5.11.3. Linfoma T cutneo de clulas grandes, CD30+
Se diagnostica sobre todo en adultos y es ms frecuente en el varn. Apa-

rece como ndulo o tumor solitario con tendencia a ulcerarse y localizado
con mayor frecuencia en el tronco. Un porcentaje variable tiene remisiones
espontneas. El tratamiento de eleccin es la radioterapia, reservando la
quimioterapia sistmica para los casos raros con afectacin extensa. El pro-
nstico es muy bueno, con un 90% de enfermos vivos a 4 aos [224, 225].
5.11.4. Papulosis Linfomatoide
Se trata de una erupcin cutnea papulo-nodular eritematosa, crni-

ca, recurrente y autolimitada. Las lesiones tienen tendencia a ulcerarse
y pueden aparecer en tronco y extremidades. Hay dos variedades histo-
lgicas (Tipo A, con clulas grandes CD30+; Tipo B, similar a la MS/SS).
Hasta un tercio de los casos evolucionan a otros linfomas (Micosis Fun-
goide y Enfermedad de Hodgkin son los ms frecuentes). La mayora son
de curso benigno y el tratamiento es, sobre todo, esttico, pudiendo
emplearse PUVA para tal fin [224].
LINFOMAS B Y T
290 LINFOMAS B Y T
5.11.5. Linfoma T cutneo de clulas grandes, CD30-
Es un linfoma de curso agresivo y de mal pronstico (15% a 5 aos).

Debuta en forma de placas, ndulos o tumores, aislados o, con mayor fre-
cuencia, mltiples, de localizacin predominante en miembros inferiores.
Los casos localizados pueden tratarse con extirpacin quirrgica y radio-
terapia local, mientras que los casos avanzados necesitan quimioterapia
sistmica como los LNH de presentacin ganglionar [224, 225].
5.11.6. Linfomas Cutneos B
Los linfomas de fenotipo B que se originan en la piel se manifiestan en

forma de placas, ndulos o tumores cutneos de crecimiento subagudo y
localizacin nica o mltiple. En la clasificacin de la EORTC se distin-
guen tres formas anatomoclnicas, los linfomas B de origen centrofolicu-
lar, que son el grupo ms numeroso; los linfomas cutneos B de la zona
marginal; y el Linfoma de clulas grandes B de las piernas, que aunque
es un linfoma centrofolicular tiene peculiaridades clnicas diferenciales.
En algunos casos de linfomas B de la piel se ha demostrado una relacin
causal con la infeccin por Borrelia Burgdorferi [294, 295], y se ha con-
seguido la remisin del linfoma con tratamiento antibitico especfico
[296], de un modo similar a lo que ocurre con los linfomas gstricos de
tipo MALT y la infeccin por H. Pylori.
Su pronstico depender del tipo histolgico (cuando existen ms de
un 50% de clulas de ncleo no hendido inmunoblastos o centroblas-
tos, el pronstico es peor que en los que predominan las clulas de
ncleo hendido centrocitos), de la extensin (lesin nica frente a
lesiones mltiples) y de la localizacin (peor cuando las lesiones aparecen
en los miembros inferiores) [297], aunque es, por lo general, ms favora-
ble que el de sus equivalentes ganglionares.
En los linfomas de clulas grandes localizados, la Radioterapia es un
tratamiento adecuado y tienen un excelente pronstico (supervivencia
libre de recada del 80% a 4 aos), aunque algunos autores recomiendan
asociar quimioterapia [298]. Los casos con afectacin diseminada se tra-
tarn con Quimioterapia (tipo CHOP o similar) con o sin RT, siguiendo
los principios generales del tratamiento de los LNH ganglionares agresi-
vos. En el caso de linfomas de clulas pequeas, la irradiacin puede ser
suficiente aunque existan lesiones mltiples [297, 299, 300].
LINFOMAS B Y T
5.12. Linfomas Primarios del Sistema Nervioso Central
5.12.1. Definicin e Incidencia
Los Linfomas Primarios del Sistema Nervioso Central (LCP) son

aquellos LNH extraganglionares que se desarrollan dentro del cerebro, la
mdula espinal, los ojos o las leptomeninges, y en los que no existe evi-
dencia de afectacin sistmica ni antecedentes de linfoma sistmico. Son
un grupo de enfermedades muy agresivas, mortales sin tratamiento, con
una supervivencia mediana bajo tratamiento sintomtico de tan slo 1,9-
3,3 meses [301-304].
Aunque siguen siendo muy poco frecuentes (0,5-2% de los tumores cere-
brales, menos del 1% de los LNH y 2% de los linfomas de presentacin
extraganglionar), desde la dcada de los 70, su incidencia est aumentan-
do de manera significativa entre la poblacin inmunocompetente de los
EE.UU. y, desde mediados de los 80, entre la inmodeficiente (coincidiendo
con al aparicin del SIDA y con el aumento de inmunosupresin iatrogni-
ca asociada al trasplante de rganos), que tiene un riesgo 300 veces supe-
rior de padecer la enfermedad. Segn los datos registrados por el NCI y el
SEER, la incidencia de los LCP en EE.UU. pas de ser de 0,027:100.000 en
1973, a 0,075 en 1983 y a 0,31:100.000 en 1990 [305, 306]. La causa del
incremento de los LCP entre la poblacin inmunocompetente es desconoci-
da. Sin embargo, en algunos estudios europeos [307] y canadienses [308]
no se aprecia esta tendencia al aumento de la incidencia.
5.12.2. Anatoma Patolgica
Aunque histopatolgicamente son indistinguibles de los LNH de pre-

sentacin sistmica, la aplicacin de las clasificaciones clsicas de los
LNH a los LCP es dificultosa y, es clnicamente irrelevante [309]. A dife-
rencia de lo que ocurre con la mayora de LNH, el subtipo histolgico
tiene una importancia pronstica menor.
La mayora de los LCP asientan en la sustancia gris o blanca de las
regiones supratentoriales del cerebro (87%) y con frecuencia en zonas
periventriculares. El examen del lquido cefalorraqudeo (LCR) suele
mostrar hiperproteinorraquia, aunque el hallazgo de clulas linfoma-
tosas es raro. Existe afectacin ocular asociada en un 6-10% de los
casos. Otras localizaciones, con una frecuencia descendente, son cere-
LINFOMAS B Y T
292 LINFOMAS B Y T
belo, estructuras cerebrales mediales (ganglios basales, cuerpo callo-

so), tronco del encfalo y mdula espinal. En un 25-50% de los casos
la afectacin es multifocal. Se han descrito como casos aislados y
excepcionales linfomas primarios del globo ocular, de leptomeninges,
glndula pineal, duramadre, cola de caballo y races espinales [309-
313].
No se conoce bien cual es la distribucin porcentual de los diferentes
tipos histolgicos entre los LCP. Segn Isaacson y Norton [312] el 75-
90% son Linfomas difusos de clula grande B (centroblsticos e inmu-
noblsticos), un 5% linfomas tipo Burkitt y un 10-25% son linfomas de
bajo grado, sobre todo linfomas linfoplasmocitoides y en menor frecuen-
cia linfomas centrofoliculares difusos y linfomas de clulas del manto.
Como entre los linfomas de bajo grado resulta particularmente difcil
aplicar los criterios diagnsticos de las clasificaciones actuales de los lin-
fomas (REAL/OMS), el trmino linfoma de bajo grado inclasificable se
considera aceptable. Fenotpicamente, los LCP son de estirpe B en ms
del 90-95% de los casos, aunque se han descrito algunos de origen T
[314].
5.12.3. Patogenia y Biologa Molecular de los LCP
Debido a que en el SNC no existe tejido linfoide en condiciones nor-

males, el origen de los LCP es enigmtico. Existen varias hiptesis, pero
todas ellas son especulativas, ya que hay muy pocos estudios sobre bio-
loga molecular que puedan ayudar a construir una hiptesis patognica
slida.
En el caso del SIDA, la relacin causal del virus de Epstein-Barr pare-
ce ms que probable, al hallarse secuencias genmicas del virus inclui-
das en el material gentico de las clulas del LCP en ms del 95% de los
casos. Sin embargo, la presencia de este virus en los casos que se produ-
cen en inmunocompetentes es excepcional, por lo que no puede asegu-
rarse con certeza la relacin etiolgica del virus de Epstein-Barr. Otros
herpesvirus cuyo genoma se ha aislado de algunos casos de LCP son el
HHV-6 y el HHV-8, que podran jugar algn rol en el origen de estos
tumores [309].
A diferencia de lo que ocurre con los LNH de presentacin sistmica,
existen muy pocos estudios sobre la biologa molecular de los LCP, pero
los aspectos que se conocen pueden resumirse del siguiente modo:
LINFOMAS B Y T
1. Los LCP son verdaderos linfomas, ya que expresan reagrupamien-

tos clonales del gen de las inmunoglobulinas (en el caso de linfomas
B) o del gen del receptor T (en los casos de fenotipo T).
2. Se han descrito alteraciones oncognicas tpicas de los LNHs, como

las mutaciones puntuales de los oncogenes p15, p16 y p53, aunque
no se han descrito otras alteraciones frecuentes en los linfomas sis-
tmicos (bcl-1, bcl-2, y c-myc). Las alteraciones ms comunes pare-
cen ser las alteraciones de la regulacin de p16 debido a deleccin
homocigota o, con ms frecuencia, a hipermetilacin del gen
CDKN2A.
5.12.4. Presentacin Clnica en Pacientes Inmunocompetentes
La forma de presentacin clnica de los LCP es indistinguible de la

de cualquier proceso expansivo intracraneal, con aparicin de snto-
mas y signos de hipertensin endocraneal o dficits neurolgicos
[315].
En pacientes inmunocompetentes sanos, los LCP pueden presentarse
a cualquier edad, si bien la gran mayora tienen entre 45 y 70 aos, con
predominio de los varones y con el mayor pico en la sexta dcada. Ms
de la mitad tiene afectacin severa del estado general y el tiempo entre
el inicio de los sntomas y el diagnstico es de 3 a 5 meses, aunque con
amplias variaciones. Los sntomas y signos son inespecficos y van desde
el sndrome de hipertensin endocraneal (15-60%), las alteraciones del
comportamiento o cambios en el estado mental (24-73%), los signos foca-
les (hemiparesia 40-50%; sndrome cerebeloso 15-40%) o los
sntomas neuropsicolgicos deficitarios (afasia, acalculia, etc. 25%).
La epilepsia est presente en 2-33% de los casos, las alteraciones de los
pares craneales en un 5-31% y las alteraciones de la visin en un 8-10%
[315].
Tan slo un 1-2% de los linfomas del sistema nervioso central apare-
cen en la mdula espinal. En este caso se trata de lesiones intramedula-
res y sus manifestaciones clnicas son las de cualquier lesin de esa loca-
lizacin.
No suelen existir sntomas B (prdida de peso, fiebre o sudoracin noc-
turna) y nicamente un 7-8% cursan con diseminacin extracerebral en
fases terminales de la enfermedad.
LINFOMAS B Y T
294 LINFOMAS B Y T
5.12.5. Presentacin Clnica en Pacientes con Inmunodeficiencia
En los pacientes con SIDA, el LCP afecta hasta un 6% de los mismos

y se diagnostica por lo general antes de los 40 aos. El riesgo aumenta
con la duracin de la infeccin VIH conocida y el tiempo medio desde el
inicio de los sntomas al diagnstico es de 2 meses. Los sntomas y signos
son similares a los que presentan los enfermos inmunocompetentes,
quiz con mayor frecuencia de sntomas inespecficos y menos sntomas
focales [316-318].
Datos recientes indican que desde la introduccin de la terapia anti-
retroviral combinada, la incidencia de LCP est disminuyendo entre la
poblacin portadora de la infeccin VIH, a un ritmo mucho mayor que la
de los LNH sistmicos [319, 320].
Por su parte, los receptores de trasplantes alognicos de rganos tie-
nen un riesgo del 10% de desarrollar cncer; de ellos, el 50% son LNH
y la mitad de stos sern LCP. El riesgo relativo de padecer un LCP es
proporcional al grado de inmunosupresin recibido por el paciente
[321].
En otras formas de inmunodeficiencia tambin est aumentada la
incidencia de LCP. As, en las inmunodeficiencias congnitas el ries-
go calculado es del 4% y los casos se producen en la edad peditrica
[322].
Por ltimo, un hecho constatado es la elevada frecuencia de antece-
dentes de cncer entre los pacientes con LCP; es decir, que es el LCP es,
con frecuencia, una segunda neoplasia [323].
5.12.6. Factores Pronstico
El LCP es una enfermedad extremadamente grave y el pronstico es,

en general, muy malo. En una amplia serie retrospectiva de 684 casos en
40 estudios [324], la supervivencia a los 5 aos fue del 0 al 19% y la
mediana de la supervivencia de tan slo 18,6 meses. Los nicos factores
cuya importancia pronstica se repiten en todos los estudios son la edad
(mayor o menor a 60 aos) y el estado general del paciente. Sin embargo,
la localizacin nica o mltiple, el fenotipo T o B y el subtipo histolgico
no tienen repercusin pronstica (4, 24, 25). En algunos estudios, la loca-
lizacin paraventricular, la afectacin del tronco de encfalo y la hiper-
proteinorraquia revisten peor pronstico [304, 324-326].
LINFOMAS B Y T
El International Prognostic Index IPI, que es de gran utilidad en

los LNH sistmicos, no tiene una buena correlacin pronstica en los
LCP.
Entre los pacientes con SIDA y LCP el nico factor que indica un lige-
ro mejor pronstico es el estado general conservado en el momento del
diagnstico. No tienen valor pronstico el diagnstico previo de SIDA, la
existencia de infecciones oportunistas, el nivel de CD4 o LDH, el sexo, la
raza o la duracin de los sntomas [318, 327].
5.12.7. Diagnstico
Estudios de imagen
Los estudios de imagen pueden ser sugestivos de LCP, pero nunca son
concluyentes para establecer un diagnstico definitivo. La TC y la RM
siguen siendo los mtodos de estudio ms utilizados y de mayor utilidad
[304, 315, 328-330].
Tpicamente se trata de lesiones iso o hiperdensas en la TC sin con-
traste, localizadas en la mayora de los casos en regiones supratentoria-
les profundas y paraventriculares, mltiples en un 25-30% de los casos
(y hasta el 80% en casos asociados a SIDA) y que presentan menos edema
perilesional que otros tumores. Tras la administracin de contraste se
realzan de modo homogneo, sin centro hipodenso. Cuando el paciente ha
recibido tratamiento con corticoesteroides, las lesiones pueden realzarse
menos con el contraste o incluso desaparecer (fenmeno conocido como
tumor fantasma o ghost tumor).
En la RM se muestran como lesiones hipointensas en la secuencia T1
e hiperintensas en T2.
En el caso del SIDA, las lesiones pueden ser indistinguibles de las pro-
ducidas por la toxoplasmosis y mostrar captacin del contraste en anillo
hasta en un 50% de los casos.
Tomografa por emisin de positrones (PET)
La PET, a pesar de su elevada sensibilidad, no es capaz de diferenciar

linfomas, gliomas o metstasis cerebrales y su papel en el diagnstico de
los LCP no est establecido, ya que no est claro que aada informacin
LINFOMAS B Y T
296 LINFOMAS B Y T
adicional decisiva a la aportada por TC y RM. Puede ser de utilidad en la

evaluacin de la respuesta tras el tratamiento [331].
Estudio del lquido cefalo-raqudeo (LCR)
La puncin lumbar es una parte esencial del estudio inicial de los

pacientes con LCP. En muchos casos (40-85%), los hallazgos del estudio
citobioqumico convencional del LCR son inespecficos, con hiperprotei-
norraquia, ligero aumento del nmero de clulas, de albmina y de gam-
maglobulinas. La pleocitosis es rara y ms an la hipoglucorraquia. Se
puede observar un aumento de LDH o beta-2-microglobulina en un 30-
50% de los casos.
El anlisis citolgico microscpico convencional es la parte ms impor-
tante del estudio del LCR, pudiendo observarse clulas linfomatosas en
una minora de pacientes (18-35%), pero en los que puede obviarse de ese
modo la biopsia cerebral [315].
Biopsia cerebral
Debido a lo inespecfico de los sntomas y de los hallazgos de las prue-

bas de imagen y al hecho que la citologa del LCR aporta el diagnstico
en muy pocos casos, el diagnstico de LCP debe establecerse, en la mayo-
ra de los casos, por estudio anatomopatolgico sobre tejido obtenido por
biopsia cerebral. La tcnica de eleccin es la biopsia esterotctica dirigi-
da a las lesiones que se resaltan con contraste [315].
La biopsia cerebral a cielo abierto y la reseccin quirrgica no aportan
beneficio teraputico alguno y pueden provocar secuelas neurolgicas
irreversibles [324].
5.12.8. Diagnstico Diferencial
Aunque en muchos casos la sospecha de LCP puede ser muy alta, hay
que tener en cuenta que los LCP son indistinguibles de otros tumores del
SNC o incluso de enfermedades no neoplsicas (toxoplasmosis, esclerosis
mltiple) o neurodegenerativas, con las que habr que establecer el
diagnstico diferencial [315].
LINFOMAS B Y T
Frente a otros tumores, los gliomas de alto grado afectan a grupos de edad
similares; los corticoides mejoran los sntomas en ambos (por disminucin
del edema en los gliomas y por disminucin del tumor en s en los LCP), pero
no modifican la imagen por TC/RM. El fenmeno del tumor fantasma
puede ser muy sugestivo de LCP, aunque no es exclusivo de los mismos.
En los pacientes con SIDA conocido, el diagnstico diferencial ms
importante debe establecerse con la Toxoplasmosis cerebral. Para ello y
ante la duda, en ocasiones se administra una semana de tratamiento
antitoxoplasma y la ausencia de respuesta orientar hacia LCP. Aunque
no hay que olvidar que este ltimo procedimiento puede ser peligroso, ya
que motiva un retraso diagnstico durante el cual algunos pacientes se
pueden deteriorar considerablemente.
5.12.9. Conducta ante un Ghost Tumor
Cuando un paciente portador de una lesin ocupante de espacio

intracraneal es tratado con corticoides y el tumor desaparece, plantea
un dilema importante de actuacin clnica. Aunque ese hecho orienta al
diagnstico de LCP, otras enfermedades pueden responder tambin a
corticoides, como la esclerosis mltiple o la neurosarcoidosis.
En algunos pocos casos, las lesiones pueden ser tan sugestivas de LCP
(por ejemplo, en lesiones extensas, bilaterales y que infiltran difusamen-
te el cuerpo calloso) que puede considerarse establecido el diagnstico de
LCP e iniciar un tratamiento especfico.
Por otro lado, una conducta legtima consiste en retirar los corticoides,
esperar a que reaparezcan las lesiones y proceder entonces a la biopsia cere-
bral, aunque este procedimiento puede ser peligroso en algunos pacientes.
Por tanto, el tratamiento emprico del LCP, sin confirmacin histol-
gica o citolgica puede estar indicado en algunos pacientes seleccionados.
Pero ante la sospecha de LCP hay que intentar evitar la administracin
de corticoides y, sobre todo, nunca se deben emplear stos como procedi-
miento diagnstico ex iuvantibus [332, 333].
5.12.10. Estadiacin
En los LCP la afectacin extracerebral es muy poco frecuente (7-8%) y

slo se observa en las fases terminales de la enfermedad. Sin embargo, la
LINFOMAS B Y T
298 LINFOMAS B Y T
afectacin de la parte posterior del ojo (vtreo, coroides, retina y nervio

ptico) puede estar presente en hasta un 20% de los casos.
Por todo ello, una vez establecido el diagnstico de LCP, no se consi-
dera necesario realizar un estudio de extensin exhaustivo y las reco-
mendaciones coincidentes de la mayora de los autores se limitan a los
siguientes estudios [304, 315, 334].
Analtica de rutina, con funcin heptica y renal.

Serologa VIH.
Puncin Lumbar y Citologa LCR.
Examen oftalmoscpico con lmpara de hendidura.
Los estudios sistmicos (Rx de Trax; TC de Abdomen; Biopsia de

Mdula sea), habituales en los LNH, no se consideran estndares.
5.12.11. Tratamiento de los LCP
Se conoce bien que la ciruga como nica modalidad teraputica,

incluso cuando es macroscpicamente radical, tiene unos resultados
muy negativos, sin beneficio alguno para la supervivencia, que es
similar a la alcanzada con tratamiento sintomtico (1,9 a 3,3 meses)
y, adems, produce graves secuelas neurolgicas irreversibles. Por
tanto, la ciruga no se utilizar en ningn caso con finalidad radical
y slo tiene valor diagnstico; aunque la biopsia estereotxica puede
evitar la necesidad de la craneotoma en la mayora de los casos
[324].
Clsicamente, el tratamiento de los LCP ha estado basado en el
empleo de los corticoides y la radioterapia. Con ello, se conseguan
medianas de supervivencia de 12 a 16 meses, pero los largos super-
vivientes eran excepcionales. En la actualidad, la introduccin de la
quimioterapia (QT) y los tratamientos combinados parecen estar cam-
biando esta situacin y en las publicaciones ms recientes se comuni-
can mejores resultados, tanto en supervivencia como en pacientes
vivos a largo plazo. Aunque hay que tener en cuenta que la mayora
de los trabajos publicados incluyen series muy pequeas de casos
(< 15), con escaso seguimiento, por lo que es difcil extraer recomen-
daciones teraputicas generales de validez contrastada [304, 324,
332-340].
LINFOMAS B Y T
Glucocorticoides en el tratamiento del LCP
Los Corticoides poseen un efecto linfoltico directo y producen espec-

taculares respuestas (40-85%) en los LCP, con rpida mejora de los sn-
tomas y disminucin del tamao de las lesiones visibles en TC/RM, aun-
que tras un perodo variable de tiempo el linfoma se reproduce de modo
invariable [341].
Como consecuencia, cuando exista la sospecha diagnstica de LCP debe
evitarse la administracin inicial de corticoides salvo en caso de hiper-
tensin endocraneal que pueda poner en peligro la vida del paciente y
proceder de modo urgente a la biopsia cerebral. Si fue inevitable su admi-
nistracin y las lesiones mejoraron de modo espectacular ghost
tumor el diagnstico ms probable es el de LCP (ver antes).
No estn bien establecidos ni la dosis, ni la duracin ptima ni el tipo de
glucocorticoide a emplear, extremos stos que deben estar guiados por las
condiciones neurolgicas del paciente. Debido a que las respuestas que pro-
ducen los corticoides son transitorias y a los numerosos efectos secundarios
de los mismos, nunca est indicado el tratamiento a largo plazo [341].
Tratamiento del LCP con radiaciones ionizantes
La radioterapia (RT) ha sido durante dcadas el tratamiento ms

empleado y sigue siendo considerada por muchos autores como parte
esencial de la teraputica estndar. Sin embargo, la RT como modalidad
aislada de tratamiento (o asociada a corticoides) slo consigue un 39% de
control local, a pesar de la administracin de dosis altas, y la mediana de
la supervivencia de los enfermos tratados no suele superar el ao, con
tan slo un 4% de pacientes vivos a 5 aos [342].
No estn establecidas las mejore pautas de irradiacin (campo, dosis
y fraccionamiento). La irradiacin holocraneal aislada o la holocraneal
con sobreimpresin de la zona afecta es superior a la RT aislada sobre la
lesin.
Las pautas ms citadas en la bibliografa son [334, 342, 343]:
RT aislada:
Campo: Holocraneal slo u Holocraneal + sobreimpresin:
Dosis: 45 (holocraneal slo) 25-30-40 + 15-10 (holocraneal +
sobreimpresin). Nunca superar 50 Gy.
LINFOMAS B Y T
300 LINFOMAS B Y T
RT asociada a Quimioterapia
QT que no atraviesa la barrera hematoenceflica (BHE): No
modificar dosis
QT que atraviesa BHE: Reducir dosis de RT hasta 35-40 (holo-
craneal) o 20 Gy (holocraneal) + 30 Gy (sobreimpresin).
La irradiacin craneoespinal slo estara indicada en aquellos casos

en los que la citologa del LCR fuera positiva y, por la causa que fuera,
no pudiera administrarse QT intratecal.
Tratamiento QT y Tratamiento combinado QT y RT
Debido a la quimiosensibilidad y quimiocurabilidad de los linfo-

mas sistmicos y la similitud histolgica entre ambos, es lgico pensar
que la QT deba tener algn papel en la estrategia teraputica de los LCP
[344].
Tratamiento combinado con QT con esquemas tipo LNH sistmico
El empleo de esquemas de QT similares a los utilizados en los LNH

sistmicos (CHOD o CHOP), previo a RT, producen una elevada toxici-
dad y unos resultados pobres en estudios multicntricos [345-347]. Ade-
ms, un estudio britnico aleatorizado entre RT y RT seguida de QT tipo
CHOP, demuestra la ausencia de beneficio de estos esquemas de QT en
el tratamiento de los LCP [348].
Por lo tanto, parece claro que los esquemas de QT que son estndares
en los LNH sistmicos, no tienen hoy ningn papel en los LCP, ya que no
prolongan la supervivencia con respecto a la RT sola y, adems, tienen
una gran toxicidad en estos pacientes. Por tanto, no deben emplearse
como parte de la estrategia global de tratamiento de los LCP [338, 344].
Tratamiento combinado con QT basada en metotrexate a dosis altas
El empleo del Metotrexate (MTX) a dosis altas fue introducido por

Ervin y Canellos para el tratamiento de los pacientes con LCP en reca-
da [349]. Desde entonces, se han publicado muchas pequeas series en
LINFOMAS B Y T
las que el MTX a dosis altas se emplea antes de la RT y con resultados

muy interesantes y claramente superiores a los que ofrece la RT aislada,
con mayor nmero de respuestas, medianas de supervivencia de hasta 45
meses y ms de un 20% de supervivientes a 5 aos [350, 351]. En una
extensa revisin crtica de la literatura [302], se demuestra que el factor
ms importante para la supervivencia de los LCP es el empleo de MTX a
altas dosis, con rescate de cido folnico, previo a la RT. El papel de la QT
intratecal no parece esencial cuando se emplean dosis de MTX superio-
res a 3 g./m2 [352].
Adems del MTX a dosis altas, otros frmacos que son activos en LNH
y que pueden atravesar la BHE se estn introduciendo en los esquemas
teraputicos en forma de poli-QT junto al MTX. Vincristina, procarbazi-
na, tiotepa, nitrosureas, tenipsido, y, sobre todo, arabinsido de citosi-
na, se estn empleando en los nuevos diseos teraputicos, sin que hasta
la fecha podamos conocer su contribucin real al pronstico de los pacien-
tes [353].
As pues, el tratamiento QT con MTX a altas dosis, previo a la irra-
diacin, ha supuesto un avance muy importante en el tratamiento de los
LCP. Aunque no existen estudios aleatorizados frente a la RT sola (y es
muy probable que nunca se puedan llevar a cabo, debido al escaso nme-
ro de LCP y la dificultad de reclutamiento que eso conlleva), parece claro
que el tratamiento con altas dosis de MTX ha supuesto una evidente
mejora del pronstico y es, a fecha de hoy, una parte esencial del trata-
miento de los LCP [344].
Tratamiento con QT sola (sin RT)
Al haberse demostrado la eficacia de la QT y al comprobar que los tra-

tamientos combinados se asocian a una toxicidad tarda muy discapaci-
tante, se estn empezando a utilizar esquemas que incluyen QT aislada,
sin RT, en los LCP, con buenos resultados.
MTX en monoterapia [354-356]; MTX ms Arabinsido de Citosina
[357] o esquemas de poliquimioterapia con MTX, vincristina, procarbazi-
na y tiotepa [358, 359] son algunos de los esquemas de publicacin
reciente, que consiguen elevadas tasas de respuesta, medianas de super-
vivencia superiores a 30 meses y muy escasa toxicidad a largo plazo. De
modo interesante, en los pacientes ancianos, que son los que ms riesgo
tienen de desarrollar neurotoxicidad tarda grave, la administracin de
LINFOMAS B Y T
302 LINFOMAS B Y T
MTX a dosis altas es factible, efectiva y no produce toxicidad tarda sig-

nificativa [360].
A la luz de estos resultados, en alguna de las revisiones recientes
comienza a recomendarse la utilizacin de QT aislada, reservando la RT
para los pacientes que no alcanzan la remisin completa, como el trata-
miento de eleccin de los LCP [361].
5.12.12. Toxicidad Tarda
La leucoencefalopata es una frecuente y temible complicacin tarda

tras el tratamiento de un LCP. Su incidencia es variable (5-36%), aunque
se sabe que el mayor riesgo lo tienen los enfermos de ms de 60 aos, en
los que esta neurotoxicidad puede aparecer hasta en un 100% de los
casos que sobreviven ms de dos aos. En los jvenes, el riesgo puede ser
del 30% entre los largos supervivientes. Adems, en muchos de los
pacientes que mueren durante el primer ao, no llega a objetivarse de
modo inequvoco la recada de la enfermedad. Tal es la magnitud del pro-
blema que, en ocasiones, el aumento de la supervivencia puede llegarse
a pensar que se produce a expensas de esta neurotoxicidad discapacitan-
te tarda. Todo ello contribuye al mal pronstico social de los LCP, ya que
del total de los enfermos, slo un 6% recuperar su vida laboral previa;
incluso entre los menores de 60 aos, la reincorporacin al trabajo ocurre
slo en el 20% de los casos [304, 362].
Las distintas formas de neurotoxicidad asociadas a los tratamientos
empleados en los LCP son [362]:
Neurotoxicidad asociada a la RT
Desde hace dcadas se conoce bien que la RT puede ser causa de tres
clases de neurotoxicidad: Aguda, Precoz y Tarda.
La neurotoxicidad aguda por la RT se produce durante su adminis-
tracin, es debida al edema cerebral transitorio y se controla bien con
corticoides.
La forma precoz aparece a las semanas o meses tras concluir la irra-
diacin. Se presenta clnicamente en forma de episodios prolongados de
apata/somnolencia, en ausencia de alteraciones neurolgicas focales. En
estos casos, el estudio histopatolgico de la biopsia cerebral muestra pla-
LINFOMAS B Y T
cas diseminadas de desmielinizacin y hemorragias petequiales en la

sustancia blanca. Suele ser un proceso transitorio, aunque en casos
extremos puede ser un cuadro progresivo y fatal.
Los casos de neurotoxicidad tarda asociada a la RT aparecen ms all
de los tres meses de haber finalizado la irradiacin (y hasta 10 aos despus
de completar sta). La forma ms conocida es la radioneuronecrosis, que se
caracteriza por la aparicin de alteraciones neurolgicas focales progresivas
y puede responder, o no, a los corticoides. Afecta al 5% de los pacientes
sometidos a irradiacin holocraneal y el riesgo de desarrollarla es propor-
cional a la edad, la dosis y el fraccionamiento recibido. Tambin es ms fre-
cuente cuando se emplea QT asociada y en aquellos pacientes que desarro-
llaron neurotoxicidad precoz y que alcanzaron una larga supervivencia.
Otra forma de neurotoxicidad tarda, de ms difcil caracterizacin es la
leucoencefalopata, secundaria a atrofia cerebral y que aparece en forma
de disfuncin cognitiva progresiva que conduce a la demencia o a formas
de psicosis orgnicas, alteraciones afectivas y estado confesional. No se
conoce bien su incidencia real, auque se sabe que la atrofia detectada por
TC o RM y las alteraciones cognitivas pueden estar presentes en un 30-
50% de los largos supervivientes que recibieron irradiacin holocraneal.
Neurotoxicidad asociada a la QT
La administracin intravenosa, intratecal (o ambas asociadas) de

MTX puede producir diversas formas de dao neurolgico, en general
muy raras:
Leucoencefalopata necrotizante diseminada. Es muy rara y se han

descrito casos aislados tras la administracin intraventricular de
MTX. Se produce por necrosis multifocal de la sustancia blanca,
produce disfuncin cerebral progresiva y suele ser de curso letal.
Meningitis asptica autolimitada (MTX intratecal).
Mielopata aguda-subaguda (MTX intratecal), con para o tetrapa-

resia rpidamente ascendente.
Encefalopata aguda transitoria, que cursa con un cuadro clnico de

confusin, somnolencia y signos focales. Suele resolverse de modo
LINFOMAS B Y T
304 LINFOMAS B Y T
espontneo en pocos das, aunque en algunos casos puede evolucio-

nar a atrofia cerebral, con disfuncin neurolgica persistente.
El Arabinsido de Citosina a dosis muy altas puede producir neuroto-

xicidad en el 10% de los pacientes y se presenta de forma tpica como un
sndrome cerebeloso, con ataxia y disartria. Slo en casos excepcionales
aparecen otros sntomas como desorientacin, letargia y episodios de
apnea. En la mitad de los casos pueden quedar secuelas. Tienen mayor
riesgo los enfermos de ms de 40 aos y los que presentan cifras eleva-
das de creatinina o fosfatasas alcalinas. La administracin intratecal
puede ser causa, muy rara pero posible, de mielopata irreversible.
Neurotoxicidad secundaria a los tratamientos combinados (QT + RT)
La complicacin neurolgica ms frecuente y, a la vez, la ms preocu-

pante, de los tratamientos combinados es la leucoencefalopata tarda. La
mayor parte de los casos y de las series estudiadas incluyen a pacientes que
recibieron tratamiento combinado, y aunque el cuadro clnico es indistin-
guible del que puede producir la RT aislada, si parece claro que los trata-
mientos en los que se asocia QT (fundamentalmente MTX a altas dosis) y
RT producen mayor nmero de secuelas neurolgicas tardas que aquella,
por un efecto neurotxico ms que aditivo. El sntoma ms comn es la pr-
dida de memoria, que progresa a ataxia e incontinencia urinaria y acaba en
forma de una demencia avanzada totalmente incapacitante [363, 364].
5.12.13. Seguimiento
No existen pautas de seguimiento universalmente recomendadas,

aunque se apunta a que las revisiones deben efectuarse cada 3-4 meses
durante los 3 primeros aos; cada 6 meses hasta los 5 aos y anualmen-
te a partir de entonces [304].
5.12.14. Tratamiento de Segunda Lnea
El LCP es una enfermedad muy grave y son pocos los candidatos a

recibir tratamientos de segunda lnea. Tras la recada, el pronstico es
LINFOMAS B Y T
ominoso en la mayora de los casos y la supervivencia media es de tan

slo 2 meses, siendo excepcionales los largos supervivientes [304].
No existen pautas de tratamiento estndar para estos casos. En aque-
llos tratados con QT aislada, la RT puede ser una opcin razonable. La
QT de segunda lnea no suele ser eficaz. Recientemente se han comuni-
cado resultados muy interesantes sobre el empleo de la QT intensiva con
soporte de progenitores hematopoyticos [365] y sobre la utilizacin de
nuevos frmacos, como la temozolomida [366] en esta situacin.
5.12.15. Tratamiento de los Pacientes con LCP y SIDA
Los pacientes con SIDA y LCP tienen unas caractersticas especficas

que dificultan, ms an si cabe, el tratamiento de su linfoma. En ellos, el
crecimiento del LCP es ms rpido, por lo que la urgencia diagnstica es
mayor. Ante la sospecha clnico-radiolgica de LCP en un enfermo con
SIDA conocido, debe realizarse un rpido diagnstico diferencial, sobre
todo en relacin a la toxoplasmosis cerebral. La puncin lumbar y citolo-
ga del LCR y el examen oftalmoscpico pueden aportar el diagnstico en
algunos casos. Pero cuando los hallazgos neurorradiolgicos son inusua-
les, la serologa para toxoplasma es negativa o cuando fracasa un trata-
miento antitoxoplasma de prueba nunca ms all de 7-10 das, debe
procederse a la biopsia cerebral estereotxica.
Una vez establecido el diagnstico de LCP, al decisin sobre su tra-
tamiento debe estar basada en varios factores: el estado general del
paciente (I. de Karnofsky > 60%), la extensin de la enfermedad (con
presencia o no de afectacin menngea), la situacin de comorbilidad
(infecciones oportunistas concurrentes), la opinin del paciente y el pro-
nstico global.
En general, los pacientes con SIDA y LCP son malos candidatos para
tratamientos agresivos, debido a la elevada toxicidad que en ellos se pro-
duce. De hecho, en todas las series, la mayora de los enfermos no pudie-
ron ser tratados con esquemas combinados y recibieron nicamente irra-
diacin cerebral, con una supervivencia media de tan slo 4 meses. Sin
embargo, en el subgrupo de pacientes que mantiene un estado general
aceptable y no tiene otras contraindicaciones, debe intentarse un trata-
miento agresivo multimodal, similar al empleado en los enfermos inmu-
nocompetentes, con el que pueden obtenerse resultados similares a los
alcanzados en esta poblacin [367].
CT/MR Sugestivos de LCP 306
Citologia LCR o
Evitar los Corticoides Examen Oftalmoscpico o
(si es posible) Biopsia Cerebral
Otros tumores del SNC Diagnstico no concluyente de LCP Diagnstico establecido de LCP
Corticoides previos No corticoides previos
Actuar segn tipo Suspender corticoides y Considerar otros

de tumor rebiopsiar cuando reapa- diagnsticos o Estudio de Extensin
rezcan las lesiones rebiopsiar
TRATAMIENTO DE PRIMERA LNEA TRATAMIENTO DE SEGUNDA LNEA
Pacientes 60 aos + IK 40% Pacientes > 60 aos + IK 40% RT Previa QT Previa con MTX
o o
Pacientes > 60 aos + IK > 60% Pacientes > 60 aos + IK 40
Considerar QT +/- Respuesta previa de No respuesta a QT o

QT con MTX a dosis altas +/- RT RT HOLOCRANEAL 45 Gy QT intratecal +/- RT larga duracin respuesta de corta
Cerebral Si afectacin ocular: RT sobre Espinal duracin
Si afectacin ocular: RT sobre rbitas
rbitas Si puncin lumbar + o RM
Si puncin lumbar + o RM sugestiva de afectacin menn- RT Holocraneal
Intentar nuevo trata-
sugestiva de afectacin menngea: gea: Considerar QT intratecal +/- QT intratecal
miento con MTX a
Considerar QT intratecal
LINFOMAS B
dosis altas +/- RT Espinal
Fig. 1. Linfoma primario del SNP (LCP) en pacientes inmunocompetentes.

Y
T
LINFOMAS B Y T
LINFOMAS B Y T
5.12.16. Recomendaciones Teraputicas. Gua de Prctica Clnica
Existen en la literatura un buen nmero de revisiones sobre la pro-

blemtica de los LCP, donde cada autor acaba por enunciar sus propias
recomendaciones teraputicas. Y aunque son relativamente coincidentes,
siempre existe una cierta dispersin en los criterios. Sin embargo, en los
LCP existe una Gua de Prctica Clnica (Guideline) promovida y aus-
piciada por el National Comprehensive Cancer Network de los EE.UU.
[334] que puede ser til como herramienta de trabajo diario; sin olvidar
que se trata de un gua orientativa y, por tanto, no cerrada a los avan-
ces que siguen producindose. El algoritmo resumido de dicha Gua de
Prctica Clnica se reproduce en la figura 1.
5.13. Otros Linfomas de Presentacin Extraganglionar
Han sido descritos linfomas primitivos de casi todos los rganos de la

economa, generalmente como casos aislados, ya que su rareza hace
imposible reunir series significativas.
El Linfoma Heptico primitivo se presenta a cualquier edad, aunque
la mayor parte de los menos de 100 casos descritos corresponden a hom-
bres por encima de los 50 aos. No es rara la existencia de enfermedades
hepticas previas y produce sntomas abdominales inespecficos. Histo-
lgicamente la mayora son linfomas agresivos de clulas grandes, aun-
que se han publicado casos de bajo grado que recuerdan a los MALT.
Fenotpicamente pueden ser tanto B (lo ms frecuente) como T. La evo-
lucin clnica es variable, pero en muchas series el pronstico ha sido sor-
prendentemente bueno para la mayor parte de los enfermos. No existe un
tratamiento establecido, pero en la mayor parte de los casos se utiliz
quimioterapia como parte del mismo [368-375].
El Linfoma de Ovario afecta mujeres de cualquier edad, con una sig-
nificativa proporcin de nias y adolescentes. Pueden adoptar cualquier
forma histolgica, desde linfomas muy agresivos tipo Burkitt (un 25%)
hasta linfomas foliculares, pero los ms frecuentes son los linfomas de
clulas grandes B. La sintomatologa es inespecfica y en ms de la mitad
de los casos la afectacin ovrica es bilateral y existe invasin de los
territorios vecinos (omento, trompas, ganglios). Revisten en general mal
pronstico, salvo los casos localizados, y en todos los casos se precisa de
tratamiento quimioterpico [376-380].
LINFOMAS B Y T
308 LINFOMAS B Y T
Los Linfomas de Cuello y Cuerpo de Utero y Vagina son, en su mayo-

ra difusos de clulas grandes, aunque pueden encontrarse otros subtipos
histolgicos, incluyendo formas foliculares e incluso plasmocitomas.
Afectan a mujeres de 20 a 80 aos, si bien son ms frecuentes en la 4-5
dcada y el motivo de consulta suele ser el sangrado vaginal, el dolor pl-
vico o la dispareunia. La mayor parte son localizados y su pronstico es
mejor que el de los casos ovricos. En los casos limitados al rgano de ori-
gen puede ser suficiente el tratamiento local (ciruga +/- radioterapia),
aunque generalmente se prefiere el tratamiento combinado con quimio-
terapia [379-383].
El Linfoma Primitivo del Tracto Urinario Inferior (Vejiga) es muy
raro, habindose descrito poco ms de 60 casos en la literatura. Afecta
con mayor frecuencia a las mujeres y la edad de presentacin ronda la 5
dcada de la vida. Los sntomas de presentacin son la hematuria y el
sndrome miccional y en muchos casos los linfomas se han producido
sobre vejigas con larga historia de cistitis crnica. La forma histolgica
ms frecuente es el linfoma de bajo grado de tipo MALT, aunque existen
casos de linfoma difuso de clulas grandes [380, 384-387].
El Linfoma de Prstata es una rara entidad que afecta a hombres de
40-70 aos de edad y que se presenta con sntomas de obstruccin urina-
ria. La mitad son linfomas de bajo grado y la otra mitad formas histol-
gicas difusas agresivas. El pronstico es malo en la mayor parte de los
casos publicados [388, 389].
Otros LNH extraganglionares, que han sido publicados como casos
prcticamente anecdticos, incluyen linfomas renales [390, 391], carda-
cos [392-394], de glndula suprarrenal [395-397], de ampolla de Vater
[398], de trquea [399, 400], de partes blandas [401-403], de laringe
[404], de vescula biliar [405], de epiddimo [406], de pncreas [407], de
duramadre [408, 409] y de nervio perifrico [410].
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LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO DE LOS LNH
1. INTRODUCCIN
A lo largo de las ltimas dcadas, los cambios producidos en la epide-

miologa global de las enfermedades han convertido al cncer en la pri-
mera causa absoluta de muerte en los pases desarrollados. Motivado por
este aumento de su prevalencia en nuestra sociedad, se ha generado un
enorme inters por la biologa y la investigacin clnica de las enferme-
dades neoplsicas y como resultado, se han incorporado progresivamen-
te nuevas armas teraputicas y se ha alcanzado una gran especializacin
de los profesionales. Todo ello ha tenido como consecuencia un notable
progreso en el tratamiento y, por tanto en el pronstico, de los pacientes
con cncer [1].
Si bien estos progresos todava distan mucho de ser satisfactorios para
el conjunto de los tumores [2], lo cierto es que estamos viviendo un
momento de continuos avances que permiten un moderado optimismo de
cara al prximo futuro [3].
Dentro de este horizonte de cambios, los LNH, que ya experimentaron
un cambio espectacular en las expectativas de curacin en el pasado
reciente, continan a la cabeza de las enfermedades en las que existen
posibilidades reales de mejora de los resultados en los prximos aos [4].
Es importante recordar que hace menos de 30 aos, los linfomas de
histologa agresiva eran considerados una enfermedad virtualmente
mortal, con una expectativa de vida inferior al ao [5] y que en la actua-
lidad, sin embargo, al menos el 50% de los pacientes alcanzan la curacin
definitiva y otros, al menos, una larga supervivencia libre de enfermedad
[6-9].
LINFOMAS B Y T
340 LINFOMAS B Y T
La gran cantidad de tipos histolgicos y formas de presentacin de los

LNH, y la ausencia de tratamientos de eficacia universal o estndares,
hace difcil la tarea de resumir en un captulo las lneas maestras del tra-
tamiento de los LNH. Pero en cualquier caso, s puede afirmarse que el
tratamiento de un paciente concreto siempre se abordar desde una pers-
pectiva individual y multidisciplinaria.
La estrategia teraputica global de los LNH depender de, al menos,
cinco factores: el subtipo histolgico; la edad del paciente; la extensin de
la enfermedad y otros factores pronsticos de la misma; el lugar anatmi-
co de presentacin y la experiencia del centro donde sea tratado el pacien-
te. Existen mltiples y magnficas revisiones de conjunto acerca del tra-
tamiento de los LNH en la literatura de los ltimos 20 aos [10-23].
Aunque la agrupacin de distintos tipos histolgicos, biolgicamente
diferentes, bajo un mismo epgrafe siempre resulte artificiosa, todava no
disponemos de tratamientos especficos para cada uno de ellos. Por este
motivo, al hablar del tratamiento de los LNH es necesario dividirlo en la
presentacin de aquellos grupos de linfomas o de pacientes cuyo trata-
miento tiene rasgos comunes. As, repasaremos la teraputica de los
LNH Indolentes, Linfomas de clulas del Manto, LNH Agresivos del
Adulto, LNH Agresivos del Anciano y LNH de muy alta malignidad. A
continuacin y en captulo aparte resumiremos el tratamiento de los
LNH que se presentan en pacientes inmunodeficientes (Linfomas asocia-
dos al Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida y Sndromes
Linfoproliferativos Postrasplante).
El objetivo del presente captulo no es ofrecer una gua teraputica
para los distintos tipos histolgicos y formas de presentacin de los LNH,
sino ms bien, el presentar una panormica lo ms completa posible y un
anlisis crtico sobre las alternativas teraputicas existentes y los resul-
tados que ofrecen. De hecho, no existen consensos avalados internacio-
nalmente por instituciones o grupos de expertos aplicables a estos
pacientes. Para nuestro pas, existe un libro de consenso donde pueden
encontrarse recomendaciones y algoritmos de decisin tiles en la toma
de decisiones para casos concretos [24].
2. TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS INDOLENTES
Bajo el epgrafe de Linfomas de Bajo Grado de Malignidad o Linfomas

Indolentes se agrupan aquellos subtipos histolgicos caracterizados por
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 341
una larga historia natural, un comportamiento clnico inicialmente poco

agresivo, una buena respuesta a los tratamientos oncolgicos y, por con-
tra, unas curvas de supervivencia progresivamente decayentes, sin apa-
rentes curaciones a largo plazo, salvo en los casos poco frecuentes que se
presentan en estadios localizados. Estos subtipos son: Linfoma
Linfoctico de Clulas Pequeas, Linfomas Foliculares y Linfomas B de
la Zona Marginal (Ganglionares y Extraganglionares). Los Linfomas de
clulas del Manto, inicialmente incluidos entre los Linfomas de Bajo
Grado, presentan una historia natural y un patrn de respuestas dife-
rente, por lo que es conveniente analizarlos por separado.
Aunque los Linfomas Linfocticos de Clulas Pequeas tienen por lo
general una supervivencia algo inferior a la de los Linfomas Foliculares
[25-28], las recomendaciones teraputicas son bsicamente coincidentes
[29-35], por lo que se tratarn en conjunto, aunque sealando las pecu-
liaridades donde las hubiere. Los linfomas foliculares con predominio de
clulas grandes (Grado 2 de la OMS) tienen un comportamiento menos
indolente y deben ser tratados siguiendo las pautas de los Linfomas
Agresivos del Adulto [36, 37].
2.1. Consideraciones Generales
El tratamiento de los linfomas de bajo grado, y especialmente el de los

linfomas foliculares que son el grupo ms numeroso, presenta todava
muchos aspectos no aclarados y sometidos a debate. Son neoplasias ini-
cialmente muy sensibles y que responden a una amplia variedad de tra-
tamientos oncolgicos (monoquimioterapia, poliquimioterapia, radiotera-
pia, anticuerpos monoclonales, inmunotoxinas, citoquinas, etc.), incluso
es posible conseguir respuestas completas con la administracin de
Vitamina D [38]. Sin embargo, la supervivencia global de los pacientes
apenas se ha modificado en los ltimos aos y la mayora siguen falle-
ciendo a consecuencia de su enfermedad [39, 40].
Para disear el plan teraputico de un paciente concreto han de tener-
se en cuenta los factores pronsticos de la enfermedad y una serie de
observaciones derivadas de la historia natural de estos tumores.
Tambin es importante conocer cul es el objetivo del tratamiento en
cada caso, qu relevancia tiene la calidad de la respuesta obtenida y cmo
se seleccionan los pacientes y se evala esta respuesta. La contestacin
a estas preguntas previas puede ayudarnos a entender las notables dife-
LINFOMAS B Y T
342 LINFOMAS B Y T
rencias que encontramos en la bibliografa sobre el tratamiento de los

linfomas de baja malignidad. Por ltimo, una cuestin de actualidad es
la valoracin de la Enfermedad Mnima Residual y sus implicaciones
pronsticas y teraputicas.
2.1.1. Factores pronstico
Los factores pronsticos de los linfomas de bajo grado han sido comen-
tados extensamente en el captulo correspondiente: edad, sntomas B,
estadio y carga tumoral, extensin de la infiltracin de la mdula sea,
infiltracin de rganos especficos, niveles de LDH y Beta-2-microglobuli-
na, son factores con valor pronstico contrastado [39, 40]. Otros factores
ms especficos de este grupo de linfomas, aunque de significado menos
claro, seran la proporcin de clulas grandes presentes (a mayor nmero
mayor agresividad clnica, pero mayor probabilidad de respuestas prolon-
gadas) [41]; el grado de folicularidad del patrn histolgico, esto es, la
existencia de reas difusas junto a las reas nodulares, para algunos de
peor pronstico [42], aunque no demostrado por otros [43]; la ausencia de
fibrosis interfolicular, que se asocia con peor evolucin [41]; el grado de
proliferacin celular [44] y algunas alteraciones citogenticas [45].
2.1.2. Historia Natural
La historia natural de los pacientes con linfoma de bajo grado no tra-

tados es bien conocida [46] y no se ha modificado hasta la fecha de mane-
ra notable con la introduccin progresiva de los tratamientos oncolgicos
modernos, al menos en trminos de supervivencia global [33, 36]. Por
ello, es importante recordar algunos hechos de la historia natural, que
sern importantes en el diseo del tratamiento [32]:
1. La transformacin histolgica hacia formas ms agresivas, cuyo

significado pronstico suele ser ominoso, ocurre con igual frecuen-
cia entre los pacientes tratados en el momento del diagnstico,
como en aquellos en los que se demora el inicio del tratamiento.
2. Un 15-30% de los pacientes con linfoma folicular no tratados, pre-

sentan remisiones espontneas. En la mayor parte de los casos
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 343
estas remisiones son parciales y de duracin variable, general-

mente inferior a 1-2 aos, aunque estn descritas remisiones com-
pletas mantenidas [47].
3. Los pacientes seleccionados por sus caractersticas de buen pro-

nstico, con estadios avanzados, en los que se demora el inicio del
tratamiento, tienen una supervivencia similar a la de aquellos que
son tratados desde el momento del diagnstico [46, 48, 49].
2.1.3. Objetivo del Tratamiento
Es indudable que el planteamiento teraputico no es el mismo en

pacientes muy ancianos o debilitados que en pacientes jvenes y sin
comorbilidad. Por ello, el objetivo que se pretenda conseguir con el trata-
miento depender en gran manera de los factores pronsticos de cada
paciente concreto. As, por ejemplo, los pacientes sin factores pronsticos
adversos tienen una supervivencia mediana que puede alcanzar, o inclu-
so superar, los 10 aos. Por tanto, en este caso y en pacientes mayores de
60 aos, posiblemente el objetivo deba ser ms la calidad de vida que la
calidad de la respuesta o la supervivencia global. Sin embargo, en pacien-
tes jvenes, o en aquellos pacientes con factores de alto riesgo (cuya
supervivencia mediana no supera los 3-4 aos), ser la supervivencia,
probablemente influida por la calidad de la respuesta, el objetivo a con-
seguir [50].
2.1.4. Calidad de la Respuesta al Tratamiento
Aunque en los trabajos ms antiguos se encontraron escasas diferen-

cias en la supervivencia en funcin de la calidad de la respuesta obteni-
da (Respuesta Completa RC o Parcial RP), los estudios ms
recientes han demostrado claramente una mayor supervivencia libre de
progresin y una mayor supervivencia global en los pacientes que alcan-
zan una verdadera RC clnica, en comparacin con aquellos que slo
alcanzan una RP [41, 50-52].
La importancia de alcanzar una RC Molecular (ver ms abajo) no ha
sido confirmada en estudios prospectivos, pero en el amplio anlisis
retrospectivo del grupo del MD Anderson se demuestra una mayor super-
LINFOMAS B Y T
344 LINFOMAS B Y T
vivencia para aquellos pacientes cuyo tratamiento consigue la desapari-

cin de las clulas de sangre perifrica que presentan reagrupamientos
del gen bcl-2 [53].
2.1.5. Seleccin de pacientes y Evaluacin de la Respuesta
En los enfermos con linfomas de bajo grado y estadios avanzados, el

porcentaje de RC que se obtienen con el tratamiento oscila entre el 25 y
el 85%, incluso con esquemas similares. Estas grandes diferencias pue-
den explicarse por los diferentes criterios seguidos en la seleccin de los
pacientes y por los modos de evaluacin de las RC. Por tanto, puede no
ser apropiado hacer comparaciones con series histricas de pacientes,
sobre todo si no se han seguido exactamente los mismos criterios.
Si en un estudio se excluyen los pacientes con enfermedad indolente
[54, 55], puede predecirse que el nmero de RC ser menor. Por el con-
trario, si se eligen pacientes con caractersticas favorables, como en el
trabajo del NCI [49], las RC y el intervalo libre de progresin ser mayor.
Otro factor de sesgo entre los diferentes estudios son los criterios con
los que se define la RC y las tcnicas utilizadas para demostrarla [56].
Simplemente la introduccin sistemtica de la TC o la realizacin de
biopsias de mdula sea mltiples puede cambiar el porcentaje de RC. Si
se emplean, por contra, los criterios de RC Molecular usando tcnicas de
alta sensibilidad como la Reaccin en Cadena de la Polimerasa (PCR),
pocos o ningn paciente alcanza una verdadera RC con los tratamientos
convencionales [57]. A este respecto, es de destacar que slo en fechas
muy recientes se ha conseguido un acuerdo de consenso para los criterios
de definicin de la respuesta en los LNH [58] (tabla I).
2.1.6. Enfermedad Mnima Residual
Al demostrarse que la traslocacin t(14;18), y el reagrupamiento del

oncogn bcl-2 que sta trae consigo, ocurre en la mayora de los linfomas
foliculares [59, 60] y que la aplicacin de la tcnica de la reaccin en cade-
na de la Polimerasa (PCR) permite su deteccin entre las clulas de la
sangre perifrica o de la mdula sea con una alta sensibilidad [61, 62],
disponemos de una tcnica de gran exactitud para valorar la presencia
de clulas portadoras de esta traslocacin en los pacientes tratados y en
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 345
TABLA I. Criterios de respuesta aplicables a los LNH

(consenso NCI-1999).
RESPUESTA COMPLETA:
Desaparicin completa de todos los hallazgos clnicos o radiolgicos de
enfermedad.
Ganglios iniciales > 1,5 cm. deben reducirse a 1,5 cm.
Ganglios iniciales 1,1 cm. y 1,5 cm. deben reducirse a 1 cm (o reduc-
cin > 75% del producto de los dimetros mayores).
Desaparicin de todos los sntomas relacionados con la enfermedad (si
existan previamente).
Normalizacin de las alteraciones bioqumicas atribuibles al LNH.
Demostracin de la normalidad de hgado, bazo y riones.
Mdula sea negativa para infiltracin por LNH.
RESPUESTA COMPLETA (No Confirmada):
Masa ganglionar residual > 1,5 cm (con reduccin previa > 75% del pro-
ducto de los dimetros mayores).
Presencia de ganglios individuales que previamente formarn una masa
confluente y que haya disminuido > 75% la suma del producto de los di-
metros mayores.
Mdula sea indeterminada.
RESPUESTA PARCIAL:
Disminucin 50% de la suma del producto de los dimetros de los 6 gan-
glios o masas mayores al diagnstico.
No aumento de tamao en ningn ganglio o en hgado o bazo.
Disminucin 50% de la suma del producto de los dimetros de los ndu-
los hepticos o esplnicos.
No aparicin de lesiones nuevas.
Cualquier otro rgano (con la excepcin de la afectacin nodular de hgado
o bazo) se considera Evaluable y No Medible.
ENFERMEDAD ESTABLE:
Respuesta menor a Respuesta Parcial, pero sin Progresin de Enfermedad.
RECADA DE LA ENFERMEDAD:
Pacientes en RC o RP que presentan:
Aparicin de cualquier nueva lesin.
Incremento 50% del tamao de cualquier lugar previamente afecto.
Incremento 50% del producto de los dimetros de cualquier ganglio
identificado previamente y de tamao > 1 cm en su dimetro menor, o
en la suma del producto de los dimetros si son varios ganglios.
PROGRESIN DE ENFERMEDAD:
Pacientes sin respuesta o en RP que presentan:
Incremento 50% del producto de la suma de los dimetros.
Aparicin de lesiones nuevas.
LINFOMAS B Y T
346 LINFOMAS B Y T
aparente RC clnica, a pesar de la variabilidad de sus resultados [63]. Es

lo que se ha venido en llamar Enfermedad Mnima Residual [64].
La deteccin de clulas con reagrupamientos de bcl-2 se ha demostra-
do en la sangre perifrica de los enfermos tratados y considerados en RC
[57]; en pacientes con estadios avanzados que llevaban ms de 10 aos
en RC [65]; en pacientes con estadios iniciales y en RC [66, 67] y en
pacientes no tratados [68].
Sin embargo, en el momento actual, no est totalmente aclarado el
significado clnico de la presencia de clulas circulantes portadoras de la
t(14;18). Se sabe que los tratamientos convencionales no son capaces de
producir RC moleculares [57]; pero existen largos supervivientes, sin
ningn signo de enfermedad, que presentan clulas bcl-2 positivas [65-
67]. Si a esto aadimos el hecho de la demostracin de clulas portado-
ras de la traslocacin en individuos sanos [69,70], no sabemos si la per-
sistencia de clulas bcl-2 positivas por PCR, en pacientes tratados y en
RC, es indicadora o no de la presencia de clulas linfomatosas.
A pesar de estos hechos, s parece apuntarse que la RC molecular
tiene significado pronstico. Aquellos pacientes que consiguen una RC
molecular, bien con quimioterapias agresivas o nuevas drogas [53, 71], o
bien con quimioterapia a altas dosis y soporte de progenitores hemato-
poyticos [72,73] presentan una mayor supervivencia, incluso una posi-
bilidad de curacin, frente a los que no la alcanzan.
Por todo ello, parece que el conseguir una remisin completa molecu-
lar es un objetivo deseable en los pacientes con linfoma folicular [74] y
que el seguimiento y monitorizacin de la enfermedad mnima residual
debe ser una prctica estndar en los mismos.
2.2. Tratamiento de los Linfomas Indolentes en Estadios Iniciales
El diagnstico de LNH de Bajo Grado en estadios I y II y sin grandes

masas u otros factores de riesgo es infrecuente, representando nica-
mente un 10-20% de los pacientes. En este caso, la opcin teraputica
ms importante parece ser la radioterapia (RT), por lo general en forma
de irradiacin nodal total o irradiacin de los campos afectos y adyacen-
tes. Aunque las series publicadas son heterogneas y muchas incluyen
pocos pacientes [75-79], son destacables las del Princess Margaret
Hospital [80-82], la de la Universidad de Stanford [83, 84], la del British
Nacional Lymphoma Investigation [85], la del Royal Marsden [86] y la
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 347
del MD Anderson [87, 88], con este tratamiento la mayora de los enfer-
mos alcanza la RC, con una supervivencia global a los 5 y 10 aos del 65-
84% y 66-68% respectivamente y con unas posibilidades de curacin defi-
nitiva del 40-50% a largo plazo. Las dosis recomendadas oscilan entre 30
y 40 Gy y la tendencia mayoritaria es la de irradiar campos regionales,
con sobreimpresin de las zonas afectas [89].
No est definitivamente aclarado el papel de la quimioterapia en el
tratamiento de estos estadios iniciales, ya que los datos disponibles son
aislados y escasos. Existen trabajos antiguos y sobre series limitadas de
pacientes donde los resultados con tratamiento combinado parecen ser
ligeramente superiores a la irradiacin aislada [90-93]. La mayor expe-
riencia publicada corresponde a la del MD Anderson, con 91 pacientes
tratados con radioterapia de campo afecto y quimioterapia (COP/CHOP-
Bleo), con la que se consigue una supervivencia libre de recada del 82%
a 5 aos y del 73% a 10 aos [94]. Existen tres estudios aleatorizados
europeos, de bajo poder estadstico, en los que se compar QT (CVP o
Clorambucilo) versus QT + RT, demostrando una mayor supervivencia
libre de recada para el brazo de tratamiento combinado, pero sin gran-
des diferencias en la supervivencia global [95-97].
Por tanto, y en ausencia de grandes estudios confirmatorios, no pue-
den hacerse recomendaciones definitivas sobre el uso de la QT en los
estadios precoces de los linfomas de bajo grado, debiendo acudir a la
experiencia del centro y a las caractersticas de cada paciente concreto.
Segn el profesor Coiffier, la radioterapia aislada slo estara indicada
en pacientes mayores con enfermedad localizada, debindose emplear
tratamiento combinado en todos los dems pacientes en estadios I-II
[98].

Avanzados
El diagnstico de los LNH de bajo grado en estadios avanzados es, con

mucho, la situacin ms frecuente en la clnica. Aproximadamente, el
15% son Estadios III y el 65% son Estadios IV. Como se ha comentado,
se trata de un grupo heterogneo, con factores pronsticos diversos, que
presentarn una historia natural diferente. Por una parte existe un
grupo de pacientes, generalmente ancianos, en el que la enfermedad se
comporta clnicamente con muy baja agresividad, de forma indolente
LINFOMAS B Y T
348 LINFOMAS B Y T
durante largos perodos de tiempo; y por el contrario, hay enfermos cuya

enfermedad es, sin embargo, considerablemente ms agresiva.
Por lo tanto, las cuestiones a plantear van desde la indicacin o no de
iniciar un tratamiento activo desde el momento del diagnstico, hasta la
eleccin del mejor tratamiento disponible.
2.3.1. Tratamiento Inicial versus WATCH and WAIT
Lo que en la actualidad parece una cuestin bastante clarificada, lleg

a motivar en el pasado un considerable debate entre alternativas terapu-
ticas contrapuestas, desde quienes defendan una postura conservadora,
de no tratamiento inicial (Watch and Wait) [99], hasta quines abogaban
por el uso precoz de tratamientos quimioterpicos muy agresivos [100].
De los dos grandes estudios prospectivos y aleatorizados que se realiza-
ron para dilucidar esta cuestin, el de la U. de Stanford [46, 48], y el del NCI
[36, 49], pueden extraerse las siguientes conclusiones: En ambos estudios,
los pacientes se seleccionaron en funcin de sus factores pronsticos favo-
rables y se compar la opcin de no tratamiento inicial (este se iniciaba ni-
camente cuando era imperativo por la progresin tumoral o por las compli-
caciones derivadas de la misma) frente al tratamiento precoz una vez
establecido el diagnstico. En este subgrupo de enfermos con enfermedad
indolente, el tratamiento precoz produce un mayor nmero de respuestas y
un mayor intervalo libre de progresin, pero la supervivencia global es simi-
lar. En fechas ms recientes, el grupo francs GELA ha comunicado unos
resultados muy similares al comparar de modo aleatorizado la observacin
frente a la monoquimioterapia con Prednimustina y frente al Interfern, en
pacientes con linfoma folicular de buen pronstico [101].
Por tanto, en aquellos enfermos de edad avanzada y con enfermedad
aparentemente poco agresiva, puede ser una opcin razonable el demo-
rar el inicio del tratamiento hasta que ste sea obligado por las circuns-
tancias de la enfermedad.
Ahora bien, la espera vigilante tambin plantea inconvenientes.
Probablemente el nmero de pacientes en los que pueda emplearse la
abstencin teraputica inicial sea escaso en nmero [102] y, adems, co-
existen otros problemas en los enfermos no tratados inicialmente.
Muchos de ellos se muestran afectados por el lento y constante aumento
del tamao de sus adenopatas, para lo que no reciben tratamiento algu-
no; y cuando finalmente se tratan, la probabilidad de respuesta es menor
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 349
y su comprometida reserva medular puede dificultar el tratamiento [103,

104].
En resumen, en la actualidad la mayor parte de los autores conside-
ran que la postura abstencionista slo puede estar indicada en pacientes
de edad avanzada, con linfoma folicular Grado I (sin un gran componen-
te de clulas grandes) y con factores pronsticos muy favorables. En el
resto de pacientes y especialmente en los ms jvenes, el tratamiento
activo debe ser iniciado desde el momento del diagnstico [23, 24, 64, 98,
105-108]. Una excepcin la constituyen los raros casos en los que el
paciente presentaba una sola adenopata y esta fue extirpada por com-
pleto; en ellos, el simple seguimiento, sin tratamiento activo, no compro-
mete la supervivencia a largo plazo [109].
2.3.2. Radioterapia en los Estadios Avanzados
Los linfomas de bajo grado son extraordinariamente sensibles a la

irradiacin. Por ello la radioterapia puede tener un papel significativo
como tratamiento paliativo y, tambin, como una parte ms del trata-
miento de intencin curativa inicial.
En situaciones de recadas limitadas a un rea ganglionar, persisten-
cia de enfermedad en zonas de grandes masas iniciales, dolor seo por
infiltracin, o compresin medular, la radioterapia es un tratamiento
paliativo rpido y eficaz que puede aportar largos perodos libres de pro-
gresin [23].
En la primera lnea del tratamiento de los estadios avanzados, en par-
ticular en el estadio III, existe alguna evidencia que indica el posible
papel curativo de la radioterapia aislada, generalmente en forma de irra-
diacin nodal total. Se trata de series seleccionadas de centros muy espe-
cializados, como la U. de Stanford [110, 111], la U. de Florida [112] o el
Medical College de Wisconsin [113, 114] y en sus resultados destaca la
existencia de ms de un 50% de pacientes vivos y sin recada a los 10
aos del tratamiento. Existe, adems, un nico estudio aleatorizado en el
que se compara la QT (CVP) frente a la misma QT ms RT (nodal total o
campo afecto) en pacientes con estadio III y IV en el que la superviven-
cia es superior en la rama de tratamiento combinado [115]. Sin duda se
trata de experiencias difcilmente reproducibles y la tendencia mayorita-
ria actual no defiende el uso de la radioterapia como modalidad aislada
de tratamiento en estos pacientes, aunque conviene recordar que la irra-
LINFOMAS B Y T
350 LINFOMAS B Y T
diacin puede ser una pieza importante en la estrategia teraputica glo-

bal [116].
2.3.3. Tratamiento quimioterpico de los linfomas indolentes
Una vez establecida la indicacin de iniciar tratamiento, la quimiote-

rapia es, segn el acuerdo general, el arma fundamental para el control
de los linfomas de bajo grado. Existen una amplia variedad de frmacos
QT con actividad demostrada, como los agentes alquilantes, los anlogos
de las purinas, los esquemas de poliquimioterapia clsicos (CVP/CHOP)
y las nuevas combinaciones.
Monoquimioterapia
La monoquimioterapia (monoQT) oral con agentes alquilantes

(Clorambucilo o Ciclofosfamida) fue el primer tratamiento sistmico
empleado y su utilidad se ha mantenido hasta nuestros das. Los clsicos
esquemas de Clorambucilo o Ciclofosfamida, solos o asociados a
Prednisona, consiguen un 30-80% de respuestas globales con una SLR de
unos 30 meses [117, 118], aunque el tiempo para lograr la respuesta es
muy largo (12 a 18 meses) y el tratamiento a largo plazo con alquilantes
aumenta considerablemente el riesgo de segundas neoplasias [119, 120].
Poliquimioterapia
Con la intencin de mejorar estos resultados surgi el uso de las combi-

naciones de varios frmacos. El esquema de poliquimioterapia (poliQT) ms
usado ha sido, sin duda, el rgimen CVP/COP (Ciclofosfamida, Vincristina
y Prednisona), que produce un 50-80% de respuestas globales (40% de RC);
resultados mejores que los ofrecidos por la monoQT en trminos de res-
puestas [121-123]. Sin embargo, los estudios realizados para comparar de
modo prospectivo la monoQT frente a la combinacin CVP, no demostraron
diferencias apreciables en la supervivencia global entre ambos tipos de tra-
tamiento [118, 124-126]. Es de destacar el estudio realizado por la U. de
Stanford comparando monoQT frente a CVP y frente a irradiacin extensa,
con similares resultados entre las ramas del estudio [127].
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 351
El empleo de combinaciones de poliQT ms agresiva que incluyen

antraciclinas (CHOP o similares) pareca ofrecer mejores resultados que
los esquemas tipo CVP, con un 60-80% de RC, en comparaciones histricas
[128-130]. Resultados igualmente optimistas, en trminos de respuestas y
rapidez en alcanzarlas, se han publicado al utilizar las combinaciones M-
BACOD [131], M-2 [132], COPP [118], NOSTE (Mitoxantrone y
Prednimustina) [34], o combinaciones an ms agresivas, como ProMACE-
CytaBOM [133], o el esquema alterante ATT del MD Anderson [71]. Sin
embargo, una vez ms, cuando se han realizado estudios comparativos pos-
teriores con la supervivencia global como objetivo, no se han conseguido
demostrar diferencias significativas con relacin a los esquemas menos
agresivos [51, 134-136]. Por ello es importante recordar que los resultados
de los estudios en fase II siempre deben acogerse con cautela [137].
En resumen, los esquemas de poliQT, y especialmente los que contie-
nen antraciclinas o mitoxantrone, son capaces de inducir un mayor
nmero de RC y en menor plazo de tiempo que la monoQT con agentes
alquilantes, aunque no modifican la supervivencia global. Por tanto, si el
objetivo del tratamiento en un paciente concreto es conseguir una mayor
SLP, y las caractersticas del paciente permiten suponer una buena tole-
rancia, probablemente estos esquemas sean los indicados. De hecho, en
los estudios ms recientes sobre pacientes con factores pronsticos adver-
sos se han utilizado esquemas tipo CHOP como tratamiento de induccin
[54, 55]. Por el contrario, en enfermos ancianos o con deteriorado estado
general, la mejor opcin contina siendo la mono QT o los esquemas tipo
CVP.
Anlogos de las purinas
Los nuevos anlogos de las purinas (Fludarabina, 2-

Clorodeoxiadenosina y 2-Deoxicoformicina) son los frmacos ms intere-
santes desarrollados en los ltimos aos para el tratamiento de los sn-
dromes linfoproliferativos de bajo grado de malignidad, aunque su
ubicacin en la estrategia teraputica global sigue sin estar definida.
La Fludarabina tiene un mecanismo de accin similar al del arabin-
sido de citosina. Tras varios procesos de metabolizacin acaba incorpo-
rndose a la cadena terminal del ADN e impide la sntesis de varios enzi-
mas clave para la sntesis y reparacin del ADN, como
adenosindeaminasa [138-142]. Esto explica su accin en las clulas en
LINFOMAS B Y T
352 LINFOMAS B Y T
divisin, pero no explica su actividad en las clulas en reposo, sobre las

que parece actuar mediante induccin de la apoptosis [143]. La dosis
recomendada, cuando se usa en monoterapia, es la de 25-30 mg/m2
durante 5 das, con ciclos cada 4 semanas.
La Fludarabina ha demostrado su actividad en la leucemia linftica
crnica y en los linfomas de bajo grado, siendo inactiva en los linfomas
agresivos y en otros tumores. En los LNH de bajo grado resistentes o en
recada, la fludarabina en monoterapia consigue un 31 a 38% de res-
puestas globales, con un ndice de RC del 4-18% [144-154]. Resulta inte-
resante el hecho que, en algunos trabajos, existan largos supervivientes
con RC molecular. La utilizacin en enfermos no tratados aporta mejores
resultados, con unas respuestas del 59-65%, de las cuales el 25-37% son
completas [155].
Estos resultados impulsaron el estudio de la fludarabina en combina-
cin con otros agentes citostticos. La asociacin de Fludarabina,
Mitoxantrone y Dexametasona (FND), desarrollada por el grupo del MD
Anderson [156-158], se muestra muy activa en segunda lnea (> 80% de R.
Globales y 47% de RC) en su propia experiencia. Resultados similares o
ligeramente inferiores han sido comunicados por otros grupos [159, 160],
aunque no son tan ptimos para Hiddemann y cols. [141], que obtiene tan
slo un 39% de respuestas con el mismo esquema. En todos los casos la
toxicidad hematolgica fue destacada. La supresin de la Dexametasona
(FN), para evitar toxicidad, no compromete los resultados [161, 162].
Cuando el esquema FND/FN se emplea en primera lnea se alcanzan hasta
un 76% de RC [163]. Otra combinacin de gran actividad es la formada por
Fludarabina, ciclofosfamida y dexametasona (FluCyD) [164, 165].
La utilidad de la fludarabina en la primera lnea de los linfomas foli-
culares se ha estudiado en dos estudios comparativos de los que se tienen
datos. La EORTC ha llevado a cabo un ensayo fase III de fludarabina
frente a un esquema CVP modificado, con resultados ligeramente supe-
riores en la rama de la fludarabina, aunque se trata de una comunicacin
preliminar [166]. Por su parte el grupo GELA, al comparar Fludarabina
frente a su esquema estndar (CHVP-Ifn), obtiene unos resultados cla-
ramente inferiores, en respuestas y en supervivencia para la fludarabina
[167]. Por ltimo, el ECOG lleva a cabo un estudio comparativo de
Fludara-Ciclofosfamida frente a CVP, del que todava no hay datos dis-
ponibles [168].
El principal efecto secundario de la fludarabina es la toxicidad hema-
tolgica, y en particular neutropenia, trombopenia y especialmente linfo-
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 353
penia. De especial trascendencia es el descenso prolongado de las clulas

T CD4+. Todo ello lleva asociado un riesgo no desdeable de infecciones
oportunistas [169].
En resumen, la fludarabina es un frmaco muy activo en linfomas foli-
culares, aunque no se ha podido definir con claridad cual es su ubicacin
(1. 2. lnea, monoterapia o combinacin). Con los datos disponibles
puede concluirse que la fludarabina no debe utilizarse en monoterapia en
primera lnea (falta por definir el papel de las combinaciones en el trata-
miento inicial), ni en segunda lnea en enfermos muy pretratados alta
toxicidad hematolgica o cuando se prevea la realizacin de quimiote-
rapia intensiva, por el riesgo de comprometer el rendimiento de las af-
resis [98].
La 2-Clorodeoxiadenosina (2-CDA) es un anlogo de la deoxiadenosi-
na que es resistente a la accin de la adenosindeaminasa y por este meca-
nismo se acumula en las clulas linfoides como metabolito citotxico.
Como la Fludarabina, parece inducir apoptosis en las clulas en reposo
[138, 140, 141, 170]. Las dosis utilizadas han sido variables y es un fr-
maco activo en el tratamiento de los LNH de bajo grado, con una activi-
dad significativa en los casos recurrentes, con un 43-75% de respuestas
globales [171-180]. En monoterapia y en pacientes no tratados previa-
mente induce un 50-88% de respuestas [181-184]. Al igual que con la
Fludarabina, se han ensayado combinaciones de 2-CDA con otros frma-
cos activos en linfomas de bajo grado, como mitoxantrone [185], ciclofos-
famida [186, 187], o ambos [188], con altas tasas de respuestas.
Ahora bien, la 2-CDA produce una importante toxicidad hematolgica
y un marcado y prolongado descenso de los linfocitos CD4+, que puede ser
causa de infecciones oportunistas [189, 190]. Esta toxicidad puede mini-
mizarse al disminuir las dosis de 2-CDA, sin comprometer su actividad
[191], aunque la experiencia es limitada.
Nuevamente, se trata de un frmaco indudablemente activo, pero de
difcil ubicacin en el tratamiento global de los LNH de bajo grado.
El tercer anlogo de las purinas que ha demostrado su utilidad en los
linfomas de bajo grado es la 2-Deoxicoformicina o Pentostatina, que es un
potente inhibidor de la adenosindeaminasa, lo que produce una dismi-
nucin del pool intracelular de deoxinucletidos y con ello una alteracin
de la replicacin y reparacin del ADN [138, 140, 141]. La Pentostatina
muestra una gran actividad en la tricoleucemia, aunque su eficacia en los
linfomas de bajo grado parece menor que la de Fludarabina y 2-CDA, con
slo un 17-25% de respuestas [192-194]. Su actividad es mayor en los lin-
LINFOMAS B Y T
354 LINFOMAS B Y T
fomas cutneos de clulas T [195, 196]. La mayor toxicidad es la mielo-

supresin y la linfopenia, con una reduccin prolongada de los linfocitos
CD4+ y CD8+, como ocurre con los otros anlogos de las purinas.
2.3.4. Interfern
Los interferones (IFN) son un grupo de glicoprotenas inducibles que

poseen una potente accin antiviral, antitumoral e inmunomoduladora.
El mecanismo de accin preciso de su efecto antitumoral es desconocido,
pero se atribuye a tres mecanismos: a) efecto antiproliferativo directo
sobre las clulas tumorales; b) induccin de un fenotipo ms diferencia-
do en dichas clulas, y c) activacin de las defensas inespecficas del
husped [197-203].
Los IFN han sido extensamente ensayados como tratamiento de los
LBGM, solos en monoterapia o en combinacin con agentes quimioter-
picos. Como agentes nicos, los IFN recombinantes Alfa producen apro-
ximadamente un 35-50% de respuestas objetivas, aunque la mayora de
las cuales son parciales y con medianas de duracin de las mismas
de entre 6 y 12 meses [204-208]. La dosis ms eficaz no ha sido comple-
tamente determinada; sin embargo, no parece existir una clara relacin
dosis-respuesta. Bajas dosis intermitentes (3-4,5 106 U. tres veces por
semana) obtienen respuestas similares que regmenes intensivos con
altas dosis [209].
El uso combinado de interfern y quimioterapia en el tratamiento de
los LBGM ha sido probado en varios ensayos [210]. La mayor parte de
estudios han asociado el IFN con monoquimioterapia con agentes alqui-
lantes, apuntndose una mejora en los resultados, con unas respuestas
globales de entre un 65 y un 80% [211-216].
La utilizacin de interfern junto con esquemas de poliQT como tra-
tamiento de primera lnea de los LBGM tambin ha sido explorada. Los
trabajos publicados con combinaciones de QT tipo CHOP ms IFN consi-
guen unas respuestas globales del 70-80%, con 20-30% de RC, en pacien-
tes con factores pronsticos adversos [54, 55].
El tratamiento con IFN, adems de inducir respuestas por s mismo,
es de utilidad en el tratamiento de los pacientes con LBGM al prolongar
de modo significativo el mantenimiento de las respuestas obtenidas por
la quimioterapia. En efecto, en todos los trabajos aleatorizados realiza-
dos, tanto en asociacin a monoQT como en asociacin a poliQT, se
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 355
demuestra que aquellos pacientes que reciben IFN alfa como manteni-
miento una vez alcanzada la remisin tienen una supervivencia libre de
recada (SLR) significativamente mayor que aquellos que no lo reciben.
Destacan los estudios italiano [213], britnico [215], del CALGB/ECOG
[217] y los grandes ensayos del ECOG [54, 218] y del GELA francs [55,
219], en los que se demuestra tambin un beneficio neto en la supervi-
vencia global. El grupo de trabajo del MD Anderson llega a similares con-
clusiones en sus comparaciones histricas [220]. Se han realizado ensa-
yos especficamente diseados para averiguar el papel del IFN en el
tratamiento de mantenimiento, como los trabajos de los grupos britnico
[215] alemn [221], mejicano [222] y de la EORTC [223] y, una vez ms,
se demuestra un beneficio claro en el intervalo libre de progresin en los
enfermos tratados con IFN. Por ltimo, dos estudios aleatorizados
recientes, del grupo SWOG [224] y del grupo ingls [225], no consiguen
demostrar beneficio alguno en los pacientes que reciben IFN de mante-
nimiento.
En resumen, y como se demuestra en el meta-anlisis de Rohatiner
[226] (que no incluye los dos ltimos estudios citados):
1. El tratamiento de mantenimiento con IFN Alfa, una vez alcanza-

da la respuesta con un tratamiento QT, prolonga de manera signi-
ficativa la supervivencia libre de progresin.
2. En algunos estudios se demuestra una ganancia neta en la super-

vivencia global, especialmente aquellos que han utilizado QT agre-
sivas que incluyen antraciclinas en la induccin, aunque en
muchos otros, los que emplean QT poco agresivas de inicio, no se
objetiva este beneficio.
3. La utilizacin conjunta de IFN y QT en la induccin, es decir, el

tratamiento concomitante desde el inicio, aunque es muy intere-
sante desde el punto de vista terico (mecanismos de accin dife-
rentes y toxicidades no coincidentes), no ha demostrado un claro
beneficio sobre el tratamiento con IFN limitado a la fase de man-
tenimiento, aunque el estudio del grupo francs GELA s que con-
sigue una mejora en este sentido.
Del conjunto de la informacin cientfica disponible, parece claro que el

IFN aporta un ligero beneficio en el tratamiento de los pacientes con LNH
LINFOMAS B Y T
356 LINFOMAS B Y T
de bajo grado. Sin embargo, el IFN es mal tolerado por algunos enfermos,
en tanto que otros no presentan toxicidad manifiesta. Por tanto, a efectos
prcticos, la valoracin de la calidad de vida es importante [227, 228].
Dicho de otro modo, parece prudente intentar la administracin de IFN
una vez alcanzada la respuesta, pero con un estrecho seguimiento de la
toxicidad, para suspenderlo en aquellos pacientes en los que la mala tole-
rancia al IFN no compense el beneficio que ste pueda aportar.
2.4. Tratamiento de la enfermedad recurrente
Resulta sorprendente que siendo los LBGM un grupo de enferme-

dades con una larga historia natural, en la que las recadas son la
norma y en las que es frecuente que un paciente concreto sufra mlti-
ples recidivas a lo largo de su vida y, por tanto, varios tratamientos
[229], existan escasas recomendaciones sobre el tratamiento de la
enfermedad recurrente en las revisiones de conjunto publicadas [9, 23,
29-36, 64, 98, 99, 105-108, 168, 230]. Encontramos en la bibliografa
centenares de trabajos en fase II que investigan nuevos frmacos o
nuevas modalidades teraputicas en enfermos con LNH de bajo grado
en recada, pero pocas recomendaciones sobre la prctica asistencial
correcta fuera del contexto de los ensayos clnicos.
Aunque es probable que la mejor asistencia consista precisamente en
incluir estos pacientes en ensayos clnicos, es evidente que ni todos los
centros pueden hacerlo de manera continuada, ni todos los pacientes
pueden tratarse en ese contexto. Por ello, es preciso analizar las orienta-
ciones teraputicas de este amplio nmero de pacientes. A falta de reco-
mendaciones generales, ser nuevamente la experiencia del centro la que
ayude a encontrar las respuestas a estas preguntas.
Los enfermos con LBGM en recada constituyen un grupo todava ms
heterogneo, si cabe, que aquellos cuya enfermedad acaba de ser diag-
nosticada y existe una enorme cantidad de alternativas teraputicas dis-
ponibles, por ello la interpretacin de los resultados publicados y su tras-
lacin a los casos concretos puede ser dificultosa [32, 231].
Del conjunto de los pacientes con LBGM, menos del 25% permanecen
libres de progresin a los 10 aos del diagnstico. Por tanto, al menos un
75% necesitarn tratamientos de segunda lnea. Hay que tener en cuen-
ta que la supervivencia despus de la primera recada es inferior a 5 aos
[229] y que aunque los tratamientos de rescate pueden obtener ms de
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 357
un 50% de respuestas, la duracin de estas segundas remisiones no suele

superar el ao. La edad en el momento de la recada, el nmero de tra-
tamientos previos y la respuesta alcanzada con el primer tratamiento
son factores pronsticos reconocidos. Los pacientes que alcanzan una RC
de larga duracin con el tratamiento inicial respondern mejor a los
esquemas de rescate. En los enfermos ms jvenes parece ms difcil con-
seguir segundas RC, por lo que en ellos puede estar justificado el empleo
de tratamientos experimentales intensivos [232-234].
Los factores que deben tenerse en cuenta para decidir el tratamiento
en el momento de la recada incluyen la edad del paciente y, por tanto, el
objetivo del tratamiento (paliativo o radical), los tratamientos recibidos
con anterioridad y la existencia o no de una transformacin histolgica.
La primera cuestin a recordar es la absoluta necesidad de biopsiar
todas las recadas que se produzcan, siempre que ello sea tcnicamente
posible. Probablemente el factor ms importante en la decisin terapu-
tica a tomar sea la existencia o no de una transformacin histolgica y
para ello es imprescindible disponer de nuevo material para estudio his-
topatolgico.
2.4.1. Tratamiento de Rescate de Intencin Paliativa
En los pacientes en los que el objetivo del tratamiento sea paliativo

(pacientes ancianos o con mal estado general, recadas sucesivas, reca-
das post-QT intensiva...) y no exista transformacin histolgica, el trata-
miento de rescate con esquemas similares a los usados en primera lnea
puede producir nuevas respuestas. El empleo juicioso de regmenes alter-
nativos de baja toxicidad puede ser una buena opcin a considerar: CVP
en pacientes tratados previamente con Chl-Pred (Clorambucilo-
Prednisona) o viceversa; NOSTE (Mitoxantrone-Prednimustina) tras
CVP o Chl-Pred.
En pacientes con estado general conservado y con mayor expectativa
de vida, pero no candidatos a tratamientos de intencin radical (por
ejemplo: paciente de 70 aos, sin patologa concomitante y tratado pre-
viamente con CVP) el uso de esquemas con antraciclinas (CHOP o simi-
lar) puede ofrecer buenos resultados.
En este grupo tambin puede considerarse la posibilidad de utilizar
anlogos de las purinas, en monoterapia o combinadas con otros frma-
cos (ver apartado 2.3.3).
LINFOMAS B Y T
358 LINFOMAS B Y T
2.4.2. Tratamiento de Rescate de Intencin Radical
En el grupo de pacientes sin transformacin histolgica y candidatos

a tratamientos de intencin radical o curativa (enfermos ms jvenes y
con estado general conservado), las alternativas teraputicas ms
empleadas consisten en la administracin de tratamientos QT agresivos
seguidos o no de QT intensiva con soporte de progenitores hematopoyti-
cos [235].
Los esquemas de QT, que podramos denominar agresiva, que se
emplean como tratamiento de rescate en los LNH de bajo grado en reca-
da son bsicamente los mismos que se emplean en los linfomas agresi-
vos. De hecho, la mayor parte de las publicaciones en las que se descri-
ben esquemas de rescate, incluyen tanto pacientes con histologas
agresivas como LNH de bajo grado. Los ms empleados son los esque-
mas desarrollados por el grupo del MD Anderson, como las combinacio-
nes MINE [236] (Mesna-Ifosfamida, Mitoxantrone y Etopsido), DHAP
[237] (Dexametasona, altas dosis de Ara-C y Cisplatino) o E-SHAP [238,
239] (Etopsido, Metilprednisolona, altas dosis de Ara-C y Cisplatino), o
esquemas similares diseados por otros grupos, como el IAPVP-16 [240];
que consiguen ms de un 50% de respuestas globales, la mitad de las
cuales son RC. Normalmente se prefiere utilizar estos esquemas cuando
el paciente va a ser incluido en un programa de QT intensiva. En este
caso la administracin de 2-3 ciclos es suficiente, aprovechando la recu-
peracin del nadir hematolgico para la afresis de progenitores hema-
topoyticos.
Cuando por razones de edad o de comorbilidad la QT intensiva no
pueda ser contemplada, una alternativa muy interesante consiste en la
administracin de las nuevas combinaciones de anlogos de las purinas,
en especial fludarabina, con mitoxantrone o ciclofosfamida, como se ha
comentado ms arriba [156-162, 164, 165].
2.4.3. Tratamiento de las Recadas con Transformacin

Histolgica
En el curso evolutivo de los LNH de bajo grado, la recada de la enfer-

medad con progresin hacia formas histolgicas agresivas es un hecho
frecuente. La incidencia de la transformacin histolgica depende de la
frecuencia en que se realizan nuevas biopsias, de la definicin empleada,
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 359
de la duracin del seguimiento y de la poblacin de pacientes en obser-

vacin [241]. En los estudios de la U. de Stanford, esta eventualidad
sucede en un 26 a 60% de los pacientes [46], aunque se encuentran cifras
ms altas en series autpsicas [242]. La progresin histolgica es inde-
pendiente de los tratamientos previos recibidos por el enfermo y tiene,
por lo general, un pronstico muy malo, con medianas de supervivencia
que no superan el ao [243-245].
Sin embargo, el pronstico no es adverso de forma uniforme, de tal
modo que una pequea proporcin puede tener una larga supervivencia,
especialmente aquellos con enfermedad limitada y escasa exposicin a
tratamientos previos [246]. El tratamiento indicado en los casos de trans-
formacin histolgica es la QT con esquemas agresivos que incluyan
antraciclinas (CHOP o similar) con el posible apoyo de la RT en casos
limitados. La QT intensiva con trasplante autlogo en el tratamiento de
esta complicacin ha dado buenos resultados en la experiencia del Dana
Farber [247, 248] y del St. Bartholomiews [249], y menos satisfactorios
en la experiencia de la U. de Nebraska [250]. Por lo tanto, en casos selec-
cionados, la administracin de QT intensiva como consolidacin de la res-
puesta puede ser una opcin razonable [252].
2.5. Tratamientos Intensivos con Soporte de Progenitores

Hematopoyticos
Debido a que las respuestas alcanzadas con los esquemas de segunda

lnea se siguen casi invariablemente de nuevas recadas y muy pocos
pacientes consiguen largas supervivencias libres de enfermedad, muchos
grupos de trabajo han explorado el potencial efecto curativo de los trata-
mientos intensivos con soporte de progenitores hematopoyticos en los
linfomas de bajo grado.
Sin embargo, resulta poco comprensible como a pesar de los innume-
rables trabajos publicados y de los miles de enfermos trasplantados, no
conozcamos con exactitud en el momento actual el valor real de la QT
intensiva en estos pacientes.
Entre las observaciones crticas a los tratamientos intensivos, cabe
recordar que la propia historia natural de los LNH de bajo grado obliga
a observar largos perodos de seguimiento para demostrar beneficios en
la supervivencia global (que hasta la fecha ningn tratamiento ha modi-
ficado de manera sustancial), y las publicaciones disponibles son muy
LINFOMAS B Y T
360 LINFOMAS B Y T
heterogneas y no siempre cuentan con un tiempo de observacin sufi-

ciente. La segunda es la ausencia de estudios aleatorizados que compa-
ren la QT intensiva con tratamientos ms estndares. Por ltimo y muy
importante es el sesgo de seleccin de todos estos estudios, al incluir ni-
camente pacientes jvenes, excluyendo con ello a la mayor parte de
pacientes con linfomas de bajo grado [251-257].
En cualquier caso, el entusiasmo inicial sobre esta forma de trata-
miento ha conseguido algo importante, cambiar nuestros modos de pen-
sar; ya que por primera vez se comenz a hablar de tratamientos poten-
cialmente curativos para los LNH de bajo grado [258].
La mayor parte de los trabajos de tratamiento mieloablativo se han
realizado sobre pacientes con enfermedad recidivante o refractaria, y
han utilizado como rgimen de acondicionamiento la asociacin de
Ciclofosfamida a altas dosis e Irradiacin Corporal Total [259-266].
Tambin se ha empleado como acondicionamiento la QT sola, sin irra-
diacin, sin observarse diferencias significativas [265-269]. En general,
los resultados son interesantes, con un 30-70% de pacientes libres de
recada a los 3-4 aos del tratamiento, cifras superiores a las esperables
en esta poblacin de pacientes. Si bien en algunos estudios se demuestra
una mayor SLR que en sus controles histricos con caractersticas simi-
lares [260, 262-264, 270], en otras series la evolucin a largo plazo de los
pacientes no es diferente de la obtenida con tratamientos convencionales
[271, 272]. Por lo tanto, aunque existen largos supervivientes libres de
enfermedad, todava no est bien definido qu subgrupo de pacientes
puede beneficiarse de los tratamientos intensivos, al menos en trminos
de supervivencia global [257, 273].
Otro campo de estudio actualmente en desarrollo, en relacin a los tra-
tamientos intensivos, consiste en la aplicacin de los mismos en fases pre-
coces de la enfermedad, como consolidacin de la primera respuesta com-
pleta. En los trabajos publicados se observa una tendencia al aumento de
la SLR, aunque se siguen observando recadas precoces y la superviven-
cia global no parece diferente a la de los controles histricos [274-278].
Existen dos estudios aleatorizados, llevados a cabo por el grupo GELA y
por el grupo alemn, cuyos resultados definitivos no se conocen todava.
Los resultados preliminares, con un corto seguimiento, comunicados por
el German Low Grade Lymphoma Study Group, apuntan una mejora del
tiempo a la progresin para los pacientes que reciben QT intensiva como
consolidacin de la respuesta inicial, pero no se aprecian, por el momen-
to, diferencias significativas en la supervivencia global [279].
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 361
Dada la frecuencia con que los linfomas de bajo grado invaden la mdu-
la sea, se ha prestado un gran inters al tratamiento ex vivo de la mdu-
la sea para eliminar, o disminuir al mximo, las posibles clulas linfoma-
tosas contaminantes. Los dos grupos de trabajo ms activos en este campo,
el del Dana Farber Cancer Institute y el del St. Bartholomews Hospital,
trabajando de forma conjunta, han ensayado la eliminacin de las clulas
B de la mdula por medio de anticuerpos monoclonales, con resultados
favorables [72, 259, 260, 262, 280]. De hecho, parece demostrarse que los
pacientes que se trasplantan con una mdula sea libre de clulas bcl-2+
detectadas por PCR tienen una SLR mayor [72]. Sin embargo, parece ser
que ningn mtodo (eliminacin de clulas B o seleccin positiva de clu-
las CD34+) es completamente eficaz en la eliminacin total de las clulas
bcl-2+, aunque es posible que la reinfusin de un nmero muy bajo de ellas
sea un factor importante [250, 281, 282]. Por contra, se han comunicado
varios trabajos en los que no se realiza tratamiento ex vivo (purging) de
la mdula sea o de la afresis de sangre perifrica y los resultados no
parecen diferentes [250, 263, 265, 283], por lo que no se conoce bien el
papel que pueda jugar el purgado de la fuente de rescate hematopoytico.
Otra posibilidad interesante, actualmente en estudio, es el purgado in vivo
mediante la administracin de anticuerpos monoclonales (Rituximab) al
paciente en las semanas previas al trasplante.
Sobre bases tericas y sobre la experiencia acumulada en el trata-
miento de las leucemias [284], la bsqueda de un posible efecto injerto
contra linfoma [285] ha estimulado a algunos investigadores a realizar
trasplante alognico en los pacientes con LNH de bajo grado [286].
Aunque los pacientes sometidos a este procedimiento son altamente
seleccionados y la informacin de que se dispone es escasa, parece que
con este tipo de trasplante se reduce el nmero de recadas, en relacin
al trasplante autlogo [287-289]. Pero a pesar de ello, esta ventaja est
anulada por la gran mortalidad relacionada con el trasplante alognico
(20-40%), lo que hace que la supervivencia sea, al final, similar que con
el trasplante autlogo, tal y como ocurre en los linfomas agresivos [290].
Un anlisis comparativo reciente entre trasplante singnico, alognico y
autlogo pone en duda la existencia de un fenmeno injerto contra linfo-
ma, al no encontrar diferencias entre el resultado de los trasplantes sin-
gnicos y los alognicos [291].
Un mtodo nuevo de trasplante alognico que podra demostrar una
mayor utilidad que los ensayados hasta ahora es el mini-alo o tras-
plante alognico no mieloablativo. Su principal ventaja terica es su
LINFOMAS B Y T
362 LINFOMAS B Y T
menor toxicidad y aunque la experiencia publicada es pequea, los resul-

tados preliminares son prometedores [292, 293].
En cualquier caso y en el momento presente, el trasplante alognico
sigue siendo un tratamiento experimental y no puede recomendarse en
la prctica habitual [257].
Como conclusin, podemos decir que el tratamiento intensivo con
soporte de progenitores hematopoyticos puede prolongar el intervalo
libre de enfermedad en una pequea proporcin de pacientes con LNH de
bajo grado, aquellos cuya edad permita el procedimiento y que tengan
poca masa tumoral en el momento del mismo. No obstante, todava no
est aclarado si puede obtenerse un beneficio neto en la supervivencia
global de los pacientes [257].
2.6. Anticuerpos Monoclonales en el tratamiento de los

linfomas de Bajo Grado
El descubrimiento de tratamientos que posean una alta especificidad

contra las neoplasias ha sido siempre un objetivo terico de la investiga-
cin contra el cncer. Por ello la inmunoterapia, como tratamiento que
puede actuar selectivamente contra las clulas tumorales, se ha venido
ensayando desde hace dcadas contra diferentes tipos de tumores, aun-
que con resultados siempre modestos o marginales. Sin embargo, los
importantes avances en la biologa molecular de los LNH y la identifica-
cin de diversos antgenos especficos, ha convertido a los LNH en las pri-
meras neoplasias en las que la inmunoterapia especfica es ya una reali-
dad en el arsenal teraputico [294].
Uno de los mayores problemas que presentan los tratamientos con-
vencionales contra el cncer quimioterapia y radioterapia es el estre-
cho ndice teraputico entre las clulas normales y las neoplsicas, que
comparten el 99% de su dotacin gentica y de su expresin fenotpica.
Los anticuerpos monoclonales (AcMo) aprovechan esta pequea diferen-
cia y permiten atacar y destruir stas sin daar aqullas, cumpliendo, al
menos en parte, el viejo sueo de Ehrlich de la Bala Mgica [295].
Adems de los problemas de tipo tcnico para conseguir grandes can-
tidades de AcMo, que se resolvieron a partir de 1975 con el descubri-
miento de la tecnologa del hibridoma [296], las razones que pueden alte-
rar la actividad de los AcMo y que limitaron su eficacia inicial en la
clnica son [294]:
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 363
Heterogeneidad de la expresin del Ag. por las clulas diana.

Existencia de clulas variantes que no expresan el Ag. (expresin
antignica incompleta del tumor).
Inaccesibilidad de las clulas diana al AcMo.
Unin del AcMo administrado a los Ag. circulantes liberados por el
tumor.
Baja especificidad del AcMo.
Fallo en los mecanismos efectores citotxicos del husped.
Reaccin cruzada con los tejidos normales que expresan el Ag.
Inmunogenicidad de los AcMo de origen murino.
Los mecanismos por los que los AcMo ejercen su accin antitumoral,
aunque no conocidos por completo, se basan en la accin directa por blo-
queo funcional y muerte de las clulas dianas, por un efecto antiprolife-
rativo directo y por un efecto inductor de apoptosis. Adems, pueden
emplearse tambin como vehiculadores de sustancias (frmacos, toxinas
o radioistopos) que actuarn sobre las clulas a las que son transporta-
das por el AcMo [294].
Los Linfomas No Hodgkinianos (LNH) son un grupo de tumores ideal
para el empleo de AcMo debido a su mayor y ms constante clonalidad y
a que la expresin fenotpica de los linfocitos y de los LNH est mejor
caracterizada. Existen mltiples revisiones de conjunto sobre el papel de
los AcMo en el tratamiento de los LNH en la literatura reciente [297-308].
Los AcMo se estn ensayando en el tratamiento de los LNH en forma
de anticuerpos nativos o en forma de inmunotoxinas y radioinmunocon-
jugados.
2.6.1. Rituximab
El rituximab (Mabthera), un AcMo anti-CD20, es el AcMo mejor

estudiado y sobre el que existe ya un importante volumen de informacin
cientfica disponible.
Cuando se emplea en monoterapia, la dosis recomendada en los estu-
dios fase I es de 375 mg/m2 cada 7 das por cuatro dosis [309, 310].
Al ser administrado de este modo en la segunda lnea de tratamiento
de los LNH de bajo grado consigue un 50% de respuestas objetivas, con
una mediana del tiempo a la progresin superior al ao y con un perfil de
tolerancia muy favorable [311-313]. Al parecer la respuesta guarda rela-
LINFOMAS B Y T
364 LINFOMAS B Y T
cin con los niveles sricos alcanzados con la administracin del AcMo
[314]. La administracin ms prolongada de Rituximab (6 u 8 dosis, en
lugar de las 4 dosis estndar) puede mejorar algo el nmero de respues-
tas [315, 316], aunque todava no hay estudios comparativos en este sen-
tido. Aquellos pacientes que respondieron a Rituximab, pueden volver a
recibir el AcMo cuando progresan de nuevo, y ms de la mitad de ellos
volvern a responder [317]. Debido a su escasa toxicidad, Rituximab
puede asociarse a interfern [318] o al tratamiento quimioterpico [319],
consiguiendo unos resultados superiores a la monoterapia en enfermos
en recada en los estudios preliminares.
En estos LNH, Rituximab se ha ensayado tambin como tratamiento
de primera lnea. As, en monoterapia se han publicado unas respuestas
globales del 75% en pacientes con baja carga tumoral [320, 321]; y cuan-
do se emplea asociado a quimioterapia tipo CHOP, los resultados publi-
cados son espectaculares, con ms de un 90% de respuestas globales y un
55% de RC [322]. Tambin se estn ensayando combinaciones de
Rituximab con mitoxantrone, ciclofosfamida y prednisolona [323] y con el
esquema FND (Fludarabina, mitoxantrone y dexametasona) [324].
Otro aspecto interesante del tratamiento con Rituximab es que es
capaz de inducir un alto porcentaje de remisiones moleculares [325].
Existen en el momento presente varios ensayos clnicos multicntricos
internacionales que intentan demostrar la superioridad del tratamiento
combinado (quimioterapia ms Rituximab), frente al tratamiento estn-
dar, en la primera lnea de tratamiento de los linfomas foliculares.
2.6.2. Campath 1-H
El Campath 1-H en un AcMo anti-CD52, que es un antgeno que est

presente en ms del 95% de los linfocitos circulantes, tanto B como T.
Aunque se muestra activo en el tratamiento de la Leucemia Linftica
Crnica, sus resultados en los LNH de bajo grado son mucho ms modestos
que los obtenidos por rituximab y su toxicidad no es desdeable [326-330].
2.6.3. Inmunotoxinas y Radioinmunotoxinas
Debido a la baja citotoxicidad intrnseca de los AcMo no conjugados se

ha intentado mejorar su efecto antitumoral creando AcMo conjugados
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 365
con toxinas naturales (inmunotoxinas) o con radioistopos (radioinmuno-

toxinas) [331, 332].
Se han desarrollado inmunotoxinas a partir de varias toxinas natura-
les; las ms empleadas han sido la ricina, la toxina diftrica y la exotoxi-
na A de las Pseudomonas. Los resultados teraputicos son todava preli-
minares, generalmente fases I y II, y no son muy llamativos, aunque se
han observado remisiones ocasionales en pacientes refractarios a mlti-
ples tratamientos, en los cuales es muy difcil conseguir respuestas. La
toxicidad ms observada ha sido la heptica y la retencin de lquidos
[333-337]. Existen inmunotoxinas ya aprobadas para el tratamiento de
algunos tipos especficos de linfomas, donde son ms activas, como el
DAB389lL2 (Ontak) en los linfomas cutneos T [338]. En otra lnea de
investigacin interesante, las inmunotoxinas han sido utilizadas
de modo adyuvante en pacientes en RC o con enfermedad mnima resi-
dual tras trasplante autlogo de mdula sea [339]. En tres de cuatro
pacientes el tratamiento con inmunotoxinas consigui la desaparicin de
las clulas bcl-2+ que persistan tras el trasplante RC Molecular. La
asociacin de quimioterapia e inmunotoxinas ha demostrado ser una
opcin factible y eficaz y podra llegar a tener algn papel en el trata-
miento de algunas formas de LNH [340].
Los radioinmunoconjugados, esto es, la unin de AcMo a istopos
radioactivos, son otra de las nuevas formas de inmunoterapia en desa-
rrollo y presenta algunas ventajas tericas con respecto a los AcMo no
conjugados y las inmunotoxinas. En primer lugar, la emisin radiactiva
de los istopos puede producir citotoxicidad en clulas que no expresen
los antgenos diana pero que se encuentren en las proximidades de las
clulas que los expresen y sobre las que se fijar el AcMo; clulas que de
otro modo no seran atacadas. En segundo lugar, a diferencia de las
inmunotoxinas, no se precisa que las radioinmunotoxinas se introduzcan
en el interior de la clula para actuar.
Existen dos radioinmunoconjugados que se encuentran en fases avan-
zadas de su desarrollo clnico y que estarn disponibles para su aplica-
cin asistencial en el futuro inmediato: 131I-B1-Tositumomab y 90Y-2B8-
Ibritumomab.
El 131I-B1-Tositumomab (Bexxar) es un radioinmunoconjugado que
utiliza un AcMo anti-CD20 y que ha sido ensayado con buenos resulta-
dos, tanto a dosis mielosupresoras que requieren soporte con progeni-
tores hematopoyticos, como a dosis no mieloablativas. Al utilizar Yodo
como radioistopo se precisa de su administracin en unidades especia-
LINFOMAS B Y T
366 LINFOMAS B Y T
les de Medicina Nuclear. Los resultados a dosis no mielosupresoras son

interesantes, con un 57-97% de RO, aunque tiene mayor toxicidad que
Rituximab [341-343]. El empleo de radioinmunoconjugados a dosis altas
y con soporte de progenitores hematopoyticos ha producido unos resul-
tados espectaculares en la experiencia del grupo de Seatle [344, 345].
Por su parte, 90Y-2B8-Ibritumomab (Zevalin) es otro radioinmuno-
conjugado, pero al emplear Ytrio como emisor radiactivo (de vida media
ms corta que el Yodo) puede administrarse en rgimen ambulatorio. Se
ha publicado una elevada actividad en LNH de estirpe B (67-80% de RO)
[346-348] y los resultados preliminares de un estudio comparativo entre
Rituximab y Rituximab ms Ibritumomab son favorables a la combina-
cin de ambos AcMo [349, 350].
2.6.4. Anticuerpos Anti-idiotipo y Vacunas Anti-idiotipo
Debido a que un clon de clulas linfomatosas expresa en su superficie

una molcula de inmunoglobulinas especfica de ese clon, se pueden
generar anticuerpos contra la regin variable de la molcula de esa
inmunoglobulina el idiotipo. Estos AcMo son denominados anticuer-
pos anti-idiotipo y son realmente especficos contra las clulas de ese
tumor. Para ello se deben extraer clulas del tumor de un paciente con-
creto, se identifica el idiotipo y se producen AcMo en el laboratorio, por
medio de procedimientos biotecnolgicos. Es por tanto un proceso tre-
mendamente complejo y costoso, pues es nico y diferente para cada
paciente. Otro problema que plantea el tratamiento con Ac. Anti-idiotipo
es la existencia de clulas linfomatosas que no expresan el idiotipo y que,
por tanto, no sern atacadas por el AcMo [351-354].
A pesar de los problemas prcticos de su produccin, los resultados
publicados son muy interesantes, con unas respuestas parciales o com-
pletas del 68% en pacientes en recada o refractarios y con algunos lar-
gos supervivientes sin evidencia de recada [355-358].
Una extensin del uso de los Ac. anti-idiotipo es la utilizacin de los
propios idiotipos para generar autovacunas en el paciente. La idea con-
siste en administrar de manera repetida bajas dosis del idiotipo a pacien-
tes con enfermedad mnima, que sean capaces de generar una respuesta
inmune contra dicho idiotipo. De ese modo, las clulas residuales del
tumor sern eliminadas por el sistema inmune del paciente. Se han
publicado varios resultados preliminares del ensayo de vacunas anti-
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 367
idiotipo en pacientes con linfoma, demostrando que es posible inducir

respuestas inmunes especficas contra el idiotipo, y evidenciando remi-
siones en pacientes con enfermedad medible [359-364].
2.7. Nuevas formas de tratamiento
Entre las nuevas ideas que se estn desarrollando en el tratamiento

de lo LNH, cabe destacar la utilizacin teraputica de los oligonucleti-
dos antisentido. Estos tienen la capacidad de bloquear selectivamente
genes patognicos en el desarrollo de LNH, como puede ser bcl-2. nica-
mente existen resultados preliminares, pero parece ser una posibilidad
real factible y se han documentado respuestas en pacientes refractarios
[365-370].
Existen muchas otras terapias experimentales en desarrollo para los
LNH, aunque se trata, por lo general, de estudios piloto y falta conocer
su utilidad real y su impacto en el pronstico de estos pacientes. Entre
ellas, cabe citar el empleo de Interleukina-2 asociada a clulas LAK
[371], la administracin de altas dosis de Interleukina-3 [372], los anti-
cuerpos biespecficos [373] y las protenas de fusin (AcMo unido a cito-
cinas) [374].
2.8. Tratamiento de los Linfomas Linfocticos de Clulas

Pequeas (LLCP)
En general, no se encuentran en la bibliografa recomendaciones par-

ticulares para el tratamiento de los LLCP y en la mayor parte de los
casos se incluyen en los trabajos sobre linfomas indolentes, junto a los lin-
fomas foliculares y a otras formas de linfomas de bajo grado. Sin
embargo, al tratarse de la misma enfermedad que la Leucemia
Linfoctica Crnica (LLC), con una presentacin clnica especfica, en la
que predomina la afectacin ganglionar, podemos recurrir a las reco-
mendaciones que existen sobre aquella, para extraer conclusiones apli-
cables a los LLCP.
En el caso de los estadios iniciales y de comportamiento clnico indo-
lente, parece claro que la poltica de espera vigilante (Watch and Wait),
demorando el inicio de un tratamiento activo hasta que la progresin de
la enfermedad lo hace aconsejable, no afecta en absoluto a la supervi-
LINFOMAS B Y T
368 LINFOMAS B Y T
vencia, como se ha demostrado en un extenso meta-anlisis en el que se

analizan los estudios comparativos entre Clorambucilo de inicio y espera
vigilante [375]. Por tanto, puede concluirse que el tratamiento precoz con
Clorambucilo no mejora la supervivencia de estos pacientes y la actitud
ms extendida en la actualidad es la de no tratar los estadios iniciales de
la LLC hasta que la enfermedad progresa [376].
En los estadios avanzados o con enfermedad progresiva, como se
demuestra en el mismo meta-anlisis, los resultados obtenidos con
esquemas simples de Clorambucilo, con o sin prednisona, son similares a
los que se consiguen con poliquimioterapia [375].
Los anlogos de las purinas son los frmacos ms activos en la LLC,
al menos en trminos de respuesta inicial, aunque al ser comparados con
el Clorambucilo, no existen diferencias significativas en la supervivencia
global y la toxicidad es mayor con aquellos [377]. Se estn desarrollando
combinaciones de fludarabina con ciclofosfamida o mitoxantrone, con
resultados iniciales interesantes.
Debido a que la LLC/LLCP muestra un patrn de recadas constantes,
sin estabilizacin de las curvas de supervivencia, como sucede con los lin-
fomas foliculares, se ha intentado mejorar los resultados del tratamien-
to estndar mediante la introduccin de la quimioterapia intensiva con
soporte de progenitores hematopoyticos. El trasplante autlogo, aunque
consigue un elevado nmero de respuestas y presenta una escasa morta-
lidad asociada al procedimiento, no consigue evitar las recadas de la
enfermedad y las curvas de supervivencia siguen mostrando una ausen-
cia de meseta [378]. El trasplante alognico, por su parte, aunque tiene
una mortalidad precoz elevada, se beneficia del efecto injerto contra leu-
cemia y en los trabajos publicados parece existir una meseta de hasta el
40% en la curva de supervivencia [379, 380]. De nuevo, la ausencia de
estudios aleatorizados impide dar una respuesta consistente sobre el
papel de la quimioterapia intensiva en las LLC/LLCP [381]. Los tras-
plantes alognicos no mieloablativos (mini-alo) son una alternativa inte-
resante para conservar el efecto injerto contra leucemia y minimizar la
toxicidad de las altas dosis de quimioterapia [382].
El empleo de AcMo es otra opcin atractiva en el tratamiento del
LLCP. A pesar de ser un tumor CD-20+, los resultados obtenidos con
Rituximab son inferiores a los que se consiguen en los linfomas folicula-
res [383]. Parece ser que esta menor eficacia est en relacin con la
menor densidad del antgeno CD-20 en la membrana celular, por lo que
se estn ensayando dosis mayores de rituximab, con una clara mejora en
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 369
el ndice de respuestas [384]. Otro AcMo, con el que existe mayor expe-
riencia publicada es el Campath 1-H, un anti-CD52 que es capaz de indu-
cir un 40% de respuestas en la LLC en segunda lnea [326-328, 330].
Existen muchos nuevos frmacos en fase inicial de estudio en la
LLC/LLCP, cuya eficacia real todava no conocemos, pero que pueden
ampliar el horizonte teraputico de esta enfermedad [385, 386].
3. TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS DE CLULAS DEL

MANTO
La denominacin linfomas de clulas del manto no se generaliz hasta

fechas relativamente recientes, desde los trabajos de la European
Lymphoma Task Force [387] y, sobre todo, desde la publicacin de la
Clasificacin REAL [388]. Con anterioridad, la nica clasificacin que los
contemplaba fue la de Kiel, bajo el epgrafe de L. Centroctico [389]. Aunque
fueron considerados linfomas de baja malignidad debido a su aspecto histo-
lgico, con clulas de pequeo o mediano tamao y de aspecto maduro, su
historia natural es agresiva y su pronstico es desfavorable.
Con tratamiento convencional, el porcentaje de respuestas completas
no suele superar el 50% y la supervivencia libre de progresin es inferior
a dos aos. La mediana de la supervivencia global es de unos tres aos y
las curvas no muestran en ningn caso estabilizaciones que sugieran
curaciones a largo plazo. Los enfermos tienen una mediana de edad supe-
rior a los 60 aos y ms del 80% son estadios avanzados, con frecuente
invasin de la mdula sea y afectacin de otros rganos extraganglio-
nares, especialmente el tracto gastrointestinal. Los factores pronsticos
iniciales son similares a los de otros LNH (edad, estado general, exten-
sin de la enfermedad, LDH, beta-2-microglobulina, albmina) y las for-
mas blastoides tienen un pronstico peor [390-396].
Por todo ello, los linfomas del manto constituyen uno de los grupos de
linfomas cuyo tratamiento ofrece una mayor dificultad y es difcil hacer
recomendaciones generales [397-400].
En las formas localizadas, que son menos del 20%, el tratamiento com-
binado con QT y RT es una opcin razonable y ofrece unos resultados
aceptables [401, 402]. En los estadios avanzados se han empleado tanto
QT poco o moderadamente agresiva (Clorambucilo o CVP) como esque-
mas con antraciclinas (CHOP o similar), con resultados similares [393-
396, 403-411]. Es posible que los esquemas con antraciclinas sean lige-
LINFOMAS B Y T
370 LINFOMAS B Y T
ramente superiores para algn subgrupo de pacientes, aunque es difcil

demostrar esta afirmacin en base a la bibliografa disponible [400].
Los anlogos de las purinas, fludarabina y cladribina, tienen una acti-
vidad moderada en estos LNH [412, 413] y no parecen una aportacin
significativa en este campo, aunque falta por conocer los resultados de
estudios en curso.
La utilizacin de esquemas complejos de alta agresividad, tales como
el Hyper-CVAD alternado con MTX y Ara-C a dosis altas, se muestra
muy activo en la experiencia del MD Anderson, asociado [414] o no [415]
a QT intensiva con soporte de progenitores hematopoyticos. Los resul-
tados ofrecen una alta tasa de respuestas y mayor supervivencia que sus
controles histricos. Se trata de una experiencia aislada en la que exis-
ten evidentes sesgos de seleccin (edad media inferior), pero que debe ser
tenida en cuenta y que puede ser considerada en pacientes seleccionados.
Sera necesario disponer de estudios comparativos entre un tratamiento
convencional y estos esquemas agresivos para emitir recomendaciones en
uno u otro sentido.
La administracin de Interfern alfa en la fase de mantenimiento
puede aportar un ligero beneficio, al prolongar el intervalo libre de enfer-
medad, aunque son escasos los estudios en los que se ha explorado esta
posibilidad [416].
Debido a la resistencia intrnseca de los linfomas del manto y a los
pobres resultados que consiguen los tratamientos clsicos, muchos gru-
pos de trabajo han dirigido sus esfuerzos hacia el campo de la QT inten-
siva con soporte de progenitores hematopoyticos, en un intento de mejo-
rar los resultados.
La interpretacin de las publicaciones es dificultosa debido a la hete-
rogeneidad de las series, el limitado nmero de pacientes, los sesgos de
seleccin y los contradictorios resultados. Por ello, no pueden extraerse
conclusiones definitivas y debemos seguir considerando a la QT intensi-
va como un procedimiento experimental en la estrategia teraputica de
los linfomas del manto.
La utilizacin del trasplante autlogo ha sido la tcnica de soporte
hematolgico ms empleada y los resultados publicados son muy varia-
bles, desde experiencias muy positivas hasta otras totalmente negativas,
[414, 417-427]. Las conclusiones que pueden extraerse son que se trata
de un procedimiento factible, que mejora el intervalo libre de progresin
y que puede beneficiar a algunos pocos pacientes en trminos de super-
vivencia, aunque el nmero de remisiones moleculares es bajo tras el
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 371
mismo y siguen observndose recadas tardas y ausencia de meseta en

los enfermos tratados [395, 397].
El trasplante alognico tambin ha sido ensayado. A pesar de su ele-
vada mortalidad inmediata y su alta morbilidad tarda, ofrece la posi-
bilidad terica de su efecto injerto contra linfoma y en los pocos tra-
bajos publicados existen largos supervivientes con remisin molecular
[428-430]. Debido a la seleccin de edad necesaria para el trasplante
autlogo, son muy pocos los pacientes en los que puede plantearse. En
cualquier caso, no debe olvidarse la naturaleza estrictamente experi-
mental de este tratamiento y no debe emplearse fuera del contexto de
ensayos clnicos.
Los linfomas de clulas del manto exhiben CD20 de manera cons-
tante, por lo que son una diana potencial para el tratamiento con
AcMo anti-CD20. El Rituximab se ha ensayado en estudios fase II y
demuestra una actividad significativa en estos linfomas, con un ndice
de respuestas de entre un 22 y un 38% [431-433]. Es muy posible que
la inmunoterapia con AcMo llegue a jugar un papel importante en el
tratamiento de los linfomas del manto, probablemente asociada a QT
y en esquemas teraputicos complejos, incluyendo su utilizacin tras
el trasplante autlogo o en el purgado in vivo previo al mismo, como ya
se ha comunicado en ensayos preliminares [434-436]. Los radioinmu-
noconjugados, otra forma de utilizacin de los AcMo, tambin han
demostrado su utilidad en el tratamiento de los linfomas de clulas del
manto. En particular el Tositumomab, al ser empleado a dosis altas
con soporte de progenitores hematopoyticos, consigue, en la expe-
riencia del grupo de Seattle, un elevado nmero de respuestas en
segunda lnea [437].
Intentando resumir las opciones teraputicas disponibles, podemos
decir que aquellos pacientes de edad avanzada y que son la mayora
deben recibir tratamiento QT convencional. En los casos en los que exis-
ta una comorbilidad importante (ancianos frgiles) la monoQT con
Clorambucilo o el esquema CVP son la mejor alternativa existente. Si el
estado general lo permite, el esquema CHOP puede estar indicado. En
los enfermos jvenes, debe individualizarse la indicacin de esquemas de
mayor agresividad (tipo Hyper-CVAD) seguidos de trasplante autlogo, a
ser posible en el contexto de ensayos clnicos. Los AcMo antiCD20 ten-
drn una participacin activa en el tratamiento de los linfomas del
manto en el futuro inmediato, aunque falta definir su mejor ubicacin en
la estrategia global.
LINFOMAS B Y T
372 LINFOMAS B Y T
4. TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS AGRESIVOS DEL

ADULTO
Bajo el trmino Linfomas Agresivos del Adulto se pretende agrupar

a los LNH cuyo comportamiento clnico es agresivo desde el diagns-
tico, pero en los que es posible conseguir la curacin definitiva de un
porcentaje variable de los mismos. Aunque suponga un claro reduc-
cionismo desde el punto de vista biolgico, estos LNH mantienen unas
similitudes bsicas en su orientacin teraputica, por lo que es razo-
nable agruparlos, en aras de una mayor homogeneidad y de facilitar
la toma de decisiones teraputicas. Aunque la mayor parte de la
investigacin clnica sobre los linfomas agresivos del adulto se ha lle-
vado a cabo especficamente sobre linfomas difusos de clulas grandes
B, no parece que existan grandes diferencias en cuanto a respuesta al
tratamiento o pronstico con respecto a las otras variedades histol-
gicas de este grupo y, sobre todo, no disponemos de tratamientos
especficos para cada uno de ellos. Por este motivo, las recomendacio-
nes teraputicas son similares, con algunas puntualizaciones que
sern sealadas.
Se incluyen en este epgrafe la mayor parte de los subtipos histolgi-
cos denominados en la WF como LNH de Grado Intermedio de
Malignidad. En la terminologa REAL son los que recoge la tabla II. El
tratamiento de estos mismos subtipos de LNH, cuando aparecen en
ancianos, reviste unas especiales caractersticas, por lo que se tratarn
en el apartado siguiente.
TABLA II. Linfomas agresivos del adulto
L. Folicular de clulas Grandes, grado III (REAL/OMS).

L. Centrofolicular, difuso (Clulas Pequeas Hendidas).
L. Difuso de Clulas Grandes B.
Incluye: L. Difuso Mixto, L. Difuso de Clulas Grandes, L. Inmunoblstico y
L. de Clulas B Primitivo del Mediastino.
L. de Clulas B de Alto Grado, Burkitt-like.
L. de Clulas T Perifricas (sin especificacin).
L. Anaplsico de clulas Grandes CD30+.
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 373
4.1. Tratamiento de Primera Lnea de los Estadios Iniciales
Los linfomas agresivos que se presentan en estadios localizados, I y II

sin masas voluminosas y sin factores pronsticos adversos (puntuacin
IPI 0-1) representan menos de un 30% del total de los pacientes. El pro-
nstico es, por lo general, bueno y pueden esperarse ms de un 75% de
curaciones a largo plazo.
Desde la dcada de los 70 se conoce bien que la RT como nica moda-
lidad teraputica ofrece unos pobres resultados en los estadios localiza-
dos de los linfomas agresivos. Aunque los datos de la bibliografa son
muy heterogneos y de difcil interpretacin, podemos afirmar que en el
estadio I slo un 50% puede conseguir la curacin y en el estadio II menos
del 35% estn libres de recada a los 5 aos [438-445]. Por tanto, la irra-
diacin, en dosis de 40-55 Gy sobre las zonas afectas, slo puede ser con-
templada como opcin teraputica curativa en casos muy seleccionados
de Estadios I y, siempre y cuando se trate de pacientes sometidos a un
riguroso estudio de extensin [80, 82, 85, 89, 446, 447].
El empleo de la QT, generalmente con esquemas tipo CHOP, seguida
o no de RT complementaria consigue, sin embargo, buenos resultados.
Est demostrado, en estudios prospectivos y retrospectivos, que el uso
combinado de la QT y la RT es claramente superior al uso aislado de la
RT [92, 95, 96, 448-457].
El uso exclusivo de la QT en estos estadios, sin emplear RT, tambin
ofrece buenos resultados, similares al tratamiento combinado, aunque la
experiencia publicada es menor [448, 458-460].
Existen dos estudios aleatorizados en los que se compara el trata-
miento QT exclusivo frente al tratamiento combinado y en los que se
apunta una ligera ventaja para el tratamiento multimodal. El estudio
aleatorizado conducido por el SWOG [461] demuestra que los resultados
son muy similares entre tres ciclos de CHOP seguidos de RT y ocho
ciclos de CHOP, con ligero beneficio para el tratamiento combinado en
los casos de muy bajo riesgo, al parecer por una menor toxicidad carda-
ca tarda. Segn sus propias conclusiones, el tratamiento combinado
permite acortar la duracin de la QT, sin comprometer los resultados.
Por su parte, el estudio del grupo ECOG, del que nicamente se tiene
informacin parcial en forma de resumen [462], compara el tratamiento
mediante 8 ciclos de CHOP frente al mismo esquema seguido de RT, con
una mejor supervivencia para el grupo tratado con ambas modalidades
teraputicas.
LINFOMAS B Y T
374 LINFOMAS B Y T
En resumen, la mejor pauta de tratamiento para los estadios localiza-

dos, sin grandes masas ni factores pronsticos adversos, de los LNH
agresivos parece ser la quimioterapia de breve duracin (por ejemplo
CHOP 3), seguida de radioterapia sobre el campo afecto [463-465]. No
obstante, la QT aislada de mayor duracin puede ser, tambin, una
opcin a considerar. En los casos con enfermedad voluminosa u otras
caractersticas de mal pronstico, no est establecido con claridad el
mejor esquema teraputico, aunque parece aconsejable tratarlos como si
de estados avanzados se trataran.
4.2. Tratamiento de Primera Lnea de los Estadios Avanzados
La mayor parte de los pacientes con linfomas agresivos se diagnosti-

can en estadios avanzados de la enfermedad y en ellos la quimioterapia
es la base del tratamiento, aunque la Radioterapia puede ser de utilidad
en algunas situaciones.
4.2.1. Radioterapia en el tratamiento de los estadios avanzados
El papel de la RT en los estadios avanzados no ha sido bien establecido,

aunque la prctica habitual de muchos de los grandes centros o grupos coo-
perativos ha sido la irradiacin complementaria de las zonas con gran
masa inicial. La RT se administra una vez concluida la QT y como conso-
lidacin de la respuesta obtenida con sta, ya que las zonas bulky son
lugar frecuente de las recadas [446, 447]. El estudio aleatorizado de Avils
y cols., aunque realizado sobre un pequeo nmero de pacientes, pone de
manifiesto un mayor nmero de recadas en los pacientes que no recibie-
ron RT complementaria [466]. En sus estudios retrospectivos, los grupos
alemn [467] y del MD Anderson [468] llegan a similares conclusiones.
4.2.2. Quimioterapia
A pesar de los aos transcurridos, los principios enunciados en 1988 por

Armitage y Cheson acerca del uso de la quimioterapia como tratamiento de
eleccin de los LNH agresivos en estadios avanzados [469] son, en lneas
generales, perfectamente aplicables en la actualidad [23, 470, 471]:
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 375
1. Para que un rgimen de QT sea curativo, debe alcanzar un elevado

nmero de remisiones completas.
2. El esquema debe ser siempre administrado a las dosis mximas

tolerables, en los plazos previstos y evitando en lo posible retrasos
y reducciones de dosis.
3. Los factores pronsticos del paciente deben tenerse en cuenta a la

hora de elegir el esquema a emplear.
4. La curacin debe conseguirse con el tratamiento de primera lnea.

Los pacientes que recaen tras el tratamiento inicial tienen, por lo
general, un pronstico desfavorable.
5. El tratamiento prolongado, una vez alcanzada la remisin, no es

necesario.
6. Debe asumirse que los esquemas de QT para los LNH son agresi-
vos y que, por tanto, llevan asociada una toxicidad no desdeable.
A partir de los aos 70 en que se demostr de manera fehaciente la

curabilidad de los LNH agresivos [472], se desarrollaron decenas de
esquemas de quimioterapia que intentaban conseguir mejorar progresi-
vamente los resultados. Estos regmenes se clasificaron de un modo arbi-
trario en esquemas de Primera, Segunda y Tercera Generaciones.
Los esquemas de Primera Generacin (COP/CVP [473-476], MOPP
[477], C-MOPP/COPP [472], COMLA [478-480], BACOP [481, 482], CHOP
[483-485], HOP [484], CHOP-Bleo [486, 487]) conseguan un 40-68% de
respuestas, con un 20-40% de largos supervivientes (salvo el esquema CVP
que prcticamente no consigue largas supervivencias); eran fciles de
administrar y ninguno mostr una clara superioridad. En particular, el
esquema CHOP, el ms popular y estandarizado del grupo, consigue, en la
extensa experiencia del SWOG, un 53% de remisiones completas y un 33%
de pacientes curados a largo plazo [488]. Resultados similares pueden
encontrarse en la experiencia espaola del grupo PETHEMA [489].
Con la Segunda Generacin (COP-BLAM [490], M-BACOD [491, 492],
CHOP-OAP-Bleo-IMVP [493], ProMACE-MOPP [494], m-BACOD [495],
NHL-3 [496], LNH-80 [497]) se increment el nmero de drogas, con
mayor mielotoxicidad y con una mayor intensidad de dosis. Con ellos se
LINFOMAS B Y T
376 LINFOMAS B Y T
publicaron unos ndices de remisiones completas superiores al 70% y

unas tasas proyectadas de supervivencia superiores a las obtenidas por
los esquemas clsicos.
Con los llamados regmenes de Tercera Generacin (MACOP-B [498,
499]), F-MACHOP [500], COPBLAM III [501], LNH-84 [502], ProMACE-
CytaBOM [503]), en los que se incluyeron conceptos innovadores en el
modo de administracin de la QT (administracin semanal, perfusin
continua...), y en los que se alcanzaba la mayor intensidad de dosis te-
rica, se publicaron unos magnficos resultados iniciales, con ndices de
respuesta de al menos un 80% y una supervivencia, nuevamente proyec-
tada, realmente llamativa (ms del 65% a los 2 aos, con aparentes cur-
vas en plateau).
Sin embargo, todos estos esquemas son mucho ms complejos de
administrar, ms costosos y tienen una toxicidad importante, con un por-
centaje de muertes relacionadas con el tratamiento de entre un 5 y un
10%. Ello motiv que en los ensayos correspondientes a las publicaciones
originales, se incluyeran mayoritariamente pacientes sin edad avanzada
y con buen estado general.
Por ello, cuando diversos grupos cooperativos intentaron validar estos
resultados y fueron ensayados en gran nmero de pacientes, el ndice de
remisiones y el porcentaje de pacientes potencialmente curados descen-
di hasta colocarse en un nivel semejante al de los esquemas tipo CHOP
en sus controles histricos. En este sentido son muy importantes los tra-
bajos confirmatorios realizados por el grupo cooperativo SWOG con los
esquemas m-BACOD, ProMACE-CytaBOM y MACOP-B [504-506].
Estas diferencias en los resultados se explican bsicamente por los dis-
tintos criterios de seleccin empleados en el reclutamiento de los pacien-
tes entre los diferentes estudios, con pacientes menos seleccionados en
los estudios multicntricos.
Estos resultados motivaron estudios comparativos y aleatorizados
entre los esquemas de segunda y tercera generacin y el patrn CHOP
o esquemas similares. Son de destacar los estudios del grupo ECOG
CHOP v. m-BACOD [507], del grupo australiano-neozelands -CHOP v.
MACOP-B [508], de grupo cooperativo italiano MACOP-B v. ProMACE-
MOPP [509], del British National Lymphoma Investigation CHOP v.
PACEBOM [510], del Central Lymphoma Group britnico CHOP-M v.
CAPOMEt [511], del grupo escandinavo CHOP v. MACOP-B [512] y, en
nuestro medio, los estudios del grupo PETHEMA CHOP v. ProMACE-
CytaBOM [513] y CHOP v. CHOP/VIA [514]. Pero, sobre todo, el de
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 377
mayor importancia y repercusin ha sido el gran estudio conjunto de los

grupos SWOG y ECOG [515, 516] que compar CHOP v. M-BACOD v.
ProMACE-CytaBOM v MACOP-B. En ninguno de estos estudios se
encontraron diferencias entre los resultados de los esquemas modernos
de segunda o tercera generacin con relacin al CHOP, ni en trminos de
respuesta ni de supervivencia y, sin embargo, aquellos producan una
mayor toxicidad. Los nicos estudios en los que se apunta una ligera
mejora de los resultados con los esquemas modernos son aquellos lleva-
dos a cabo por la EORTC [517, 518]. La reciente publicacin de un meta-
anlisis de los principales estudios comparativos [519] confirma la
ausencia de beneficio de los regmenes de segunda y tercera generacin
sobre el clsico CHOP.
Por tanto, con los datos actualmente disponibles, parece que, en lo que
respecta al tratamiento de los LNH, la pregunta que se formulaba
Hryniuk en 1986 Is more better? [520], al menos en los trminos
en que fue formulada, tiene una contestacin negativa, y puede concluirse
que aquellos pacientes cuya curacin no se consigue con CHOP, tampoco
pueden curarse con los esquemas de segunda o tercera generacin. Esta
afirmacin, sin embargo, no puede hacernos pensar que se dispone de un
tratamiento quimioterpico de eficacia universal para los linfomas agresi-
vos del adulto, ya que todava una proporcin importante de los enfermos
fallece por su enfermedad. Tan solo puede concluirse que no hay un esque-
ma de QT netamente superior al clsico esquema CHOP [521].
No existe una clara explicacin a esta falta de eficacia de los esquemas
agresivos desarrollados en la dcada de los 80. En esos aos se pensaba
de forma terica que la exposicin del tumor a un mayor nmero de fr-
macos poda mejorar los resultados, sin caer en la cuenta que la dosis
individual de los frmacos ms eficaces poda comprometerse con la aso-
ciacin. Esta creencia, probablemente errnea, y los sesgos de seleccin
comentados, pueden dar una contestacin [522, 523].
4.2.3. Optimizacin de dosis y disciplina teraputica
Es frecuente en la clnica que durante un tratamiento con 6-8 ciclos de

CHOP u otro esquema de QT similar se produzcan algunos retrasos o
reducciones de dosis. Hoy disponemos de medios teraputicos, como los
factores estimulantes de la hematopoyesis, que son capaces de evitar o
disminuir al mximo estas eventualidades y conseguir una mayor disci-
LINFOMAS B Y T
378 LINFOMAS B Y T
plina teraputica [524-526], por lo que puede intentarse optimizar los

tratamientos convencionales con el empleo complementario de G/GM-
CSF. Aunque probablemente el impacto de este proceder sea modesto,
hoy parece claro que el mantener una intensidad de dosis adecuada es
importante para los resultados finales, por lo que puede recomendarse su
uso asistencial como profilaxis secundaria cuando la mala tolerancia
hematolgica as lo aconseje [527], tal y como se recoge en la ltima edi-
cin ao 2000 de la gua de prctica clnica de ASCO [528].
4.2.4. Interfern
El empleo de modificadores de la respuesta biolgica, tales como los

interferones, pareca una opcin razonable a explorar en el tratamiento
de los LNH agresivos. Sin embargo, la administracin de Interfern, aso-
ciado a QT tipo CHOP no parece aportar beneficio alguno en trminos de
respuesta o supervivencia, tal y como ha demostrado un ensayo aleatori-
zado realizado por un intergrupo americano y publicado recientemente
[529].
4.2.5. Anticuerpos Monoclonales y tratamientos combinados
Como ha ocurrido en los linfomas de bajo grado, la inmunoterapia

especfica con AcMo ha sido objeto de investigacin en el tratamiento de
los LNH agresivos y ha conseguido xitos trascendentales en fechas
recientes, hasta el punto de haberse establecido un nuevo estndar de
tratamiento para estos LNH.
Rituximab, un AcMo quimrico humano-murino, es el ms y mejor
estudiado y el que ha demostrado una actividad significativa tanto en
monoterapia como, y sobre todo, asociado a QT tipo CHOP. La dosis reco-
mendada por los estudios fase I [309, 310], es de 375 mg/m2.
Empleado en monoterapia en pacientes en recada o refractarios a la
QT convencional, Rituximab induce un 31% de respuestas en los ensayos
fase II [530]. Por su parte, cuando se administr en combinacin con
CHOP en la primera lnea de tratamiento, los resultados de los estudios
iniciales fueron espectaculares, con un 94% de respuestas (61% de RC)
[531]. Ello motiv la realizacin de ensayos aleatorizados en fase III para
dilucidar el papel de este AcMo en el tratamiento de los LNH agresivos.
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 379
El primer estudio, realizado por el grupo GELA, que ha sido publicado de

modo definitivo compara la administracin de CHOP frente a la asocia-
cin de CHOP ms Rituximab (administrando una dosis de Rituximab
previo a cada ciclo de QT) en pacientes de ms de 60 aos [532]. Los
resultados de este estudio demuestran una ganancia estadsticamente
significativa tanto en el porcentaje de respuestas completas (76% versus
63%) como en la supervivencia a los 2 aos (70% versus 57%) para el tra-
tamiento combinado, siendo el primer esquema teraputico que consigue
modificar la supervivencia de este grupo de pacientes en los ltimos 20
aos. Este ensayo y su enorme repercusin mundial, ha motivado la
aprobacin de la combinacin CHOP-Rituximab como tratamiento de pri-
mera lnea de los linfomas agresivos del adulto por parte de las autori-
dades sanitarias de EE.UU. y Europa.
En el momento presente, existen multitud de ensayos en marcha para
acabar de perfilar el papel de Rituximab en la estrategia teraputica global
de los LNH agresivos y cuyos resultados conoceremos en los prximos aos.
Aunque la prudencia debe presidir siempre la toma de decisiones en
relacin al tratamiento de las neoplasias, y en especial en aquellas que
son quimiocurables, y teniendo en cuenta que todava existen aspectos no
totalmente aclarados [533], no cabe duda que la asociacin de QT tipo
CHOP con el AcMo Rituximab, ha marcado un nuevo referente y, posi-
blemente, un nuevo estndar en el tratamiento de estos linfomas.
4.2.6. Tratamiento segn los factores de riesgo
En los LNH agresivos, las respuestas obtenidas y la posibilidad de

curacin a largo plazo dependen en gran manera de los factores prons-
ticos de cada paciente concreto y, como es lgico, todos los esquemas de
QT ofrecen mejores resultados en aquellos pacientes sin factores prons-
ticos adversos.
Tras la publicacin del ndice Pronstico Internacional (IPI) [534], los
artculos que han examinado los resultados del tratamiento en funcin
del mismo han puesto de manifiesto que en los pacientes con valores de
IPI inferiores a 3 (Grupos de Bajo e Intermedio-Bajo Riesgo), la QT tipo
CHOP o los esquemas de segunda y tercera generacin son capaces de
curar a un 60-75% de los pacientes. Por el contrario, aqullos con riesgo
Intermedio-Alto (IPI 3) o Alto (IPI 4 5) tienen unas expectativas de
curacin inferiores al 40% y 25% respectivamente [535-538].
LINFOMAS B Y T
380 LINFOMAS B Y T
Por tanto, puede concluirse que en los pacientes con linfomas agresi-
vos y sin factores de riesgo (IPI < 3), independientemente del estadio, el
tratamiento estndar sigue siendo la QT tipo CHOP o similar, con
el empleo de la RT como consolidacin de la respuesta en las zonas con
grandes masas iniciales.
Por el contrario, no disponemos de tratamientos que podamos consi-
derar estndar para los enfermos con factores pronsticos adversos. Son
imprescindibles, pues, nuevas investigaciones clnicas para encontrar
mejores tratamientos en aquellos enfermos a los cuales la quimioterapia
tipo CHOP no es capaz de curar, explorando nuevos caminos e intentan-
do hacer un ejercicio de originalidad para no caer en los errores del pasa-
do y poder ofrecer mejores resultados a los pacientes.
Sin embargo, la introduccin de los AcMo ha cambiado algo esta pers-
pectiva, pues el tratamiento con CHOP-Rituximab mejora las expectati-
vas de curacin en todos los grupos de riesgo [532]. A pesar de ello, en los
grupos con factores pronsticos adversos siguen siendo necesarias nue-
vas formas de tratamiento pues el nivel de curaciones sigue siendo insa-
tisfactorio.
4.3. Nuevas lneas de investigacin en el tratamiento de

primera lnea
Como resultado de los malos resultados que todava hoy se obtienen

en el tratamiento de los enfermos con LNH agresivos y factores de alto
riesgo, la investigacin clnica contina explorando nuevas estrategias
teraputicas para mejorar el pronstico de los mismos. La mayora de
estos tratamientos estn en fase experimental y no puede recomendarse
su uso fuera del contexto de ensayos clnicos controlados.
En resumen, las principales lneas de investigacin actual son [527,
539-541]:
4.3.1. Identificacin de nuevos frmacos activos
La introduccin de nuevos frmacos en el tratamiento de los LNH es

dificultosa debido a la existencia de un gran nmero de drogas activas y
al alto ndice de respuestas que se obtienen con el tratamiento conven-
cional. Por ello, de cualquier tratamiento nuevo se espera que demuestre
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 381
una actividad considerable para ser considerado til en los LNH (gene-
ralmente unas respuestas superiores al 25% en ensayos fase II). Adems,
como los pacientes que recaen despus del tratamiento convencional pue-
den ser rescatados con tratamientos intensivos, los enfermos candidatos
a estudios en fase II son escasos y se limitan a aquellos que son refrac-
tarios a la primera lnea o que recaen despus de la QT intensiva, lo que
los convierte en una diana muy difcil para los nuevos frmacos.
A pesar de ello, entre los frmacos citotxicos introducidos en los lti-
mos aos, algunos muestran una actividad interesante y podran llegar
a formar parte del arsenal teraputico disponible. As por ejemplo, el
Paclitaxel [542-545] tiene una actividad limitada pero reproducible, con
unas respuestas variables entre el 15 y el 40% en funcin del tipo histo-
lgico y de la situacin de refractariedad o no del caso. La Gemcitabina
es otra frmaco que ha demostrado actividad en LNH y que puede ser
interesante, debido a su bajo perfil de toxicidad y su uso potencial en
combinacin con otros frmacos [546-549]. Otro grupo teraputico que
est en desarrollo y que tiene buenas perspectivas son los inhibidores de
la topoisomerasa-I [550]. Tanto Topotecan [551] como Irinotecan [552]
son activos en el tratamiento de segunda lnea de los LNH y la asociacin
de Paclitaxel y Topotecan se muestra muy activa, con casi un 50% de res-
puestas en la experiencia del grupo del MD Anderson [553].
Las nuevas antraciclinas liposomiales, Daunorubicina [554, 555] y
Adriamicina [556, 557] son tambin activas y presentan un perfil de toxi-
cidad diferente al de las formas no encapsuladas, por lo que podran sus-
tituir a stas en algunos esquemas de combinacin.
Otros frmacos con actividad demostrada pero sobre los que existe
menor experiencia acumulada son Docetaxel [558], Oxaliplatino [559] y
Vinorelbina [560, 561] y Vincristina liposomial [562].
Por ltimo, un agente que puede ser interesante es el Trixido de
Arsnico, que puede inducir inhibicin del crecimiento y apoptosis en
clulas de linfoma [563] y que est actualmente en fase de estudio inicial
[564].
4.3.2. Escalada de dosis de los esquemas convencionales
El aumento de una magnitud notable de la intensidad de dosis,

mediante el aumento de la dosis individual de los frmacos ms activos
(antraciclinas y ciclofosfamida) o acortando los intervalos entre ciclos,
LINFOMAS B Y T
382 LINFOMAS B Y T
podra conseguir mejores resultados que el clsico CHOP cada 21 das.

Esta ha sido siempre la filosofa de los estudios del grupo francs GELA,
y sus resultados parecen apoyar esta idea [565]. Este planteamiento es
posible gracias a los factores estimulantes G/GM-CSF, que permiten
acortar los intervalos a 14 das, incluso aumentando las dosis de los fr-
macos [566].
Los primeros resultados sobre esta alternativa, que podramos deno-
minar Super-CHOP o Mega-CHOP, publicados por grupos japoneses
[567, 568] y por el equipo del Dana Farber [569], fueron muy prometedo-
res, con un ndice de respuestas completas prximo al 90%. Con poste-
rioridad se han comunicado varias experiencias similares sobre series
reducidas de pacientes, siempre con buenos resultados [570-574]. Sin
embargo, en la experiencia del CALGB, la utilizacin de dosis escaladas
de CHOP y Etopsido, sobre una amplia cohorte de pacientes, no parece
ofrecer ventajas sobre el esquema CHOP convencional [575]. Algo que
parece claro es que podra ser ms til el acortar los intervalos de los
ciclos que aumentar las dosis individuales de los frmacos, como apunta
algn estudio aleatorizado reciente [576]. Por tanto, una vez ms la pru-
dencia debe prevalecer y, a falta de nuevos estudios comparativos, no
puede recomendarse la administracin de esquemas con dosis altas fuera
del contexto de los ensayos clnicos [577].
4.3.3. Nuevos esquemas de quimioterapia
El desarrollo de nuevas combinaciones de frmacos ha continuado en

fechas recientes, aunque se demuestra una vez ms que los esquemas de
tipo 3 generacin VAPEC-B [578], VACPE [579], AMOPLACE [580]
no consiguen una mejor supervivencia que los esquemas clsicos. La adi-
cin de Etopsido, un frmaco individualmente muy activo, al clsico
CHOP tampoco mejora los resultados de ste y aumenta claramente la
toxicidad [581].
Aunque faltan estudios confirmatorios y estudios comparativos, pare-
cen interesantes los regmenes agresivos alternantes propuestos por el
grupo de MD Anderson Esquema ATT: ASHAP/m-BACOS/MINE
[582] o por el Instituto Oncolgico de Bari Esquema CEOP-B/VIMB
[583], o el esquema intensivo CEEIM propuesto por el grupo mejicano
[584], con los que se han comunicado excelentes resultados, excepto para
los grupos de peor pronstico.
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 383
4.3.4. Inmunoterapia
Como ya se ha comentado, la inmunoterapia con AcMo se ha incorpo-

rado al tratamiento de primera lnea de los linfomas agresivos (CHOP-
Rituximab). Sin embargo, la investigacin en este campo contina muy
activa y en los prximos aos se conocern los resultados de numerosos
ensayos en marcha de combinaciones de QT y AcMo.
4.3.5. QT Intensiva con soporte de progenitores hematopoyticos
La nica estrategia teraputica que permite conseguir una intensidad

de dosis realmente elevada es la QT mieloablativa con soporte de proge-
nitores hematopoyticos. En los ltimos aos se ha realizado un conside-
rable esfuerzo investigador en este campo y sigue siendo una lnea de
trabajo atractiva para mejorar el pronstico de los enfermos. Los estudios
realizados y las conclusiones de la bibliografa sern revisados en las
pginas siguientes.
4.4. Tratamiento de rescate de los linfomas agresivos del adulto
4.4.1. Definiciones
Por lo general, se define un linfoma como refractario cuando no alcan-

za una respuesta completa con el tratamiento de primera lnea. Los
casos que inicialmente responden por completo pero progresan durante
el tratamiento tambin son considerados refractarios o con resistencia
adquirida. Por ltimo, aquellos que recaen despus de un tiempo varia-
ble sin evidencia de enfermedad son los linfomas recidivantes o, siguien-
do un anglicismo muy extendido, linfomas recurrentes. Las recadas
precoces (las que acontecen dentro de los 6 meses tras la finalizacin del
tratamiento) tambin suelen considerarse como refractarios. Es impor-
tante reconocer la quimiosensibilidad parcial a la QT antes de la pro-
gresin respuesta parcial mantenida durante la QT pues estos
pacientes pueden beneficiarse de un cambio precoz de la QT de primera
lnea [585].
Entre los pacientes con linfomas agresivos tratados en primera lnea
con los esquemas de QT habituales, un 15-30% no alcanzan una buena
LINFOMAS B Y T
384 LINFOMAS B Y T
respuesta de la enfermedad (Linfomas Refractarios) y un 20-50% de los

que consiguen una RC inicial, recaen en un plazo variable de tiempo.
Histricamente, estos enfermos tenan un pronstico muy desfavorable,
sin existir prcticamente largos supervivientes. Esta situacin cambi de
manera significativa desde el desarrollo de los nuevos esquemas de QT
de rescate y, sobre todo, desde la introduccin de la QT intensiva con
soporte de progenitores hematopoyticos, que es la principal opcin cura-
tiva para estos pacientes [235, 585, 587].
Por tanto, las alternativas teraputicas para los pacientes con linfo-
mas refractarios o recidivados dependern de la posibilidad o no de some-
ter al enfermo a tratamientos con QT intensiva. En general, la probabi-
lidad de conseguir una segunda respuesta est influida por varios
factores; los ms importantes son la existencia de respuesta previa (reci-
divantes > refractarios), el intervalo libre de enfermedad (+/- 6 meses) y
el nivel de la LDH en el momento de la progresin [233].
En algunos casos, la RT puede ser una opcin teraputica a conside-
rar como tratamiento de rescate. En el caso de lesiones localizadas que
slo alcanzan RP tras la QT, la irradiacin sobre el campo afecto es una
alternativa razonable que puede conseguir buenos resultados [588].
4.4.2. Distincin entre persistencia de enfermedad y masas

residuales
Antes de indicar un tratamiento de segunda lnea, es imprescindi-

ble asegurarse de la presencia de enfermedad activa. En los casos que
progresan claramente esto es evidente, pero en algunas situaciones la
presencia de masas despus del tratamiento no siempre es indicador
de persistencia del linfoma. De hecho, un nmero importante de
pacientes, del orden de un 20-40% de los que tienen grandes masas al
diagnstico, pueden presentar masas residuales visibles en la TC, que
no contengan enfermedad activa [589]. En un estudio llevado a cabo
por el grupo del NCI se evaluaron con laparotoma las masas resi-
duales abdominales de 21 pacientes, encontrando tumor viable en
slo un caso [590]. Por tanto, ante la presencia de masas residuales
en zonas no accesibles deben realizarse exploraciones complementa-
rias, como la gammagrafa con galio, la tomografa por emisin de
positrones, la resonancia nuclear magntica o la puncin con aguja
fina, que pueden ayudar a distinguir la fibrosis residual de la enfer-
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 385
medad activa (ver apartado 3.5. del captulo de Estadiacin). No se

recomienda la exploracin quirrgica salvo en casos especiales. En
algunos casos, sin embargo, slo los datos del seguimiento nos indica-
rn la presencia de linfoma resistente, si se comprueba un recreci-
miento precoz de dichas masas [235].
4.4.3. Linfomas refractarios o recidivantes en pacientes no

candidatos a QT intensiva
Cuando por razn de la edad, el estado general, la presencia de comor-

bilidad importante o por la negativa del paciente, no pueda plantearse la
realizacin de un tratamiento de intensificacin, la principal medida
teraputica ser la poliQT de rescate.
La utilizacin de esquemas similares a los empleados en primera lnea
ofrece unos resultados muy pobres, por lo que no se recomienda en nin-
gn caso [586, 587]. Sin embargo, la administracin de los mismos fr-
macos pero cambiando el modo de administracin, mediante infusin
continua, puede conseguir un 20-25% de RC, con algunos largos supervi-
vientes [591, 592].
Aparte de estas experiencias, los agentes quimioterpicos que ms
actividad han demostrado en segunda lnea de los LNH son: Ifosfamida,
Etopsido, Arabinsido de Citosina, Cisplatino, Mitoxantrone,
Metotrexate y ms recientemente los Inhibidores de la topoisomerasa I
(Topotecan), Paclitaxel y Gemcitabina y especialmente las combinacio-
nes de ellos [585]. Los esquemas de rescate de mayor uso en la prctica
son, sin duda, los desarrollados por el grupo del MD Anderson o deriva-
dos de los mismos: IMVP-16 o VIM [593, 594], MIME [595, 596], IM
[597], VIP [598], DHAP [599], DICE [600], E-SHAP [238, 239], MINE
[236], MINE/E-SHAP secuencial [601], IVAM [602]. Otro esquema inte-
resante es la combinacin ICE (Ifosfamida, Carboplatino y Etopsido),
desarrollada por el MSKCC [603].
Todos estos esquemas tienen unos resultados similares, con un 20-
40% de RC, una mediana de supervivencia de 12 a 15 meses y menos de
un 15% de largos supervivientes libres de enfermedad [604]. En la actua-
lidad, probablemente los ms empleados sean DHAP, E-SHAP, MINE,
MINE-ESHAP e ICE y aunque sus resultados son insatisfactorios en
general, son la mejor opcin para los pacientes no candidatos a QT inten-
siva.
LINFOMAS B Y T
386 LINFOMAS B Y T
4.4.4. Linfomas refractarios o recidivantes en pacientes

candidatos a QT intensiva
Como se ha comentado, la QT intensiva con soporte de progenitores

hematopoyticos es, en la actualidad, la alternativa teraputica que con-
sigue un mayor nmero de supervivientes a largo plazo entre los pacien-
tes con LNH refractarios o recidivantes. Para stos, la pauta recomenda-
da de modo general consiste en la administracin de QT de rescate
(DHAP, MINE, E-SHAP, ICE) para inducir una segunda remisin segui-
da, en los casos que muestren quimiosensibilidad, de QT de intensifica-
cin con trasplante autlogo de mdula sea o sangre perifrica [235,
585-587] y cuyas caractersticas analizaremos a continuacin.
4.5. QT Intensiva con Soporte de Progenitores Hematopoyticos
La relacin entre la dosis de la QT y la respuesta tumoral conseguida

est bien establecida, sobre todo en los tumores quimiosensibles, siguien-
do el modelo propuesto por Frei y Canellos [605]. Esta ha sido la justifi-
cacin terica para la investigacin de la QT a altas dosis en los LNH que
no alcanzaban la curacin con el tratamiento inicial, diseando esque-
mas en los que la toxicidad limitante fuese la mielosupresin e intentan-
do que la toxicidad no hematolgica fuera mnima o tolerable y que
comenzaron en la dcada de los 70 [606]. El rescate con progenitores
hematopoyticos obtenidos de la mdula sea (TAMO) o la sangre perif-
rica (TASP) permite, en este contexto, acortar la duracin de la pancito-
penia inducida por el tratamiento.
Si tenemos en cuenta que de cada 100 pacientes que se diagnostican
de LNH, 20 son localizados, 40 se producen en pacientes mayores de 60
aos (un lmite de edad frecuente para la QT intensiva) y de los 40 res-
tantes ms de la mitad se curar con tratamiento convencional, slo
pueden ser candidatos a este tratamiento menos del 20% de los enfer-
mos con LNH. Por ello la interpretacin de la bibliografa disponible
sobre la QT intensiva en los LNH es dificultosa, sobre todo en lo que
hace referencia a la extrapolacin de los resultados. La escasez de ensa-
yos aleatorizados, las diversas indicaciones y lo seleccionado de las
series publicadas, aade an mayor confusin. Si a ello aadimos las
dificultades de acceso a la QT intensiva por razones socioeconmicas en
los EE.UU. [607] (que es la mayor fuente de informacin bibliogrfica),
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 387
debemos ser prudentes en la interpretacin de los trabajos a la hora de

extraer conclusiones.
4.5.1. QT Intensiva en pacientes refractarios
Los pacientes que muestran una refractariedad primaria (en el trata-

miento de primera lnea) o secundaria (en la recada) a la QT tienen un
ominoso pronstico y slo existen largos supervivientes como casos anec-
dticos. Por este motivo se incluyeron en los primeros estudios sobre QT
intensiva, en un intento de mejorar estas pobres expectativas [608, 609].
Inicialmente la QT intensiva se administraba sin QT de rescate previa

[606, 610], pero los malos resultados obtenidos pronto aconsejaron inten-
tar inducir una segunda remisin con esquemas de rescate convencional,
previos a la QT intensiva. Con estos estudios, se demostr que los pacien-
tes que se trasplantan con enfermedad refractaria responden en un por-
centaje muy bajo a la QT a altas dosis, la duracin de estas respuestas es
corta y muy pocos pacientes alcanzan una larga supervivencia [611-625].
Por este motivo, la mayor parte de los autores desaconsejan la QT intensi-
va en pacientes en progresin y con enfermedad refractaria.
4.5.2. QT Intensiva en pacientes en respuesta parcial tras QT de

primera lnea
Los pacientes que no alcanzan una RC con la QT de primera lnea tie-

nen un psimo pronstico, sin observarse prcticamente ningn largo
superviviente a pesar de la QT de segunda lnea [626]. Sin embargo,
entre ellos, los que consiguen una RP muestran algn grado de quimio-
sensibilidad, por lo que parece atractivo el empleo de QT de intensifica-
cin en este grupo.
Los trabajos publicados no son muy numerosos, pero los resultados
son alentadores, con una supervivencia libre de progresin del 30-50% a
los 2-3 aos en estudios no comparativos [615, 627-632]. En estas series,
la QT intensiva se llev a cabo despus de completar todo el tratamiento
previsto de primera lnea.
Aunque existen importantes diferencias en el diseo de los estudios,
estos datos son en parte contradictorios con dos ensayos aleatorizados rea-
LINFOMAS B Y T
388 LINFOMAS B Y T
lizados en aquellos pacientes llamados lentos respondedores aquellos

cuyo tumor es quimiosensible, pero que no alcanzan una RC con los pri-
meros ciclos de QT. En ambos casos, la QT intensiva precoz no ha demos-
trado una clara ventaja con respecto al tratamiento convencional [633,
634]. Por este motivo, la recomendacin de someter a QT intensiva a los
pacientes en RP todava no puede establecerse de modo inequvoco.
4.5.3. QT Intensiva en pacientes con Recada Quimiosensible
La indicacin mejor establecida de la QT intensiva en los LNH es el

tratamiento de los enfermos con recada quimiosensible. Existen multi-
tud de estudios iniciales no controlados en los que se observ que la
supervivencia y las expectativas de curacin eran muy superiores a la QT
convencional de rescate en este grupo de pacientes [611, 613, 627, 635-
638]. Estos resultados fueron confirmados en trabajos posteriores, comu-
nicando una SLR del 38 al 60% a los 2 3 aos de la QT a altas dosis
[259, 617, 620, 627, 639-646]. Incluso los enfermos refractarios a la pri-
mera lnea de QT, pero que responden a los esquemas de rescate pueden
conseguir una SLR del orden del 25% [620, 647, 648].
Hay que tener en cuenta que todos estos estudios estuvieron someti-
dos a importantes sesgos de seleccin de los pacientes, por lo que aunque
sus resultados eran interesantes, sus conclusiones no eran definitivas.
De hecho, en muchos de estos estudios, menos de la mitad de los pacien-
tes que se pretenda trasplantar (LNH agresivo en recada y sin con-
traindicaciones para la QT intensiva) acababan siendo sometidos al pro-
cedimiento, bien por refractariedad a la QT de rescate, o a otras causas
diversas [599, 649, 650]. Por tanto, en trminos de anlisis por intencin
de tratar, la extrapolacin de resultados desde la bibliografa disponible
hasta los pacientes concretos es dificultosa y puede no ser correcta si no
se la somete a un cierto anlisis crtico.
La mejor evidencia del beneficio de la QT intensiva en pacientes reci-
divantes o refractarios, pero quimiosensibles al tratamiento de rescate,
lo aportan dos estudios. El primero, del grupo GELA [651] demuestra
una SLR a los 4 aos del 10% con QT de rescate, frente al 35% con
TAMO, en una comparacin histrica. El segundo y ms importante, el
estudio prospectivo y aleatorizado del grupo PARMA, en el que se inclu-
yeron 188 pacientes en recada, de los cuales fueron aleatorizados un
total de 95, consigue una SLR del 46% a los 5 aos en los tratados con QT
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 389
intensiva, frente a un 12% en los que recibieron nicamente QT de res-

cate convencional DHAP [652, 653].
Como conclusin, la mejor opcin teraputica para los enfermos en
recada quimiosensible, esto es, que responden a una quimioterapia de
segunda lnea, es la consolidacin con QT intensiva seguida de soporte de
progenitores hematopoyticos.
4.5.4. QT Intensiva como consolidacin de la respuesta completa

inicial en pacientes de alto riesgo
Los enfermos con linfomas agresivos y factores de alto riesgo (IPI > 2)
tienen una expectativa de curacin inferior al 40%; incluso entre los
pacientes de este grupo que alcanzan una RC, muchos sufren una reca-
da de la enfermedad y acaban falleciendo por la misma. Por este motivo,
parece justificado ensayar nuevos tratamientos en este grupo de pacien-
tes. La QT intensiva con soporte de TAMO/TASP, con su baja mortalidad
actual (0-5%), es una opcin interesante a considerar. De todos modos,
hay que tener en cuenta que debido a que el principal indicador de buen
pronstico es, precisamente, haber alcanzado una RC, resulta metodol-
gicamente muy difcil demostrar el beneficio de cualquier procedimiento
teraputico de consolidacin en este grupo de pacientes [654].
Diversos grupos de trabajo exploraron esta posibilidad en estudios
piloto, con resultados muy apreciables (SLR del 50-70% a 5 aos) [655-
657], aunque una vez ms, incluyendo un pequeo nmero de pacientes
y utilizando criterios de seleccin poco claros. En la revisin de la casus-
tica del registro europeo de TAMO, el 72% de los enfermos trasplantados
en primera remisin estaban vivos a 2 aos [658].
En el tratamiento de consolidacin de la respuesta con QT a altas
dosis, existen dos lneas de investigacin con diseos diferentes: Una
estrategia en la que la QT intensiva se aplica tras completar la QT con-
vencional y otra en la que sta se aplica tras una QT de induccin de
corta duracin.
Con el primer diseo existen dos estudios comparativos. El ms
importante por el nmero de pacientes incluidos 541 es el estudio
LNH87-2 del grupo GELA que compar de manera aleatorizada la QT
intensiva con TAMO frente a una QT de consolidacin estndar. En el
primer anlisis del estudio, incluyendo la totalidad de los pacientes, no
se demostr una ganancia significativa para la QT intensiva [659]. Sin
LINFOMAS B Y T
390 LINFOMAS B Y T
embargo, en un anlisis a posteriori de subgrupos, los pacientes con fac-

tores pronsticos adversos (IPI ajustado a la edad > 1) que haban sido
trasplantados mostraban una supervivencia superior que aquellos que
recibieron tratamiento convencional [660-662]. Un segundo estudio mul-
ticntrico italiano compar una QT de tercera generacin (VACOP-B) con
o sin QT intensiva de consolidacin en 124 pacientes, no pudiendo demos-
trar una mejora significativa para la rama que inclua trasplante al con-
siderar el total de los pacientes, pero con tendencia a unos mejores resul-
tados en el grupo de alto riesgo [663].
La QT de intensificacin aplicada tras una QT estndar de corta dura-
cin pareca ser una opcin interesante para los pacientes con LNH agre-
sivos y factores de alto riesgo, como se apuntaba en estudios retrospectivos
[664]. Sin embargo, existen dos grandes estudios prospectivos y aleatori-
zados (el estudio LNH-93 del GELA [665] y el estudio del German High-
grade Lymphoma Study Group [666]), cuyos resultados preliminares se
conocen slo en forma de resumen, que han comparado una QT estndar
frente a la misma QT durante 3 ciclos seguida de QT a altas dosis, sin
beneficio alguno para la rama sometida al tratamiento de intensificacin.
Existe un tercer estudio aleatorizado, realizado por un grupo tailands y
que incluye un nmero muy bajo de pacientes 58 que compara la QT
CHOP estndar frente a tres ciclos de CHOP seguido de ESHAP y QT
intensiva, con mejores resultados en la rama intensificada [667].
Como resumen, la QT intensiva parece tener un papel en el trata-
miento de consolidacin de los pacientes con linfomas de alto riesgo,
siempre y cuando se administre tras completar todo el tratamiento
estndar inicial.
4.5.5. QT Intensiva como tratamiento inicial
Una estrategia diferente consiste en el empleo de la QT intensiva

como parte del tratamiento inicial de los LNH agresivos. Es decir, no se
emplea como tratamiento de consolidacin de la respuesta lograda con el
tratamiento convencional, sino que forma parte del esquema programa-
do inicialmente.
En este caso, la QT intensiva se integra en un esquema secuencial que
incluye una fase de induccin seguida inmediatamente de QT intensiva.
Existen estudios piloto que demuestran que este procedimiento es facti-
ble y alcanza un elevado porcentaje de remisiones completas [668, 669].
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 391
Siguiendo este planteamiento, el Instituto de los Tumores de Miln

llev a cabo un estudio comparativo entre el tratamiento con QT tipo
MACOP-B y una QT secuencial que inclua QT intensiva con soporte
hematopoytico. Los resultados fueron claramente favorables para la
rama que inclua QT intensiva de inicio, aunque el tamao muestral era
pequeo (98 pacientes) y no ha habido estudios confirmatorios [670]. El
mismo grupo ha seguido trabajando en la misma lnea, asociando inmu-
noterapia con Rituximab a la QT intensiva [671] con excelentes resulta-
dos.
4.5.6. Tipo de acondicionamiento empleado
Existen mltiples esquemas de tratamiento mieloablativo previo al

TAMO/TASP, incluyendo altas dosis de QT o de quimio-radioterapia,
sin que parezcan existir diferencias importantes entre ellos [672]. Sin
embargo, los regmenes que incluyen irradiacin corporal total (TBI)
Ciclofosfamida o ciclofosfamida y etopsido ms TBI llevan aso-
ciada una mayor toxicidad: neumonitis intersticial; enfermedad veno-
oclusiva; miocardiopata; leucoencefalopata y sndromes mielodispl-
sicos. Entre los esquemas de acondicionamiento ms utilizado
destacan las combinaciones CBV ciclofosfamida, BCNU y etopsi-
do [673, 674] y BEAM BCNU, etopsido, Ara-C y melfaln,
[620, 627, 675, 676].
4.5.7. Fuente de rescate hematopoytico
En el momento actual, no existen datos que sugieran que los resulta-

dos de la QT intensiva dependan de la fuente de progenitores hematopo-
yticos empleada. El empleo de progenitores hematopoyticos de sangre
perifrica (TASP) ofrece ventajas logsticas y econmicas frente a la
mdula sea, con una ms rpida recuperacin hematolgica y menores
tiempos de hospitalizacin, sin que los resultados teraputicos sean dife-
rentes [677-683] por lo que se ha impuesto este tipo de fuente de proge-
nitores en todos los centros.
En cuanto al mtodo de movilizacin de progenitores, la asociacin
de QT ms G/GM-CSF parece ser la que mejores resultados ofrece
[682, 684].
LINFOMAS B Y T
392 LINFOMAS B Y T
El trasplante alognico se asocia a una toxicidad mucho mayor y no

ofrece unos resultados diferentes a los del trasplante autlogo [286, 290,
291] por lo que no parece una buena opcin para los pacientes con linfo-
mas agresivos, como se demuestra en la experiencia del grupo de Seatle
[635], del MD Anderson [685] o del registro europeo [686].
4.5.8. Tratamiento in vitro de la fuente de rescate

hematopoytico
La posibilidad de que la mdula sea o los productos de afresis de

sangre perifrica contengan clulas linfomatosas ha estimulado el desa-
rrollo de tcnicas de purgado para intentar eliminarlas. Pero a pesar de
los buenos resultados comunicados por algunos grupos de trabajo [687,
688], en el momento actual y en base a estudios caso-control retrospecti-
vos, no parece que el tratamiento in vitro aada una ventaja significati-
va [689]. Sin embargo, existe una justificacin terica suficiente como
para seguir investigando en esta lnea.
4.5.9. Toxicidad a largo plazo
A medida que la QT intensiva ha conseguido mejores resultados y su

morbi-mortalidad se ha reducido considerablemente, ha aumentado la
preocupacin por los posibles efectos secundarios tardos de estos trata-
mientos. Adems de una considerable toxicidad aguda, en forma de vmi-
tos, mucositis, fiebre e infecciones, enfermedad veno-oclusiva, etc. [690],
est demostrado que la QT a dosis ablativas produce una alteracin del
sistema inmune que puede durar varios meses y que se traduce en un
aumento de la incidencia de Herpes Zoster [691]. Tambin puede existir
toxicidad pulmonar tarda en forma de neumonitis intersticial, que es
ms frecuente cuando se usan altas dosis de nitrosureas y/o TBI.
Uno de los mayores problemas de los pacientes con LNH es la mayor
incidencia de segundas neoplasias, que podra incrementarse con el uso
de los tratamientos mieloablativos [692, 693]. De particular inters es el
elevado riesgo (5-15%) de sufrir Sndromes mielodisplsicos en los largos
supervivientes, especialmente cuando se usan agentes alquilantes y TBI
en el acondicionamiento [694-697]. Esta complicacin hematolgica tar-
da tiene muy mal pronstico en la mayora de los casos, aunque quiz
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 393
sea parte del precio a pagar por el progreso que ha supuesto la introduc-
cin de los tratamientos intensivos [698, 699].
4.5.10. Conclusiones sobre la QT Intensiva
Los tratamientos con dosis mieloablativas de QT o QT-RT han demos-

trado su utilidad en los LNH agresivos en diferentes situaciones clnicas;
las recadas quimiosensibles y posiblemente algunos pacientes de muy
mal pronstico en primera RC, pueden beneficiarse de estos tratamien-
tos. Los factores pronsticos que indican una pobre respuesta a la QT
intensiva son la existencia de grandes masas o LDH elevada en el
momento del trasplante, el mayor nmero de tratamientos recibidos con
anterioridad, la quimiorresistencia y el IPI elevado [700, 701].
Adems, no hay que olvidar que se trata de procedimientos txicos y
muy costosos [702, 703], por lo que se debe intentar que los enfermos se
traten dentro de estudios clnicos prospectivos, prestando una especial
atencin en la seleccin de los pacientes y contemplando largos perodos
de seguimiento [704].
En la literatura de los ltimos aos se encuentran excelentes revisiones
sobre el papel de la QT intensiva en el tratamiento de los linfomas agresi-
vos [254, 255, 257, 705-707]. Se ha publicado tambin una revisin siste-
mtica de la literatura con criterios de Medicina Basada en la Evidencia
[708] que resume de modo grfico (tablas III-V) la situacin actual de los
TABLA III. Grados de evidencia
1.1. Evidencia obtenida de, al menos, un estudio controlado, aleatorizado y

bien diseado.
2.1. Evidencia obtenida a travs de estudios controlados no aleatorizados.
2.2 Evidencia obtenida a travs de estudios caso-control o de cohortes, reali-
zados en varios centros o grupos cooperativos.
2.3. Evidencia obtenida a travs de mltiples estudios prospectivos o de
resultados muy llamativos de estudios no controlados.
3.3. Opiniones de expertos basadas en experiencia clnica o estudios descrip-
tivos.
4.4. Evidencia inadecuada secundaria a problemas en la metodologa de los
estudios o a conflictos de evidencia.
LINFOMAS B Y T
394 LINFOMAS B Y T
TABLA IV. Recomendaciones teraputicas

(basadas en el grado de evidencia)
1. Tratamiento efectivo.
2. Tratamiento marginalmente efectivo.
3. Tratamiento no efectivo (no diferencias significativas entre las alternati-
vas teraputicas).
4. Tratamiento inadecuadamente evaluado, pero con recomendacin para
estudios comparativos.
5. Tratamiento inadecuadamente evaluado, pero sin recomendacin para
estudios comparativos.
TABLA V. QT intensiva en LNH agresivos
Indicacin Recomendacin Nivel de evidencia

(tabla IV) (tabla III)
Recada Quimiosensible 1 1
LNH Refractarios 4 2
Consolidacin de RC
Tras QT estndar
Bajo Riesgo 3 1
Alto Riesgo 1 2
Tras QT de corta duracin 3 1
Respuesta Parcial 4 2
Tratamiento Inicial
Bajo Riesgo 4 1
Alto Riesgo 1 1
conocimientos. Por ltimo, existe una gua teraputica de consenso, publi-

cada en 1999 y avalada por un amplio panel de expertos [709], cuyas reco-
mendaciones finales son coincidentes con las expuestas en la tabla V.
5. TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS AGRESIVOS DEL

ANCIANO
La incidencia de los LNH agresivos aumenta progresivamente con la

edad. De hecho, la edad media ronda los 65 aos, y ms del 25% de los
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 395
pacientes tienen edades superiores a los 70 aos [710, 711]. Sin embar-
go, en la mayor parte de los estudios publicados sobre tratamiento de los
LNH agresivos la edad media no sobrepasa los 60 aos. Por tanto, las
conclusiones de estos trabajos no son necesariamente aplicables a la
poblacin de ancianos con LNH agresivos. Sin embargo, en los ltimos
aos se est prestando una mayor atencin a los pacientes ancianos con
cncer en general y a aquellos con linfomas agresivos en particular [712-
719].
Se conoce bien que los linfomas en esta poblacin tienen una supervi-
vencia ms corta que los enfermos ms jvenes, lo que sita a la edad
como uno de los factores pronsticos ms importantes [534, 720-728]. Sin
embargo, cuando se ajusta la edad en funcin de otros factores pronsti-
cos, esta diferencia no es tan evidente [729-734].
Por tanto, a travs de la revisin de estos estudios se pone de mani-
fiesto que no existen unas diferencias apreciables entre las caractersti-
cas clnicas o biolgicas de los LNH en jvenes y ancianos, salvo por el
mayor nmero de enfermedades concomitantes en la poblacin anciana
[735-737]. Tambin, los factores de alto riesgo (estado general, carga
tumoral, LDH...) son los mismos. Sin embargo, todos los autores consi-
deran a la edad como un dato de especial trascendencia pronstica, ya
que la supervivencia es menor, incluso eliminando las causas de muerte
no relacionadas con el linfoma [738-742].
Las causas de esta peor supervivencia parecen estar relacionadas con
el mayor nmero de efectos adversos graves relacionados con la QT en el
grupo de enfermos mayores y con la mayor incidencia de comorbilidad en
esta poblacin [743-747]. As pues, la capacidad predictiva de la edad cro-
nolgica y la tolerancia al tratamiento se relacionan con el estado gene-
ral, las enfermedades asociadas, los recursos fisiolgicos del enfermo y la
intensidad de la dosis de la QT y no con las caractersticas intrnsecas del
tumor [746, 748, 749].
En el caso de los LNH agresivos localizados y sin factores pronsticos
adversos, el tratamiento con QT CHOP de corta duracin y RT sobre el
campo afecto, como en los pacientes ms jvenes, parece una opcin razo-
nable y que consigue buenos resultados [750].
En el pasado existieron dos tendencias o posturas en el tratamiento de
los linfomas agresivos del anciano en estadios avanzados o con factores
pronsticos adversos. Por una parte quienes defendan el uso de los
esquemas estndares tipo CHOP, y por otra quienes disearon esquemas
especficos para estos pacientes.
LINFOMAS B Y T
396 LINFOMAS B Y T
La QT con CHOP consigue unos resultados similares a los alcanzados

en pacientes jvenes, pero tiene una toxicidad mucho mayor que en stos,
con un 10-30% de muertes txicas. Sin embargo, en pacientes con buen
estado general y sin enfermedades concurrentes, las muertes relacionadas
con el tratamiento son similares a las que se producen en pacientes jve-
nes [515, 743, 748, 751]. Por contra, cuando se ha intentado reducir las
dosis del CHOP, el porcentaje de RC y la supervivencia han disminuido de
manera notable [722, 752]. Similares conclusiones se deducen del empleo
de combinaciones similares a CHOP, como CNOP (con mitoxantrone en
lugar de adriamicina) [753, 754]; CAP/BOP (ciclofosfamida, adriamicina,
procarbazina, bleomicina, vincristina y prednisona) [734]; m-BACOD
[755], VNCOP-B (VP16, mitoxantrone, ciclofosfamida, vincristina, predni-
sona y bleomicina) [756, 757] y P-VEBEC (epirubicina, ciclofosfamida, eto-
psido, vinblastina, bleomicina y prednisona) [758, 759]. Por otro lado, en
la poblacin de edad avanzada la utilizacin de factores estimulantes de la
hemopoyesis disminuye el riesgo de la morbilidad asociada a neutropenia
y permite mantener la disciplina teraputica [760, 761].
Muchos centros y grupos de trabajo han intentado desarrollar esque-
mas de QT especficamente diseados para la poblacin de edad avanza-
da, generalmente usando dosis reducidas, con el objeto de disminuir la
toxicidad. Regmenes como VMP (VP16, mitoxantrone, prednimustina)
[762]; MVP (mitoxantrone, VP16, prednisona) [763]; ACOP-B a bajas
dosis (Adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y bleomicina)
[764]; VAPE (vincristina, adriamicina, bleomicina, VP16, prednisona);
[764]; P/DOCE (epirubicina, vincristina, ciclofosfamida, VP16, predniso-
na) [765]; MCOP (CNOP a dosis bajas) [766] y VMP/CNOP [767]. Todos
ellos se caracterizan por una baja toxicidad, con muy pocas muertes txi-
cas, pero las RC son menores que con CHOP y la SLR a los 2 aos no
suele superar el 33%.
En los ltimos aos, se han llevado a cabo diversos estudios compara-
tivos y aleatorizados entre el patrn CHOP y esquemas diseados espe-
cficamente para pacientes ancianos [768-770] y en todos los casos se
comprueba que en los casos sin comorbilidad asociada, el tratamiento con
un esquema tipo CHOP ofrece los mejores resultados. A la misma con-
clusin llega una reciente revisin sistemtica de la literatura [771].
A modo de resumen, en la actualidad parece claramente demostrado que
la aproximacin teraputica en los pacientes ancianos con linfomas agresi-
vos debe ser guiada por el estado general y funcional del paciente y la pre-
sencia o ausencia de enfermedades debilitantes asociadas. Ante un anciano
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 397
con buen estado general y sin comorbilidad importante, debe administrar-

se un tratamiento con intencin curativa con esquemas tipo CHOP o simi-
lares. Para enfermos mayores y debilitados (anciano frgil), probable-
mente sea ms realista una actitud paliativa, con esquemas adaptados de
baja toxicidad (VMP o MVP, por ejemplo) [712-719, 746, 747]. Algo que
siempre debe tenerse en cuenta es que la edad no puede convertirse en un
factor de riesgo para recibir un tratamiento inadecuado [772, 773].
6. TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS DE MUY ALTA

MALIGNIDAD
Entendemos por Linfomas de Muy Alta Malignidad a dos entidades, el

Linfoma de Burkitt y el Linfoma Linfoblstico que, aunque muy diferen-
tes por su origen y biologa, plantean problemas especiales y comparten
peculiaridades especficas: la edad de presentacin, afectando sobre todo
a nios y adultos jvenes; su extraordinaria agresividad clnica, lo que
convierte su tratamiento en autnticas urgencias oncolgicas; la necesi-
dad de QT agresivas; la necesaria prevencin y tratamiento del Sndrome
de Lisis Tumoral Aguda, que puede complicar la evolucin de ambos
tipos de linfoma; y su propensin a invadir el sistema nervioso central,
por lo que es preciso incluir en su tratamiento una eficaz profilaxis neu-
romenngea [774]. Debido a la escasa prevalencia de estos linfomas entre
la poblacin adulta, la mayor experiencia existente proviene de las series
peditricas; aunque nos referiremos, en lo posible, a los trabajos realiza-
dos en adultos con linfomas de muy alta malignidad.
6.1. Sndrome de Lisis Tumoral Aguda
El Sndrome de Lisis Tumoral Aguda es una grave complicacin que

puede aparecer espontneamente antes del inicio del tratamiento o, ms
comnmente, nada ms comenzado el mismo en el curso de neoplasias
con un alto recambio celular, muy quimiosensibles (leucemias agudas,
linfomas muy agresivos, tumores germinales...) y con gran carga tumo-
ral. Su aparicin complica todava ms el tratamiento de estos linfomas
y suele acompaarse de un peor pronstico [775-777].
El rpido recambio celular o la rpida destruccin del tumor por el tra-
tamiento liberan al torrente sanguneo una gran cantidad de sustancias
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intracelulares, sobre todo protenas, potasio, purinas y fsforo, que deben

ser metabolizadas y/o eliminadas por el rin. Este aumento de la carga
soluble sobre los riones puede sobrepasar la capacidad de excrecin de
los mismos provocando un depsito intratubular de purinas y fosfatos y,
finalmente, una insuficiencia renal aguda.
Al mismo tiempo, el elevado recambio de las purinas provoca niveles
elevados de cido rico, que pueden llegar a provocar la aparicin de una
nefropata rica aguda. Esta se produce por el depsito de cristales de
urato en los tbulos distales, donde la orina es cida y donde una eleva-
da concentracin de cido rico, que es poco soluble en ese medio, favo-
rece su precipitacin, causando una obstruccin intrarrenal y desencade-
nando un fracaso renal.
Cuando se supera la capacidad de excrecin y sobreviene una insufi-
ciencia renal aguda, que casi siempre tiene una causa multifactorial, la
uremia se acompaa de hiperuricemia, acidosis, hiperfosfatemia, hipo-
calcemia e hiperpotasemia, que suelen ser la causa de muerte de los
pacientes.
El sndrome de lisis tumoral era frecuente en el pasado al tratar con
QT a pacientes poco hidratados y con una gran masa tumoral, pero su
aparicin disminuye considerablemente al aplicar medidas preventivas
desde, al menos, 24 horas antes de iniciar el tratamiento QT: hidratacin
abundante (4-5 litros/m2/da) con suero salino, diurticos si son nece-
sarios, para asegurar un alto flujo urinario (250 ml/m2/hora) y allopu-
rinol (10 mg/m2/da, dividido en 3 dosis). El Rasburicasa es un uricoltico
de nueva generacin que acta oxidando el cido rico hasta un metabo-
lito mucho ms soluble alantona y que ha demostrado su superiori-
dad frente al allopurinol en la prevencin y tratamiento de la hiperuri-
cemia asociada a lisis tumoral [778-780]. La alcalinizacin de la orina
suele estar indicada en las primeras horas debido a la mejor solubilidad
del cido rico en medio bsico, aunque se recomienda su suspensin una
vez comenzada la QT, debido a la baja solubilidad de los fosfatos a pH
alcalino. Cuando existe una marcada hiperuricemia antes de iniciar el
tratamiento y ante el mnimo signo de disfuncin renal, no se comenza-
r la QT hasta que se normalicen los parmetros bioqumicos mediante
tratamiento mdico o hemodilisis si es necesario. Algunos autores han
recomendado iniciar la QT con dosis bajas en el primer ciclo, para pro-
ducir una lisis tumoral ms gradual, aunque no hay ninguna evidencia
definitiva que apoye este modo de actuar. La hiperhidratacin debe man-
tenerse durante varios das, hasta que no existan alteraciones analticas.
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TRATAMIENTO LNH 399
Si, a pesar de todo, se produce el sndrome de lisis tumoral aguda, su

pronstico es malo y debe tratarse con hemodilisis y con todas las medi-
das de soporte necesarias.
6.2. Tratamiento del Linfoma de Burkitt
El linfoma de Burkitt es, junto al L. Linfoblstico, el prototipo de

urgencia oncolgica, donde el tratamiento debe comenzarse lo antes posi-
ble una vez establecido el diagnstico y donde el pronstico se influir
sobremanera por la atencin que reciba el paciente durante los primeros
das.
Despus de la prevencin del sndrome de lisis tumoral, el arma tera-
putica fundamental es la quimioterapia. En las series antiguas, la
reseccin quirrgica de la masa, sobre todo abdominal y cuando era posi-
ble, pareca mejorar el pronstico [781, 782], aunque con la mejora glo-
bal conseguida con los esquemas teraputicos modernos, el papel de la
ciruga ha sido puesto en duda y no parece ser necesaria [783].
Desde los primeros casos tratados y desde los primeros estudios con
QT se conoce que la Ciclofosfamida y el Metotrexate son los agentes ms
eficaces en el L. de Burkitt [784-788].
Los principios generales del tratamiento de los L. de Burkitt son [783, 789]:
1. Administracin precoz de QT, que debe hacerse a dosis altas y con

cortos intervalos de tiempo.
2. Aunque se han usado de modo tradicional, los corticoides son poco

eficaces y pueden agravar la inmunosupresin causada por la QT,
por lo que deben usarse con prudencia.
3. A diferencia de los L. Linfoblsticos, no es necesaria la QT de larga

duracin. Hay estudios comparativos entre 6 y 18 meses, sin ven-
taja para el tratamiento prolongado [790] y todos los nuevos esque-
mas se basan en tratamientos de 2-4 meses de duracin.
4. La RT es comparativamente menos eficaz que en otros linfomas,

por lo que no tiene indicacin, ni siquiera en los casos limitados
[791]. Slo se usar de modo paliativo los casos de afectacin sinto-
mtica del SNC y cuando la QT no ha sido completamente eficaz.
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400 LINFOMAS B Y T
5. Siempre debe incluirse profilaxis neuromenngea con QT intratecal

con metotrexate y citarabina. No debe emplearse RT como profila-
xis debido a su menor eficacia y mayor toxicidad.
6. Los regmenes diseados para el tratamiento de las Leucemias

Agudas no son adecuados para el L. de Burkitt, siendo preferibles
los esquemas tipo LNH aunque con las peculiaridades que descri-
biremos a continuacin [792, 793]. Las antraciclinas no son una
parte esencial del tratamiento, al contrario de lo que ocurre en
otros linfomas [794].
7. No est establecido el papel de la QT intensiva con soporte de pro-

genitores hematopoyticos en el L. de Burkitt, aunque no parece
aadir ventaja alguna al tratamiento convencional en los pacientes
que alcanzan la RC con la QT de primera lnea [795, 796].
En la actualidad, todos los esquemas incluyen ciclofosfamida y meto-

trexate a dosis altas o intermedias, adems de profilaxis intratecal, como
componentes bsicos. Se administran en asociacin con otros frmacos
activos como Vincristina, Epidofilotoxinas y Ara-C. Los regmenes ms
antiguos son el clsico COMP [787, 797] o sus derivados posteriores,
como las versiones del CHOMP del NCI Protocolo 77-04 [798] y de la
U. de Stanford [799]. Todos ellos conseguan un elevado nmero de RC (>
80%), con unos ndices de curacin del 75-90% para los estadios localiza-
dos, pero inferiores al 40% en pacientes con factores de mal pronstico
(LDH elevada, gran masa...).
Con posterioridad se comunicaron experiencias con el empleo de QT
diseadas para los linfomas agresivos del adulto, como M-BACOD [491],
LNH-80 [497] o MACOP-B [800], o con esquemas agresivos con mltiples
drogas y de corta duracin [801, 802], cuyos resultados no parecan supe-
riores.
Ms recientemente se han publicado esquemas ms modernos y ms
agresivos, que consiguen unos resultados que parecen claramente supe-
riores a los anteriores, con un 90% de RC y un 74-92% de largos supervi-
vientes. Incluso en los pacientes con estadios avanzados o factores de alto
riesgo se observa un 57-80% de enfermos sin recada a los 2-7 aos del
diagnstico. Son de destacar los estudios del grupo francs SFOP (esque-
mas LMB-84 y 89) [803, 804], del grupo alemn BFM [805] y del NCI
americano Protocolo 89-C-41 [806]. En todos los casos se proponen
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TRATAMIENTO LNH 401
esquemas complejos y alternantes con 7 u 8 frmacos (ciclofosfamida,

metotrexate, antraciclinas, corticoides, etopsido o tenipsido, arabinsi-
do de citosina, vincristina, ifosfamida), adems de la profilaxis neurome-
nngea con metotrexate, ara-C e hidrocortisona. En ninguno de estos
esquemas se us la QT intensiva como consolidacin de la primera RC.
As pues, con los tratamientos actuales puede esperarse una larga
supervivencia en una elevada proporcin de pacientes, probablemente
superior al 75%, al menos en la experiencia publicada por algunos grandes
centros o grupos cooperativos. La afectacin inicial del SNC, aunque
ensombrece el pronstico, no es indicadora de incurabilidad, ya que con
tratamientos agresivos pueden curarse hasta un 50% de estos enfermos
[805, 807].
Los pacientes refractarios a la primera lnea de QT tienen un pronsti-
co uniformemente malo, no siendo curables con ningn tratamiento actual.
La QT intensiva puede producir respuestas, pero stas se siguen invaria-
blemente de la recada de la enfermedad. En estos enfermos slo cabe rea-
lizar tratamientos experimentales en fases I/II, cuando ello sea posible.
Aquellos pacientes que alcanzan una verdadera RP son, por el contra-
rio, buenos candidatos para QT intensiva con soporte de progenitores
hematopoyticos. Este tratamiento puede conseguir hasta un 70% de
largos supervivientes [628].
La recada del L. de Burkitt tena de manera constante un pronstico
ominoso hasta el desarrollo de la QT de intensificacin. De hecho, los pri-
meros casos de largas SLR se comunicaron con este procedimiento [808].
El grupo de mayor experiencia en este campo, la Sociedad Francesa de
Oncologa Peditrica (SFOP), ha revisado su experiencia en este campo,
demostrando una SLR del 27% a 3 aos cuando los enfermos en recada
eran sometidos a QT de rescate convencional seguida de QT intensiva
con TAMO [809-811].
6.3. Tratamiento del Linfoma Linfoblstico
El antiguo Sarcoma de Sternberg [812] o linfoma linfoblstico es una

enfermedad agresiva que afecta fundamentalmente a nios mayores y
adolescentes. Aunque puede diagnosticarse a cualquier edad, en los
pacientes con ms de 30 aos tiene un comportamiento diferente, con
menor presencia de masas mediastnicas y menor tendencia a afectar al
SNC y a la mdula sea y peor pronstico. Tanto es as, que se ha suge-
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rido que los linfomas linfoblsticos del nio y del adulto son biolgica-
mente distintos [813].
Las manifestaciones clnicas en los nios y adolescentes o adultos
jvenes estn condicionadas por la presencia de grandes masas en el
mediastino, muchas veces acompaadas de derrame pleural y de snto-
mas de compresin de las estructuras mediastnicas (sndrome de cava
superior, obstruccin traqueal, taponamiento pericrdico...). No es rara
la infiltracin heptica y/o esplnica y de la mdula sea, de tal modo que
ms del 90% de los enfermos son estadios III o IV al diagnstico. La infil-
tracin leptomenngea est presente hasta en un 20% de los casos; de
hecho es el linfoma con mayor riesgo de afectacin del SNC. Puede exis-
tir leucemia desde el comienzo o aparecer posteriormente. La presencia
de sntomas B es muy frecuente [813, 814-816].
En las series antiguas, este tipo de linfoma revesta muy mal pronsti-
co, con medianas de supervivencia que no superaban los 15-18 meses y con
pocos largos supervivientes [817-819]. Sin embargo, al reconocerse que el
linfoma linfoblstico no es ms que una forma de presentacin clnica de la
leucemia linfoblastica aguda y comenzar a tratarse con esquemas simila-
res a esta, su pronstico ha mejorado de modo significativo y en la actuali-
dad puede esperarse la curacin de un buen nmero de pacientes.
Aunque la gran mayora de los casos son de estirpe T, existen casos de
origen B, en los que es tpica la existencia de afectacin sea ltica y la
menor presencia de masas mediastnicas [820, 821].
Los principios del tratamiento pueden resumirse del siguiente modo
[814, 815, 822-825]:
1. La QT es la base del tratamiento y debe administrarse precozmen-

te. Los esquemas deben ser agresivos y complejos, similares a los
empleados en el tratamiento de la leucemia linfoblstica aguda,
con fases de induccin, consolidacin y mantenimiento, al menos en
lo que respecta al tratamiento de los nios y jvenes.
2. La QT debe ser de larga duracin (18-24 meses); los esquemas cortos,

incluso seguidos de QT intensiva de consolidacin, ofrecen unos pobres
resultados [800, 823], con las salvedades comentadas anteriormente.
3. En todos los casos el tratamiento debe incluir una adecuada preven-

cin para el sndrome de lisis tumoral aguda y profilaxis neurome-
nngea, con QT intratecal y MTX intravenoso a altas dosis; la adic-
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TRATAMIENTO LNH 403
cin de Ara-C con este objetivo no parece ser necesaria [826]; tradi-
cionalmente se ha usado la RT sobre el neuroeje con este fin, junto a
la QT intratecal, sin que est aclarada totalmente su utilidad.
4. Los regmenes tipo LNH son claramente insuficientes para el tra-

tamiento de los L. linfoblsticos. Esto, que est demostrado en las
series peditricas [792, 793], est menos claro en el caso de los
adultos, donde algunos trabajos, como el del NCI [798], el de
Morel y cols. [827] o series ms actuales [828, 829], ofrecen unos
buenos resultados con esquemas diseados para LNH agresivos
del adulto.
5. No est completamente aclarado el papel de la irradiacin de la

masa mediastnica inicial, aunque en algunos trabajos se demues-
tra que su omisin puede comprometer el pronstico [830-832]. Por
lo tanto, en ausencia de contraindicacin, la irradiacin mediast-
nica a dosis bajas puede ser recomendable.
6. A pesar del creciente nmero de publicaciones sobre el uso de QT

intensiva con soporte de progenitores hematopoyticos, todava no
est bien establecida la utilidad real de este procedimiento.
El primer esquema con el que se comunicaron buenos ndices de

supervivencia en el L. linfoblstico de la edad peditrica, fue la combi-
nacin LSA2-L2. Este complejo esquema de 10 frmacos fue publicado en
1976 por el grupo del MSKCC de Nueva York [833], y ha sido extensa-
mente validado [792, 793, 834], consiguiendo un 90% de largos supervi-
vientes en los casos de enfermedad limitada y un 60-80% en los casos
avanzados. Otros esquemas diseados para leucemias agudas y que no
incluyen RT, han sido ensayados con xito [835, 836].
En los pacientes adultos la experiencia es ms limitada, aunque des-
tacan los trabajos de Coleman y cols. de la U. de Stanford [837, 838],
Levine y cols. [839] y de Slater y cols. del MSKCC [840]. En el primer
caso usando un rgimen tipo CHOMP con mantenimiento prolongado con
metotrexate y 6-Mercaptopurina; en el segundo con un LSA2-L2 modifi-
cado para adultos y en el ltimo con varios esquemas de leucemias agu-
das. Todos ellos consiguen un alto ndice de RC (73-95%) y un nmero de
largos supervivientes que oscila entre el 39 y el 58%.
Regmenes de concepcin similar a stos se han desarrollado poste-
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404 LINFOMAS B Y T
riormente en EE.UU. [841-843] y Europa [805, 844, 845] con resultados

igualmente satisfactorios.
No existen publicaciones que hayan validado estos resultados por
otros grupos, salvo en el caso del trabajo de Coleman y cols., cuyos resul-
tados no han podido ser reproducidos con posterioridad por Sweetenham
y cols. [846], que slo consiguen un 30% de largos supervivientes usando
el mismo esquema.
En resumen, la tendencia mayoritaria en el tratamiento del L.
Linfoblstico del adulto se basa en la utilizacin de esquemas agresivos
de larga duracin, similares a los empleados para tratar las leucemias
agudas, con lo que puede esperarse un apreciable nmero de largos
supervivientes sin recada, del orden del 40% o superior.
La posible utilidad de los tratamientos mieloablativos con soporte de
TAMO, TASP o trasplante alognico en el linfoma linfoblstico sigue sin
estar aclarada. Existen muchas publicaciones retrospectivas que recogen
la experiencia de grupos aislados sobre un nmero escaso de pacientes y
sobre los que es imposible extraer conclusiones generales. La mayor serie
retrospectiva disponible sobre QT intensiva en adultos con linfoma linfo-
blstico proviene del registro europeo e incluye 214 pacientes [847]. Se
sabe que, al igual que ocurre con otros linfomas, la QT intensiva en
pacientes refractarios o en recada refractaria es de escasa utilidad, con
un 15% de pacientes vivos a 6 aos, aunque probablemente no exista otra
alternativa mejor para estos pacientes. A su vez, en las recadas quimio-
sensibles, la induccin de una segunda remisin seguida de QT de inten-
sificacin puede conseguir hasta un 30% de pacientes con una larga
supervivencia [610, 613, 614, 636, 847, 849].
En los ltimos aos se demostrado un considerable inters en la posi-
ble utilidad de la QT intensiva en pacientes con L. linfoblstico como con-
solidacin de la primera RC. En los trabajos preliminares, pareca que
este tipo de tratamientos poda disminuir el ndice de recadas y aumen-
tar el nmero de largos supervivientes [636, 847, 848, 850-853]. Sin
embargo, en fechas recientes se han publicado los resultados del nico
estudio aleatorizado disponible, realizado por un intergrupo europeo
sobre 119 pacientes. En este trabajo se demuestra que la QT intensiva en
primera remisin en adultos con linfoma linfoblstico produce una ten-
dencia a mejor supervivencia libre de recada, pero sin beneficio aparen-
te en la supervivencia global, frente a la consolidacin estndar [854].
El trasplante alognico ofrece la posibilidad terica de su efecto injer-
to contra linfoma, pero por contra se acompaa de una morbi-mortalidad
LINFOMAS B Y T
TRATAMIENTO LNH 405
muy elevada. Mientras en los nios esta forma de trasplante parece una
opcin atractiva en los casos de muy alto riesgo [855], en los adultos no
se ha demostrado una clara ventaja sobre el trasplante autlogo o sobre
la consolidacin estndar [856, 857].
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congnitas, adquiridas o iatrognicas, tienen un mayor riesgo de padecer
neoplasias y los LNH estn entre las ms frecuentes. Debido a que pre-
sentan peculiaridades clnicas especficas, con mayor agresividad, mayo-
res dificultades teraputicas y peor pronstico conviene analizarlas por
separado. Los LNH asociados a inmunodeficiencias congnitas son muy
poco frecuentes y se diagnostican en la edad peditrica. En los adultos,
los dos grupos ms importantes son los LNH asociados a la infeccin VIH
y los Sndromes Linfoproliferativos Postrasplante [1].
TRATAMIENTO DE LOS LNH ASOCIADOS A LA INFECCIN

POR VIH
Desde el principio de la epidemia del SIDA se observ un aumento en

la incidencia de los Linfomas Cerebrales Primarios entre los pacientes
infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), por lo
que stos fueron incluidos entre los criterios diagnsticos del SIDA en la
primera definicin 1982 que los Centers for Disease Control de
Atlanta (CDC) emitieron sobre esta enfermedad [2]. Sin embargo, en el
caso de los linfomas sistmicos o diseminados se tard ms tiempo en
reconocer su relacin con la infeccin por el VIH.
A partir de esta fecha, comenzaron a publicarse en EE.UU. casos ais-
lados y pequeas series de LNH aparecidos en pacientes de grupos de
riesgo para el SIDA, fundamentalmente homosexuales [3, 4]. En 1985, el
CDC incluy los LNH de alto grado como criterio diagnstico de SIDA
LINFOMAS B Y T
476 LINFOMAS B Y T
[5], coincidiendo con un dato epidemiolgico de inters que fue observado

por el Cancer Surveillance Program of Los Angeles (registro de cncer):
El marcado aumento de la incidencia de LNH observado, a partir de
1980, entre los varones jvenes solteros, y que no ocurra en ningn
otro grupo de poblacin. Slo en 1982 y 1983, se produjo un aumento
superior al 60% del esperado. Este aumento era, sobre todo, a expensas
de linfomas de estirpe B y de alto grado de malignidad (en particular
de los subtipos L. Inmunoblstico, L. Difuso de Clulas Pequeas No
Hendidas Burkitt y L. Indiferenciados). En esos aos, se publicaron
numerosas series de pacientes con LNH asociado a la infeccin VIH,
establecindose claramente la relacin epidemiolgica entre ambas enti-
dades. Finalmente, en 1987, el CDC incluy tambin los LNH de grado
intermedio (Linfomas difusos de clulas grandes) entre los criterios
diagnsticos de SIDA [6] (tabla I); criterios que no se han modificado sus-
tancialmente en la revisiones posteriores [7].
La situacin de los LNH asociados al SIDA ha cambiado radicalmen-
te a partir de 1996 con la introduccin del tratamiento antirretroviral de
gran actividad (TARGA), que ha permitido modificar la historia natural
TABLA I. LNH como criterio diagnstico de SIDA.

Centers for Diseases Control Atlanta. 1987
Sin evidencia objetiva de Infeccin VIH.

L. Cerebral Primario (en menores de 60 aos).
Con evidencia objetiva de Infeccin VIH.
L. Cerebral Primario (a cualquier edad).
LINFOMA SISTMICO de clulas B o de fenotipo inmunolgico descono-
cido y de uno de los siguientes subtipos histolgicos:
L. Difuso de Clulas Pequeas No Hendidas (Burkitt y No Burkitt).
L. Inmunoblstico.
L. Difuso de Clulas Grandes.
L. Difuso Indiferenciado.
No se consideran diagnsticos de SIDA:

LINFOMAS de clulas T o de fenotipo inmunolgico desconocido y de las
siguientes variedades histolgicas:
L. Linfoblstico.
L. Linfoctico de Clulas Pequeas o Linfoplasmocitoide (Clulas B).
L. Clulas Pequeas Hendidas.
LINFOMAS B Y T
LINFOMAS ASOCIADOS A INMUNODEFICIENCIA 477
de la infeccin y de sus complicaciones a largo plazo, entre ellas la apa-

ricin y curso de los LNH [8].
En la bibliografa de los ltimos aos pueden encontrarse mltiples y
excelentes revisiones sobre la problemtica de los LNH asociados al
SIDA [9-19].
1.1. Epidemiologa y presentacin
Se calcula que los pacientes infectados por el VIH tienen un riesgo de

sufrir un LNH al menos 200 veces superior que la poblacin general. La
prevalencia de los LNH como enfermedad definitoria de SIDA es del
3-5%, aunque son causa del 12-16% de las muertes por esta enfermedad.
Del total de LNH en esta poblacin, un 70-80% son linfomas sistmicos y
un 20-30% son linfomas cerebrales primarios (LCP). Sin embargo, desde
la introduccin de la TARGA se ha venido observando una drstica dis-
minucin del nmero de casos de LCP, en tanto que la disminucin de los
casos de linfomas sistmicos es mucho menos acusada, con una disminu-
cin paralela de la mortalidad global [20-28].
Aunque en los EE.UU. la mayor parte de los casos iniciales se descri-
bieron en homosexuales, posteriormente se ha demostrado que la preva-
lencia de los LNH es idntica en todos grupos de riesgo [29].
El linfoma representa la primera manifestacin del SIDA en apro-
ximadamente un 50% de los pacientes, mientras que el otro 50% ha
sufrido previamente infecciones oportunistas o Sarcoma de Kaposi
[30].
1.2. Patogenia de los LNH en pacientes con SIDA
La etiopatogenia de los LNH asociados a la infeccin por el virus VIH

no est aclarada. Sabemos que en cualquier tipo de inmunodeficiencia
est aumentada la incidencia de linfomas, pero el virus VIH no parece
ser directamente oncognico, ni se ha demostrado claramente su accin
nociva directa sobre las poblaciones de linfocitos B.
Aunque el proceso exacto no se conoce, se cree que existen tres facto-
res que actan de forma conjunta: la infeccin por agentes transforman-
tes, de los cuales el ms importante, aunque no el nico, es el Virus de
Epstein-Barr (VEB), la alteracin de oncogenes y genes supresores y la
LINFOMAS B Y T
478 LINFOMAS B Y T
proliferacin continuada de linfocitos B debida a la accin de ciertas cito-

cinas cuya expresin parece estar aumentada [31-33].
La infeccin por el VEB se cree que es uno de los factores importan-
tes en la cadena patognica de los LNH asociados al SIDA, aunque no
explica todo el proceso. Se han aislado secuencias del ADN del VEB en
el genoma de las clulas linfomatosas; se han visto anticuerpos frente al
Ag nuclear del VEB en las clulas del linfoma (y no se han demostrado,
sin embargo, Ac frente al VIH en dichas clulas); por ltimo, muchos
LNH asociados al SIDA tienen alteraciones citogenticas idnticas a las
del L. de Burkitt africano (asociado a la infeccin VEB), tales como
las traslocaciones t(8;14) y t(8;22), que pueden producir reagrupamien-
tos del oncogn c-myc, que se encuentra en el brazo largo del cromoso-
ma 8 [34-37].
La cadena patognica podra comenzar con la grave alteracin del
sistema de vigilancia inmunolgica causada por la infeccin VIH, fun-
damentalmente sobre las poblaciones linfoides T. La infeccin por
otros virus, sobre todo el VEB, ocasionara una estimulacin antig-
nica crnica, que resultara en una intensa respuesta reactiva de los
linfocitos B. Al fallar el control ejercido por las poblaciones T, se pro-
ducira una proliferacin policlonal incontrolada de linfocitos B. En
estas condiciones, la probabilidad de errores genticos es alta, con lo
que podran aparecer clones celulares alterados (con oncogenes acti-
vados, como c-myc, bcl-6, ras, p53...), que no seran eliminados por el
sistema de vigilancia y que conduciran al desarrollo de linfomas
malignos.
De hecho, entre los pacientes con infeccin VIH, la probabilidad de
padecer un LNH es directamente proporcional al grado de inmunodefi-
ciencia, con un riesgo muy elevado cuando los linfocitos CD4 descienden
por debajo de 50 clulas/mm [38].
1.3. Factores pronstico
Aunque es ms que probable que el tratamiento con TARGA, al mejo-

rar la situacin inmunolgica global de los pacientes, cambie el espectro
clnico y el pronstico de los pacientes con LNH asociado al SIDA, algo
que ya comienza a ser percibido en la prctica diaria, en las series hist-
ricas los enfermos con linfoma e infeccin por VIH tenan, en general, un
pronstico muy malo, con un ndice de respuestas completas que no supe-
LINFOMAS B Y T
raba el 50% y una mediana de supervivencia de 5 a 7 meses. An as, el

pronstico no era homogneo y existan pacientes cuyo curso era fulmi-
nante y pacientes, los menos, con buena respuesta al tratamiento y larga
supervivencia.
Los factores pronstico de este particular grupo de linfomas han sido
analizados en todas las series publicadas [39-50], aunque cabe destacar
los trabajos de Levine y cols. [51] y de Straus y cols. [52]. En general, los
linfomas primitivos del SNC tienen una supervivencia ms corta (media-
na de 2-3 meses) que los LNH sistmicos (mediana de 5-7 meses); aun-
que en aquellos no se han demostrado grupos pronsticos diferentes,
dado el escaso nmero de pacientes en las series y la corta supervivencia
de los enfermos.
Entre los pacientes con linfoma sistmico, los factores pronsticos ms
importantes son la edad (> 35 aos); el antecedente de drogadiccin
intravenosa; la afectacin del estado general (ndice de Karnofsky <
70%); el diagnstico previo de SIDA; los estadios avanzados (III o IV); la
invasin de la mdula sea en el momento del diagnstico; la elevacin
de la LDH y el nmero bajo de linfocitos CD4 (< 100/mm3). La aplicacin
de un IPI modificado (con el corte de edad en 35 aos) separa adecuada-
mente grupos pronsticos muy diferentes. En el estudio ms reciente y
con mayor nmero de pacientes analizados, los factores ms importantes
en el anlisis multivariante fueron la edad, la historia de drogadiccin
intravenosa, el estadio avanzado y el bajo nmero de CD4, de tal modo
que aquellos pacientes con 3 o ms de estos factores tienen una mediana
de supervivencia de tan slo 18 semanas y entre ellos no existen largos
supervivientes. En este grupo, de caractersticas muy adversas, tiene
escasa importancia la quimioterapia administrada o la respuesta obteni-
da con ella, ya que siguen una evolucin invariablemente fatal a corto
plazo. Por el contrario, entre los pacientes sin estos factores puede espe-
rarse una larga supervivencia libre de enfermedad en una tercera parte
de los mismos [53].
Otros factores pronsticos posiblemente implicados, aunque su papel
no ha sido completamente establecido, son la existencia de una
Linfadenopata Generalizada Persistente previa al diagnstico del linfo-
ma; la afectacin extraganglionar y el subtipo histolgico. Aunque se ha
apuntado que los enfermos con linfoma de clulas pequeas no hendidas,
tipo Burkitt, tienen un menor grado de inmunodepresin y, por tanto, un
mejor pronstico que aquellos con linfoma inmunoblstico [54], esto no
ha podido ser corroborado en los estudios ms recientes.
LINFOMAS B Y T
480 LINFOMAS B Y T
1.4. Linfoma primitivo del sistema nervioso central asociado al

SIDA
El linfoma primario cerebral asociado a la infeccin por VIH com-

parte algunas de las caractersticas de este tipo de LNH en la poblacin
inmunocompetente, tales como la clnica inespecfica de presentacin o
los hallazgos de las exploraciones de imagen (TC/RNM). Sin embargo,
en los enfermos con SIDA, son an ms agresivos y muchos se diag-
nostican en la autopsia. Estos linfomas, que son muy infrecuentes en la
poblacin general (representan nicamente el 0,2-1% del total de
LNH), suponen, sin embargo, el 10-20% de los LNH entre los pacientes
con SIDA. Tienen un pronstico ominoso, con medianas de superviven-
cia de entre 2 y 3 meses. De tal modo que puede considerarse una
enfermedad mortal en el 100% de los casos, bien de modo directo por
progresin del linfoma, o con frecuencia por infecciones oportunistas
concurrentes [55-58].
Son ms frecuentes en varones, aparecen en todos los grupos de ries-
go y se asocian a una profunda depresin de la inmunidad, con cifras de
CD4 generalmente inferiores a 50. Con la introduccin del TARGA, su
incidencia ha disminuido considerablemente.
Para establecer el diagnstico definitivo de linfoma cerebral primitivo
el mejor mtodo es la biopsia cerebral. Sin embargo, en muchas ocasio-
nes, tras una historia clnica y unos hallazgos por TC o RNM compati-
bles, y debido a la posible confusin con la toxoplasmosis cerebral, se
recomienda en primer lugar iniciar tratamiento antitoxoplasma y man-
tenerlo durante una o dos semanas; si transcurrido este tiempo la
TC/RNM no muestra mejora de las lesiones, debe procederse a biopsiar
la lesin. La biopsia estereotxica es un procedimiento razonablemente
seguro y exacto en esta poblacin de pacientes [59-61].
En todos los casos se debe intentar evitar el empleo precoz de corti-
coides, pues pueden provocar la desaparicin de las lesiones y retrasar
peligrosamente el diagnstico.
Los resultados del tratamiento del linfoma cerebral primario asociado
al SIDA son muy pobres y la Radioterapia es la base de la estrategia tera-
putica. La irradiacin puede conseguir hasta un 50% de RC y una mejo-
ra de los sntomas neurolgicos en la mayora de los enfermos. Sin
embargo, estas respuestas son en su mayor parte de corta duracin, de
tal manera que todos los pacientes fallecen en un plazo mximo de 16
meses, con una mediana de 2-3 meses [62-65]. El tratamiento combinado
LINFOMAS B Y T
con QT y RT ha sido ensayado en muy pocos trabajos y no parece aadir

ventajas sobre la RT aislada, salvo en pacientes muy puntuales [66-68].
1.5. Linfoma No Hodgkin de Presentacin Sistmica asociado al

SIDA
La historia clnica de los pacientes con LNH sistmico asociado al

SIDA se caracteriza por la mayor agresividad clnica del proceso y por su
frecuente presentacin atpica.
Ms del 70% de los enfermos presentan sintomatologa B, es decir, pr-
dida de peso, sudoracin profusa o fiebre. La afectacin extraganglionar
est presente en el momento del diagnstico en ms del 70% de los casos,
de tal modo que un 63% se presentan en estadio IV y un 21% en estadio
I-E. La infiltracin extraganglionar puede afectar a cualquier rgano
(por orden de frecuencia: SNC 32%, tracto gastrointestinal
26%, mdula sea 25%, hgado 12%, rin, pulmn, corazn,
suprarrenales, hueso, piel, vejiga, pncreas...). Las localizaciones iniciales
son muy variadas, inusuales y atpicas, habindose descrito casos de linfo-
mas primitivos de miocardio, de vejiga, de recto, de rbita, de maxilar, de
suprarrenales, de cavidad oral [69], etc. Es muy frecuente (30-60% de los
casos) que el paciente haya sido diagnosticado ya con anterioridad de SIDA.
Su curso clnico es muy agresivo y el pronstico, con anterioridad a la
introduccin del TARGA era casi uniformemente muy malo, por lo que
las medianas de supervivencia no superaban los 7 meses y existan pocos
supervivientes ms all de un ao. Adems de la propia agresividad del
linfoma, la evolucin clnica de estos pacientes estaba frecuentemente
complicada por la aparicin de infecciones oportunistas, que llegaban a
ser responsables de un 30-50% de las muertes.
El tratamiento de los LNH asociados al SIDA plantea problemas espe-
cficos, que dificultan la toma de decisiones, tanto en lo referente a la
indicacin de tratamiento en s (tratamiento activo versus tratamiento
sintomtico), como al tipo de tratamiento elegido. Para ello hay que tener
en cuenta una serie de factores:
Se trata de LNH de histologa agresiva, que en condiciones norma-

les precisaran para su control de tratamientos poliQT intensivos y,
por tanto, muy txicos; lo que en estos pacientes, ya inmunodepri-
midos, aumenta todava ms el riesgo de infecciones oportunistas.
LINFOMAS B Y T
482 LINFOMAS B Y T
Es frecuente la afectacin del SNC, que llega a estar presente en el

45% de los pacientes en algn momento de su evolucin, y que exige
medidas teraputicas especficas que aaden riesgos (punciones
lumbares repetidas...).
Existe en muchos casos una pobre reserva medular, adems de la

mielodepresin que condicionan algunos frmacos antirretrovirales,
lo que disminuye la tolerancia a la QT y obliga a retrasos y/o reduc-
ciones de dosis, que a su vez reducen la calidad y cantidad de las
respuestas.
Las peculiaridades de algunos pacientes fundamentalmente los

adictos a drogas, con muy escasa disciplina teraputica y con pro-
blemas de cooperacin con el equipo que lo trata.
Estos pacientes obtienen un ndice de RC inferior (30-50%) al de la

poblacin no-VIH (> 70%), con un alto ndice de recadas precoces y
con medianas de supervivencia inferiores al ao en todas las series.
En las series retrospectivas, los pacientes fueron tratados con esque-

mas de QT tipo CHOP o con combinaciones de 2. 3. generacin, alcan-
zando un 17-56% de RC, todas de corta duracin y con frecuentes reca-
das en el NSC. Las medianas de supervivencia oscilaron entre 4 y 11
meses y los enfermos fallecieron tanto por el linfoma, como por infeccio-
nes oportunistas asociadas.
Estos pobres resultados motivaron estudios prospectivos, que pode-
mos dividir en dos grupos: aquellos en los que se trataron a todos los
pacientes y aquellos que se disearon de modo especfico segn los gru-
pos de riesgo.
Cuando se trataron los pacientes con LNH y SIDA sin tener en cuen-
ta los factores y grupos pronsticos, y utilizando esquemas agresivos,
pronto se demostr que los pacientes tratados con combinaciones a dosis
altas tenan una supervivencia similar o incluso ms corta que aquellos
tratados con dosis estndares y una toxicidad mucho mayor [70-72].
Por este motivo y de modo simultneo, se disearon esquemas con
dosis reducidas en un intento de minimizar la toxicidad. Tampoco estos
esquemas consiguieron buenos resultados. Por ejemplo, m-BACOD a
dosis reducidas obtiene un 46% de RC, una alta toxicidad hematolgica y
una pobre supervivencia [73]. La QT oral tampoco ofrece mejores resul-
LINFOMAS B Y T
tados [74]. Lo mismo ocurre con otros esquemas de dosis bajas [75, 76].
Para intentar aclarar la cuestin entre las dosis plenas y las dosis redu-
cidas, se realiz un estudio prospectivo y aleatorizado (m-BACOD a dosis
bajas frente a dosis convencionales), que concluy que los resultados eran
similares pero la toxicidad era menor con las dosis reducidas [77].
Sin embargo, los ensayos que se llevaron a cabo estratificando a los
pacientes en funcin de los grupos de riesgo, aportaron unos resultados
muy interesantes. En general, estos grupos de riesgo se definieron en
funcin de los factores pronsticos conocidos (Alto riesgo: SIDA previo,
mal estado general, invasin cerebral o de la mdula sea, bajo nivel de
CD4; Bajo Riesgo: ausencia de estos factores). Pues bien, cuando se selec-
cionan y se tratan exclusivamente pacientes sin factores adversos, el
ndice de RC es muy superior (53-86%), la supervivencia se modifica por
la respuesta (medianas de 16 a 36 meses entre los que obtienen RC) y
pueden conseguirse algunos largos supervivientes [78-84].
Por el contrario, los enfermos con factores de alto riesgo tratados con
esquemas de QT tipo CHOP alcanzan un nmero muy bajo de RC (14%)
y la supervivencia mediana es, tan slo, de 3,5 meses, independiente-
mente de la respuesta obtenida [85]. Una excepcin la constituye el tra-
bajo de Sparano y cols., en el que la administracin de ciclofosfamida,
adriamicina y etopsido en forma de infusin continua en pacientes con
algn factor de mal pronstico consigui unas RC (75%) y una supervi-
vencia (mediana de 17 meses) superiores a otros esquemas [86], aunque
seran interesantes estudios confirmatorios.
El empleo de los factores estimulantes de la hematopoyesis en estos
pacientes, disminuye la toxicidad hematolgica, el nmero de complica-
ciones infecciosas y la frecuentacin hospitalaria, y mejora la cumpli-
mentacin teraputica, aunque no modifica de ningn modo el nmero de
RC ni la supervivencia global [87-89].
Al haberse introducido la TARGA en el tratamiento de la infeccin
VIH y haber cambiado de modo significativo el espectro de los pacientes
con esta enfermedad y sus expectativas, es obvio que buena parte de la
informacin cientfica de la era pre-TARGA est obsoleta y que la reali-
dad actual de los pacientes es bastante diferente. Al mismo tiempo sur-
gen nuevas preguntas y el nmero de publicaciones es todava escaso
para contestarlas.
Sabemos que el tratamiento QT puede administrarse con seguridad
junto con el tratamiento antirretroviral y comienzan a existir indicios
sobre una clara mejora de los resultados teraputicos y de la supervi-
LINFOMAS B Y T
484 LINFOMAS B Y T
vencia de los pacientes que reciben TARGA y QT asociadas [90-92]. No

est totalmente aclarada cual es la mejor forma de asociar ambos trata-
mientos simultneo o secuencial, debido a las posibles interacciones
medicamentosas entre ambas, aunque las recomendaciones ms recien-
tes aconsejan no administrar TARGA con el primer ciclo de QT y comen-
zar o continuar este tratamiento desde el segundo ciclo [93-95].
En definitiva, los linfomas asociados a la infeccin VIH estn cam-
biando en la medida en que lo est haciendo la historia natural de la
infeccin gracias a la introduccin del TARGA. En tanto que la situacin
inmunolgica y general del paciente mejoren, tambin puede mejorar la
tolerancia al tratamiento y el pronstico de estos linfomas. Los pacientes
con un estado general adecuado deben recibir tratamiento con antirre-
trovirales y QT de intencin curativa. Solo en aquellas situaciones en las
que el paciente presentara factores pronsticos especialmente adversos
sera planteable la abstencin teraputica y el puro tratamiento sinto-
mtico de soporte. Una vez tomada la decisin de tratar, informando e
implicando al paciente en la toma de decisiones, el tratamiento debe
seguir las pautas recomendadas para los linfomas agresivos del adulto.
En los casos con Linfoma de Clulas Grandes, se recomiendan los
esquemas de poliquimioterapia tipo CHOP o los de segunda (M-BACOD)
o tercera (MACOP-B) generacin. La valoracin de la respuesta debe ser
muy estrecha, para suspender el tratamiento y por tanto su toxici-
dad en caso de no obtener una respuesta favorable. Dado que se trata
de linfomas de estirpe B, es probable que la terapia con AcMo, como
Rituximab, pueda contribuir a mejorar los resultados, como sucede en los
LNH de la poblacin inmunocompetente. La RT puede ser til en los casos
localizados, como ocurre en otros linfomas. Sin embargo, cuando el diag-
nstico es de Linfoma de Burkitt, estos esquemas parecen inadecuados o
insuficientes, por lo que, si la situacin del paciente lo permite, deben ser
tratados con las pautas y recomendaciones de este linfoma de muy alta
agresividad.
2. TRATAMIENTO DE LOS SNDROMES

LINFOPROLIFERATIVOS POSTRASPLANTE
En los ltimos 30 aos, el desarrollo de nuevos tratamientos inmuno-

supresores ha permitido la realizacin del trasplante alognico de rga-
nos, lo que ha supuesto un enorme avance teraputico para algunas
LINFOMAS B Y T
enfermedades. Sin embargo, desde el principio se reconoci que los

pacientes sometidos a inmunosupresin iatrognica tenan un riesgo ele-
vado de sufrir neoplasias, fundamentalmente sndromes linfoproliferati-
vos, tumores epiteliales cutneos y sarcoma de Kaposi [96].
Fue Penn, el autor que ms ha estudiado este fenmeno, el primero en
reconocer el aumento de linfomas en la poblacin de pacientes trasplan-
tados [97-100]. Se calcula que entre un 1 y un 10% de los receptores de
trasplantes alognicos pueden desarrollar linfomas a lo largo de su evo-
lucin [101, 102].
El trmino Sndromes Linfoproliferativos Postrasplante (SLPT) es
preferible al de linfomas, ya que en realidad estos procesos comprenden
un espectro que abarca desde trastornos linfoproliferativos reactivos
hasta lesiones malignas o linfomas.
2.1. Patogenia de los SLPT
La patogenia de los SLPT est relacionada con la intensidad y la dura-

cin de la inmunosupresin, del mismo modo que ocurre en el SIDA o en
las inmunodeficiencias congnitas. As, los SLPT son ms frecuentes en
las siguientes situaciones: durante el primer ao despus del trasplante
(cuando la inmunosupresin es ms intensa); cuando se utiliza trata-
miento inmunosupresor combinado; en los trasplantes que requieren una
mayor inmunosupresin (ms en trasplantes pulmonares, cardacos y
hepticos y menos en los trasplantes renales y de mdula sea alogni-
ca); en los pacientes tratados con ciclosporina, OKT3 y globulina antiti-
moctica (y menos en los tratados con azatioprina).
Al igual que en el SIDA, existen mltiples evidencias que relacionan
a la infeccin por el VEB, en particular el subtipo A, con el origen y desa-
rrollo de estos procesos [103-105]. Aunque ms del 90% de los SLPT se
consideran asociados al VEB [106], la secuencia patognica no est com-
pletamente aclarada. Se cree que el evento inicial podra ser la prolifera-
cin de linfocitos B infectados por el VEB, que no es frenada, como ocu-
rre en condiciones normales, por las poblaciones T citotxicas anti-VEB.
En este contexto, la probabilidad de errores en los reagrupamientos de
los genes de la inmunoglobulinas es alta y algunas de las alteraciones
genticas resultantes pueden conducir a la transformacin maligna [107-
109]. Adems, se conoce que la protena latente de membrana tipo-1 del
VEB puede actuar como un oncogn [110].
LINFOMAS B Y T
486 LINFOMAS B Y T
Tambin es un hecho conocido que los pacientes que no presentan

anticuerpos contra el VEB en el momento del trasplante, tienen un
mayor riesgo de desarrollar SLPT, en relacin a la primoinfeccin por
este virus [111], lo que viene a apoyar su papel crucial en la linfomag-
nesis. Por otro lado, hay estudios en los que se correlaciona la carga viral
de VEB con el riesgo de aparicin de SLPT [112-114].
Todos estos datos apuntan hacia el VEB como un elemento muy
importante, aunque probablemente no el nico, en la patogenia de los
SLPT.
Existen casos de SLPT en los que no se ha demostrado relacin con el
VEB, como son la mayora de los de estirpe T [115, 116] y muchos de los
casos tardos B [117], que tienen un comportamiento clnicamente dife-
rente de los casos B precoces.
2.2. Histopatologa y Clonalidad
El estudio histopatolgico de los SLPT es difcil, ya que se trata de pro-

liferaciones difusas de clulas linfoides con un grado variable de hetero-
geneidad celular, desde formas polimorfas de aspecto reactivo, hasta for-
mas monomorfas indistinguibles de los LNH, por lo que no siempre son
directamente aplicables las clasificaciones de stos. Por ello se han pro-
puesto varias clasificaciones anatomopatolgicas (tabla II) [118-123].
Aunque con pequeas diferencias, todas ellas distinguen entre hiperpla-
sias reactivas y trastornos linfoproliferativos polimorfos y monomorfos.
Aunque, en general, las formas monomorfas revisten un peor pronstico,
el aspecto morfolgico no aporta una informacin definitiva acerca del
comportamiento clnico, existiendo formas polimorfas de carcter agresi-
vo y formas monomorfas que regresan con la retirada de la inmunosu-
presin.
La gran mayora de los SLPT son de estirpe B (86%), aunque existen
casos T (14%) y de fenotipo nulo (1%).
Un aspecto fundamental en el estudio de los SLPT es establecer la clo-
nalidad del mismo, ya que se conoce que a mayor componente monoclo-
nal, el comportamiento es ms agresivo y el pronstico empeora. El estu-
dio de la clonalidad, que se considera obligatorio en todo SLPT [124],
debe realizarse por medio de tcnicas de biologa molecular (Southern-
Blot o, preferentemente, PCR), ya que la inmunohistoquimia no es capaz
de detectar poblaciones monoclonales presentes en escaso nmero [125,
LINFOMAS B Y T
TABLA II. Clasificaciones histopatolgicas de los SLPT
Frizzera/Knowles/Hanto[118-120]/Nalesnik[121-122]/Craig[102]/Harris[123]
Hiperplasia Reactiva Inespecfica (Plasmactica) Polimorfo Policlona Hiperplasia Hiperplasia

Hiperplasia Polimorfa Polimorfo Monoclonal Polimorfo Polimorfo
Linfoma Polimorfo
Linfoma Inmunoblstico/Mieloma Monomorfo Monomorfo Monomorfo B o T
Mixto Plasmacitoma-like
L. B rico en Clulas
T y E. Hodgkin-like
126]. Los criterios recomendados para evaluar y registrar la clonalidad y

la presencia de VEB quedan reflejados en la tabla III. La clonalidad
reviste un indudable valor pronstico, de modo que las lesiones monoclo-
nales extensas no suelen responder a la retirada de la inmunosupresin
y tienen mal pronstico a corto plazo. Si bien muchas lesiones monomor-
fas son monoclonales y clnicamente agresivas, no siempre existe una
correlacin directa entre la morfologa, la clonalidad y el comportamien-
to clnico. Por tanto, en los SLPT es difcil separar lo maligno de lo no
TABLA III. Informacin suplementaria al diagnstico histolgico de los

SLPT
Criterios para la evaluacin de la clonalidad (B o T):

* C0 Policlonal
* C1Monoclonal B o T, sin ms especificacin.
C1a Monoclonal (Componente monoclonal < 50% de las clulas).
C1b Monoclonal (Componente monoclonal > 50% de las clulas).
C1c Patrn Multiclonal u Oligoclonal.
* Cx Clonalidad No evaluada.
Criterios para evaluacin de VEB:

* E0 EBV
* E1 EBV +, sin ms especificacin.
E1aEBV +, Patrn viral no clonal.
E1bEBV +, Patrn viral clonal.
* Ex EBV no evaluado.
LINFOMAS B Y T
488 LINFOMAS B Y T
maligno: existen procesos monoclonales con morfologa de invasibilidad y

que expresan lesiones genticas asociadas a la malignidad y que, sin
embargo, pueden desaparecer nicamente retirando la medicacin inmu-
nosupresora [127].
2.3. Manifestaciones clnicas y pronstico de los SLPT
Los SLPT son una grave complicacin de los trasplantes de rganos y

su mortalidad global se acerca al 80% en algunas series [128, 129]. Sin
embargo, la clnica de presentacin y el pronstico son variables. Existen
formas de presentacin aguda mononuclesica, que se dan en pacientes
jvenes y que pueden responder al tratamiento con aciclovir, aunque su
mortalidad es elevada. Otros casos, por lo general en pacientes sometidos
a intensa inmunosupresin, presentan un curso fulminante, con infiltra-
cin masiva de rganos, mala respuesta a los tratamientos e infausto
pronstico. Por ltimo existen enfermos en los que la enfermedad se
manifiesta en forma de masas extraganglionares localizadas, a veces de
modo asintomtico. El propio injerto puede estar afectado en un 20% de
los casos. En general, la mitad de los SLPT son procesos localizados y la
otra mitad diseminados [130].
En los casos localizados en el propio injerto, la clnica y los estudios de
imagen pueden ser indistinguibles del rechazo del rgano.
En funcin de su presentacin clnica, suelen distinguirse los SLPT de
desarrollo precoz, que aparecen antes del ao del trasplante y se asocian
frecuentemente con el VEB, de los SLPT de aparicin tarda, que se mani-
fiestan con ms frecuencia como linfomas ganglionares localizados o dise-
minados. La afectacin extraganglionar es muy frecuente [131-133]. Las
variables con valor pronstico son similares a las de cualquier sndrome
linfoproliferativo y el IPI es aplicable como gua pronstica [134].
En cualquier caso y dada la dificultad que entraa su diagnstico y su
tratamiento, ante la sospecha de un SLPT debe realizarse sin demora un
estudio invasivo para conseguir material para estudio histolgico y mole-
cular.
2.4. Tratamiento de los SLPT
A pesar del pronstico desfavorable de muchos SLPT, existen trata-

mientos especficos que pueden conseguir la curacin de algunos enfer-
LINFOMAS B Y T
mos y se estn produciendo novedades teraputicas en los ltimos aos

que pueden cambiar esta visin pesimista y conseguir mejoras aprecia-
bles en el pronstico. Adems de varias revisiones de conjunto en la
bibliografa [135-137], existe una gua teraputica de consenso para los
SLPT, auspiciada por la Clnica Mayo [124].
La primera medida teraputica a tomar es, en todos los casos, la dis-
minucin o retirada de la medicacin inmunosupresora. Se trata de una
medida necesaria en todos los casos, ya que sin ella el pronstico es inva-
riablemente fatal. La respuesta del SLPT a la retirada de la inmunosu-
presin puede observarse en una o dos semanas; si ello no ocurre, deben
intentarse otros tratamientos. En los casos localizados, la disminucin o
retirada de esta medicacin, junto a la reseccin quirrgica de la masa,
o su irradiacin, consiguen buenos resultados [138].
Es evidente que la disminucin puede ser ms rpida en los trasplan-
tes renales, donde el rechazo del rgano puede tratarse mediante la extir-
pacin del injerto y la reanudacin de la dilisis peridica. Sin embargo,
en los trasplantes hepticos, pulmonares o cardacos el rechazo puede lle-
var a la muerte del paciente. A pesar de ello, la disminucin progresiva
y juiciosa de los inmunosupresores puede ensayarse en todos los casos
[139-141]. Aunque no hay unas pautas claramente establecidas para lle-
var a cabo la reduccin de la inmunosupresin, en la gua teraputica de
la Clnica Mayo se ofrecen unas recomendaciones generales (tabla IV).
Los casos que presentan mutaciones en el gen de la bcl-6 son especial-
mente refractarios a la disminucin de la inmunosupresin, por lo que su
determinacin podra ser un marcador para decidir iniciar otro tipo de
medidas de modo precoz [142].
La administracin de tratamiento antivrico con aciclovir o ganciclovir
a dosis altas ha conseguido la regresin en casos anecdticos de SLPT [143,
144], aunque su papel no est aclarado. Debido a que las formas latentes
y transformadas del VEB no son sensibles al tratamiento antivrico, se cree
que estos tratamientos tienen una escasa relevancia en el tratamiento de
los SLPT establecidos. Ahora bien, dado que son productos de escasa toxi-
cidad, en ocasiones se ha recomendado su empleo precoz, junto a la dismi-
nucin de la inmunosupresin [145]. La utilizacin de aciclovir y ganciclo-
vir puede ser ms interesante como parte de la estrategia general de
prevencin de los SLPT, de modo profilctico tras la realizacin del tras-
plante donde, al parecer, puede reducir la incidencia de SLPT [146].
El tratamiento con interfern alfa y gammaglobulinas ha conseguido
respuestas duraderas en algunos casos, tanto policlonales como monoclo-
LINFOMAS B Y T
490 LINFOMAS B Y T
TABLA IV. Tratamiento recomendado para los SLPT.

Gua teraputica [124]
* Enfermedad Limitada:
Excisin quirrgica o RT de campo afecto.
Reduccin mnima o moderada de la inmunosupresin (por ejemplo., 25%).
* Enfermedad Diseminada:
Situacin clnica grave/crtica:
Suspender toda la inmunosupresin.
Reducir Prednisona hasta 7,5-10 mg/da.
Situacin clnica menos grave:

Disminuir Ciclosporina y Tacrolimus al 50%.
Suspender Azatioprina y Micofenolato .
Disminuir Prednisona hasta 7,5-10 mg/da.
Esperar 14 +/- 7 das.
Emplear bolus de corticoides si son necesarios para tratar el rechazo.
* Medidas Complementarias:
Interfern Alfa (en combinacin con otras medidas).
Quimioterapia con antraciclinas.
Tratamientos en Investigacin:
Anticuerpos Anti-IL-6.
Infusin de Clulas B del donante.
Terapia con clulas dendrticas.
AcMo anti linfocitos B (CD20, CD21, CD24, CD40).
Tratamiento Antiviral (en combinacin con otras medidas).
nales [147-150], sin que se conozca bien su mecanismo de accin. Algunos

autores [151] aconsejan su empleo en los casos que fracasan a la inmu-
nosupresin y al tratamiento antivrico y antes de iniciar la QT citotxi-
ca.
La utilizacin de la QT antineoplsica sigue siendo controvertida.
Aunque se comunicaron casos aislados con buena respuesta [152], en las
series ms antiguas su eficacia era muy limitada y su toxicidad elevada,
existiendo menos de un 20% de supervivientes. Estos resultados han
mejorado algo en los trabajos ms recientes, con el empleo de regmenes
similares a los empleados en los LNH agresivos [153-155], aunque sigue
siendo un tratamiento asociado a una elevada mortalidad txica. Cuando
LINFOMAS B Y T
se decide su empleo, tras el fracaso de otras medidas teraputicas, se

debe extremar el tratamiento de soporte (incluyendo factores estimulan-
tes de la hematopoyesis y profilaxis antibitica) para disminuir su iatro-
genia.
En los casos de SLPT que aparecen en los receptores de mdula sea
alognica, y que curiosamente son muy poco frecuentes, la infusin de
linfocitos no irradiados y no seleccionados del donante puede conseguir la
remisin del proceso [156], aunque puede asociarse a complicaciones gra-
ves debido a la infusin de clulas T inmunorreactivas. Recientemente se
han desarrollado tcnicas para generar lneas celulares T citotxicas
especficas anti-VEB a partir de las clulas del donante, que pueden ser
administradas sin toxicidad a los pacientes [157].
Dado que la mayora de los SLPT son de estirpe B, el empleo de
AcMo anti-B parece una aproximacin teraputica atractiva. En la
primera comunicacin sobre el empleo de AcMo en el tratamiento de
los SLPT se emplearon anticuerpos anti-CD21 y anti-CD24, consi-
guiendo un 61% de respuestas y un 46% de largos supervivientes con
muy baja toxicidad [158, 159]. Tambin se han ensayado AcMo anti-
CD19 con buenos resultados [160]. Al no estar comercializados estos
AcMo, la experiencia es limitada y no ha podido ser reproducida. Sin
embargo, el Rituximab, un AcMo anti-CD20 que ya ha demostrado su
utilidad en los LNH tanto indolentes como agresivos y que se encuen-
tra disponible en el mercado, ha comenzado a utilizarse en los SLPT
con unos resultados muy interesantes, alcanzando ms de un 60% de
remisiones completas y sin toxicidad importante asociada [161-169].
Con estos resultados y a falta de estudios ms amplios que ya estn
en marcha, el tratamiento con Rituximab debe considerarse como
parte de la estrategia, necesariamente multimodal, del tratamiento
de los SLPT [170].
Siguiendo las recomendaciones de la bibliografa acerca del trata-
miento de los SLPT, puede concluirse que las formas localizadas pueden
tratarse de forma adecuada mediante la disminucin o retirada de la
inmunosupresin y la extirpacin o irradiacin de la zona afecta. En los
casos diseminados debe intentarse la disminucin del tratamiento inmu-
nosupresor, quiz junto a la administracin de aciclovir/ganciclovir a
dosis altas; si este procedimiento no es eficaz en 1-2 semanas, debera ini-
ciarse tratamiento con Rituximab. Por ltimo y en ausencia de respues-
ta, debe considerarse individualmente el empleo de QT, asociada o no a
Interfern.
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492 LINFOMAS B Y T
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LINFOMAS B Y T
APNDICE
ESQUEMAS DE QT MS UTILIZADOS
EN EL TRATAMIENTO DE LOS LNH
LINFOMAS DE BAJO GRADO
CLORAMBUCILO-PREDNISONA
+ Clorambucilo: 10 mg/m2 v.o. das 1 al 15-20
+ Prednisona: 10 mg/m2 v.o. das 1 al 15-20
Ciclos cada 28 das
CICLOFOSFAMIDA-PREDNISONA
+ Ciclofosfamida: 400 mg/m2 v.o. das 1 al 5
+ Prednisona: 100 mg/m2 v.o. das 1 al 5
Ciclos cada 28 das
CVP/COP
+ Ciclofosfamida: 650-1.000 mg/m2 i.v. da 1
+ Vincristina: 1,4 mg/m2 i.v. da 1
Ciclos cada 21-28 das
NOSTE
+ Mitoxantrone: 10 mg/m2 i.v. da 1
+ Prednimustina: 100-150 mg v.o. das 1 al 5
FLUDARABINA
+ Fludarabina: 25-30 mg/m2 i.v. das 1 al 5
LINFOMAS B Y T
508 LINFOMAS B Y T
PENTOSTATINA
+ Pentostatina: 4 mg/m2 i.v. da 1
Ciclos cada 14 das
FLUCY
+ Fludarabina: 20 mg/m2 i.v. das 1 al 5
+ Ciclofosfamida: 1.000 mg/m2 i.v. da 1
FND
+ Fludarabina: 25 mg/m2 i.v. das 1 al 3
+ Dexametasona: 20 mg v.o. das 1 al 5
Ciclos cada 21 das
LINFOMAS AGRESIVOS DEL ADULTO
CHOP
+ Ciclofosfamida: 750 mg/m2 i.v. da 1
+ Adriamicina: 50 mg/m2 i.v. da 1
Ciclos cada 21 das
CHOP-RITUXIMAB
+ Rituximab: 375 mg/m2 i.v. da 1
Ciclos cada 21 das
CNOP
Ciclos cada 21 das
LINFOMAS B Y T
APNDICE 509
EPOCH
+ Etopsido: 50 mg/m2 i.v. da (infusin continua) das 1 al 4
+ Vincristina: 0,4 mg/m2 i.v. da (infusin continua) das 1 al 4
+ Ciclofosfamida: 750 mg/m2 i.v. da 5 (tras fin de infusin continua)
+ Adriamicina: 10 mg/m2 i.v. da (infusin continua) das 1 al 4
M-BACOD
+ Metotrexate: 3.000 mg/m2 i.v. da 14
(+ rescate con cido Folnico)
+ Bleomicina: 4 mg/m2 i.v. da 1
+ Adriamicina: 45 mg/m2 i.i. da 1
+ Vincristina: 1 mg/m2 i.v. da 1
+ Dexametasona: 6 mg/m2 v.o. das 1 al 5
Ciclos cada 21 das
M-BACOD
+ Metotrexate: 200 mg/m2 i.v. das 8 y 14
+ cido Folnico: 10 mg/m2 v.o. cada 6 horas 8 dosis
(1 dosis a las 24 horas del MTX)
+ Bleomicina: 4 mg/m2 i.v. da 1
+ Adriamicina: 45 mg/m2 i.i. da 1
+ Vincristina: 1 mg/m2 i.v. da 1
Ciclos cada 21 das
MACOP-B (= 12 SEMANAS)
+ Metotrexate: 100 mg/m2 i.v. bolus| das 8-36-64
300 mg/m2 inf. 4 h |
(+ rescate con cido Folnico)
+ Adriamicina: 50 mg/m2 das 1-15-29-43-57-71
+ Ciclofosfamida: 350 mg/m2 das 1-15-29-43-57-71
+ Vincristina: 1,4 mg/m2 das 8-22-36-50-64-78
+ Prednisona: 75 mg v.o. 3 meses
(con reduccin progresiva en los ltimos 15 das)
+ Bleomicina: 10 mg/m2 das 22-50-78
PROMACE-CYTABOM
+ Prednisona: 60 mg/m2 v.o. das 1 a 14
+ Adriamicina: 25 mg/m2 da 1
LINFOMAS B Y T
510 LINFOMAS B Y T
+ Ciclofosfamida: 650 mg/m2 da 1

+ Etopsido: 120 mg/m2 da 1
+ Ara-C: 300 mg/m2 da 8
+ Bleomicina: 5 mg/m2 da 8
+ Vincristina: 1,4 mg/m2 da 8
+ Metotrexate: 120 mg/m2 da 8
cido Folnico: 25 mg/m2 v.o. 4, da 9
Ciclos cada 21 das
ACVB (Esquemas LNH del grupo GELA)

+ Adriamicina: 75 mg/m2 da 1
+ Ciclofosfamida: 1.200 mg/m2 da 1
+ Vindesina: 3 mg/m2 das 1 y 5
+ Bleomicina: 15 mg das 1 y 5
+ Prednisolona: 60 mg/m2 v.o. das 1 a 5
+ Metotrexate: 15 mg i.t. da 3
Ciclos cada 21 das
HYPERCYVAD
+ Ciclofosfamida: 300 mg/m2 i.v. c/12 h das 1 al 3
+ Vincristina: 1,4 mg/m2 i.v. das 4 y 11
+ Adriamicina: 25 mg/m2 i.v. das 4 y 5
+ Dexametasona: 40 mg i.v. das 1 al 4 y 11 al 14
+ Metotrexate: 1.000 mg/m2 i.v. (Infusin 24 h) da 22
+ Ara-C: 3.000 mg/m2 i.v. c/12 h das 23 y 24
Ciclos cada 42 das
LINFOMAS AGRESIVOS DEL ANCIANO
MVP
+ Etopsido: 100 mg/m2 i.v. da 1
200 mg/m2 v.o. das 2 y 3
LINFOMAS B Y T
APNDICE 511
LINFOMA DE BURKITT
COMP
Induccin:
+ Vincristina: 2 mg/m2 (max. 2) i.v. das 3, 10, 17, 24
+ Metotrexate: 6,25 mg/m2 i.t. das 5, 31, 34
+ Metotrexate: 300 mg/m2 i.v.
(60% bolus; 40 % perf. 4 h) da 12
+ Prednisona: 60 mg/m2 (max. 60) v.o. das
3 al 30 (y reduccin das 31 a 37)
Mantenimiento:
+ Vincristina: 1,5 mg/m2 (max. 2) i.v. d. 1 y 4
+ Metotrexate: 6,25 mg/m2 i.t. da 1
+ Metotrexate: 300 mg/m2 i.v.
(60 % bolus; 40 % perf. 4 h) da 15
+ Prednisona: 60 mg/m2 (max. 60) v.o. d 1 a 5
Ciclos cada 28 das
CHOMP (PROTOCOLO NCI 77-04)

+ Vincristina: 1,4 mg/m2 (max. 2) i.v. da 1
Repetir cuando Granulocitos > 1.500
* QT i.t.:
Ara-C: 30 mg/m2 das 1, 2, 3, 7 (ciclo 1)
45 mg/m2 das 1, 2 (ciclo 2, 3)
45 mg/m2 da 1 (ciclos 4, 5, 6)
MTX: 12,5 mg/m2 da 10 (ciclo 1)

12,5 mg/m2 das 3, 10 (ciclos 2, 3)
12,5 mg/m2 da 10 (ciclos 4, 5, 6)
CODOX-M/IVAC (PROTOCOLO NCI 89-C-41)

Ciclos alternantes:
LINFOMAS B Y T
512 LINFOMAS B Y T
CODOX-M
200 mg/m2 i.v. das 2 a 5
+ Vincristina: 1,4 mg/m2 i.v. das 1 y 8 (ciclo 1)
das 1, 8 y 15 (ciclo 3)
+ Metotrexate: 1.200 mg/m2 (perf. 1 h) da 10
240 mg/m2/h 23 h, da 10
+ Acido Folnico: 192 mg/m2 hora 36
12 mg/m2 c/6 h hasta niveles
no txicos de MTX
+ Ara-C: 70 mg i.t. das 1 y 3
+ MTX: 12 mg i.t. da 15
IVAC
+ Ifosfamida: 1.500 mg/m2 i.v. das 1 al 5
+ Mesna
+ Etopsido: 60 mg/m2 i.v. das 1 al 5
+ Ara-C: 2.000 mg/m2 i.v. c/12 h das 1 y 2
+ MTX 12 mg i.t. da 15
BMF (BERLIN-FRANKFURT-MNSTER GROUP)

(Linfomas B, incluyendo Burkitt)
Prefase:
+ Ciclofosfamida: 200 mg/m2 das 1 al 5
+ Prednisona: 30 mg/m2 das 1 al 5
Tratamiento: Ciclos alternantes A-A-B-B
Rgimen A:
+ Ifosfamida: 800 mg/m2 i.v. das 1 al 5
+ Metotrexate: 500 mg/m2 i.v. da 1
+ Rescate con cido Folnico
+ MTX: 12 mg i.t. da 1
+ Ara-C: 30 mg i.t. da 1
+ Prednisolona: 10 mg i.t. da 1
+ Ara-C: 150 mg/m2 i.v. c/ 12 h das 4 y 5
+ Tenipsido: 100 mg/m2 i.v. das 4 y 5
LINFOMAS B Y T
APNDICE 513
Rgimen B:
+ Ciclofosfamida: 200 mg/m2 i.v. das 1 al 5
+ Metotrexate: 500 mg/m2 i.v. da 1
+ MTX: 6 mg i.t. da 1
+ Ara-C: 15 mg i.t. da 1
+ Prednisolona: 5 mg i.t. da 1
+ Adriamicina 25 mg/m2 i.v. das 4 y 5
LMB (Societ Franaise dOncologie Pdiatrique)

(Linfoma de Burkitt)
Citorreduccin: COP
+ Vincristina: 2 mg i.v. da 1
+ MTX + Ara-C + Hidrocortisona i.t. das 1-3-5
Induccin: COPADM 2
+ Ciclofosfamida: 500/1.000 mg/m2 i.v. das 2 a 4
+ Prednisona: 60 mg/m2 v.o. das 1 a 7
+ MTX + Ara-C + Hidrocortisona i.t. das 2-4-6
(QT i.t slo en ciclo 1)
Consolidacin: CIVE 2
+ Etopsido: 200 mg/m2 i.v. da 1
+ Ara-C: 50 mg/m2 inf. de 12 h das 1 al 5
3.000 mg/m2 i.v. das 2 al 5
Mantenimiento: 4 ciclos
Ciclo 1
+ Ciclofosfamida: 500 mg/m2 das 2 y 3
+ Metotrexate: 8.000 mg/m2 da 1
LINFOMAS B Y T
514 LINFOMAS B Y T
Ciclo 2
+ Etopsido: 150 mg/m2 i.v. das 1 al 3
+ Ara-C: 100 mg/m2 s.c. das 1 al 5
Ciclo 3
+ Igual al ciclo 1, pero sin Metotrexate
Ciclo 4
+ Igual al ciclo 2
LINFOMA LINFOBLSTICO
LSA2-L2
Induccin:
+ Vincristina: 2 mg/m2 (max. 2) i.v.
das 3, 10, 17, 24
+ Metotrexate: 6,25 mg/m2 i.t. das 5, 31, 34
+ Daunorubicina: 60 mg/m2 i.v. das 12 y 13
+ Prednisona: 60 mg/m2 (max. 60) v.o. das
3 al 30 (y reduccin das 31 a 37)
Consolidacin:
+ Ara-C: 100 mg/m2 i.v. das 1-5 y 8-12
+ Tioguanina: 50 mg/m2 v.o. das 1-5 y 8-12
+ L-Asparraginasa: 6.000 U/m2 i.m. das 1-14
+ Metotrexate: 6,25 mg/m2 i.t. das 18, 19
Mantenimiento:
1. Tioguanina: 300 mg/m2 v.o. das 1-4
Ciclofosfamida: 600 mg/m2 i.v. da 5
2. Hidroxiurea: 2.400 mg/m2 v.o. das 1-4
Daunorubicina: 45 mg/m2 i.v. da 5
3. Metotrexate: 10 mg/m2 v.o. das 1-4
BCNU: 60 mg/m2 i.v. da 5
4. Ara-C: 150 mg/m2 i.v. das 1-4
Vincristina: 2 mg/m2 (max. 2) i.v. da 5
5. Metotrexate: 6,25 mg/m2 i.t. 2 dosis
Completar 18 meses de tratamiento, con descansos de 7-10 das entre los
ciclos de mantenimiento.
LINFOMAS B Y T
APNDICE 515
BMF (BERLIN-FRANKFURT-MNSTER GROUP)

(Linfomas T, incluyendo Linfoblstico)
Induccin:
+ Vincristina: 1,5 mg/m2 i.v. das 8-15-22-29
+ Daunorubicina: 40 mg/m2 i.v. das 8-15-22-29
+ L-Asparraginasa: 10.000 U/m2 i.v. das 19-22-25-28-31-34-37-40
+ Ciclofosfamida: 1.000 mg/m2 i.v das 43-71
+ Ara-C: 75 mg/m2 das 45 a 48, 52 a 55, 59 a 62, 66 a 69
+ Mercaptopurina: 60 mg/m2 v.o. das 43 a 70
+ MTX 12 mg i.t. das 1-45-59
Consolidacin:
+ Mercaptopurina: 25 mg/m2 v.o. das 1 a 56
+ Metotrexate: 5.000 mg/m2 i.v. das 8-22-36-50
+ MTX 12 mg i.t. das 1-45-59
Reinduccin:
+ Dexametasona: 10 mg/m2 v.o. das 1 a 21
+ Vincristina: 1,5 mg/m2 i.v. das 8-15-22-29
+ Adriamicina: 30 mg/m2 i.v. das 8-15-22-29
+ L-Asparraginasa: 10.000 U/m2 i.v das 8-15-22-29
+ Ara-C: 75 mg/m2 i.v. das 38 a 45 y 45 a 48
+ Tioguanina: 60 mg/m2 v.o. das 36 a 49
+ MTX 12 mg i.t. das 12, 38 y 45
+ Radioterapia Holocraneal Profilctica 24 Gy
Mantenimiento (hasta completar 24 meses):

+ Mercaptopurina: 50 mg/m2 v.o. da 1/semanal
+ Metotrexate: 20 mg/m2 v.o. da 1/semanal
ESQUEMAS DE RESCATE
E-SHAP
+ Etopsido: 40 mg/m2 das 1 a 4
+ Metilprednisolona: 500 mg dt. das 1 a 4
LINFOMAS B Y T
516 LINFOMAS B Y T
+ Cisplatino: 25 mg/m2 (perf. cont) das 1 a 4

+ Ara-C: 2.000 mg/m2 da 5
Ciclos cada 21 das
DHAP
+ Dexametasona: 40 mg d.t. das 1 a 4
+ Ara-C: 2.000 mg/m2 c/12 h; da 2
+ Cisplatino: 100 mg/m2 da 1
Ciclos cada 21 das
IMVP
+ Ifosfamida: 1.000 mg/m2 das 1 a 5
+ Metotrexato: 30 mg/m2 das 1 y 10
+ Etopsido: 100 mg/m2 das 1 a 3
+ Mesna
Ciclos cada 21 das
ICE
+ Ifosfamida: 5.000 mg/m2 (infusin 24 h) da 2
+ Carboplatino: AUC 5 (Max. 800 mg) das 2
+ Etopsido: 100 mg/m2 das 1-2-3
+ Mesna: 5.000 mg/m2 (junto a IFM) da 2
1.250 mg/m2 da 3
Ciclos cada 14 das
MINE
+ Ifosfamida: 1.333 mg/m2 das 1 a 3
+ Mitoxantrone: 8 mg/m2 da 1
+ Etopsido: 65 mg/m2 iv das 1 a 3
+ Mesna
Ciclos cada 21 das
CVB (ACONDICIONAMIENTO PARA TAMO/TASP)

+ Ciclofosfamida: 1.500 mg/m2 das 1 a 4
+ Etopsido: 150 mg/m2/12 h das 1 a 3
+ BCNU: 300 mg/m2 da 1
+ Rescate Hematopoytico: da 6
LINFOMAS B Y T
APNDICE 517
BEAM (ACONDICIONAMIENTO PARA TAMO/TASP)

+ BCNU: 300 mg/m2 da 1
+ Etopsido: 100 mg/m2 c/ 12 h das 2 al 5
+ Ara-C: 100 mg/m2 c/ 12 h das 2 al 5
+ Melfaln: 140 mg/m2 da 6
+ Rescate Hematopoytico: da 7
LINFOMAS B Y T
INDICE ANALTICO
A C
activacin linfocitaria, 47 CA125, 170

albuminemia, 173 campath 1-H, 364
alteraciones de la inmunidad carga tumoral, 166
previas, 35 CBV, 391
anatoma del sistema linfoide, 53 centroblstico e inmunoblstico, 128
anlogos de las purinas, 351 ceruloplasmina, 169
anciano frgil, 397 CHOP, 351, 375
Ann Arbor, 232 ms rituximab, 379
anticuerpos anti-idiotipo, 366 citocinas plasmticas, 170
monoclonales, 362, 378 citogentica, 57
antraciclinas liposomiales, 381 citologa por puncin con aguja fina,
242
B clasificacin REAL, 103
clasificacin de Gall y Mallory, 8
bala mgica, 362 de Kiel, 92
BALT, 274 de Rappaport, 91
bao de electrones, 286 de Rob-Smitih, 9
bcl-2, 63 clasificaciones, 90
BEAM, 391 clasificacin de estadios de Ann
bcl-6, 64 Arbor, 233
beta-2-microglobulina, 169 de Ann Arbor/Cotswolds, 234
bexarotere, 287 clonalidad, 486
biopsia, 242 clorambucilo, 350
cerebral, 296 2-clorodeoxiadenosina (2-CDA), 353
estereotxica, 480 cobre, 169
heptica, 244 conclusiones sobre la QT intensiva,
Borrelia Burgdorferi, 290 393
LINFOMAS B Y T
520 LINFOMAS B Y T
contaminacin ambiental, 33 etiologa, 27

Cotswolds, 232 exposicin solar, 34
criterios de definicin de la
respuesta en los LNH, 344
diagnsticos del SIDA, 475 F
CVP/COP, 350
factores estimulantes de la
hematopoyesis, 377
D etiolgicos de tipo
medioambiental y laboral, 33
DAB389IL2, 365 factores pronstico, 159, 478
definicin, 1, 206, 255 fisiopatologa del sistema inmune, 45
Denileukin Diftitox, 288 fludarabina, 351
DHAP, 385 FND, 352
desarrollo de los linfocitos normales, formulacin de trabajo para uso
49 clnico, 95
dieta, 33 fotoafresis, 286
diferenciacin de los linfocitos B fotoquimioterapia tpica, 285
normales, 50 fototerapia, 285
T normales, 52 fusiones genticas, 67
docetaxel, 381
G
E
gammagrafa con Tecnecio-99, 241
ecografa abdominal, 241 corporal con 67Galio, 245
edad, 171 gastrectoma, 263
efecto injerto contra linfoma, 361 gstricos, 261
enfermedad celaca, 267 gemcitabina, 381
enfermedad de Brill-Symmers, 7 genes supresores, 68
de Waldenstrm, 119 ghost tumor, 295, 297
inmunoproliferativa del intestino granuloma letal de la lnea media,
delgado; linfoma mediterrneo; 137
enfermedad de cadenas pesadas granulomatosis linfomatoidea, 128
alfa, 267
mnima residual, 344
epidemiologa, 19, 477 H
E-SHAP, 385
estadificacin, 231 helicobacter pylori (HP), 261
estado general/funcional, 172 y linfomas gstricos, 32
estudio del lquido cefalorraqudeo, hersvirus tipo 8 o virus del Sarcoma
243 de Kaposi, 29
LINFOMAS B Y T
NDICE ANALTICO 521
hibridoma, 362 laparotoma exploradora, 244

hipermutacin somtica, 48 LDH, 168
hiptesis viral, 27 lesiones linfoepiteliales, 124
histopatologa, 486 leucemia de clulas T grandes
historia de los LNH, 3 granulares, 133
homing phenomenon, 260 prolinfoctica T, 132
hyper-CVAD, 370 leucemia/linfoma de clulas T del
adulto, 139
de clulas T del adulto, 217
I linfoblastico T, 131
linfadenopata angioinmunoblstica,
ibritumomab, 366 136
ICE, 385 linfocitos vellosos, 125
incidencia y mortalidad, 19 linfografa pedia bilateral, 239
en Espaa, 24 linfoma anaplsico B, 128
ndices pronsticos (IP), 179 agresivos del adulto, 372
influencia del sexo y la raza, 23 asociado a Piotrax, 130
inmunodeficiencia, 35 centrofolicular difuso, 123
inmunotoxinas, 365 de Burkitt, 130, 215
intensidad de dosis, 174 endmico, 215
interfern, 354 espordico, 216
International Prognostic Index de clulas B rico en clulas T, 128
(I.P.I.), 235, 237 del manto, 120, 212
IPI (International Prognostic T perifricas, 134
Index), 181 de ovario, 307
irinotecan, 381 de prstata, 308
de utero y vagina, 308
difuso de clulas grandes B, 127,
L 212
linfoma esplnico, 277
L. Burkitt-like, 214 de la zona marginal, 125
L. clulas T perifricas, 217 extraganglionar de celulas B de la
L. de clulas grandes del zona marginal, de tipo Malt, 124
mediastino, 129 NK/T tipo nasal, 137
L. Folicular, 209 folicular, 122
L. Ganglionar de clulas B de la ganglionar de la zona marginal,
zona marginal, 211 125
L. Linfoblstico, 214 heptico, 307
L. Linfoctico de clulas pequeas, 209 intestinal asociado a la
L. Linfoepiteloide o L. de Lennert, 135 enfermedad celaca, 267
L. Linfohistioctico, 140 de clulas T, 137
labeling index, 162 de tipo occidental, 265
LINFOMAS B Y T
522 LINFOMAS B Y T
intravascular, 129 M
linfoblstico, 115
linfoma linfoctico, 119 MACOP-B, 376
de clulas pequeas, 116 maduracin de la afinidad, 48
MALT, 100, 261 manifestaciones clnicas, 206, 488
primario de cavidades, 130 masa abultada (bulky), 165
de la mama, 276 M-BACOD, 375
primitivo de bazo, 277 m-BACOD, 375
primitivo de tiroides, 271 micosis fungoide/sndrome de
recidivantes, 383 Szary (MF/SS), 134, 281
recurrentes, 383 microabcesos de Pautrier, 284
refractario, 383 MINE, 385
T anaplsico de clulas grandes, mini-alo, 361
sistmatico, 140, 219 molculas de Adhesin Celular, 70
T angioinmunoblstico, 135 monoquimioterapia, 350
T gd hepatoesplnico, 138
T panicultico subcutneo, 139
tiroideo, 271 O
vejiga, 308
cutneos primarios, 278 objetivo del tratamiento, 343
de las fosas nasales y senos oligonucletidos antisentido, 367
paranasales, 270 oncorretrovirus humanos (virus
de las glndulas salivares, 271 HTLV), 30
de presentacin extraganglionar, rbita, 273
255 oxaliplatino, 381
del Anillo de Waldeyer, 269
foliculares, 6, 10
gstricos, 259 P
seos primarios, 276
primario cerebral asociado a la p53, 68
infeccin por VIH, 480 paclitaxel, 381
pulmonares, 274 papulosis linfomatoide, 289
testiculares, 275 patogenia de los LNH en pacientes
T cutneo, anaplsico de clulas con SIDA, 477
grandes, 141 SLPT, 485
linfosarcoma, 4, 6, 10 pauta erradicativa, 262
linfocticos, 10 pentostatina, 453
LNH asociados a la infeccin VIH, plasmocitoma/mieloma, 127
475 ploida, 162
sistmico asociado al SIDA, 481 poliquimioterapia, 350
LSA2-L2, 403 presentacin extraganglionar, 205
Lugano Staging System, 233, 258 presentacin ganglionar, 205
LINFOMAS B Y T
NDICE ANALTICO 523
procedimientos de estadificacin, S
237
ProMACE-CytaBOM, 376 SALT, 284
pronstico de los SLPT, 488 seguimiento endoscpico, 261
protooncogenes, 55 seleccin inmune, 48
pseudoleucemia, 3 sialoadenitis, 271
pseudolinfomas, 261 Sndrome de Richter, 209
pulmonares, 274 linfoproliferativos postrasplante,
purgado in vivo, 371 485
purging, 361 lisis tumoral aguda, 397
Szary, 282
Sjgren, 271
Q sntomas B, 172
sistema de estadificacin, 232
quimioterapia tpica, 285 sitio primario de presentacin, 206
QT intensiva como tratamiento subdivisin de los L. Foliculares,
inicial, 390 122
con soporte de progenitores supresin de la proliferacin, 49
hematopoyticos, 383, 386
T
R
TASP, 391
radiaciones ionizantes, 34 tejidos orbitarios, 273
radiografa simple, 239 testculo, 275
radioinmunotoxinas, 365 tipos de factores pronsticos, 157
radioterapia en el tratamiento de tiroiditis de Hashimoto, 272
los estadios avanzados, 374 tiroiditis linfocitaria crnica o
los estadios avanzados, 349 enfermedad de Hashimoto, 272
rasburicasa, 398 TNMB, 258
recadas con transformacin tomografa computarizada (TC),
histolgica, 358 239
quimiosensible, 388 por emisin de positrones (PET),
remisiones espontneas, 342 246
resomendaciones de estadificacin, topotecan, 381
247 tositumomab, 365
resonancia nuclear magntica (RM), traslocacin [t(11;14)(q13;q32)], 64
239 [t(14;18)(q32;q21)], 63
reticulosarcoma, 6, 10 [t(2;5)(p23;q35)], 66
retinoides: 287 [t(8;14)(q24;q32)], 61
riesgo relativo, 159 trasplante alognico, 361, 392
rituximab, 363, 378 no mieloablativo, 361
LINFOMAS B Y T
524 LINFOMAS B Y T
tratamiento complementario, 264 no quirrgico, 263

antirretroviral de gran actividad quimioterpico de los linfomas
(TARGA), 476 indolentes, 350
enfermedad recurrente, 356 segn los factores de riesgo, 379
intensivos con soporte de tricoleucemia, 126
progenitores hematopoyticos, trixido de arsnico, 381
359
linfomas agresivos del anciano,
394 V
bajo grado, 341
clulas del manto, 369 vacunas anti-idiotipo, 366
indolentes en estadios variaciones debidas a la edad, 22
avanzados, 347 temporales, 23
iniciales, 346 histolgicas, 128
linfocticos de clulas vincristina liposomial, 381
pequeas (LLCP), 367 vinorelbina, 381
linfoma de Burkitt, 399 virus de Epstein-Barr, 28, 477
linfoblstico, 401 de la hepatitis C, 32
primera lnea de los estadios
avanzados, 374
iniciales, 373 W
rescate de los linfomas agresivos
del adulto, 383 watch and wait, 348, 367
SLPT, 488 working formulation, 91

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Jos Gmez Codina

JOS GMEZ CODINA

NOTA DEL AUTOR: Las imgenes de la portada son una muestra de la

Reservados todos los derechos.

GRUPO Aula Mdica, S.L.

Depsito Legal: M-0.000-2002

Experimenta, unde nata ipsa ars est, ni iudicium adhibe-

JOAN LLUS VIVES

(La experimentacin, donde se halla el origen de la medicina, si

Poco poda imaginar a principios de 1995, cuando comenc a escribir la pri-

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8. Factores pronsticos asociados a tipos histolgicos especficos .. 178

CLNICA E HISTORIA NATURAL DE LOS LNH DE

ESTADIFICACIN DE LOS LINFOMAS

HISTORIA NATURAL Y TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS DE

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LINFOMAS ASOCIADOS A INMUNODEFICIENCIA

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NDICE ANALTICO .......................................................................... 519

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APROXIMACIN A LA HISTORIA DE LOS LNH 9

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2. Un grupo de tumores compuestos por clulas grandes en relacin

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APROXIMACIN A LA HISTORIA DE LOS LNH 11

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Gall y Mallory Custer y Bernhard Gall y Rappaport* Rappaport*

Lymphocytic Lymphocytic Well Differentiated LWD

Lymphoblastic Lymphosarcoma Lymphocytic Poorly Differentiated LPD

Stem Cell Reticulum Cell Sarcoma Stem Cell RCS Histiocytic

Follicular Follicular Nodular Nodular

el confusionismo terminolgico, sobre todo entre diferentes pases o conti-

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APROXIMACIN A LA HISTORIA DE LOS LNH 13

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La moderna quimioterapia tiene su origen en la Segunda Guerra