72 Arch.Latin.Nefr.Ped.

2002; 2(2)

MECANISMOS EN LA PATOGENESIS
DE LAS GLOMERULONEFRITIS Y
SU APLICACION TERAPEUTICA
Dr.GustavoParra

MECANISMOS INMUNES EN molcula MHC clase II, y en presencia de mol-

LA PATOGENESIS DE LAS culas co-estimuladoras. De esta interaccin re-
sulta la activacin del linfocitos T3; durante este
GLOMERULONEFRITIS
proceso se liberan citocinas que induciran una
reaccin de tipo humoral con formacin de
En la mayora de las glomerulonefritis, los
anticuerpos (principalmente cuando se activan
mecanismos inmunolgicos son responsables
linfocitos TH2), o una reaccin inflamatoria de
del inicio y amplificacin de la lesin renal.
tipo celular (cuando se activan los linfocitos
Existen dos grandes tipos de mecanismos:
TH1). 4
humorales, que conducen a la formacin de
Otra forma de activacin que no requiere el
anticuerpos; stos, al unirse al correspondien-
procesamiento y presentacin antignica clsi-
te antgeno forman complejos inmunes que se
ca ya mencionada, es la que realizan los su-
depositan en los glomrulos y activan local-
perantgenos 5; stos se unen directamente (en
mente otros mecanismos que pueden actuar
forma no procesada) a la regin variable de la
como efectores o amplificadores de la injuria
cadena (V ) de los receptores antignicos
renal. 1 Los mecanismos celulares en los cuales
presentes en ciertos subtipos de linfocitos T y
hay atraccin y activacin de clulas inmuno-
favorecen la unin de estos receptores a las
competentes en los glomrulos y/o en el tbulo-
molculas MHC que se encuentran en la clula
intersticio renal. Estas clulas liberan diversos
presentadora de antgenos. De esta interaccin
mediadores que sern los responsables de los
resulta la activacin de linfocitos T con produc-
trastornos funcionales. 2
cin de citocinas y anticuerpos. Este tipo de
Los mecanismos inmunolgicos ocurren
activacin es importante en glomerulonefritis
en dos fases (ver Figura 1): fase de activacin,
asociadas a estafilococus aureus resistentes a
en la cual clsicamente una clula procesadora
meticilina, 6 y puede actuar como modulador de
de antgeno (macrfagos, clulas dendrticas, o
nefritis lpica experimental. 7
clulas residentes renales: mesangiales, fibro-
La fase efectora ocurre cuando se forman de
blastos y clulas tubulares), localizada en el
complejos inmunes que se depositan en el rin
rin o fuera de l, fagocitan un antgeno, lo
y se activa el sistema de complemento y otros
digieren, lo procesan y lo presentan a un linfo-
mecanismos que conducen a la liberacin de
cito T cooperador (CD4+) que posee recepto-
mediadores, como las quimiocinas y citocinas,
res especficos (TCR). El antgeno es presenta-
que atraen y activan clulas inmunocompetentes
do en forma de un pptido contenido en una
(macrfagos y linfocitos) en el glomrulo e
intersticio; 8,9 estas clulas producirn ms media-
dores que actuarn como efectores de la injuria.
* ServiciodeNefrologa.HospitalUniversitariodeMaracaibo. Durante estos mecanismos tambin se activan
UniversidaddelZulia.Maracaibo,Venezuela. clulas residentes renales (mesangiales, podo-
Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) 73

Figura 1

LT
LT
(4)
(3)
M
Th1 Th2
Inmunidad Inmunidad
(2) celular humoral

LT
LB LB
(1)
(6)
(5)

M
(6a)

M M
(5a)

(5b)
(6b)

CE (5c)
CM

Los mecanismos inmunes se inician con el proceso de activacin, en el cual una clula presentadora de
antgeno (macrfago, clula retculo endotelial o clula residente renal) (1) capta un antgeno (2), lo procesa
y lo presenta a un linfocito T (3); de esta interaccin resulta activacin de un linfocito T (4) de dos formas
diferentes: Th2 asociado a respuesta humoral (5). En este caso se producen anticuerpos que se unen a
antgenos depositados en la MBG (5a) o a antgenos circulantes (5b). Los depsitos inmunes activan el sistema
de complemento e inician una reaccin inflamatoria local. La otra forma de activacin es la Th1, asociada a
respuesta de tipo celular, en la cual los linfocitos activados producen diversas citocinas (6a) que atraen y
activan macrfagos, los cuales producen mediadores (6b) capaces de producir lesin estructural y de
interactuar con las clulas residentes para ampliar la lesin.
 74
citos, epiteliales tubulares, endoteliales) que al
producir ms mediadores amplifican la lesin.
La mayor o menor participacin de uno u
otro mecanismo vara de acuerdo al tipo de
glomerulonefritis. En las glomerulonefritis ini-
ciadas por complejos inmunes, los mecanismos
humorales inician el proceso, pero subsecuen-
temente hay participacin de mecanismos ce-
lulares que sern los responsables del dao
estructural. En otros casos, como en las glomeru-
loesclerosis focal y segmentarias, hay menos
evidencias de participacin del sistema humo-
ral y probablemente los mecanismos celulares
juegan un papel importante.
La susceptibilidad de un individuo para
desarrollar glomerulonefritis al exponerse a un
determinado estmulo antignico depende, por
una parte, de la capacidad de respuesta del
individuo para producir anticuerpos y/o acti-
var la liberacin de citocinas, eicosanoides,
complemento, factores de coagulacin y otros
mediadores que modulan la respuesta inmune
y, por otra parte, de las caractersticas inherentes
al antgeno (tamao, peso molecular, carga) y
de su capacidad para estimular el sistema inmu-
ne. Una vez iniciada la injuria, cualquier meca-
nismo (inmunolgico o no) que produzca des-
truccin de las nefronas funcionantes, condu-
cir a una va comn caracterizada por fibrosis
y esclerosis glomerular y tubulointersticial
acompaados de deterioro progresivo e irre-
versible de la funcin renal. 10
MECANISMOS HUMORALES
Inician las glomerulonefritis mediadas por
complejos inmunes (CI) (Tabla 1). El antgeno
que estimula el sistema inmune (Tabla 2) pue-
de ser heterlogo o autlogo. La formacin de
los CIs puede ocurrir: en la circulacin (CI
circulantes) o in situ.
Complejos inmunes circulantes
La mayora de los CI son eliminados al pasar
por los rganos ricos en clulas fagocticas (bazo
e hgado), pero cuando se satura su capacidad
fagoctica, algunos complejos inmunes alcanzan
las estructuras renales y, dependiendo de sus
caractersticas, inician una reaccin inflamatoria.
Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2)
Los modelos experimentales han sido de gran
ayuda para el estudio de la patognesis de las
glomerulonefritis. Para estudiar las glomerulo-
nefritis mediadas por complejos inmunes se han
utilizado clsicamente los modelos experimen-
tales de la enfermedad aguda del suero (EAS)
y la enfermedad crnica del suero (ECS). En la
EAS, la administracin de una dosis nica de
albmina srica bovina induce formacin de
complejos inmunes circulantes que, al deposi-
tarse en el glomrulo, producen glomerulonefri-
tis proliferativa endocapilar, depsitos de com-
plemento e inmunoglobulinas, infiltracin de
clulas mononucleares y participacin de los
Tabla 1. GLOMERULONEFRITIS
MEDIADAS POR
COMPLEJOS INMUNES
En humanos
humanos:
Asociadasainfecciones
Bacterianas: Postestreptocccica,
endocarditis bacteriana, abcesos viscerales,
shunt ventrculo-atriales, sfilis.
Virales: Hepatitis A, B y C, HIV.
Parsitos:Malaria,toxoplasmosis,
schistosomiasis.
Autoinmunes:Lupuseritematososistmico,
tiroiditis.
Glomerulonefritisprimarias:
Membranoproliferativa tipo I,
nefropata por IgA, enfermedad
antimembranabasalglomerular.
Otras*: Glomerulonefritis membranosa
idioptica, prpura de Henoch-Schonlein,
glomerulonefritis por depsitos
mesangialesdeIgM.
Glomerulonefritis experimentales:
Nefritis nefrotxica
Enfermedad aguda del suero
Enfermedad crnica del suero
Nefritis in situ por antgenos catinicos
Nefritis de Heymann
Nefritis por anticuerpos anti-thy 1.1
* Participacin de complejos inmunes no bien definida.
 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2)
mecanismos celulares con proliferacin 11 y
proteinuria transitoria. Las caractersticas de esta
nefritis son similares a la observada en la GNAPE
humana.9,11 En la ECS la administracin diaria de
ovoalbmina o de alguna otra protena exgena
induce la formacin de depsitos de CIs en
regin subepitelial, subendotelial y mesangio,
hay proliferacin de clulas residentes renales e
infiltracin de clulas mononucleares; esta lti-
ma asociada a aumento en la expresin de mol-
culas de adhesin y proteinuria severa. 12,13 En
ambos modelos el uso de inmunosupresores
como la ciclosporina A reduce la severidad de la
enfermedad; 13 en ECS, el uso de inhibidores de
Tabla 2. ANTIGENOS IMPLICADOS
EN GLOMERULONEFRITIS
POR COMPLEJOS INMUNES
Antgenos heterlogos
Agentesinfecciosos
Bacterianos: Estreptococos, estafilococos,
coliformes, meningococos, salmonella
Virales: hepatitis B, hepatitis C,
Varicela-Zoster, CMV, HIV, influenza.
Hongos: Aspergilus y coccidiomicosis,
candida.
Protozoarios: Plasmodium (malarie, vivax y
ovale), toxoplasma, trypanozoma.
Helmintos:Schistozoma(mansoni,
hematobium, japonicum), Wuchereria
bancrofti, trichinella spirallis.
Drogas:Penicilina,sulfonamida,penicilamina,
captopril, metales pesados
Suerosheterlogos:Antisueros:antitoxina
tetnica, suero antiofdico, globulina
antilinfoctica,
Antgenos autlogos
Nucleares y citoplasmticos: ADN, ARN,
histonas, antgenos extrables.
Inmunogloblinas:Factorreumatoideo.
Tumorales: Antgeno especfico del melanoma,
antgeno carcinoembriognico.
Otras constitutivas renales:Protenas tubulares,
colgeno, fibronectina, laminina.
Protenas sricas:C1q y antitripsina.
75
AII tambin reduce la proteinuria y el dao
histolgico. 14,17
Otra modalidad para estudiar las glome-
rulonefritis por CI circulantes es mediante el
estudio de cepas de ratones genticamente
predispuestos a lupus NZW/F1; estos produ-
cen espontneamente autoanticuerpos hacia
antgenos endgenos como el ADN (en su for-
ma ADN-histonas) y nucleosomas, que resulta
en depsito de CIs subendoteliales y mesan-
giales e infiltracin de clulas mononucleares,
asociados a una nefritis similar a la nefritis
lpica del humano. 15
Complejos inmunes in situ
Resultan de la unin de anticuerpos a
antgenos que se encuentra en la MBG o en
alguna otra estructura celular renal, con forma-
cin de los complejos inmunes en ese sitio. Los
antgenos hacia los cuales se forman anticuerpos
pueden ser:
a) Antgenos constitutivos de la MBG 1 6.
Ocurre en la enfermedad anti-MBG humana que
incluye la enfermedad de Goodpasture. La
contrapartida experimental es la nefritis
nefrotxica, en la cual la administracin de un
anticuerpo heterlogo anti-MBG, que reacciona
con un eptope de 36 aminocidos localizado
en la regin carboxiterminal del dominio 3 de
la molcula de colgeno IV de sta, resulta en
una glomerulonefritis que se desarrolla en dos
fases: fase heterloga, que aparece poco des-
pus de la administracin del anticuerpo, y se
caracteriza por depsitos inmunes en la mem-
brana basal de tipo lineal e infiltrado de PMN,
proteinuria y dao histolgica dependiente del
sistema de complemento. La fase autloga,
que ocurre mas tardamente, asociada a la
produccin de anticuerpo hacia la IgG
heterloga depositada en la MBG, se caracteri-
za por infiltrado de clulas mononucleares y es
independiente de la integridad del sistema de
complemento, pero dependiente de la inmuni-
dad mediada por clulas. Una variante de este
modelo es la nefritis nefrotxica acelerada
que se produce cuando se inmuniza con la IgG
heterloga varios das antes de la administra-
cin del anticuerpo anti-MBG, obtenindose
una aceleracin en la aparicin de la fase
autloga de tipo celular.
76
b) Antgenos constitutivos de la membra-
na celular.1 7 En este caso, la unin del anticuer-
po produce activacin del sistema de comple-
mento, el cual es indispensable para el inicio de
la lesin. Se han estudiado dos modelos: la
nefritis de Heymann, en la cual al administrar
un preparado de clulas tubulares (FX1A) se
producen anticuerpos hacia una glucoprotena
localizada en la membrana citoplasmtica de
los podocitos y en los tbulos, con la formacin
de complejos inmunes en el area subepitelial.
La lesin estructural inicial es producida en la
membrana citoplasmtica de los podocitos por
efecto del CAM, por lo que el sistema de com-
plemento es indispensable. En muchos aspec-
tos esta nefritis es semejante a la glomerulone-
fritis membranosa humana. El otro modelo es
la nefritis anti Thy-1, 18 la cual no guarda simi-
litud con ningn tipo de glomerulonefritis hu-
mana y se produce al administrar un anticuerpo
anti Thy-1 que reacciona con un antgeno pre-
sente en los timocitos, pero que tambin po-
seen las clulas mesangiales; el resultado es una
mesangiolisis inicial seguida de proliferacin
mesangial e infiltracin con clulas mononu-
cleares. Este modelo ha sido de gran utilidad
para estudiar la injuria renal producida por el
sistema de complemento. Tanto en la nefritis de
Heymann como en la anti Thy-1 hay participa-
cin de mecanismos humorales y celulares.
c) Antgenos citoplasmticos. El prototipo
de esta modalidad ocurre en la vasculitis por
anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos
(ANCA) (en nefritis inmune humana). 19
d) Antgeno circulante depositado en la
MBG. Un antgeno propio o extrao prove-
20
niente de la circulacin se deposita en la MBG
y all se forman los complejos inmunes. Tanto
las propiedades fsico-qumicas (como la carga
elctrica), como la afinidad por componentes
de la MBG, son factores determinantes para la
localizacin de estos antgenos en la MBG. Este
mecanismo ha sido postulado en la glomerulo-
nefritis aguda postestreptocccica (GNAPE),
en la cual se ha propuesto un papel patognico
para la proteinasa catinica del estreptococo y
su precursor (zymgeno). Ellas seran atradas
por la carga negativa de la MBG y se depositaran
en ella. El modelo para estudiar esta modalidad
ha sido la nefritis in situ, producida con la
Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2)
administracin exgena de ferritina o alguna
otra protena catinica (PI >8.0), seguida por la
administracin de un anticuerpo especfico para
esa protena catinica, que resulta en la forma-
cin de complejos inmunes de localizacin
subepitelial.21 Otro ejemplo de protenas cati-
nicas son las histonas que forman parte de la
cromatina y tienen gran afinidad por el ADN;
cuando son liberadas a la circulacin pueden
(gracias a su carga elctrica) fijarse en la MBG,
all se le unen cadenas simples ADN y si hay
anticuerpos anti-DNA, se formarn complejos
inmunes in situ. Este mecanismo se ha sugeri-
do en la patognesis de la nefritis lpica y la
p o s t e s t r e p t o c c c i c a . 6,22
Mecanismos de lesin
de los complejos inmunes
Hay varios mecanismos mediante los cua-
les los CI pueden producir lesin: activacin
del sistema de complemento con liberacin de
factores quimiotcticos: los complejos inmu-
nes pueden fijar y activar complemento, libe-
rando mediadores quimiotcticos que atraen
macrfagos. Estos ltimos liberaran enzimas
proteolticas y otros mediadores como citocinas
y radicales libres de oxgeno (ROS), que pueden
afectar la integridad de la MBG. Activacin del
sistema de coagulacin: cuando los CIs se
unen a las plaquetas, stas liberan tromboplas-
tina que puede activar la cascada de coagulacin
y PAF (factor activador de plaquetas) que
aumenta la permeabilidad capilar. Los CIs
tambin pueden inducir aumento en la sntesis
de eicosanoides y pueden interactuar con
monocitos induciendo la produccin de IL-1 8,
que tienen efecto proliferativo.
MECANISMOS MEDIADOS
POR CELULAS (CMI)
Hasta mediados de la dcada de los 70 se
estudiaron extensamente los mecanismos
humorales. A partir de entonces, se ha hecho
gran nfasis en el estudio de los mecanismos
celulares, 23 en los cuales participan las clulas
inmunocompetentes y las clulas residentes re-
nales (mesangiales, podocitos, endoteliales y
tubulares e intersticiales). El advenimiento de
 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2)
anticuerpos monoclonales conjuntamente con el
desarrollo de cepas de ratones singnicos y la
manipulacin gentica de los animales de experi-
mentacin han permitido identificar y definir
mejor la participacin del sistema inmune celular
en la patognesis de las glomerulonefritis. La
injuria en estos casos resulta de la acumulacin de
clulas inmunocompetentes cuyos mediadores
produciran lesin estructural y trastornos hemo-
dinmica. Las clulas que participan en este pro-
ceso incluyen: monocitos/macrfagos linfocitos,
PMN y tambin las clulas residentes renales
glomerulares (mesangiales , dendrticas, podoci-
tos, clulas endoteliales) e intersticiales (dendr-
ticas, fibroblastos, clulas tubulares renales).
2,24
Monocitos/macrfagos
Fagocitan antgenos, pueden expresar mo-
lculas MHC clase II y realizar presentacin
antignica a linfocitos para activar los mecanis-
mos inmunes. En los glomrulos normales hay
algunos pocos macrfagos (residentes), mien-
tras que en tejidos con glomerulonefritis
proliferativas humanas y experimentales hay
infiltrado importante. La deplecin de
macrfagos que infiltran el glomrulo median-
te estrategias como el uso de anticuerpos anti-
macrfagos (que disminuyen el nmero de
macrfagos), 25 o mediante anticuerpos anti-mo-
lculas de adhesin (que evitan la adhesin al
endotelio vascular), reducen la severidad de la
lesin histolgica y la proteinuria, indicando su
importancia. Los macrfagos producen diver-
sos mediadores dependiendo de las condicio-
nes locales e incluyen: Enzimas (lisosomales,
proteasas y colagenasa, con capacidad de dige-
rir las protenas estructurales incluyendo las de
la MBG). Citocinas como IL-1 beta e IL-8 (con
efecto quimiotctico); IL-6, TNF, PDGF, TGF
(que actan como factores de crecimiento ce-
lular y que adems poseen efectos hemodi-
nmicos). Adems liberan factores procoa-
gulantes y eicosanoides (prostaglandinas
leucotrienos).
Todos estos mediadores interactan con
las clulas glomerulares e intersticiales, modu-
lando su actividad, induciendo su proliferacin
y la liberacin de diversos mediadores. Los
macrfagos tambin pueden modular la reac-
cin inmune al producir citocinas con efecto
77
anti-inflamatorio (IL-4, IL-10, IL-13, IL-6 y TGF )
que, dependiendo de las condiciones locales,
actuaran como inhibidores de la repuesta in-
mune para autolimitar la lesin.
4,8,9,10
Linfocitos
Tienen un papel importante en el proceso
de activacin y en la fase efectora de los meca-
nismos humorales y celulares. Han sido
identificados en los glomrulos y en el intersti-
cio renal de la mayora de las nefritis humanas
y experimentales. Los ms importantes en los
mecanismos de lesin renal son los linfocitos T
y los linfocitos B. Los linfocitos B participan en
los mecanismos de inmunidad humoral,
mientras que los linfocitos T participan en los
mecanismos de activacin inmunolgica y en
los mecanismos mediados por clulas (CMI).
Los linfocitos T pueden ser cooperadores
(CD4+), citotxicos/supresores (CD8+) y clulas
asesinas NK. Existen dos subtipos de linfocitos
T cooperadores (CD4+): Th-1, que requieren IL-
12, interfern gamma y TGF beta para su diferen-
ciacin, y producen IFN gamma, TNF e IL-3.
Participan en las reacciones inflamatorias
mediadas por clulas y en los mecanismos de
hipersensibilidad tarda (tipo IV). Los linfocitos
Th-2 que estn asociados a repuesta humoral,
particularmente a la produccin de anticuerpos,
producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. En la mayora
de las glomerulonefritis hay participacin de
ambos subtipos: Th-1 y Th-2. 24 Los linfocitos T
poseen receptores (TCR) a travs de los cuales
interactan con las clulas presentadoras de
antgeno. De acuerdo a la cadena polipeptdica
de los TCR, los linfocitos T se clasifican en
y . Los linfocitos pueden ser CD4 +
(cooperadores) o CD8 + (citotxicos); ambos
participan en la presentacin antignica y son
estimulados por pptidos asociados al MHC. Al
activarse, los linfocitos CD4 producen
citocinas que activan los linfocitos y a los
y macrfagos, tambin promueven la inflamacin
y la diferenciacin de linfocitos citotxicos.
Los linfocitos CD8 realizan principalmente
funciones citotxicas.
Los linfocitos son muy escasos en la
circulacin (aproximadamente 5%); son activa-
dos ante estmulos tales como estrs celular,
antgenos no procesados asociados a estrs
78 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2)

Tabla 3. MECANISMOS DE INJURIA RENAL

Mecanismo Componente(s) Efecto

Enzimas(proteasas) Hidrolasasliposamales Digierenloscomponentesdela

ehidrolasas MBGproduciendotrastornosdepermeabilidady
hematuria
SistemadeComplemento C1-C9 Citolisis(5b-C9);quimiotaxis paraPMN(C3b)
Radicaleslibres(ROS)
Eicosanoides TXA2 Proliferacin(mesangial,endotelial).
SntesisdecolgenoOIV,laminina.fibronectina
(celulasmesangiales). Contraccindemesangio.
Quimiotctico
Expresindemolculasdeadhesin.
PGF2a Proliferacinmesangialyendotelial,
LTB4 Quimiotctico
Expresindemolculasdeadhesin
Expresin molculas MHC II
LTD4 Proliferacinmesangialyendotelial,
Contractibilidadclulasmesangiales
Lipotoxinas
Factoresdecoagulacin Fibringeno Coagulacinlocal
Kininas Efectosvasomotores
Histamina Efectosvasomotoresyalteracindepermeabilidad
vascular
Citocinas IL1, IL4, IL6 Inducenproliferacinysonactivadorescelulares
TNF Efectosvasoactivos
Expresindemolculasdeadhesin
Induceliberacindeotrascitocinas
TGF Depsitodecolgeno(favorecelafibrosis)
PDGF Mitognico
Contraccindeclulasmesangiales
Induceglomeruloesclerosis
MIF Reclutamientodemacrfagos
Activadordemacrfagos
Quimiocinas FamiliaCXC(IL-8, Quimiotaxisdeleucocitos
GRO , GRO );
familliaCC(MCP-1,
MCP-2,3,4;MIP1,
RANTES
AngiotensinaII ExpresindeNFkB(proliferacin,fibrosis)
Efectovasocontrictor
 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) 79

celular (por ejemplo: heat shock proteins), lioteliales de los vasos sanguneos, clulas
antgenos no proteicos, molculas MHC 1b (no mesangiales, tubulares, etc. 12,26,27 Estos re-
clsicas). Al activarse producen quimiocinas y ceptores pueden ser molculas de adhe-
realizan funciones similares a las clulas asesi- sin como ICAM-1 u otros receptores que
nas (natural killer cells). La presencia de lin- actan como ligando.
focitos y se ha demostrado en riones 3 . Adherencias de los receptores FC de los
humanos normales, siendo ms numerosos los monocitos con la porcin Fc de las inmu-
primeros. En nefropata por IgA hay infiltrado noglobulinas que forman parte de los com-
de ambos, pero los linfocitos T se han obser- plejos inmunes depositados en el glomru-
vado principalmente en pacientes con enfer- lo. Todos estos mecanismos son importan-
medad progresiva. En nefritis nefrotxica ace- tes porque su manipulacin farmacolgica
lerada, la ausencia de linfocitos se traduce y/o con anticuerpos permiten regular la
en abolicin de la proteinuria y del dao his- infiltracin renal de clulas inmunocompe-
tolgico, mientras que la ausencia de linfocitos tentes y con ello la inflamacin.
gd resulta en formacin de depsitos inmunes
e infiltrado de linfocitos CD4, poco dao histo-
lgico y proteinuria, lo cual demuestra la im-
portancia de linfocitos gd para el desarrollo de
Figura 2
este modelo experimental. 2 5
Los linfocitos liberan citocinas que facili-
tan la localizacin y activacin de clulas inmu-
nocompetentes (MIF, MCP-1, RANTES, MIP-1)
y producen citocinas proinflamatorias (inter-
feron g, TNF, IL-2, IL-6).
Las maniobras que reducen el nmero de
linfocitos o su actividad se traducen en mejora
en el cuadro histolgico y la proteinuria de la
mayora de las nefritis experimentales.

Polimorfonucleares
Producen radicales libres y enzimas que en
muchos casos actan como efectores de la lesin
renal. En la nefritis nefrotxica, la reduccin del
nmero de PMN con anti-suero anti PMN reduce la Tejido renal de rata con ECS con infiltrado
severidad de la enfermedad, mientras que en la glomerular de leucocitos que expresan en su
EAS los PMN no son necesarios para la aparicin de superficie LFA-1 (CD18). Inmunoflorecencia indi-
la proteinuria ni la lesin histolgica. recta utilizando Mab anti CD18 y TRIC- anti IgG
de ratn producida en rata. Aumento x 400.
Mecanismos de infiltracin
La localizacin de clulas inmunocompe-
tentes depende de los siguientes mecanismos:
1 . Atraccin de las clulas inmunocompe-
tentes hacia los sitios de inflamacin que MEDIADORES DE LA
resulta de la liberacin local de citocinas y REPUESTA INMUNE
q u i m i o c i n a s . 4,9,13,25
2 . Adhesin: resulta de la interaccin entre La estimulacin del sistema celular inmune
las molculas de adhesin localizadas en la por antgenos y la formacin de depsitos
superficie de las clulas inmunocompe- inmunes en el rin inducen la liberacin de
tentes (ejemplo: LFA-1, CD11b/c), con re- mediadores como proteasas, citocinas, eicosa-
ceptores presentes en las clulas endote- noides y de ROS, y activacin de la cascada de
80
coagulacin y el sistema complemento, los cua-
les producen lesin estructural y contribuyen a
amplificar la lesin glomerular e intersticial. En
la Tabla 2 aparecen los principales mediadores
de la lesin inmunolgica.
El sistema de complemento
Est constituido por 26 protenas cuya acti-
vacin ocurre por dos vas: va clsica, que se
activa por agregados de complejos inmunes de
IgG, IgM, endotoxinas y ARN de algunos virus;
va alterna, activada por lipopolisacridos bacte-
rianos, agregados de IgG, IgM, polisacridos.
Durante la activacin del sistema de comple-
mento se liberan fragmentos como C3b y C5a
que actan como mediadores inflamatorios. El
sistema de complemento participa en la elimi-
nacin de complejos inmunes y en la modula-
cin de la respuesta humoral y celular. El CAM
puede producir lesin ltica cuando la formacin
de complejos inmunes ocurre sobre la
membrana celular, tambin puede producir
lesin subltica, en la cual hay trastornos en el
funcionamiento normal de la clula, que inclu-
yen sntesis de citocinas y mediadores que la
clula normalmente no produce. No se ha de-
mostrado que el CAM pueda ensamblarse y
producir lesin directamente sobre la MBG. 28
En los mecanismos de lesin iniciados por
activacin con superantgenos no hay consu-
mo de complemento.
Radicales libres de oxgeno (ROS)
Los ROS se producen durante la injuria
producida por CI y pueden ser liberados por las
clulas infiltrantes (PMN y macrfagos); parti-
cipan de diversas formas en la lesin renal:
a ) Los ROS estimulan el NFB y, de esta
manera, la produccin de citocinas y
quimiocinas, que incluyen MCP-1 y M-CSF-1
por clulas residentes e infiltrantes.
b ) Producen trastornos en la integridad y per-
meabilidad de la MBG, porque inducen
disminucin en la sntesis proteoglicanos
de heparan sulfato, que son componentes
crticos para la integridad de la MBG y, por
otra parte, aumentan la degradacin de la
MBG debido a la activacin de metaloen-
zimas similares a la gelatinasa.
c ) Trastornos hemodinmicos que resultan en
Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2)
una reduccin de GFR. La administracin
de antioxidantes como la catalasa (elimi-
nan los radicales OH y HOCl) y los quelantes
de hierro tienen un efecto beneficioso en la
proteinuria de fase heterloga de nefritis
anti MBG. 29,30
Eicosanoides
Son producidos por los leucocitos infil-
trantes (macrfagos), plaquetas y por clulas
residentes activadas (endoteliales, mesangiales
y epiteliales). Tienen diversos efectos que in-
cluyen: proliferacin de clulas mesangiales y
endoteliales (PGF2, TXA 2 ,12-HETE), aumento
en la produccin de matriz mesangial (TXA2),
aumento en las molculas de adhesin (TXA2 y
LT), aumento en la expresin de MHCII (leuco-
trienos), efecto proinflamatorio y quimiotctico
(TXA y leucotrienos), adems leuocotrieno 4 y
TXA2 aumentan la contraccin de clulas mesan-
giales, disminuyendo el coeficiente de ultrafil-
t r a c i n .3 1
Citocinas
Son producidas por los leucocitos infiltrantes
y por las clulas residentes renales activadas.
Interactan con otras clulas contiguas o distan-
tes para producir diversos efectos (hemodin-
micos, proliferacin, quimiotaxis, produccin
de matriz extracelular, sntesis de otros mediado-
res, aumento en la expresin de molculas de
adhesin) que dependen de cada citocina, de la
concentracin y de las condiciones locales (ver
Tabla 3).
Quimiocinas
Son un grupo de citocinas producidas princi-
palmente por las clulas inmunocompetentes,
pero tambin por clulas residentes renales acti-
vadas. Constituyen la piedra angular en los meca-
nismos de infiltracin y localizacin de los
leucocitos en los sitios de la lesin renal.
De particular importancia es la AII, la cual,
adems de sus conocidos efectos hemodin-
micos, tambin participa de forma importante
en los mecanismos de progresin del dao
renal hacia la cronicidad al promover la activi-
dad del factor NFB y, de esta forma, la de
citocinas importantes en los mecanismos de
proliferacin y fibrosis. En el modelo experi-
 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2)
mental de lesin por nefrectoma 5/6, el uso de
inhibidores de la AII detiene y en algunos casos
revierte el proceso de esclerosis. 32-33 En
nefropata diabtica han sido de gran utilidad
para disminuir la progresin de la lesin renal.
De todo lo expuesto anteriormente se con-
cluye que los mecanismos que participan en la
patogenia de las glomerulonefrtis son mlti-
ples, complejos y se interrelacionan como una
red. Es importante tener en consideracin que
la susceptibilidad que posee cada individuo pa-
ra reaccionar y activar sus mecanismos patog-
nicos, o para activar sus sistemas moduladores,
por ejemplo anti-inflamatorios y apoptosis, cons-
tituyen una pieza clave para el inicio y continui-
dad de la lesin. 34
Sistema de coagulacin
La presencia de fibrina en el espacio de
Bowman y/o en los vasos sanguneos asociados
a formas crescnticas es un hallazgo comn en
varias formas de glomerulonefritis, que incluye
la glomerulonefritis rpidamente progresiva.
Este hallazgo refleja un disbalance entre el
sistema de coagulacin y el sistema fibrinoltico.
La actividad del sistema de coagulacin puede
ser iniciado cuando hay disfuncin endotelial,
en ese caso el factor Von Willebrand, puede
favorecer la adhesin de plaquetas y la forma-
cin de trombos. Por otra parte, los macrfagos
infiltrantes en el espacio de Bowman pueden
liberar factor tisular, citocinas con efecto pro-
coagulante y factor tisular que favorecen for-
macin de depsitos de fibrina y la formacin
de la cogulos. Por otra parte, la liberacin de
factores de crecimiento inician la formacin de
semilunas. Un mecanismo similar puede ocu-
rrir en las microangiopatas trombticas.
La participacin del sistema de coagula-
cin ha sido bien definida en las glomerulo-
nefritis rpidamente progresivas con forma-
cin de semilunas; tambin en las nefropatas
ocasionadas por trombosis microangiopticas,
como en el sndrome urmico hemoltico, la
prpura trombocitopnica trombtica, y otras
formas secundarias como el sndrome de HELLP
(hemlisis, TGO elevada y trombocitopenia),
LES, asociada a HIV.
81
APLICACIONES TERAPEUTICAS
BASADAS EN LA PATOGENESIS
DE LAS GLOMERULONEFRITIS
Si consideramos las glomerulonefritis como
el producto de una injuria inicial ocasionada
por mecanismos inmunes, en los cuales la regla
es la participacin de un proceso inflamatorio
que puede ser iniciado por la formacin de
depsitos de complejos inmunes en el glom-
rulo, seguido de la participacin de mecanis-
mos celulares, activacin de NFB, liberacin
de mediadores y lesin celular, es fcil com-
prender que el blanco de la teraputica debe
estar orientado a bloquear o inhibir en diversos
puntos estos mecanismos, lo mas especfica-
mente posible, y produciendo la menor canti-
dad de efectos colaterales posibles.
Las estrategias ms utilizadas incluyen:
1 . Disminuir la proliferacin de linfo-
citos reduciendo la sntesis de purinas .
La droga mas utilizada es el micofenolato
mofetil (MM), 36 que inhibe la enzima inosina
monofosfato deshidrogenasa, importante
para la sntesis de novo de las purinas (en
los linfocitos es la va principal). Esta inhi-
bicin se traduce en disminucin de la
proliferacin de linfocitos T, sin afectar los
neutrfilos. Otros efectos del MMF inclu-
yen disminucin de la proliferacin de c-
lulas B, de la repuesta mitognica de los
fibroblastos y endotelio y la glicosilacin
de las molculas de adhesin. El MMF pro-
duce pocos efectos secundarios, siendo los
ms frecuentes los gastrointestinales e in-
cluyen diarrea y dolores abdominales. Esta
droga ha sido utilizada clsicamente como
inmunosupresor en los esquemas terapu-
ticos para evitar el rechazo de trasplante de
rganos. El MMF es efectivo en nefritis
lupica, nefropata por IgA y en nefritis
membranosa.
En modelos de lesin no mediados por
complejos inmunes (nefrectoma 5/6) ha
resultado til para disminuir la progresin
de la lesin renal hacia la cronicidad. 37
2 . Inhibir el efecto de las citocinas.
Incluyen:
a . Inhibicin de PDGF. Disminuye la
82
proliferacin y la acumulacin de matriz
extracelular. Dentro de las estrategias
utilizadas se encuentran: el uso de anti-
cuerpos monoclonales y el aptmero
ADN para PDGF. 38 Ambos han demos-
trado ser eficaz para prevenir la nefritis
anti Thy-1. Se debe administrar en forma
endovenosa y su costo es muy elevado.
El Trapidil, puede ser utilizado en forma
oral, inhibe la adhesin plaquetaria y la
adhesin de PDGF a sus receptores. Es
menos eficiente que los anteriores para
reducir la proliferacin glomerular. Otro
agente utilizado experimentalmente es
el STI 571(Imatinib Mesylate), un inhi-
bidor de la kinasa de la tirosina; se ha
utilizado principalmente en nephritis
anti Thy-1 donde se ha demostrado su
e f e c t i v i d a d .39
b . Bloqueo de receptores de IL2 mediante el
uso de anticuerpos monoclonales, que in-
cluyen el Basiliximab (Simulect) y Da-
clizumab (Zenapax); son anticuerpos
quimricos anti receptor de la interleucina-
2, han sido utilizados ampliamente en tras-
plante renal con excelentes resultados. 40,41
C . Inhibicin de la AII y sus receptores. Es
uno de los avances ms importantes en
los historia de la nefrologa. Posiblemen-
te disminuye la proliferacin y fibrosis
dependiente de las citocinas asociadas a
la activacin de NFB y, en consecuencia,
disminucin de la progresin de dao
renal. 42 Esta terapia ha mostrado benefi-
cios tanto en nefritis experimental como
humanas. Es til tanto en enfermedades
mediadas por complejos inmunes, como
en aquellas que no lo son, incluyendo
nefropata diabtica, nefropata por IgA,
membranoproliferativa y nefroesclerosis
y otras. Los inhibidores de la AII inclu-
yen: captopril, enalapril, ramipril, lisino-
pril. Dentro de los inhibidores de los
receptores, el ms importante es el Losar-
tan. La eficacia de la inhibicin del siste-
ma RAA para disminuir la progresin del
dao renal ha sido bien demostrada en
glomerulonefritis crnicas de diversas
etiologas- 10,43
d . Administracin de suplementos de L-
Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2)
Arginina, que es un precursor del NO.
Cuando se asocia a dieta hipoproteica ha
resultado en una disminucin de la
fibrosis y reduccin de la severidad de la
nefritis anti timocito (OX/), en la cual
hay una rpida acumulacin de matriz
extracelular asociada al aumento de TGF
B.44
e . Inhibicin selectiva de MCP-1. El uso de
drogas como el bindarit disminuye la
quimiotaxis dependiente de esta qui-
miocina y han sido utilizadas con xito,
experimentalmente, en LES murino. 45
f . Inhibicin de NFB. NFk B constituye la
piedra angular para la activacin de va-
rias citocinas, por lo que su inhibicin
total puede resultar peligrosa e inespe-
cfica. La modulacin de NFkB puede ser
hecha en forma parcial, utilizando medi-
das como: inhibidores de la ECA e inhi-
bidores de la reductasa de la HMG-CoA
(estatinas). Estas dos drogas, adems de
su efecto beneficioso al inhibir parcial-
mente NFk B, poseen pocos efectos se-
cundarios. Otras drogas que tambin
disminuyen parcialmente la actividad de
NFkB son la CyA y Tacrolimus. 46
Los antioxidantes (cido alfa-lipoico)
tambin pueden ser de utilidad, particu-
larmente cuando existe una injuria que
conduce a liberacin persistente de ra-
dicales libres estimulando la activacin
de NFkB. Ms recientemente se ha utili-
zado la droga LF15-0195 47 de la familia
de las espergulinas, que inhibe de NFkB
a travs de su interaccin con la protena
HSP 70. Su efectividad ha sido demostra-
da en la enfermedad anti-MBG experi-
mental en la cual disminuye la progre-
sin de la lesin renal. Esta droga se
encuentra en fase experimental en el
tratamiento de vasculitis humanas.
3 . Uso de citocinas con propiedades
anti inflamatorias 4 8
Incluyen IL4, IL3, IL10, las cuales pueden
limitar la progresin de las nefritis. Han
sido estudiadas slo en modelos experi-
mentales animales.
 Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2) 83

4 . Inhibicin de molculas de adhesin CYA: Ciclosporina A

La expresin de las molculas de adhesin GNAPE: Glomerulonefritis
es importante en la localizacin de leuco- aguda postestreptocccica
citos en los sitios de lesin. El tratamiento ECS: Enfermedad crnica del suero
con anticuerpos anti molculas de mol- HSP 70: Heat shock protein
culas de adhesin, principalmente anti ICAM: Molcula de adhesin intercelular
LFA-1, mejora la severidad del infiltrado Ig: Inmunoglobulina
glomerular y en la proteinuria en nefritis LFA1: Antgeno asociado a
experimentales. En humanos ha sido utili- funcin de linfocito
zado principalmente para el tratamiento IL: Interleucina
del rechazo de rin trasplantado, 49 y los LT: Leucotrieno
resultados han sido menos alentadores de LES: Lupus eritematoso sistmico
lo esperado. MAB: Anticuerpo monoclonal
MHC: Complejo mayor de
histocompatibilidad
CONCLUSION MBG: Membrana basal glomerular
MCP: Protena quimiotctica
Las glomerulonefritis resultan de la partici- de monocitos
pacin de mecanismos humorales y/o celulares MIF: Factor de inhibicin de
con activacin clulas renales residentes que la migracin
tambin participan e interactan mediante la MMF: Micofenolato mofetil
liberacin de mediadores que contribuyen a la MIP: Protena inflamatoria
injuria renal. Actualmente, los nuevos esque- de macrfagos
mas teraputicos se dirigen hacia una raciona- NFkB: Factor nuclear kappa B
lizada inhibicin de los diversos mecanismos PAF: Factor activador de plaquetas
que producen las nefritis, en la cual se produz- PDGF: Factor de crecimiento
can los menores efectos indeseables para los derivado de plaquetas
pacientes. Por otra parte, gran parte de las PG: Prostaglandina
investigaciones se han centrado en la preven- PMN: Polimorfonucleares
cin de la progresin del dao renal mediante RANTES:Regulado bajo activacin,
el uso de inhibidores de la AII y otras medidas expresado y secretado por clulas
destinadas a reducir la accin de las citocinas y ROS: Radicales libres de oxgeno
mediadores que ocasionan dicha progresin. TGF: Factor de transformador
de crecimiento
Agradecimientos TX: Trombooxano
A la Asociacin Amigos del Rin y a la TNF: Factor de necrosis tumoral
Universidad del Zulia por su financiamiento.
Al Dr. Bernardo Rodrguez-Iturbe por su
revisin y comentarios. BIBLIOGRAFIA

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