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Rapport du

Mdecin
gnral sur la
mfloquine
Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

CHAPITRE 1 Introduction

1.1 Contexte

Le paludisme est une maladie parasitaire potentiellement mortelle qui svit dans de nombreuses rgions
tropicales et subtropicales du globe. Il prsente un risque pour le personnel des Forces armes
canadiennes (FAC) qui se rend dans des zones endmiques, que ce soit pour un dploiement oprationnel
ou un voyage dagrment. La prvention du paludisme repose sur de multiples tactiques, dont les mesures
pour viter les piqres des moustiques qui en sont le vecteur et lutilisation dun mdicament contre le
paludisme (appel chimioprophylaxie du paludisme [CPP]) pour liminer les parasites inoculs par les
piqres.

Lapproche des FAC en matire de prvention du paludisme, y compris lutilisation de la CPP, est conforme
aux recommandations de pratique clinique (RPC) canadiennes pour la prvention et le traitement du
paludisme (rfrence 1.1). Dans la plupart des zones o svit la forme de paludisme la plus dangereuse
(Plasmodium falciparum), les RPC canadiennes et les FAC recommandent aux voyageurs dutiliser lune
des trois options suivantes pour la CPP : la mfloquine, latovaquone-proguanil (AP) (nom commercial
Malarone) ou la doxycycline. Au sein des FAC, en ce qui concerne ces options, la politique actuelle est
que chaque militaire peut choisir son agent privilgi parmi ceux qui sont jugs adquats sur le plan
mdical, aprs une discussion approprie avec son fournisseur de soins de sant.

Lutilisation de la mfloquine comme option de CPP dans les FAC a rcemment reu beaucoup dattention,
notamment loccasion denqutes du Comit permanent des anciens combattants (rfrence 1.2), de
commentaires des mdias et de proccupations souleves par les vtrans. Des critiques similaires ont
t formules dans dautres pays, par exemple, les tats-Unis, le Royaume-Uni et lAustralie. Bien que les
dtails aient vari dun endroit lautre, la proccupation fondamentale portait sur le caractre adquat
de lutilisation de la mfloquine comme agent de CPP pour le personnel militaire. Cette proccupation
tenait gnralement au fait que le personnel militaire constitue une population unique, avec des facteurs
de risque spcifiques qui pourraient les prdisposer aux effets indsirables potentiellement associs la
mfloquine, par exemple, des effets neuropsychiatriques (rfrence 1.1).

Lintrt soulev rcemment par la mfloquine au Canada pourrait tre li lajout dun encadr Mises
en garde et prcautions importantes dans la monographie de produit (rfrence 1.3) en aot 2016. Cet
encadr est plac prs du dbut de la monographie et souligne les contre-indications et les effets
indsirables neuropsychiatriques potentiels qui peuvent se produire avec lutilisation. Ces mises en garde
sont les suivantes :

La mfloquine ne doit pas tre prescrite comme chimioprophylaxie chez les patients souffrant
de troubles psychiatriques importants ;
La mfloquine peut causer des effets indsirables neuropsychiatriques qui peuvent persister
une fois le traitement interrompu ; et
Lors dune utilisation prophylactique, lutilisation de la mfloquine doit tre interrompue et un
traitement alternatif doit tre substitu si des symptmes psychiatriques ou neurologiques se
manifestent . (traduction libre)

Ces avertissements taient inclus dans les versions prcdentes de la monographie de produit. Cependant,
Sant Canada a modifi le format des monographies. Un encadr est dsormais utilis pour mettre en
vidence les mises en garde et les prcautions importantes. La dcision dinclure une mise en garde
encadre est fonde sur la possibilit dvnements indsirables cliniquement importants ou

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potentiellement mortels associs au mdicament. Par consquent, les monographies de nombreux produits
(y compris celle de la mfloquine) comprennent maintenant des mises en garde encadres.

1.2 But du rapport

Compte tenu des proccupations souleves au sujet de la mfloquine, le chef dtat-major de la Dfense
(CEMD) des Forces armes canadiennes a charg le mdecin gnral danalyser de manire critique
lensemble des connaissances sur la mfloquine et dentreprendre un examen de lexprience des FAC
lgard de ce mdicament. Ce rapport est la rponse du mdecin gnral cette tche.

1.3 Structure du rapport

Le rapport est divis en plusieurs chapitres, qui rpondent chacun plusieurs questions cls :

Quelle a t lexprience des FAC lgard de la mfloquine? (chapitre 2)


Les FAC suivent-elles les pratiques recommandes pour prescrire la mfloquine, par exemple, le
processus comprend-il une rencontre individuelle avec un clinicien? (chapitre 3)
Les recommandations de pratique clinique (RPC) canadiennes pour la prvention du paludisme
(et par extension lapproche des FAC) sont-elles conformes aux approches employes par dautres
autorits nationales et internationales? (chapitre 4)
Par rapport aux autres options pharmacologiques, la mfloquine prsente-t-elle un risque plus
lev deffets indsirables potentiels pour le personnel militaire? (chapitre 5)
Par rapport aux autres options pharmacologiques, la mfloquine rduit-elle la capacit excuter
des tches professionnelles? (chapitre 5)
Y a-t-il des preuves de la survenue deffets indsirables long terme potentiellement associs la
mfloquine chez le personnel militaire? (chapitre 5)

Le dernier chapitre du rapport, le chapitre 6, rsume les rsultats et contient des recommandations.

1.4 laboration du rapport

Ce rapport a t prpar par le Groupe de travail (GT) du mdecin gnral des FAC sur la mfloquine. Le
GT tait compos de personnel des FAC et de civils du ministre de la Dfense nationale (MDN). Tous les
membres ont particip llaboration de la politique des FAC sur la prvention du paludisme, y compris
les recommandations pour la CPP. De plus, un membre du GT reprsente le Ministre au sein du comit
responsable, entre autres choses, de llaboration des RPC canadiennes pour la prvention du paludisme.

Chaque chapitre de recherche (chapitres 2 5) contient une description des mthodes utilises. Laccent
est mis sur llaboration danalyses objectives fondes sur des donnes probantes, dans la mesure du
possible. Dans certaines circonstances, des critres rigoureux ont t appliqus (par exemple, au
chapitre 5) afin dinclure uniquement les donnes les plus pertinentes et de la plus haute qualit. Tout au
long du rapport, nous mettons laccent sur la transparence pour permettre au lecteur de comprendre les
raisons qui sous-tendent les dcisions prises lissue des analyses et les conclusions tires.

Rfrences

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1.1 Comit consultatif de la mdecine tropicale et de la mdecine des voyages. 2014.


Recommandations canadiennes pour la prvention et le traitement du paludisme.

1.2 Comit permanent des anciens combattants. La sant mentale et la prvention du suicide chez
les vtrans. 42e lgislature, 1re session.
http://www.parl.gc.ca/Committees/fr/ACVA/StudyActivity?studyActivityId=9153634 (consult le
22 dcembre 2016)

1.3 Monographie de produit


mfloquine. https://www.aapharma.ca/downloads/en/PIL/2016/Mefloquine-PM.pdf (consult
le 2017-03-20) (anglais seulement)

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CHAPITRE 2 Exprience lgard de la mfloquine

Question principale

Quelle a t lexprience des FAC lgard de la mfloquine?

Sommaire

La politique des FAC sur la prvention du paludisme, y compris son approche de lutilisation de la
CPP, est conforme aux RPC canadiennes pour la prvention du paludisme.
Comme dcrit dans les RPC canadiennes, la mfloquine demeure un agent de CPP utile. Dans
certains cas, cest loption privilgie de CPP, notamment chez certaines populations particulires
(par exemple, au cours du premier trimestre de grossesse), si les autres agents sont contre-indiqus
ou si le patient prfre ce mdicament.
Au cours des 15 dernires annes, les pratiques de prescription ont considrablement chang en
ce qui concerne la CPP. Au dbut des annes 2000, la mfloquine tait le mdicament le plus
prescrit. Cependant, partir de 2004 (ce qui concide avec la disponibilit de lAP), les pratiques
ont chang, et le taux dutilisation de la mfloquine a diminu, mesure que la prescription dAP
gagnait en importance.

Conclusion

Les FAC utilisent la mfloquine comme antipaluden depuis plus de vingt ans. Elle demeure une option,
avec la doxycycline et lAP, dans les zones o svit la forme la plus dangereuse du paludisme (Plasmodium
falciparum). Au cours des 15 dernires annes, les tendances relatives lutilisation de la CPP dans les FAC
ont chang, et la mfloquine reprsente maintenant une minorit des ordonnances.

2.1 Introduction

De 1991 juillet 1992, quatre-vingt-seize fonctionnaires de la Dfense nationale qui se rendaient au


Cambodge et en Afrique ont reu de la mfloquine, en vertu des dispositions de ltude de contrle de
linnocuit du Lariam, une tude clinique ouverte daccs compassionnel , parraine par le fabricant du
mdicament (rfrence 2.1). Quelques mois plus tard, lautomne et lhiver 1992-1993, des membres
des FAC ont t dploys en Somalie. Le dtachement davant-garde est arriv sur le terrain (avec le
mdecin militaire) le 13 dcembre 1992, et le dtachement principal a t dploy le 1er janvier 1993. Sur
la base dun taux potentiel dincidence du paludisme de 2 3 % par mois, il a t calcul quil pourrait y
avoir de 18 27 cas de paludisme par mois si le personnel tait dploy sans protection. Cela pourrait
entraner dun trois dcs lis au paludisme pendant le dploiement de six mois. tant donn quil tait
connu que la rgion tait une zone de rsistance la chloroquine, la mfloquine tait recommande
comme mdicament de choix pour la chimioprophylaxie du paludisme. Alors que la plupart des
1 400 membres des FAC (units terrestres, navales et ariennes) recevaient de la mfloquine, certains ont
utilis la doxycycline en raison de contre-indications ou dintolrance.

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Les membres des FAC qui ont t dploys en Somalie nont pas particip ltude de contrle de
linnocuit, car les directives de ltude ntaient pas compatibles avec les exigences oprationnelles du
dploiement en Somalie (rfrence 2.2). Dans les semaines qui ont suivi le dploiement en Somalie, le
mdicament a t homologu au Canada, qui a mis un avis de conformit le 22 janvier 1993, linstar
des nombreux pays qui avaient dj approuv le mdicament et conformment aux recommandations de
diffrents organismes (y compris lOrganisation mondiale de la sant et les Centers for Disease Control).
Cest ainsi que les FAC ont commenc utiliser la mfloquine.

2.2 Bref historique des difficults poses par la prvention le paludisme

Bien que la cause de la fivre des marais , plus tard appele malaria daprs le terme italien pour
mauvais air (malaria), ait t enveloppe de mystre depuis des milliers dannes, cela na pas
empch les tentatives de traitement des personnes atteintes de la maladie (rfrence 2.3). Aprs tout,
le paludisme tait, et est toujours, la principale maladie parasitaire au monde. Cette maladie
potentiellement mortelle est transmise par la piqre de certains moustiques. toutes les poques, le
paludisme a frein des armes et fait basculer la volont politique dempires, en emportant leurs
principaux dirigeants. Aujourdhui encore, plus de la moiti de la population mondiale risque de contracter
le paludisme, et prs de 500 000 dcs sont attribus au paludisme dans le monde (rfrence 2.4).

La recherche dun remde contre le paludisme a t un long parcours. Bien que le parasite qui cause le
paludisme nait t identifi quen 1880, depuis prs de deux millnaires, les gurisseurs chinois faisaient
bouillir les feuilles dune herbe semblable une fougre pour en faire un th qui gurit la fivre des marais
et dautres affections. Dans les annes 1970, lingrdient actif a t extrait de lherbe et a permis la mise
au point dun mdicament antipaluden maintenant connu sous le nom dartmisinine. En Amrique du
Sud, les missionnaires jsuites vivant au Prou dans les annes 1600 faisaient bouillir lcorce crase de
quinquina pour prparer un traitement. En 1820, la quinine a t extraite de lcorce et le produit
chimique purifi a ensuite remplac lcorce comme traitement habituel du paludisme (rfrence 2.5).

La quinine est reste le pilier du traitement contre le paludisme jusquaux annes 1920, lorsque des
antipaludens synthtiques plus efficaces, dont la pamaquine et la mpacrine, sont devenus disponibles.
En 1945, le plus important de ces nouveaux mdicaments, la chloroquine, a t synthtis par des
scientifiques amricains qui poursuivaient les recherches menes par des scientifiques allemands sept ans
plus tt pour dcouvrir un substitut la quinine. Aprs la guerre, la chloroquine et le tristement clbre
DDT sont devenus les principales armes de la campagne mondiale dradication du paludisme de lOMS.
Malheureusement, la rsistance la chloroquine a commenc tre signale en 1959 et, vu
laugmentation des cas de paludisme et de dcs pendant la guerre mene par les tats-Unis au Vietnam,
une dmarche visant dcouvrir de nouveaux antipaludens a t lance.

En 1963, le nouveau programme de dveloppement dantipaludens de larme amricaine a t charg


de dvelopper des mdicaments pour la prvention ou le traitement du paludisme, en particulier les
souches de P. falciparum rsistantes la chloroquine (rfrence 2.6). Le programme se voulait une plate-
forme de recherche inclusive, comprenant tant lanalyse des substances chimiques prsentes dans
diverses sources que la synthse de nouveaux composs partir des substances prometteuses.

Le programme a examin plus de 200 000 composs sur une priode de 10 ans, mais peu de composs
ont pass avec succs les procdures rigoureuses de criblage. Avant de pouvoir passer aux tudes
cliniques, il fallait dabord vrifier lefficacit et la tolrance dans des systmes dessai primaires et

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secondaires chez lanimal. En 1974, seulement 26 composs ou associations reprsentant 14 grandes


classes de composs avaient t slectionns pour les essais cliniques. Plusieurs centaines dautres
avaient montr des degrs dactivit variables dans un ou plusieurs systmes dessai, mais seuls les
composs les plus actifs de chaque classe de mdicaments ont t retenus. Certains appartenaient des
familles de composs dj connues en tant quantipaludens. Le compos WR 142 490 faisait partie de
ces 26 composs. Celui-ci a par la suite t nomm mfloquine, daprs son nom chimique : (S)-[2,8-
Bis(trifluoromthyl)-4-quinolinyl][(2R)-2-pipridinyl]mthanol. Ce mdicament tait efficace la fois
pour traiter le paludisme et, lorsquil est pris une fois par semaine, pour le prvenir.

2.3 Utilisation dantipaludens au sein des FAC

Le paludisme est une maladie infectieuse potentiellement mortelle laquelle les militaires peuvent tre
exposs dans le cadre de leurs fonctions lorsquils sont en mission ou en dplacement dans des rgions
du monde o cette maladie est prsente. Lutilisation de mdicaments pour prvenir le paludisme est un
lment essentiel de larsenal prventif offert aux membres des FAC, avec lutilisation de rpulsifs
topiques contenant du DEET, de moustiquaires de lit et, dans certains cas, duniformes imprgns de
permthrine pour viter les piqres dinsectes.

Les FAC utilisent tous les agents de chimioprophylaxie du paludisme (CPP) conformment aux
recommandations de pratique clinique (RPC) canadiennes pour la prvention et le traitement du
paludisme, labores par le Comit consultatif de la mdecine tropicale et de la mdecine des voyages
(CCMTMV). Avant quune personne ne reoive une prescription de CPP, elle rencontre un fournisseur de
soins de sant qui vrifie, entre autres, sil existe des contre-indications aux options de CPP
recommandes, daprs la monographie actuelle du produit. Sil y a des contre-indications ou dautres
proccupations pour un mdicament particulier, le fournisseur de soins recommande lun des autres
mdicaments possibles.

Les grands dploiements prsentent des difficults particulires. Les prescripteurs autoriss de CPP
comprennent les mdecins, les infirmires praticiennes, les adjoints au mdecin et, depuis rcemment,
les pharmaciens. Pour rpondre aux dfis des grands dploiements, des ordonnances collectives de
CPP ont t utilises. Ce processus dsigne une dlgation consentie par un mdecin un pharmacien ou
plusieurs pharmaciens dsigns, autorisant le pharmacien distribuer la CPP un groupe dindividus
conformment aux directives oprationnelles de la D PSF (Direction Protection de la sant de la force).
Des outils de dpistage des patients, des questionnaires et des listes de contrle sont utiliss pour
identifier les patients qui doivent consulter un mdecin.

Trois options sont actuellement recommandes comme agents de premire ligne pour les dploiements
ou les dplacements dans des zones de rsistance la chloroquine : la mfloquine, latovaquone-proguanil
(AP) et la doxycycline. Les militaires peuvent choisir aprs discussion avec leur fournisseur de soins de
sant parmi les agents compatibles avec leur tat de sant. Mme pour les zones o le paludisme est
sensible la chloroquine, un choix est offert (par exemple, la chloroquine, lAP, la doxycycline ou la
mfloquine pourraient tre choisis pour Hati).

Tous les schmas de CPP primaire recommands impliquent la prise dun mdicament avant, pendant et
aprs le dploiement dans une zone impalude. Il convient de commencer la prise du mdicament avant
le dpart pour obtenir une concentration sanguine adquate avant que le personnel dploy soit expos
aux parasites du paludisme. Cela a galement lavantage de permettre de dceler les ractions

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indsirables au mdicament avant le dploiement, car elles se produisent gnralement ds les premires
doses.

Le traitement par la mfloquine est gnralement commenc 3 semaines avant larrive dans une zone
o le paludisme est endmique, avec un schma posologique de 250 mg par voie orale une fois par
semaine (pour les adultes). La doxycycline et lAP sont tous deux pris une fois par jour, le traitement
commenant 3 jours avant larrive dans une zone o le paludisme est endmique. La dose orale de
doxycycline chez ladulte est de 100 mg, et celle de lAP est de 250/100 mg (combins sous forme de
comprim unique). Le tableau suivant rsume la politique actuelle des FAC en ce qui concerne la posologie
de la CPP (tableau 2.1, rfrence 2.7).

Tableau 2.1 : Posologie de la CPP, daprs la Norme de la D PSF no PCMT/2011/27 (rfrence 2.7)

Traitement prophylactique contre le paludisme


Mdicament Frquence Avant larrive dans Aprs le dpart de
la rgion la rgion
Zones de chloroquinorsistance
Mfloquine Hebdomadaire 3 semaines 4 semaines
(Sauf dans les rgions de rsistance la
chloroquine et la mfloquine)
Doxycycline Tous les jours 3 jours 4 semaines
Atovaquone-proguanil Tous les jours 3 jours 7 jours
Autre possibilit dans les rgions o le paludisme est sensible la chloroquine
Chloroquine Hebdomadaire 3 semaines 4 semaines

La mfloquine est trs efficace pour prvenir le paludisme. Dans le contexte o il existe peu dagents de
chimioprophylaxie antipaludique, le schma posologique du mdicament, ainsi que son utilisation dans
des populations particulires peuvent tre considrs comme un avantage par rapport aux autres
mdicaments. Le schma posologique (une fois par semaine) peut amliorer lobservance et fournir une
meilleure protection que les mdicaments qui sont pris chaque jour, en ce sens quil offre plus de
souplesse par rapport aux doses tardives ou oublies. La mfloquine peut galement tre utilise chez les
enfants et tous les trimestres de la grossesse.

Avant 2002, les FAC privilgiaient la mfloquine pour la chimioprophylaxie du paludisme dans de
nombreux scnarios o une rsistance la chloroquine stait dveloppe. Du dbut de son utilisation en
1992 jusquen 2002, elle a t utilise dans plusieurs dploiements, notamment :

Op DELIVERANCE (Somalie)
Op MARQUIS/Centre cambodgien de dminage (Cambodge)
Op CONSONANCE (Mozambique)
Op PANDA (Papouasie-Nouvelle-Guine)
Op PRUDENCE (Rpublique centrafricaine)
Op TANGO (Sahara occidental)
Op LANCE/Op PASSAGE (Rwanda)
Op PASTEL (Angola)
Op PRESERVE (thiopie)
Op ADDITION/Op ECLIPSE (thiopie/rythre)

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Op SCULPTURE/Op REPTILE (Sierra Leone)


Op ASSURANCE/Op CROCODILE (Rpublique dmocratique du Congo/Zare)
Op TOUCAN (Timor oriental)
Op APOLLO (Afghanistan)

En 2004, les recommandations du DPSF donnaient la prfrence la mfloquine ou la doxycycline pour


les expositions de plus de quatre semaines, et lAP ou la doxycycline pour des expositions de moins de
28 jours 1 (chez le personnel dploy dans les zones de paludisme endmique). Depuis 2008, ces
prfrences ont t supprimes et, lorsque la chimioprophylaxie du paludisme est ncessaire, un choix
clair parmi toutes les options possibles est autoris (chez le personnel dploy dans les zones de
paludisme endmique). Tout au long de toute lexprience dutilisation de la mfloquine dans les FAC, ce
mdicament a t prescrit environ 18 000 personnes (depuis la Somalie jusquaux donnes les plus
rcentes de 2016). Il est noter que la mfloquine na jamais t approuve en vue dune utilisation par
le personnel navigant 2.

Il existe un certain nombre de facteurs la fois propres la mission et propres lindividu qui doivent tre
pris en considration au moment de choisir une CPP. cette fin, une analyse approfondie de la
transmission du paludisme dans la rgion de dploiement est ralise avant la formulation de
recommandations dfinitives concernant la protection de la sant. Cette capacit sest accrue depuis la
cration de la Direction Protection de la sant de la Force au sein du Groupe des Services de sant des
Forces canadiennes, la suite du projet Rx2000 (rfrence 2.8).

Le choix de la CPP peut maintenant tre guid par lvaluation dtaille des risques que prsentent les
emplacements et les activits possibles du personnel des FAC, ce qui reprsente une amlioration de la
stratgie de protection de la sant depuis 2003. Par exemple, Kaboul en 2005 et larodrome de
Kandahar en 2006, il a t recommand de ne pas exiger de CPP. Toutefois, si le personnel voyageait et
demeurait lextrieur de Kaboul ou de larodrome de Kandahar pour la nuit, lAP ou la doxycycline
taient recommands pour ces excursions de courte dure.

En ce qui concerne lexprience globale dutilisation de la CPP dans les FAC, les recommandations et les
choix offerts au personnel ont influenc les tendances dans lutilisation des mdicaments destins la
chimioprophylaxie du paludisme (au cours des quatorze dernires annes) (tableau 2.2). En 2003, prs de
90 % du personnel des FAC qui avait besoin dune CPP recevait de la mfloquine et de lAP ou de la
doxycycline en remplacement, quoiquassez rarement. De 2004 2009, la mfloquine reprsentait entre
37 % et 56 % des ordonnances, parfois galit avec lAP; en 2010, la proportion est passe 28,5 %, en
2011 20,4 %. En 2012, seulement 5,6 % des personnes qui avaient besoin de CPP ont reu la mfloquine.
Pour la priode la plus rcente, seulement 20 ordonnances (ou 1,7 % des ordonnances de
chimioprophylaxie du paludisme) ont t rdiges en 2016.

1 LAP en doses quotidiennes tait limite aux priodes plus courtes et exigeait un rodage plus court. La mfloquine en doses hebdomadaires
tait utilise avec succs loccasion de dploiements prolongs et exigeait un rodage plus long.
2 LARC na pas men de recherches primaires sur la mfloquine, ni analys les donnes relatives la mfloquine de faon systmatique. La non-

utilisation de la mfloquine repose plutt sur lacceptation des positions gnralement exprimes par les autorits de mdecine aronautique
autres que lARC.

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Tableau 2.2 : Proportion (%) des ordonnances de 2003 2016

2.4 Rponses antrieures des FAC aux proccupations concernant la mfloquine

la suite des vnements survenus en Somalie en 1993, les FAC (plus prcisment le mdecin gnral et
les directions responsables de la protection de la sant de la force) ont rpondu aux questions sur le profil
des effets indsirables de la mfloquine. partir de 1994, diverses questions ont t soumises la
Chambre des communes et au Snat. Des rponses dexperts ont t fournies la fois au sein des FAC et
par les chefs de file canadiens en mdecine tropicale. Les champs denqute se sont poursuivis et figurent
au rapport de la Commission denqute sur la Somalie de 1997, dans le Rapport du vrificateur gnral du
Canada davril 1999 et dans le tmoignage au Comit permanent des comptes publics de novembre 1999.

Paralllement, en 1997, le MDN a annonc quune tude clinique serait mene afin dtudier les effets
secondaires possibles lis lutilisation de la mfloquine. Ltude propre au MDN chercherait dterminer
sil y avait des effets neuropsychologiques objectivement mesurables associs la mfloquine. La
conception de ltude, pralablement approuve par le Conseil de recherche sur les services de sant en
1995, consistait en un essai double insu, randomis et contrl par placebo. Les sujets de ltude
devaient tre des militaires bnvoles devant tre dploys dans une rgion de paludisme endmique,
qui auraient reu la mfloquine dans le cadre de la prparation habituelle avant le dploiement. Il tait
prvu que ltude dure quelques semaines avant le dploiement. La taille de lchantillon propose tait
de 280 personnes par groupe actif et groupe placebo. En 1998, ltude navait toujours pas t mene,
parce que le personnel des FAC ntait pas dploy en nombre suffisant dans une rgion o lutilisation
de la mfloquine tait requise et, au dbut de 1999, la proposition a t abandonne.

En 1998, dans le cadre dune srie de questions parlementaires concernant lutilisation de la mfloquine
dans les FAC, on a pos la question suivante, identifie Q-138 :

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Parmi les membres des Forces canadiennes qui ont pris de la mfloquine depuis 1992, combien se
sont suicids ou ont tent de le faire; en quelle anne les incidents se sont-ils produits; se sont-ils
produits au Canada ou ltranger et, dans ce dernier cas, dans quels pays.

En prparation pour rpondre la question parlementaire Q-138, le GPA Police a effectu un examen
informel (rfrence 2.9). La mthodologie consistait dresser une liste brute des suicides et des tentatives
de suicides dclars la police militaire. Les donnes ont ensuite t recoupes avec les lieux du suicide
pour vrifier si ces endroits exigeaient une chimioprophylaxie du paludisme. Aucun des fichiers na t
examin individuellement, les associations potentielles ou la causalit nont donc pas t values. Il a
galement t prcis que lexposition pralable la mfloquine navait pas t dtermine, encore une
fois parce que les donnes taient tires dune feuille de calcul centrale qui ne comportait pas ce niveau
dinformation.

Cela semble tre la premire fois que des donnes ont t utilises pour dterminer si le dploiement au
cours dune opration des FAC et la prise de mfloquine pour la chimioprophylaxie du paludisme taient
associs une augmentation du risque de suicide. Les limites inhrentes ce processus sont facilement
apparentes, et de nombreuses questions dtude potentielles restent sans rponse la suite de cet
exercice. Cependant, il permet dillustrer certaines des exigences, advenant quune tude plus solide soit
entreprise.

2.4.1 Autres tudes

Comme mentionn ci-dessus, il existe peu dtudes analysant les effets ngatifs possibles court ou long
terme de lutilisation de CPP dans les FAC. Malheureusement, toute tude mene au sein des FAC en vue
dune telle analyse sera grandement limite par sa puissance statistique. La puissance statistique est la
probabilit quune tude dtecte un effet lorsquil y a un effet dtecter. tant donn que la mfloquine
na t prescrite qu environ 18 000 membres des FAC, une tude des effets indsirables potentiels ne
pourrait dtecter quun effet trs important. Comme on le verra au chapitre 5 de ce rapport, aucun effet
important nest observ et, par consquent, des tudes ncessitant plusieurs centaines de milliers de
participants seraient ncessaires afin de dtecter des effets statistiquement significatifs.

2.5 Controverse entourant la mfloquine

Malgr les premiers rapports indiquant que la mfloquine tait bien tolre et causait peu deffets
indsirables (rfrence 2.10), aprs que son utilisation se soit rpandue comme antipaluden (en
particulier aux doses plus leves pour le traitement), des rapports deffets indsirables courants et peu
courants lis lutilisation de la mfloquine ont commenc tre publis (rfrence 2.11). Les troubles
neuropsychiatriques sont les effets indsirables qui prsentent le plus grand intrt, tant pour les
chercheurs que pour le public. Ces troubles comprennent deux grandes catgories de symptmes :
troubles du systme nerveux central et priphrique (maux de tte, tourdissements, vertiges,
convulsions) et troubles psychiatriques (troubles psychiatriques majeurs, troubles affectifs, anxit et
troubles du sommeil) (rfrence 2.12). Malheureusement, les experts ne sentendaient pas (et ne
sentendent toujours pas) sur la tolrabilit de la prophylaxie par la mfloquine par rapport aux autres
mdicaments, principalement en ce qui concerne les troubles neuropsychiatriques.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

En 1989, lOMS a organis une consultation informelle sur les ractions du systme nerveux central lies
lutilisation de la mfloquine (rfrence 2.13). Bien que les donnes aient t considres comme trop
prliminaires pour justifier un changement intgral des lignes directrices internationales, des directives
provisoires concernant lexclusion de certaines populations (pilotes de ligne, par exemple) ont t
promulgues. Ces directives taient considres comme une mesure de prcaution fonde sur la
possibilit deffets vestibulaires. En 1991, lOMS a entrepris de rdiger un projet visant valuer les
troubles du systme nerveux central associs la mfloquine, notamment le type dvnements
indsirables observs, leur frquence et leurs rsultats. En utilisant une estimation brute du nombre
dutilisateurs de CPP et de traitement en Europe, on a estim que 5 pour 100 000 (1 pour 20 000)
utilisateurs du traitement prophylactique prsentaient des effets indsirables graves. Avec un facteur de
conversion tenant compte dune sous-dclaration dau plus 50 % la frquence est devenue
1 pour 10 000. Ce chiffre continue dtre utilis comme estimation approximative du risque deffets
indsirables neuropsychiatriques graves pendant ou aprs lutilisation de la mfloquine comme
chimioprophylactique. Des taux deffets indsirables jusqu dix fois plus levs ont t rapports lorsque
la mfloquine est utilise comme traitement.

Pourtant, de nombreuses tudes du dbut des annes 1990 navaient identifi aucun excs
statistiquement significatif dvnements indsirables neuropsychiatriques chez les utilisateurs de
mfloquine. Les volontaires des Corps de la Paix utilisant la mfloquine comme CPP pendant plus de 2 ans
ont eu des rves tranges (25 %), de linsomnie (9 %) et des tourdissements (8,4 %), semblables ceux
causs par la chloroquine (incidence correspondante de 26 %, 6,5 % et 10 %), et aucune raction
neuropsychiatrique na t associe tiologiquement lutilisation de la mfloquine (rfrence 2.14).
Cependant, au fur et mesure que les rsultats de recherche sur la tolrance la mfloquine
saccumulaient, de plus en plus dexaminateurs ont commenc suggrer que des effets indsirables se
sont effectivement produits des taux plus levs que ceux signals.

Une grande partie de la recherche sur lutilisation de la mfloquine explore une ou plusieurs
caractristiques de la mfloquine, notamment lefficacit (comme CPP ou traitement), la tolrabilit (en
insistant sur lobservance) et le profil de ractions indsirables. De nombreuses raisons peuvent expliquer
cette disparit dans les rsultats dobservation, lanalyse et, finalement, les conclusions. Les documents
lappui de lassociation dun mdicament avec des effets indsirables neuropsychiatriques sont largement
composs de rapports de cas, de surveillance post-commercialisation et dtudes observationnelles
rtrospectives, ce qui rend la causalit difficile tablir. Il existe peu dessais prospectifs contrls de
qualit comportant des valuations de ce type de symptmes ou des critres diagnostiques objectifs. Plus
loin dans ce rapport, nous examinons des tudes concernant spcifiquement le personnel militaire, car
lune des principales considrations et proccupations lies lutilisation de la mfloquine est la possibilit
de dgradation du rendement dans un environnement de combat ou militaire.

2.6 tude des effets indsirables

Lorsquon dcide de la chimioprophylaxie du paludisme la plus approprie, il faut tenir compte des risques
et des avantages du mdicament. Par consquent, lapparition deffets indsirables lis la prise dun
mdicament est un dfi courant pour les prescripteurs. Que lon parle deffets secondaires, de ractions
indsirables aux mdicaments, deffets indsirables des mdicaments, dvnements indsirables lis aux
mdicaments ou dexpriences indsirables lies aux mdicaments, tous ces termes dcrivent les signes
et symptmes non recherchs et (habituellement) indsirables qui se manifestent pendant ou aprs
lexposition un mdicament. Les ractions indsirables lies aux mdicaments ont t classes selon un

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

certain nombre de schmas de classification diffrents, mais pour la brivet, le plus simple est de les
classer selon la gravit et la frquence.

Les ractions indsirables lgres ne ncessitent pas dantidote ou de traitement, et si le patient est dj
hospitalis, il nest pas ncessaire de prolonger le sjour. Une raction indsirable modre peut exiger
un changement de traitement (par exemple, modification de la dose ou ajout dun autre mdicament),
mais pas ncessairement larrt du mdicament. Une raction indsirable grave est potentiellement
mortelle; elle ncessite larrt du mdicament et, sil y a lieu, un traitement spcifique.

Le Conseil des organisations internationales des sciences mdicales (rfrence 2.15) classe la frquence
des ractions indsirables aux mdicaments comme suit :
Trs courante 1/10
Courante (frquente) 1/100 et < 1/10
Peu courante (non frquente) 1/1 000 et < 1/100
Rare 1/10 000 et < 1/1 000
Trs rare < 1/10 000

Certains des effets indsirables les plus frquemment signals des 200 mdicaments les plus prescrits sont
les suivants : nauses (effet le plus frquent), tourdissements (2e rang), maux de tte (3e), fatigue (12e),
dpression (15e), tremblements (18e), somnolence (19e), paresthsie (23e), anxit (24e), myalgie (25e) et
nervosit (27e) (rfrence 2.16). Certains de ces effets indsirables sont galement signals pour la
mfloquine (qui nest pas lun des 200 mdicaments les plus couramment prescrits), mais les taux dclars
varient fortement (de 25 % >90 %) (rfrence 2.17). Plusieurs raisons possibles peuvent expliquer le
manque de consensus sur les taux deffets indsirables.

Lorsquune raction indsirable possible est signale, il faut tre conscient des facteurs de confusion
potentiels, comme les symptmes prexistants. Certains chercheurs ont soulign que le taux de base de
certains de ces symptmes nest pas connu. En effet, une tude intressante de 2012 a rvl que le taux
dtourdissements (un effet indsirable des mdicaments souvent dclar) dans la ville de Sao Paulo tait
de 42 % dans la population gnrale (ltude ne comprenait que les personnes ne prenant aucun
mdicament) (rfrence 2.18). Dans une autre tude portant sur 3 500 patients atteints de paludisme qui
ont t traits le long de la frontire entre la Birmanie et la Thalande, des tourdissements se sont
produits chez 83 % des adultes et 59 % des enfants (moins de 15 ans) dans les trois premiers jours du
traitement par la mfloquine (rfrence 2.19). Cependant, des tourdissements ont t observs chez
63 % des adultes juste avant le traitement.

Un corollaire de ce qui prcde est simplement un biais dans les rponses. tant donn que la plupart des
effets indsirables possibles sont auto-dclars, les symptmes lgers ou modrs nincitent pas
forcment le patient consulter un professionnel de la sant en vue de trouver une autre CPP ou un
traitement pour les symptmes. Lvnement nest alors pas signal, ou les symptmes peuvent ne pas
tre reconnus comme tant associs au mdicament.

2.6.1 Effets indsirables neuropsychiatriques et causalit

Le terme neuropsychiatrique dsigne traditionnellement les troubles mentaux ayant une composante
biologique. Les illusions, les hallucinations, lanxit et lirritabilit sont des exemples universels de
symptmes neuropsychiatriques (SNP). Selon la littrature, la mfloquine peut entraner, en plus des

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

effets prcdents, dautres effets indsirables neuropsychiatriques (ou rsultats neuropsychiatriques),


donc des signes et symptmes neurologiques (comme des vertiges et des paresthsies) et des problmes
de sant mentale courants (comme la dpression) (rfrence 2.20).

Lvaluation de la causalit et lexplication des mcanismes des troubles psychiatriques et neurologiques


signals avec lutilisation de la mfloquine sont difficiles pour des raisons biologiques et pidmiologiques.
Certains critres doivent tre satisfaits pour tablir une relation entre un mdicament et un effet
secondaire particulier (rfrence 2.21). Les critres habituels dune raction confirme seraient que la
raction suit une squence temporelle aprs ladministration du mdicament ou que, lorsque la
concentration de mdicament dans les liquides organiques ou les tissus a t tablie, la raction suit un
schma connu de rponse au mdicament, sattnue ou disparat aprs larrt du mdicament et
rapparat suite ladministration rpte du mdicament. Des liens moins probables sont envisags si
des conditions sous-jacentes peuvent contribuer la raction ou si la raction ne suit pas un mode de
rponse connu au mdicament.

Les connaissances ont grandement augment en ce qui a trait la comprhension du rle que pourrait
jouer la mfloquine dans lapparition deffets indsirables neuropsychiatriques. Cependant, il reste
difficile de quantifier et de qualifier lefficacit du mdicament dans un cadre de gestion des risques, en
sous-pesant lavantage associ la prvention du paludisme par le mdicament et le risque deffets
indsirables lis son utilisation. Ces difficults concernent la comprhension des modles dauto-
dclaration des effets indsirables, lanalyse de la disparit dans les taux dvnements indsirables
rapports dans diffrentes tudes et la confirmation des opinions divergentes des experts.

Certains chercheurs ont entrepris dexpliquer les effets indsirables signals autrement que par des
tudes dobservation (tudes de cas, tudes rtrospectives et prospectives), en situant ces effets dans un
contexte physiopathologique (le modle biologique soutenant un syndrome de neurotoxicit). Cest aussi
un dfi de taille, car mme le mode daction thrapeutique de la mfloquine nest pas encore
compltement compris. Deux des grands problmes lis ltude des effets indsirables associs la
mfloquine ont t lobservation initiale selon laquelle aucun niveau significatif de mfloquine na t
mesur dans le liquide cphalorachidien des patients, et la difficult dvaluer son accumulation dans le
cerveau humain, en dehors des modles animaux et des tudes dautopsie.

Les premiers chercheurs, se rfrant aux rapports denzymes hpatiques anormales, ont mis lhypothse
que les effets indsirables taient le rsultat dune atteinte hpatique ( syndrome post-hpatique ),
ainsi que dune perturbation de la fonction thyrodienne (rfrence 2.22). Bien que la thorie soit
demeure une thorie, une ide similaire a t propose dans une tude de 2013. Dans ce cas, lauteur
affirmait que les donnes appuyaient lhypothse selon laquelle la neurotoxicit de la mfloquine et
dautres effets indsirables refltent une forme endogne dhypervitaminose A due un processus
impliquant : linhibition de la dshydrognase induite par la mfloquine; laccumulation de rtinodes dans
le foie; les dommages hpatocellulaires induits par les rtinodes; le passage dans la circulation des
rtinodes emmagasins; le transport de ces composs lintestin et au cerveau en concentrations
toxiques (rfrence 2.23).

Au cours de la dernire dcennie, un certain nombre de modles animaux ont t utiliss pour proposer
des hypothses qui visent expliquer le profil neuropsychiatrique des effets indsirables signals
relativement lutilisation de la mfloquine. Dans certaines circonstances, les hypothses ont t
formules daprs dautres tudes qui ntudiaient pas directement la mfloquine comme agent

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

thrapeutique, mais plutt comme catalyseur chimique, en cherchant des composs chimiques qui
contribueraient aux rsultats de ltude. Par exemple, les protines des jonctions communicantes
neuronales (appeles connexines ) ont t impliques dans les convulsions. Llaboration dun modle
dtude des convulsions chez la souris ncessite soit la modification du cerveau de la souris, soit un simple
blocage des connexines. La mfloquine est lune des nombreuses substances qui ont t testes avec
succs comme agent bloquant les connexines (rfrence 2.24). Cela a conduit un certain nombre de
thories du blocage des connexines expliquant les symptmes neuropsychiatriques attribus
lutilisation de la mfloquine.

Plusieurs autres cibles neurologiques ont t ajoutes la liste des hypothses. Celles-ci comprennent la
perturbation de lhomostasie calcique des cellules nerveuses (et le stress oxydatif), linhibition denzymes
comme lactylcholinestrase ou la butylcholinestrase, linhibition des systmes de transport cellulaire
(canaux potassiques sensibles lAPT, glycoprotine P) et le blocage des rcepteurs (rcepteur A2a de
ladnosine, P2X7, courants postsynaptiques inhibiteurs spontans mdis par les rcepteurs)
(rfrence 2.25). Il faut souligner qutant donn que beaucoup dtudes ne visaient pas spcifiquement
la toxicit de la mfloquine, les concentrations taient souvent relativement leves, et les analyses
taient effectues au moyen de coupes de cerveau de rongeurs ainsi que de cultures de tissus et de
cellules. Par consquent, ces connaissances peuvent difficilement tre extrapoles pour dfinir la
pharmacocintique humaine.

2.8 Rfrences

2.1 Autres observations et vrifications du Rapport du vrificateur gnral d'avril 1999 (Dfense
nationale et Sant Canada : Non-respect des conditions et surveillance inadquate de
l'utilisation avant homologation d'un mdicament antipaludique)

2.2 Inquiry of Ministry Q-91 27 March 1998: Reply by the Minister of National Defence

2.3 E. Hempelmann and K. Krafts. 2013. Bad air, amulets and mosquitoes: 2,000 years of changing
perspectives on malaria. Malaria Journal. 12:232

2.4 OMS, Rapport 2016 sur le paludisme dans le


monde, http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/254913/1/WHO-HTM-GMP-2017.4-
fre.pdf?ua=1

2.5 Achan J. et al. 2011. Quinine, an old anti-malarial drug in a modern world: role in the treatment
of malaria. Malaria Journal. 10: 144.

2.6 C.J. Canfield and R.S. Rozman. 1974. Clinical testing of new antimalarial compounds. Bull. Wld
Hlth Org. 50, 203-212

2.7 Norme de la D PSF No PCMT/2001/27 Chimioprophylaxie du paludisme dans les Forces


candiennes

2.8 Synopsis Sheet (Effective Project Approval) 00000297 Rx2000 - Force Health Protection
Initiative, March 2001

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

2.9 Email 09/10/1998 DPM Police 3 to D Med Svcs

2.10 P. Magnussen and I.C. Bygbjerg. 1990. Treatment of Plasmodium falciparum malaria with
mefloquine alone or in combination with IV quinine at the Department of Communicable and
Tropical Diseases, Righospitalet, Copenhagen 1982-1988. Danish Medical Bulletin 37, 563-564.

2.11 J. Bernard, J Le Camus, J Sarrouy. 1987. Encephalopathie toxique la mefloquine. Press


Mdicale 16, 1654-1655.

2.12 P. Schlagenhauf. Mefloquine for Malaria Chemoprophylaxis 1992-1998: A review. J Travel


Med 1999. 6:122-133.

2.13 WHO 1989 Central Nervous System Reactions related to the antimalarial drug Mefloquine. 1054
(anglais seulement)

2.14 H.O. Lobel, M. Miani, T. Eng, K.W. Bernard, A.W. Hightower, C.C. Campbell. 1993. Longterm
malaria prophylaxis with weekly mefloquine. Lancet 341:848-851.

2.15 Council for International Organisations of Medical Sciences. 1987. International reporting of
adverse drug reactions. CIOMS working group report. Geneva: World Health Organisation, 1987.

2.16 M.J.Roswarski, K.R.Villa, M.Kiersma, A.Hess, B.M.Shepler, M.Murawski. Prevalence of Adverse


Drugs Effects and Adverse Drug Reactions in the 200 Most Commonly Prescribed Drugs Corrected
for Prescription Volume. Poster. Purdue University, School of Pharmacy and Pharmaceutical
Sciences

2.17 Patricia Schlagenhauf. Mefloquine for Malaria Chemoprophylaxis 1992-1998: A Review. J Travel
Med 1999; 6: 122-133.

2.18 R.S. Bittar, J. Oiticica, M.A. Bottino, F.F. Ganana, R. Dimitrov. 2013. Population epidemiological
study on the prevalence of dizziness in the city of So Paulo. Braz J Otorhinolaryngol. 79(6) : 688-
698.

2.19 F. Nosten, F. ter Kuile, T. Chongsuphajaisiddhi, C. Luxemburger, H.K. Webster, M. Edstein, L.


Phaipun, K.L. Thew, N.J. White. 1991. Mefloquine-resistant falciparum malaria on the Thai-
Burmese border. Lancet. 337(8750) : 1140-1143.

2.20 AAPharma. Monographie de produit : Mefloquine. aout 2016 (anglais seulement)

2.21 F.E. Karch and L. Lasagna. Adverse drug reactions: A critical review. JAMA. 1975. 234, 1236
1241

2.22 A.M.Croft and A. Herxheimer. 2002. Adverse effects of the antimalaria drug, mefloquine: due to
primary liver damage with secondary thyroid involvement? BMC Public Health. 25;2:6.

2.23 A.R. Mawson. 2013. Mefloquine use, psychosis, and violence: A retinoid toxicity hypothesis.
Med Sci Monit. 19: 579583.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

2.24 S.J. Cruikshank, M. Hopperstad, M. Younger, B. W. Connors, D. C. Spray, M. Srinivas. 2004.


Potent block of Cx36 and Cx50 gap junction channels by mefloquine. PNAS. 101(33) : 12364-
12369

2.25 P. Schlagenhauf, M. Adamcova,L. Regep, M.T. Schaerer, H.G. Rhein. 2010. The position of
mefloquine as a 21st century malaria chemoprophylaxis. Malar J. Dec 9;9:357

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

CHAPITRE 3 Vrification des dossiers afin dexaminer les pratiques de prescription de la


mfloquine dans les FAC

Question principale

Les FAC suivent-elles les pratiques recommandes de prescription de la mfloquine?

Sommaire

Pour valuer les pratiques de prescription de la mfloquine dans les FAC, une vrification des dossiers
du personnel (n = 111) ayant reu ce mdicament du 1er dcembre 2013 au 1er dcembre 2016
inclusivement a t entreprise.
Pour plus de 95 % (106) des 111 patients auxquels la mfloquine a t prescrite, des documents
indiquaient quune rencontre en personne avec un clinicien avait eu lieu au cours du processus de
prescription.
Parmi les dossiers examins, des donnes indiquaient quun examen visant dtecter les contre-
indications et les prcautions applicables avait t ralis pour 42/111 (38 %) des patients, et une
contre-indication potentielle ou une mesure de prcaution figurait au dossier de 13 des 111 (12 %)
patients qui ont reu une ordonnance de mfloquine.

Conclusion

La politique de lutte contre le paludisme des FAC est suivie de faon gnrale, cest--dire que les
ordonnances sont dlivres aux membres du personnel la suite dune consultation en personne auprs
dun clinicien. Cependant, trop peu de dossiers indiquent que les contre-indications ont t values, et
certains employs se sont fait prescrire de la mfloquine mme si leur dossier mdical rvlait dventuelles
contre-indications ou prcautions prendre. Ces derniers cas, cest--dire les patients qui ont reu une
ordonnance de mfloquine malgr une contre-indication potentielle, reprsentent des incidents lis la
scurit des patients et doivent faire lobjet dune enqute.

3.1 Introduction

La CPP est une mesure cl pour prvenir le paludisme. Les autorits de sant publique nationales
(rfrence 3.1) et internationales la recommandent universellement aux voyageurs qui se rendent dans
des zones o le risque de paludisme est relativement lev (voir le chapitre 4).

Comme les interventions thrapeutiques en gnral, la CPP entrane des effets secondaires non dsirs
chez certains utilisateurs. Les effets indsirables (EI) sont habituellement lgers; il arrive cependant,
quoique plus rarement, que des effets graves se manifestent. En outre, certains patients doivent viter
de prendre des mdicaments particuliers, qui sont contre-indiqus en raison de problmes de sant ou
dautres facteurs. Par exemple, lutilisation de lAP comme CPP est contre-indique chez les patients qui
prsentent une hypersensibilit connue lun de ses constituants ou chez les personnes atteintes
dinsuffisance rnale grave (rfrence 3.2).

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

Lorsquils formulent des recommandations pour la CPP, les groupes chargs de llaboration des lignes
directrices tiennent compte la fois des avantages du mdicament (amlioration de la sant par la
prvention du paludisme) et de ses effets nfastes (effets ngatifs, p. ex., effets indsirables) (voir la
rfrence 3.1). En outre, ils soulignent gnralement limportance de recueillir les antcdents mdicaux
des patients et de tenir compte de leurs prfrences personnelles lors de la prescription de CPP. Par
exemple, les RPC canadiennes pour la prvention du paludisme indiquent ceci :

Les mdicaments pour la prvention du paludisme devraient tre prescrits par un fournisseur
de soins de sant aprs une valuation du risque individuel afin de sassurer que seuls les
voyageurs vritablement exposs au risque dune infection palustre reoivent la
chimioprophylaxie.

Prsentez aux voyageurs toutes les options et faites-leur choisir la chimioprophylaxie quils
prfrent ( moins quil ny ait une contre-indication); tous les schmas chimioprophylactiques de
premire intention recommands sont considrs comme tout aussi efficaces contre le
paludisme.

Lapproche des FAC en matire de prvention du paludisme (rfrence 3.3) est fonde sur les RPC
canadiennes (rfrence 3.1) et exige un examen mdical minutieux du patient :

Lordonnance prescrite une personne pour une chimioprophylaxie du paludisme (CPP) prcise
doit reposer sur une valuation de litinraire de voyage de la personne, sur la rsistance au
mdicament dans la rgion visite, sur ltat de sant de la personne et sur les autres
mdicaments quelle prend, ainsi que sur le risque deffets indsirables dun mdicamentAprs
avoir reu linformation pertinente, la personne peut choisir le type de CPP quelle souhaite quon
lui prescrive. Il sagit dun processus clinique.

Pour la mfloquine, qui est lune des trois principales options de CPP recommandes dans les RPC
canadiennes 3 (avec lAP et la doxycycline), les rsultats neuropsychiatriques sont mentionns comme des
effets indsirables potentiels (rfrences 3.1 et 3.4), et le mdicament est contre-indiqu chez les patients
souffrant ou ayant dj souffert dune maladie psychiatrique :

La MFLOQUINE ne doit pas tre prescrite des fins de prophylaxie aux patients atteints de
dpression active ou ayant des antcdents de troubles psychiatriques (dpression, trouble
danxit gnralise, psychose, schizophrnie ou autres troubles psychiatriques graves) ou des
antcdents de convulsions, puisque la MFLOQUINE peut entraner la progression de ces
troubles (extrait de la monographie de produit, rfrence 3.4 [traduction libre])

Ainsi, si la mfloquine est envisage comme CPP, il convient de dterminer si les patients prsentent ou
ont dj prsent des troubles neurologiques ou mentaux.

Un examen du dossier mdical des patients qui ont reu de la mfloquine entre 2013 et 2016 a t fait
pour dterminer si ce type dvaluation est effectu dans les FAC. Trois aspects du processus de
prescription ont t examins de faon particulire :

3
Dans les rgions de chloroquinorsistance.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

Une consultation mdicale auprs dun clinicien en rapport avec lordonnance tait-elle
consigne?
Y avait-il des notes dans le dossier mdical qui rvlaient une valuation des contre-indications et
des prcautions applicables?
Y avait-il des donnes dans le dossier mdical qui indiquaient si des contre-indications potentielles
taient prsentes au moment de la prescription, par exemple, un trouble mental actif ou des
antcdents de trouble mental?

3.2 Mthodes

3.2.1 Gnralits

Pour ce chapitre, il incombait au Groupe de travail didentifier les dossiers mdicaux pertinents,
deffectuer lexamen des dossiers, danalyser les donnes extraites des dossiers et de rdiger le chapitre.
Comme indiqu au chapitre 1, les membres du Groupe de travail sont des employs du MDN ou des
membres des FAC. Lexamen des dossiers a t autoris par le mdecin gnral.

3.2.2 Questions de recherche

Pour la priode ltude, y avait-il des documents dans le dossier mdical qui indiquaient que le
patient avait eu une consultation en personne auprs dun clinicien propos de la CPP?
Pour la priode ltude, y avait-il des documents dans le dossier mdical qui indiquaient que le
patient avait fait lobjet dune valuation pour les contre-indications et les autres prcautions
lies lutilisation de la mfloquine?
Pour la priode ltude, y avait-il des documents dans le dossier mdical qui indiquaient des
contre-indications potentielles lutilisation de la mfloquine chez le patient?
Pour la priode ltude, y avait-il des documents dans le dossier mdical qui indiquaient que le
patient avait cess la mfloquine en raison deffets indsirables potentiels?

3.2.3 Examen des dossiers

Une liste des membres des FAC qui ont reu de la mfloquine du 1er dcembre 2013 au 1er dcembre 2016
a t gnre dans la base de donnes pharmaceutiques des Services de sant des Forces canadiennes
(SSFC). Cette liste a t conserve en tant quinformation de niveau Protg B et a t utilise pour
produire une feuille de calcul (Microsoft Excel), partir de laquelle il serait possible dextraire les
renseignements issus de lexamen des dossiers. La feuille de calcul ne contenait pas de donnes
didentification personnelle, afin de protger la vie prive des personnes concernes. Toutes les
informations recueillies et conserves dans le cadre de cette tude seront traites conformment aux
procdures tablies du MDN.

Deux mdecins du Groupe de travail, qui possdaient les autorisations requises pour laccs au Systme
dinformation sur la sant des Forces canadiennes (SISFC), ont effectu lexamen. Le dossier dun patient
donn tait examin par lun de ces mdecins. En cas dincertitude, p. ex. un diagnostic qui ntait pas
clair, les deux mdecins se consultaient pour atteindre un consensus. Les lments de donne suivants
ont t extraits : donnes dmographiques anonymises; raison et emplacement du voyage; mention de
contre-indications potentielles dans le dossier mdical (voir le tableau 3.1); information au dossier

19/72
Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

indiquant quil y avait eu une consultation mdicale avec un clinicien (lie la prescription); indication
dautres consultations mdicales potentiellement lies la prescription; information au dossier indiquant
que les personnes ayant reu de la mfloquine ont fait lobjet dune valuation des contre-indications (y
compris lutilisation dun questionnaire); cessation de la mfloquine en raison deffets indsirables
potentiels.

Tableau 3.1 Liste des contre-indications (extraite de la monographie du produit, rfrence 3.4)

Contre-indications la prise de mfloquine


Hypersensibilit connue ou antcdent de raction grave la mfloquine
Dpression active
Historique de troubles psychiatriques
o dpression
o trouble danxit gnralise
o psychose
o schizophrnie
o autres troubles psychiatriques majeurs
Antcdents de troubles convulsifs
Retards de conduction cardiaque

3.3 Rsultats

Lexamen a permis de recenser 111 patients qui ont reu de la mfloquine pendant la priode ltude.
Lge moyen des patients tait de 37,8 ans (intervalle : 23-59 ans). La plupart taient de sexe masculin
(88 %), 55 % taient des officiers, et la majorit (61 %) se rendait dans une zone o le paludisme est
endmique dans le cadre dun dploiement. La destination la plus courante tait lAfrique (56 %). Parmi
le personnel dploy, les oprations les plus courantes taient lOp Crocodile en Rpublique dmocratique
du Congo (15 ordonnances), lOp Sirona en Sierra Leone (7 ordonnances) et lOp Soprano au Soudan du
Sud (19 ordonnances).

Une consultation en personne avec un clinicien pour la prescription de mfloquine figurait dans le dossier
mdical de plus de 95 % (106) des patients. Des lments attestant la ralisation dune valuation des
contre-indications et des prcautions ont t trouvs dans 38 % (42/111) des dossiers. Parmi les 69
patients restants, 14 patients (20 %) avaient des notes au dossier indiquant quils avaient dj pris de la
mfloquine et lavaient tolre.

Treize (12 %) dossiers mdicaux comprenaient des diagnostics ou dautres renseignements qui portaient
croire quil y avait une contre-indication la prise de mfloquine. La contre-indication la plus frquente
tait un trouble neuropsychiatrique actif ou pass (dpression, anxit ou tat de stress post-traumatique,
n = 13). Lune de ces 13 personnes souffrait galement darythmie cardiaque (fibrillation auriculaire).

Les dossiers mdicaux indiquaient que quatre patients avaient cess la mfloquine en raison deffets
indsirables : un militaire avait de la difficult dormir, un militaire avait la diarrhe, un militaire a eu des
changements dhumeur et de la fatigue, et un militaire a cess le mdicament avant son dploiement en
raison dun syndrome dallure grippale.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

3.4 Discussion et conclusions

Le but principal de lexamen des dossiers tait dvaluer ladhsion aux pratiques recommandes de
prescription de CPP. cet gard, et compte tenu des questions de recherche (voir ci-dessus) qui ont t
identifies, nous avons constat que :

Il y a eu une rencontre en personne entre le patient et le clinicien pour la grande majorit (> 95 %)
des prescriptions de mfloquine, conformment aux pratiques exemplaires. ce chapitre, les FAC
se distinguent dautres organisations militaires, dans lesquelles les consultations et la formulation
de conseils au niveau individuel savrent parfois difficiles 4 (rfrences 3.5 et 3.6).
Une minorit (38 %) des dossiers examins comprenait des annotations claires pour indiquer que
la prsence de contre-indications avait t recherche. En outre, 13 % des dossiers indiquaient
que le patient avait dj reu de la mfloquine et lavait tolre. Les dossiers restants
(approximativement 50 %) ne comprenaient aucune indication de la recherche des contre-
indications (bien que cette dmarche ait pu tre faite sans tre consigne).
La mfloquine a t fournie 13 personnes (12 %) chez lesquelles il y avait des contre-indications
potentielles. Des rsultats similaires ont t obtenus par des tudes antrieures dans des
populations militaires (rfrences 3.7 et 3.8).
Une note indiquant que la mfloquine avait t interrompue en raison deffets indsirables
potentiels figurait au dossier de quatre patients (4 %). Ce taux est similaire aux estimations dans
dautres populations militaires (rfrences 3.9 et 3.10, voir le chapitre 5).

3.5 Forces et limites

Lexamen des dossiers avait plusieurs forces. Tout dabord, il englobait lensemble des militaires des FAC
qui ont reu de la mfloquine sur une priode de trois ans. En outre, il reposait sur une recherche
approfondie des sources dinformation pertinente (par exemple, notes de soins primaires, examens
mdicaux priodiques, formulaires lis au dploiement, notes auxiliaires de vaccination et de mdecine
prventive et documents numriss). En consquence, nous avons pu construire un profil dtaill du
patient pour chacune des ordonnances de mfloquine dlivres sur une priode de trois ans.

Lexamen des dossiers avait galement des limites. En particulier, les mdecins prescripteurs ou les autres
fournisseurs de soins pourraient avoir procd au dpistage des contre-indications sans lindiquer dans le
dossier mdical. Le cas chant, cela entranerait une sous-estimation du taux de dtermination des
contre-indications.

3.6 Rfrence

3.1 Comit consultatif de la mdecine tropicale et de la mdecine des voyages, Recommandations


canadiennes pour la prvention et le traitement du paludisme (malaria) chez les voyageurs
internationaux, 2014.

4
Daprs la rfrence 3.5 (au sujet des recommandations des forces armes amricaines au sujet de la CPP), pour les grands dploiements
militaires, ladaptation des conseils et des recommandations lchelon individuel est rarement possible ou ralisable logistiquement .

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

3.2 Monographie de produit - MALARONE 2015. https://ca.gsk.com/media/673641/malarone.pdf


(accessed 21/01/2017).

3.3 Norme de la DPSF no PCMT/2011/27: Chimioprophylaxie du paludisme dans les Forces


Canadiennes

3.4 Product Monograph mefloquine. (Anglais


seulement) https://www.aapharma.ca/downloads/en/PIL/2016/Mefloquine-PM.pdf (accd le
21/01/2017).

3.5 US CDC Yellow Book. 2016. Chapter 8. Special Considerations for US Military
Deployments. https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2016/table-of-contents (accd le
26/01/2017)

3.6 UK Parliament. 2016. An acceptable risk? The use of Lariam for military personnel: Government
Response to the Committees Fourth Report of Session 2015-16 (accd 26/01/2017)
http://www.publications.parliament.uk/pa/cm201617/cmselect/cmdfence/648/648.pdf

3.7 Nevin RL. 2010. Mefloquine prescriptions in the presence of contraindications: prevalence
among US military personnel deployed to Afghanistan, 2007. Pharmacoepidemiol Drug Saf.
19:206-10.

3.8 Eick-Cost et al. 2016. Neuropsychiatric Outcomes after Mefloquine Exposure among U.S. Military
Service Members. ASTMH. doi:10.4269/ajtmh.16-0390

3.9 Saunders et al. 2015. Safety, Tolerability, and Compliance with Long-Term Antimalarial
Chemoprophylaxis in American Soldiers in Afghanistan. Am J Trop Med Hyg. 93: 584-90.

3.10 Sonmez el al. 2005. The efficacy and tolerability of doxycycline and mefloquine
in malaria prophylaxis of the ISAF troops in Afghanistan. J Infect. 51: 253-8.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

CHAPITRE 4 Comparaison des recommandations civiles et militaires


pour la prvention du paludisme

Question principale

Les lignes directrices canadiennes pour la prvention du paludisme (et par extension lapproche des FAC)
sont-elles conformes aux approches utilises par dautres autorits nationales et internationales?

Sommaire

Les lignes directrices civiles publies par deux organisations internationales (Organisation
mondiale de la Sant [OMS] et International Association for Medical Assistance to Travellers
[IAMAT]) et huit pays (Canada, tats-Unis, Royaume-Uni, Australie, France, Allemagne, Suisse et
Pays-Bas) ont t examines (annexe 3). En ce qui a trait aux lignes directrices militaires, six
sources (Canada, tats-Unis, Royaume-Uni, Australie, France, Allemagne) ont t passes en revue
(annexe 35).

Les lignes directrices civiles internationales et nationales citent latovaquone-proguanil (AP), la


mfloquine et la doxycycline ( lexclusion des Pays-Bas) en tant quoptions de chimioprophylaxie
pour la prvention du paludisme dans les zones de risque plus lev. Toutefois, les
recommandations divergent en ce qui concerne les zones o le risque est relativement plus faible,
et certaines lignes directrices (dont celles de la Suisse et de lAllemagne) indiquent que la CPP nest
pas ncessaire dans ces zones.

Les lignes directrices soulignent limportance dune valuation mdicale approprie pour
recommander aux voyageurs des agents prophylactiques qui leur conviennent.

Les lignes directrices militaires sont plus htrognes que les lignes directrices internationales et
nationales. Toutes lignes directrices qui ont t examines incluent la mfloquine comme option,
mais dans la plupart des cas (tats-Unis, France, Australie, Allemagne5), comme mdicament de
deuxime intention (aprs la doxycycline ou lAP). Les lignes directrices amricaines et franaises
ne donnent pas la raison prcise pour laquelle la mfloquine nest pas une option de premier
recours. Larme australienne privilgie la doxycycline, car cet agent pourrait confrer une
protection contre dautres maladies. Larme australienne reconnat avoir adapt ses politiques
dutilisation de la CPP en fonction de la perception du public, ce qui nest pas le cas des
recommandations de pratique clinique civiles nationales.

Dans les deux lignes directrices militaires (Canada et Royaume-Uni) qui incluent la mfloquine
comme option, un lien explicite est tabli en lapproche propose et les recommandations
nationales de pratique clinique.

5
Lapproche des forces armes allemandes a t identifie aprs la compilation des donnes probantes pour le
rapport. Par consquent, il na pas de rsum de lapproche allemande dans lannexe 3.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

Conclusion

Les lignes directrices canadiennes pour la prvention du paludisme (et par extension lapproche des FAC)
sont conformes aux lignes directrices dautres autorits civiles nationales et internationales. En particulier,
la mfloquine, lAP et la doxycycline sont gnralement considres comme des options appropries pour
la protection dans les zones o svit le type de malaria le plus dangereux (Plasmodium falciparum).
Cependant, certaines organisations militaires considrent la mfloquine comme une option prophylactique
de deuxime intention. Les divergences entre les approches civiles et militaires lintrieur dun pays
taient justifies par des considrations oprationnelles (p. ex. aux .-U.) ou socitales (p. ex. en Australie).

4.1 Introduction

Comme il a t mentionn aux chapitres 2 et 3, le paludisme est une maladie grave et potentiellement
mortelle cause par des parasites transmis par les moustiques. Cette maladie peut avoir des rpercussions
ngatives sur le personnel militaire et les missions. La prvention du paludisme est donc une priorit de
sant militaire.

Lapproche des FAC (rfrence 4.1) en matire de prvention du paludisme est base sur les RPC
canadiennes (rfrence 4.2). En guise de CPP, les RPC canadiennes recommandent dutiliser la
mfloquine, la doxycycline ou lAP dans la plupart des zones de rsistance la chloroquine. Lors de la
prescription dun agent de CPP, les RPC prconisent ceci :

Prsentez aux voyageurs toutes les options et faites-leur choisir la chimioprophylaxie quils
prfrent ( moins quil ny ait une contre-indication); tous les schmas chimioprophylactiques de
premire intention recommands sont considrs comme tout aussi efficaces contre le
paludisme.

De mme, lapproche des FAC pour lutilisation de la CPP (rfrence 4.1) est rsume comme suit :

Lordonnance prescrite une personne pour une chimioprophylaxie du paludisme (CPP) prcise
doit reposer sur une valuation de litinraire de voyage de la personne, sur la rsistance au
mdicament dans la rgion visite, sur ltat de sant de la personne et sur les autres mdicaments
quelle prend, ainsi que sur le risque deffets indsirables dun mdicament. Les lignes directrices
du CCMTMV prsentent des conseils sur les sujets suivants : valuation du risque (chapitre 2); choix
dune CPP pour les personnes en gnral (chapitre 4); prvention du paludisme chez les femmes
enceintes ou chez les femmes qui allaitent (chapitre 5); prvention du paludisme chez les
personnes souffrant dautres maladies (chapitre 5); ainsi que les indications, lefficacit, les effets
indsirables, les contre-indications et les prcautions relatifs des mdicaments prcis
(chapitre 8). Aprs avoir reu linformation pertinente, la personne peut choisir le type de CPP
quelle souhaite quon lui prescrive.

Le but de ce chapitre est de comparer les RPC canadiennes pour la prvention du paludisme dautres
lignes directrices internationales et nationales et de comparer la politique des FAC sur la CPP ces RPC
ainsi quaux autres lignes directrices militaires.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

4.2 Mthodes

4.2.1 Gnralits

Pour ce chapitre, le Groupe de travail tait charg didentifier les lignes directrices internationales,
nationales et militaires pertinentes, de faire la synthse et lanalyse des donnes et de rdiger le chapitre.
Comme indiqu au chapitre 1, les membres du Groupe de travail sont des employs du MDN ou des
membres des FAC.

Aucun examen systmatique des donnes probantes na t effectu. Les responsables ont plutt
examin un chantillon de commodit des RPC dautorits internationales, nationales et militaires.

4.2.2 Questions de recherche


Y a-t-il des diffrences entre les recommandations des groupes dexperts civils internationaux et
nationaux au sujet de la CPP? Si oui, pourquoi?
Les recommandations relatives la CPP diffrent-elles entre les organisations militaires? Si oui,
pourquoi?
Y a-t-il des diffrences entre les recommandations relatives la CPP des autorits militaires et
civiles? Si oui, pourquoi?
Quelles sont les donnes probantes qui ont t utilises pour laborer les lignes directrices
incluses, et comment ont-elles t values?

4.3 Rsultats

4.3.1 Lignes directrices incluses dans la comparaison

Notre examen comprenait deux lignes directrices civiles internationales, huit lignes directrices civiles
nationales et six5 lignes directrices militaires (rfrences 4.1-4.14 et 4.19).

Les sources civiles internationales (OMS et IAMAT) et nationales (Canada, tats-Unis, Royaume-Uni,
Australie, France, Allemagne, Suisse, Pays-Bas) (voir lannexe 3) indiquaient toutes que la mfloquine, lAP
et la doxycycline 6 taient des agents de CPP appropris. Ces lignes directrices mentionnaient
spcifiquement que la survenue deffets indsirables neuropsychiatrique faisait partie des risques associs
lutilisation de la mfloquine, et que plusieurs effets indsirables taient potentiellement associs
lutilisation de lAP et de la doxycycline. Enfin, les lignes directrices civiles mettaient laccent sur la
ncessit dun examen mdical des patients afin de maximiser la probabilit que le voyageur reoive
lagent de CPP le plus appropri.

Contrairement aux RPC civiles, lutilisation de la CPP dans les organisations militaires diverge de faon
importante (voir lannexe 3). Les FAC suivent les RPC civiles nationales, tout comme le ministre de la
Dfense du Royaume-Uni 7. Lapproche des forces armes de lAustralie (ADF) diffre des lignes directrices
nationales australiennes, en ce sens quelle recommande la doxycycline en tant que CPP de premire ligne,

6
Les Pays-Bas font exception : lAP et la mfloquine sont mentionnes comme mdicaments de premire intention, et la doxycycline (qui nest
pas homologue pour cette utilisation aux Pays-Bas) est incluse en tant que mdicament de deuxime intention.
7
Le ministre de la Dfense du Royaume-Uni examine actuellement sa politique de prvention du paludisme.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

suivie de lAP. La mfloquine est considre comme un agent de troisime intention. En expliquant son
approche, lADF indique explicitement :

[] les proprits antibiotiques [de la doxycycline] prviennent galement le typhus, la


leptospirose et certaines infections gastro-intestinales, urinaires et cutanes

En raison de la perception publique gnralise des vnements indsirables graves lis la


mfloquine, il est prfrable de lutiliser seulement chez les personnes qui ont dj tolr ce
mdicament.

En 2009 (rfrence 4.15), le DoD des tats-Unis a indiqu que la doxycycline tait son agent de CPP de
premire intention, avant lAP, tandis que la mfloquine tait utilise en dernier recours. Cette politique
a t mise jour en 2013 (rfrence 4.11) : lAP et la doxycycline ont t dsigns comme agents de
premire intention, et la mfloquine comme option si ceux-ci ne conviennent pas. Dans ses directives
(rfrences 4.11 et 4.15), le DoD des tats-Unis ne prcise pas pourquoi son approche diffre des lignes
directrices nationales des tats-Unis, bien que les recommandations antrieures mentionnaient les
rsultats neuropsychiatriques potentiellement associs lutilisation de la mfloquine (voir galement la
rfrence 4.17). Les Forces armes franaises utilisent depuis un certain temps la doxycycline comme
agent de premire intention, mais il semblerait que la mfloquine soit utilise comme agent de
remplacement si la doxycycline nest pas approprie. Nous navons pas t en mesure de trouver de
linformation qui explique pourquoi lapproche de larme franaise diffre des RPC nationales franaises.
Les forces armes allemandes viennent tout juste de changer leur politique, et la mfloquine nest plus
utilise dans la CPP.

4.3.2 laboration des lignes directrices utilisation des donnes probantes

Les RPC canadiennes (rfrence 4.2) et, par extension, la politique des FAC pour la prvention du
paludisme 8 (qui repose sur les RPC canadiennes), sont les seules lignes directrices qui indiquent que les
recommandations ont t labores selon les principes de la mdecine fonde sur les preuves (MFP) 9.
Dautres lignes directrices civiles, y compris celles des tats-Unis, de la Suisse et du Royaume-Uni,
indiquent que les recommandations sont fondes sur le risque de paludisme auquel les voyageurs sont
exposs, mais ne comprennent pas une description du processus utilis pour laborer les directives. Les
RPC suisses sont les seules lignes directrices civiles qui lient explicitement les recommandations aux
estimations du risque de paludisme, alors que les lignes directrices du DoD des .-U. sont la seule politique
militaire qui tablit un tel lien. cet gard, les approches sont quelque peu diffrentes : larme
amricaine indique que la CPP ne doit pas tre utilise si le risque pour le voyageur militaire est estim
moins de 1/1000 par mois dexposition (en labsence de contre-mesures), tandis que les lignes directrices
suisses indiquent un seuil de 1/100 000 pour la non-utilisation de la CPP (et de 1/10 000 pour lutilisation
du traitement de rserve durgence).

8
En 2013, suite lajout de lencadr de mise en garde la monographie de produit de la mfloquine aux .-U., les FAC ont demand au Comit
consultatif de la mdecine tropicale et de la mdecine des voyages (CCMTMV) dexaminer les nouveaux renseignements sur linnocuit des
.-U. Le Comit, qui est responsable des RPC canadiennes, la fait et a conclu que ses conseils sur lutilisation de la CPP restaient appropris.
9
Le CCMTMV a depuis mis jour ses modalits dutilisation de la MFP (rfrence 4.16). Il examine actuellement les Recommandations
canadiennes pour la prvention et le traitement du paludisme en appliquant la mthodologie rvise.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

4.4. Discussion et conclusions

Malgr les diffrentes approches utilises pour laborer des recommandations (p. ex. lutilisation de la
MFP par rapport aux avis dexperts) et les normes socitales vraisemblablement diffrentes, les lignes
directrices internationales et nationales pour la prvention du paludisme qui ont t examines sont
cohrentes, cest--dire que la mfloquine, la doxycycline ( lexception des Pays-Bas, voir le document
de rfrence 1) et lAP sont considrs comme des agents de CPP appropris. Ces lignes directrices sont
galement similaires dans la mesure o elles soulignent limportance de lvaluation mdicale dans la
slection de la CPP. Nous croyons quune telle cohrence, en dpit des diffrents contextes des
recommandations, soutient la pertinence de lapproche dans son ensemble. En ce qui concerne le
contexte canadien, les lignes directrices internationales et nationales examines sont semblables celles
auxquelles adhre le Canada, que ce soit au niveau gnral (rfrence 4.2) ou au niveau du personnel des
FAC (rfrence 4.1).

Les lignes directrices militaires ne sont pas toujours compatibles avec les lignes directrices nationales.
Lorsquil y a des diffrences, elles ne sont pas toujours bien expliques, ou sont bases sur des
considrations oprationnelles (par exemple, aux .-U.) ou socitales (par exemple, en Australie). Aucune
des lignes directrices militaires examines nexplique de faon explicite si les donnes probantes
scientifiques ou mdicales ont t prises en considration dans la dfinition des politiques et dans quelle
mesure, le cas chant.

4.5 Limites

Les analyses entreprises dans ce chapitre comportent plusieurs limites. Plus important encore, les analyses
et les conclusions sont fondes sur un chantillon de commodit de lignes directrices internationales,
nationales et militaires. Nous ne savons pas si celles-ci sont reprsentatives des RPC sur le paludisme de
faon gnrale. Cependant, nous avons choisi intentionnellement les trois pays occidentaux qui signalent
chaque anne le plus de cas de paludisme lis des voyages (la France, le Royaume-Uni et les tats-Unis,
ce qui reprsente au total environ 6 000 cas annuellement et environ 60 % de tous les cas signals,
rfrence 4.18).

Deuximement, les lignes directrices actuelles sont gnralement fondes sur des avis dexperts, sans que
les mthodes modernes de MFP soient utilises. Cela rduit le niveau de confiance dans la qualit des
preuves qui sous-tendent les recommandations. Nanmoins, la cohrence entre les lignes directrices
internationales et nationales est remarquable et appuie la conclusion que les recommandations de CPP (y
compris pour lutilisation de la mfloquine) sont appropries.

Enfin, plusieurs lignes directrices sont en cours dexamen (par exemple, au Canada et au Royaume-Uni),
et les recommandations concernant la CPP pourraient changer dans les futures RPC.

4.6 Rfrences

4.1 Norme de la DPSF no PCMT/2011/27: Chimioprophylaxie du paludisme dans les Forces


canadiennes D FHP Standard #CDCP/2011/27: Malaria Chemoprophylaxis in the Canadian
Forces.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

4.2 Comit consultatif de la mdecine tropicale et de la mdecine des voyages, Recommandations


canadiennes pour la prvention et le traitement du paludisme (malaria) chez les voyageurs
internationaux, 2014. Committee to Advise on Tropical Medicine and Travel. 2014. Canadian
Recommendations for the Prevention and Treatment of Malaria.

4.3 Organisation mondiale pour la sant, Voyages internationaux et sant,


2012 : http://www.who.int/ith/fr/ (accd 12/01/2017).

4.4 International Association for Medical Assistance to Travellers (IAMAT). 2016. World Malaria Risk
Chart. https://www.iamat.org/elibrary/view/id/1376 (accd 12/01/2017).

4.5 United States Centers for Disease Control and Prevention. 2016. Yellow Book.
http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2016/infectious-diseases-related-to-travel/malaria
(accd 12/01/2017).

4.6 Public Health England. 2016. Malaria Prevention Guidelines for Travellers from the UK.
https://www.gov.uk/government/publications/malaria-prevention-guidelines-for-travellers-
from-the-uk (accd 12/01/2017).

4.7 Northern Territory Government. 2012. Guidelines for Malaria.


http://digitallibrary.health.nt.gov.au/prodjspui/bitstream/10137/555/1/Guidelines%20for%20M
alaria%202012.pdf (accd 12/01/2017).

4.8 Sante Public France. 2016. Recommandations sanitaires pour les voyageurs.
http://invs.santepubliquefrance.fr/fr/Publications-et-outils/BEH-Bulletin-epidemiologique-
hebdomadaire/Archives/2016/BEH-hors-serie-Recommandations-sanitaires-pour-les-voyageurs-
2016 (accd 12/01/2017).

4.9 DeutscheGesellschaft fr Tropenmedizin und Internationale Gesundheit (DTG). 2016.


Empfehlungen zur Malariavorbeugung https://www.klinikum.uni-
heidelberg.de/fileadmin/inst_hygiene/tropenhygiene/Tropenambulanz/PDF/DTG_Malaria_2016
.pdf (accd 12/01/2017).

4.10 Office federal de la sante publique OFSP. 2016. Prophylaxie antipaludique pour les sejours a
letranger de courte duree (sejours jusqua 3 mois).
https://www.bag.admin.ch/dam/bag/fr/dokumente/mt/i-und-b/richtlinien-
empfehlungen/empfehlungen-risikogruppen-risikosituationen/malariaschutz-
kurzzeitaufenthalter-bis-3-monate.pdf.download.pdf/malaria-2016-prophylaxie.pdf (accd
12/01/2017).

4.11 United States DoD. 2013. Guidance on Medications for Prophylaxis of Malaria. Office of the
Assistant Secretary of Defense Health Affairs (April 2013).
http://www.health.mil/~/media/MHS/Policy%20Files/Import/13-002.ashx (accd 12/01/2017).

4.12 Australian Defence Force. 2017. ADF Health Portal Mefloquine.


http://www.defence.gov.au/Health/HealthPortal/Malaria/Anti-
malarial_medications/Mefloquine/default.asp (accd 12/01/2017).

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

4.13 United Kingdom Ministry of Defence. 2017. Ad Hoc Statistical Bulletin Mefloquine Hydrochloride
prescribing in the UK Armed Forces, 1 April 2007 31
March 2015 https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/4
91134/20160112_Adhoc_Statistical_Bulletin_Mefloquine_prescribing_in_the_UK_Armed_Force
s_-O.pdf (accd 12/01/2017).

4.14 Migliani et al. 2008. Paludisme chez les militaires franais en Cte-dIvoire de 1998 2006. BEH
thmatique 23-24 (accd 12/01/2017).

4.15 United States DoD. Policy Memorandum on the Use of Mefloquine (Lariam) Malaria
Prophylaxis. Office of the Assistant Secretary of Defense Health Affairs (Sept. 2009).
http://www.lariaminfo.org/pdfs/policy-memo-secy-defense%20malaria-prophylaxis.pdf (accd
12/01/2017)

4.16 Neumann et al. 2014. CATMAT Statement on International Travellers and Typhoid A welcome
development. CCDR. Volume 40-4. http://www.phac-aspc.gc.ca/publicat/ccdr-
rmtc/14vol40/dr-rm40-04/dr-rm40-04-edit-eng.php (accd 12/01/2017).

4.17 Eick-Cost et al. 2016. Neuropsychiatric Outcomes after Mefloquine Exposure among U.S. Military
Service Members. ASTMH. doi:10.4269/ajtmh.16-0390.

4.18 Tatem et al. 2017. The geography of imported malaria to non-endemic countries: a meta-
analysis of nationally reported statistics. Lancet ID. 17: 98-107.

4.19 Het Landelijk Cordinatiecentrum Reizigersadvisering. 2015. Malariaprofylaxe Bulletin 2015.


http://www.mmmig.nl/static/filebank/aa7250d5010c1cf84eaaaa68fa39f17a/2015-feb-lcr-
malaria-profylaxe-bulletin.pdf (accd 15/01/2017).

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

CHAPITRE 5 Tolrabilit de la mfloquine par rapport aux autres antipaludens


chez le personnel militaire

Questions principales

Par rapport aux autres options pharmacologiques, la mfloquine prsente-t-elle un risque plus lev
deffets indsirables potentiels pour le personnel militaire?

Par rapport aux autres options pharmacologiques, la mfloquine rduit-elle la capacit excuter des
tches professionnelles?

A-t-on observ des effets indsirables long terme potentiellement associs la mfloquine chez les
militaires canadiens?

Sommaire

Pour mieux valuer la tolrabilit de la mfloquine chez le personnel militaire, nous avons cherch
et valu des donnes probantes propres cette population. Laccent a t mis sur les tudes qui
comprenaient la doxycycline ou lAP en tant que comparateurs.

Une recherche a t effectue dans Ovid Medline afin de trouver les documents pertinents de la
littrature. Aprs avoir examin le titre et les rsums de 113 tudes, nous en avons retenu 7. Deux
autres tudes identifies aprs la recherche documentaire initiale ont galement t incluses.

La mfloquine, utilise en tant que CPP dans les populations militaires (principalement en
dploiement), tait le plus souvent compare la doxycycline (8 tudes, environ
400 000 participants). La mfloquine tait gnralement associe des taux deffets indsirables
similaires ou infrieurs ceux de la doxycycline.

Les taux auto-dclars dobservance de la CPP par la mfloquine taient gnralement similaires
ou suprieurs ceux de la doxycycline.

Les taux auto-dclars de rpercussions sur les activits quotidiennes de la mfloquine [et/ou
larrt de la CPP en raison deffets indsirables potentiels] taient gnralement similaires ou
infrieurs ceux de la doxycycline.

La mfloquine ntait pas associe un risque plus lev de syndrome de stress post-traumatique
(SSPT), de dpression ou de suicide que la doxycycline.

Bien que peu dtudes comprenaient un groupe de traitement par lAP, les donnes semblent
indiquer que les taux deffets indsirables potentiellement associs ce mdicament sont
gnralement similaires ou infrieurs ceux de la mfloquine.

Dans lensemble, les donnes portent croire que la mfloquine est aussi bien ou mieux tolre
que la doxycycline chez les militaires, bien quelle puisse tre associe une augmentation
modeste des effets indsirables potentiels par rapport lAP.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

Les donnes probantes comprenaient des donnes sur linnocuit recueillies pendant un an aprs
lutilisation de la CPP.

Dans les tudes retenues, la qualit des donnes probantes tait trs faible ou faible. Parmi les
proccupations particulires, mentionnons le risque de biais attribuable au caractre indirect des
donnes (donnes provenant de militaires trangers) et limprcision.

Conclusions

Par rapport aux autres mdicaments actuellement recommands (doxycycline et AP), la mfloquine nest
pas systmatiquement associe une augmentation globale du risque deffets indsirables (niveau de
preuve faible trs faible), y compris en ce qui concerne les manifestations neuropsychiatriques.

Par rapport aux autres mdicaments actuellement recommands (doxycycline et AP), la mfloquine nest
pas associe une augmentation du risque de ne pas tre en mesure dexercer des fonctions
professionnelles (niveau de preuve faible trs faible).

On ne dispose pas de donnes probantes sur les effets indsirables potentiels long terme de la mfloquine
ou dautres agents de CPP sur le plan de la sant.

5.1 Introduction

Les militaires, quils voyagent pour des raisons professionnelles ou par agrment, sexposent au risque de
contracter le paludisme. Comme pour les autres voyageurs (rfrences 5.1 et 5.2), ce risque dpend de la
destination, de ce quils y font, sils sont nafs sur le plan immunitaire et de divers facteurs lis la sant
et aux dplacements. En outre, le paludisme peut entraver la mission, particulirement dans les rgions
o la transmission du paludisme est intense et o le personnel nutilise pas de mesures prventives
(comme les rpulsifs et la chimioprophylaxie du paludisme). titre dexemple, le paludisme a eu des
rpercussions sur plusieurs missions au cours de conflits historiques (thtre du Pacifique pendant la
Seconde Guerre mondiale) et de dploiements plus rcents, dont une closion chez les Marines
amricains dploys au Libria en 2003 (taux dinfection atteignant 40 %, rfrence 5.3).

Les militaires occidentaux ont fait des efforts considrables pour prvenir cette maladie en raison de
limpact potentiel du paludisme sur les individus et les missions. Les mesures couramment employes
comprennent des produits qui prviennent les piqres de moustiques (rpulsifs topiques) et des
mdicaments (agents de CPP) qui empchent le dveloppement de la maladie clinique la suite dune
infection. Bien quutilises par larme, ces mesures ne sont pas propres aux militaires; elles sont en fait
recommandes pour la prvention du paludisme par les autorits de sant publique nationales (par
exemple, lAgence de la sant publique du Canada [rfrence 5.1], les Centers for Disease Control and
Prevention des .-U. [rfrence 5.4]) et internationales (dont lOrganisation mondiale de la Sant
[rfrence 5.5]).

Comme indiqu au chapitre 3, les FAC suivent les Recommandations canadiennes pour la prvention et le
traitement du paludisme (rfrence 5.1), y compris les recommandations relatives la CPP. cet gard,
les RPC canadiennes (ainsi que dautres autorits nationales et internationales) recommandent

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

lutilisation de la mfloquine, de la doxycycline ou de lAP (si elle est approprie sur le plan mdical) dans
la plupart des rgions de chloroquinorsistance. Les RPC canadiennes ne font pas de distinction entre le
personnel militaire 10 et les autres voyageurs en ce qui concerne lutilisation de la CPP. Elles prconisent
plutt la prise dune dcision fonde sur la situation de la personne, par exemple, la dure du
dplacement, les contre-indications la prise de certains agents de CPP, etc. Cette approche convient au
contexte militaire dans la mesure o il est relativement inclusif. Cependant, il est vrai que le personnel
militaire peut oprer dans des contextes auxquels la plupart des voyageurs dagrment ne sont pas
exposs, par exemple, un dploiement long terme dans un environnement stressant. Par consquent,
certaines personnes ont remis en question lapplication stricte des RPC canadiennes (et autres)
lenvironnement militaire. Par exemple, il a t suggr que la mfloquine ne doit pas tre utilise par le
personnel militaire (voir le chapitre 1 et la rfrence 5.6). Plusieurs raisons ont t invoques pour tayer
ce point de vue : la mfloquine pourrait tre relativement mal tolre par le personnel militaire; elle
pourrait tre potentiellement associe des squelles neurologiques long terme ou dautres squelles;
les effets indsirables potentiellement associs la mfloquine pourraient compliquer le diagnostic des
troubles de sant mentale comme lSSPT; le personnel qui reoit une ordonnance de CPP en vue dun
dploiement pourrait ne pas tre valu adquatement pour tenir compte des contre-indications ou des
prcautions susceptibles dinfluencer la dcision de prescrire la mfloquine.

Les SSFC considrent que les RPC canadiennes pour la prvention du paludisme sont appropries pour
guider son approche de la protection du personnel des FAC contre le paludisme. Cependant, il est
galement important que nous tenions compte des nouveaux renseignements et que nous modifiions
lusage que nous faisons de la CPP si ncessaire. cette fin, ce chapitre porte sur lvaluation des donnes
scientifiques sur la tolrabilit de la mfloquine en tant que CPP chez les militaires. Il sagissait galement
dvaluer les donnes probantes relatives aux rpercussions ngatives potentielles long terme de
lutilisation de la mfloquine chez le personnel militaire.

5.2 Mthodes

5.2.1 Gnralits

Pour ce chapitre, le Groupe de travail devait identifier les principales questions de recherche, faire une
recherche documentaire, faire lanalyse et la synthse des donnes et rdiger le chapitre. Comme indiqu
au chapitre 1, les membres du Groupe de travail sont des employs du MDN ou des membres des FAC.

Lvaluation des donnes probantes a t effectue au moyen dune approche descriptive. Nous navons
pas, par exemple, entrepris une mta-analyse des documents identifis, et nous navons pas non plus
appliqu les principes de la mdecine fonde sur les preuves (MFP) pour formuler des recommandations.
Plutt, nous avons appliqu une approche qualitative base sur une mthodologie de MFP (GRADE, voir
la rfrence 5.7) pour caractriser le niveau de la preuve (voir ci-dessous).

5.2.2 Questions de recherche

10
Le traitement prsomptif pour prvenir les rechutes constitue une exception, le personnel militaire (ainsi que les voyageurs long terme et
les expatris) tant identifi comme une population chez laquelle lintervention pourrait tre approprie.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

Lutilisation de la mfloquine en tant que chimioprophylaxie antipaludique par le personnel


militaire est-elle associe une probabilit accrue deffets nocifs (tolrabilit, taux deffets
indsirables) par rapport aux mdicaments de remplacement (doxycycline ou AP)?

Lutilisation de la mfloquine en tant que chimioprophylaxie antipaludique par le personnel


militaire est-elle associe des troubles mentaux ou dautres dommages neurologiques long
terme par rapport aux mdicaments de remplacement (doxycycline ou AP)?

Lutilisation de la mfloquine comme chimioprophylaxie antipaludique par le personnel militaire


est-elle associe une probabilit accrue de ne pas tre en mesure deffectuer des tches
professionnelles par rapport aux mdicaments de remplacement (doxycycline ou AP)? Pour cette
question, nous avons utilis les donnes sur larrt de la CPP en raison deffets indsirables
potentiels pour mesurer indirectement limpact sur la capacit deffectuer des tches
professionnelles. Nous reconnaissons quil sagit dun pitre substitut, mais il nexiste pas dautres
donnes disponibles.

Nous navons pas cherch ou valu de donnes lies lefficacit clinique de la CPP actuellement
recommande (mfloquine, doxycycline ou AP) 11. Cette dcision a t prise parce que lintrt actuel est
ax sur les effets nfastes potentiellement associs la CPP. En outre, les groupes consultatifs nationaux
et internationaux sentendent pour dire que ces agents, sils sont utiliss de manire approprie,
fournissent des niveaux levs de protection contre le paludisme (en particulier Plasmodium falciparum).

5.2.3 Recherche documentaire et critres dinclusion

Nous avons procd une recherche documentaire dans Ovid Medline. Les termes de recherche taient
mfloquine et militaire , les tudes devaient inclure ces deux termes pour figurer dans les rsultats.
Nous navons pas limit notre recherche par date, mais seules les tudes rpertories dans Medline au
moment de la recherche (19 novembre 2016) pouvaient tre incluses. Nous avons galement identifi les
donnes potentiellement pertinentes en examinant les listes de rfrences des tudes extraites.

Les titres, les rsums et (si ncessaire) le texte intgral des tudes identifies ont t examins par un
seul valuateur pour dterminer sils satisfaisaient aux critres dinclusion suivants :

Publications en anglais;
Population qui comprenait, en tant quentit valuable, le personnel militaire;
Mfloquine (intervention) par rapport la doxycycline et/ou lAP;
Rsultats pertinents, par exemple, les effets indsirables, limpact sur les tches professionnelles.

En outre, les rapports de cas ou de sries de cas ont t exclus de lanalyse, pour au moins trois raisons.
Tout dabord, en labsence dun comparateur pertinent, le rle (le cas chant) de lintervention dans le
ou les rsultats dclars ne peut gnralement pas tre attribu avec confiance. Le deuxime point, qui
dcoule naturellement du prcdent, est que ces tudes fournissent gnralement le niveau de preuve le
plus bas. Troisimement, et plus particulirement dans le contexte du prsent rapport, nous avons
identifi plusieurs tudes dobservation avec des comparateurs propres au personnel militaire. De telles
tudes sont, a priori, considres comme offrant un meilleur niveau de preuve que les rapports de cas ou

11
Nous avons tenu compte des donnes probantes lies lobservance de la CPP.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

les sries de cas. Dans cette situation, il est prfrable de restreindre les analyses aux preuves de niveau
lev.

5.2.4 Rsum et valuation de la qualit des donnes probantes

Nous navons pas entrepris dvaluations quantitatives de lensemble des donnes probantes en
effectuant, par exemple, une mta-analyse. Cette dcision tient, entre autres, la disparit des modles
dtude, des rsultats et des comparaisons effectues dans les tudes incluses. Plutt, des valuations
qualitatives ont t effectues. Par exemple, pour chaque tude, nous avons compar les rsultats pour
dterminer si la mfloquine tait associe un nombre dvnements moins lev, similaire ou plus lev
que le comparateur. Ces donnes ont ensuite t compares entre les tudes (voir lannexe 2, tableaux 1
et 2) pour dterminer les tendances.

Nous avons considr la qualit de la preuve de chaque tude individuellement. Nous avons utilis les
mmes critres que le systme GRADE pour valuer la qualit de la preuve des tudes : risque de biais,
caractre indirect, imprcision et incohrence 12 (voir la rfrence 5.7 pour plus de dtails). Le systme
GRADE nest pas spcialement conu pour effectuer lvaluation qualitative dtudes individuelles.
Nanmoins, ses domaines dvaluation sont pertinents pour effectuer une caractrisation gnrale de la
qualit. linstar des examens officiels fonds sur le systme GRADE, pour les rsultats associs
lintervention (par exemple, les effets indsirables associs la CPP), nous avons suppos que les tudes
randomises sont la base des tudes de qualit leve et les tudes observationnelles, des tudes de
faible qualit. En ce qui concerne la signification, un niveau de qualit lev indique que nous avons une
grande confiance dans le fait que le rsultat correspond la ralit, alors quun niveau de qualit faible
ou trs faible indique que nous avons moins confiance dans le fait que le rsultat reflte la ralit.

5.3 Rsultats

5.3.1 Recherche documentaire

Notre recherche documentaire a fourni 113 tudes (annexe 1). Daprs la pertinence des titres et des
rsums, 34 tudes ont t retenues pour un examen du texte intgral. De ce nombre, sept ont t
considres comme satisfaisant aux critres dinclusion (rfrences 5.8-5.14). Deux tudes additionnelles
(rfrences 5.15 et 5.16), obtenues par dautres mthodes de recherche, ont galement t incluses. Les
neuf tudes incluses sont dcrites lannexe 2, aux tableaux 1 et 2.

Les neuf tudes comprenaient des donnes probantes sur les paramtres dinnocuit ou de tolrabilit
ou les effets sur la capacit deffectuer des tches professionnelles. Elles ne comprenaient pas de donnes
tayant des associations potentielles entre lutilisation de la CPP et les troubles de sant mentale ou
dautres dommages neurologiques long terme (une tude [rfrence 5.15] comprenait des donnes
jusqu un an aprs lutilisation de la CPP).

5.3.2 Comparaison entre linnocuit et la tolrabilit de la mfloquine et de la doxycycline ou de lAP

12
En ce qui concerne lincohrence, nous avons examin lensemble des lments de preuve. En cas dincohrence marque entre les tudes
(par exemple en raison de rsultats largement divergents pour un mme rsultat), nous aurions abaiss le niveau de preuve de lensemble des
lments. Nous avons jug quune telle incohrence ntait pas apparente dans les tudes incluses.

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Les tudes incluses ont port sur prs de 400 000 militaires au total. Environ 40 000 militaires ont reu de
la mfloquine, 320 000 militaires, de la doxycycline et 12 000 militaires, de lAP.

Dans toutes les tudes sauf une (rfrence 5.15), linnocuit et la tolrabilit de la CPP taient bases sur
lauto-dclaration des symptmes valus au moyen de questionnaires ou dentrevues. Dans ces tudes,
des effets indsirables potentiellement associs lutilisation de la CPP ont t rapports frquemment,
le taux se situant entre environ 20 % et 60 % selon ltude. Ces effets taient gnralement spontanment
rsolutifs (voir lannexe 2, tableau 1).

La plus vaste tude incluse (rfrence 5.15) portait sur plus de 350 000 militaires amricains. Plutt que
les mthodes dauto-dclaration, elle utilisait des analyses rtrospectives des dossiers mdicaux du
personnel ayant reu une CPP (mfloquine, doxycycline et AP) pour identifier les rsultats
neuropsychiatriques (RNP). La priode dvaluation comprenait la priode de prescription et les 12 mois
suivants. Exprims comme lincidence pour 1 000 personnes-annes, les taux globaux de RNP identifis 13
(environ 1 vnement par 10 personnes-annes) taient similaires dans les trois cohortes de CPP
(mfloquine, doxycycline et AP). Pour chacun des RNP pris individuellement (p. ex. trouble dadaptation,
trouble anxieux, troubles dpressifs, SSPT, ides suicidaires, psychoses), les taux de la cohorte mfloquine
taient gnralement similaires ou infrieurs 14 ceux de la cohorte doxycycline. Le trouble anxieux
(personnel dploy) faisait exception, la cohorte mfloquine affichant un taux relativement lev (rapport
des taux dincidence [RTI] = 1,12, IC 95 % : 1,01-1,24). Par rapport la cohorte AP, les taux de la plupart
des RNP dans la cohorte mfloquine taient similaires, mais les taux dacouphnes (RTI = 1,81 et 1,51 pour
les cohortes dployes et non dployes, respectivement) et dSSPT dans la cohorte non dploye (RTI =
1,83, IC 95 % : 1,07-3,14) taient relativement levs. Bien que la cohorte doxycycline nait pas t
compare directement la cohorte AP, il est probable que les taux de certains RNP taient relativement
levs dans ce groupe (parce quils taient relativement levs par rapport la mfloquine).

Des tendances similaires celles qui sont dcrites ci-dessus se dgageaient galement des autres tudes
incluses (rsumes lannexe 2, tableau 2). Plus prcisment, la mfloquine tait aussi bien ou mieux
tolre (daprs les taux deffets indsirables potentiels) que la doxycycline (6/7 tudes), lexception tant
un essai clinique alatoire (rfrence 5.16) dans lequel les taux deffets indsirables du groupe
mfloquine taient relativement levs par rapport ceux du groupe doxycycline, mais, paradoxalement,
taient infrieurs ceux dun groupe placebo. De plus, conformment la rfrence 5.15, la mfloquine
tait associe des taux auto-dclars deffets indsirables potentiels (par exemple, perturbation du
sommeil, cauchemars) similaires (rfrence 5.8) ou relativement levs (rfrence 5.11) par rapport
lAP.

5.3.3 Antcdents de RNP

Une seule des tudes incluses (rfrence 5.15) considrait les antcdents de RNP comme un facteur
prdictif de RNP futur. Dcrite ci-dessus (et dans lannexe 2, au tableau 1), les auteurs ont utilis les
dossiers mdicaux de militaires amricains pour extraire les renseignements sur les RNP. Pour cette
valuation, seul le personnel militaire ayant eu un RNP dans lanne prcdant la prescription de CPP a
t considr (n = 2 164 pour la mfloquine et n = 29 405 pour la doxycycline). La probabilit de RNP

13
La dcouverte dun RNP ne signifie pas quil soit li lutilisation de la CPP; cependant, un excs vident de RNP dans certaines cohortes
pourrait indiquer une association.
14
Pour la cohorte non dploye, cela comprenait le trouble dadaptation, linsomnie, le trouble anxieux, les troubles dpressifs, les vertiges et
lSSPT (le RTI variait de 0,52 0,70).

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

antrieur tait plus leve dans la cohorte doxycycline (9,2 %) que la cohorte mfloquine (5,9 %). Pour les
deux cohortes, un diagnostic de RNP dans lanne prcdant la prescription tait associ un risque lev
de diagnostic ultrieur (le RTI variait de 4,32 134,80). Pour les RNP considrs individuellement, il ny
avait aucune diffrence dans les estimations du risque futur en fonction de la CPP prescrite, savoir la
mfloquine par rapport la doxycycline.

5.3.4 Effets long terme de la CPP

Nous navons pas trouv de donnes probantes (satisfaisant nos critres dinclusion) qui permettent la
comparaison des effets potentiellement associs la mfloquine sur le plan neurologique ou sur la sant
mentale long terme, par rapport la doxycycline ou lAP.

5.3.5 Impacts sur les tches professionnelles : la mfloquine par rapport la doxycycline ou lAP

Nous navons pas identifi de donnes indiquant que le personnel militaire qui a reu de la mfloquine
tait risque accru (par rapport aux comparateurs) de ne pas pouvoir exercer ses fonctions
professionnelles. En fait, les donnes semblent indiquer le contraire, cest--dire que la mfloquine avait
un effet similaire ou protecteur par rapport aux comparateurs. Par exemple, par rapport au personnel
militaire qui a reu de la doxycycline en tant que chimioprophylaxie, le personnel recevant de la
mfloquine tait environ 50 % moins susceptible de dclarer un impact sur les tches (22,2 % contre
12,6 %, rfrence 5.9) ou dinterrompre la CPP en raison deffets indsirables (rfrences 5.10 et 5.12,
taux estims de 10 % contre 4 % et de 27,6 % contre 11,4 %, respectivement). Dans la seule tude o lAP
a t tudi, les rpercussions qui lui taient potentiellement associes sur les activits de travail taient
plus leves (6 %) que pour la mfloquine (2 %) (rfrence 5.11).

5.3.6 Qualit de la preuve

Lannexe 2 (tableau 1) comprend une valuation de la qualit de la preuve par tude. Exception faite de
la rfrence 5.15 (faible qualit), la qualit a t juge trs faible pour toutes les tudes. La raison est que
toutes les tudes, sauf une (rfrence 5.16), taient des tudes observationnelles (ce qui augmente le
risque de biais) et taient donc considres au dpart comme ayant un niveau de preuve faible. De plus,
chaque tude ( lexception de la rfrence 5.15) prsentait au moins une limite mthodologique
additionnelle qui, selon nous, rduisait la qualit, par exemple limprcision due une petite taille
dchantillon. Lessai randomis inclus a galement t valu comme ayant un niveau de preuve trs
faible, puisque nous avons jug quil prsentait un risque de biais lev (confusion rsiduelle, auto-
dclaration, voir lannexe 2, tableau 1) et manquait de prcision (petite taille dchantillon). Lobservance
de la CPP constituait une limite importante de certaines des tudes : cette information tait parfois
inconnue (par exemple, dans la rfrence 5.15); dans dautres tudes, les donnes auto-dclares
indiquaient que la mfloquine tait plus susceptible dtre prise que le comparateur (rfrences 5.8, 5.10,
5.14). Cela pourrait conduire, dans le premier cas, une sous-estimation des effets (si leffet indsirable
est vraiment associ la CPP) ou, si les taux dobservance au traitement par la mfloquine sont suprieurs,
une surestimation des risques relatifs associs ce mdicament.

5.4 Discussion et conclusions

Le but de ce chapitre tait dvaluer les donnes propres aux militaires sur la tolrabilit de la mfloquine
et son impact sur les tches professionnelles lorsquelle est utilise comme CPP (par rapport aux

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

comparateurs). Nous avons cherch sans succs des donnes probantes (satisfaisant nos critres
dinclusion) concernant les rpercussions de la mfloquine ou dautres agents de CPP (doxycycline et AP)
sur la sant mentale ou neurologique long terme chez le personnel militaire.

Aprs avoir effectu une recherche documentaire et appliqu des critres dinclusion, nous avons
dtermin neuf rfrences pertinentes (5.8-5.16). Daprs lanalyse qualitative de ces donnes, nous
sommes parvenus aux conclusions suivantes :

Par rapport la doxycycline, la mfloquine est gnralement aussi bien ou mieux tolre et est
associe un impact relatif similaire ou infrieur sur la capacit dexercer des tches
professionnelles.

Par rapport lAP, la mfloquine est gnralement aussi bien ou moins bien (p. ex. acouphnes)
tolre.

Les taux dobservance sont gnralement similaires ou suprieurs avec la mfloquine que la
doxycycline.

Dans la plus vaste tude incluse (environ 320 000 sujets), les patients recevant une ordonnance
de mfloquine ntaient pas exposs un risque accru de RNP par rapport aux autres agents. La
mfloquine na pas t associe un risque accru de RNP futur par rapport la doxycycline chez
les patients qui avaient des antcdents connus de RNP.

Les donnes probantes taient globalement cohrentes, cest--dire quil ny avait pas de valeurs
manifestement aberrantes dans les rsultats dclars.

Au niveau des tudes (et donc aussi dans lensemble), le niveau de la preuve tait faible (1 tude)
ou trs faible (8 tudes) (voir lannexe 2, tableau 1). Limplication importante dune preuve de
niveau faible ou trs faible est que nous avons moins confiance dans lestimation de leffet.
Autrement dit, il est plus probable (par rapport des donnes de meilleure qualit) que de
nouveaux lments de preuve entranent des changements significatifs dans les mesures globales
des rsultats.

Nous avons intentionnellement limit notre analyse au personnel militaire et des modles
exprimentaux utilisant un comparateur appropri (doxycycline ou AP). Les rapports de cas, les tudes
portant seulement sur la mfloquine, les tudes avec des comparateurs autres que les prcdents, et les
donnes provenant de populations civiles nont pas t inclus. Cette censure tait intentionnelle et
approprie, puisque lobjectif de ce chapitre tait dvaluer la tolrabilit comparative de la CPP chez le
personnel militaire. Nos rsultats, cependant, devraient tre pris en considration dans le contexte plus
large des donnes probantes sur les risques et les avantages que prsente la CPP. Ceux-ci sont bien dfinis
dans les RPC canadiennes pour la prvention du paludisme (rfrence 5.1). La rfrence 5.15 fournit
galement un aperu bref, mais utile des donnes probantes actuelles sur la mfloquine comme CPP. En
rsum, selon cette tude et conformment nos rsultats, les donnes propres au personnel militaire
indiquent que la mfloquine nest souvent pas associe un risque excdentaire de RNP, quoiquil puisse
y avoir une exception dans le cas du personnel ayant un diagnostic antrieur. En revanche, les donnes
probantes sur les voyageurs civils indiquent que la mfloquine a parfois t associe un excs relatif de

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

RNP (rfrence 5.1). Cette diffrence, si elle existe rellement, doit tre souligne, car elle signifierait que
la mfloquine pourrait tre mieux tolre par le personnel militaire.

5.4.1 Limites

Les analyses entreprises dans ce chapitre comportent plusieurs limites. Tout dabord, nous avons appliqu
des critres dexclusion stricts. Cela a permis une valuation cible, mais a entran lexclusion de
nombreuses tudes. Deuximement, nous navons pas identifi de donnes probantes (qui rpondent
nos critres dinclusion) propres au personnel militaire canadien. On pourrait soutenir que le caractre
indirect des donnes (voir la rfrence 5.7 pour la dfinition) rduit la confiance dans nos conclusions.
Cependant, nous ne partageons pas cet avis pour au moins deux raisons. Nous avons inclus de grandes
tudes rcentes sur des militaires amricains. Bien que ce ne soit pas un substitut parfait, il ny a pas de
raison, a priori, de croire que les rsultats concernant les militaires amricains ne sont pas gnralisables
aux militaires canadiens. En outre, les donnes taient gnralement cohrentes, malgr lhtrognit
des populations militaires (tats-Unis, Royaume-Uni, Italie, Indonsie, Australie, Sude et Turquie), et il
semble peu probable que le personnel canadien fasse exception.

La troisime et peut-tre la plus importante limite de nos analyses (implications discutes ci-dessus) est
le niveau de preuve faible ou trs faible des tudes incluses. Toutes les tudes avaient des biais potentiels
(p. ex. confusion rsiduelle, tudes non menes en aveugle, incertitude quant lobservance ou variabilit
des taux dobservance la CPP, sous-dnombrement, auto-dclaration, faible taux de rponse), et la
plupart des tudes taient limites par un chantillon de petite taille (voir lannexe 2, tableau 1).

5.5 Rfrences

5.1 Comit consultatif de la mdecine tropicale et de la mdecine des voyages, Recommandations


canadiennes pour la prvention et le traitement du paludisme (malaria) chez les voyageurs
internationaux, 2014.

5.2. Checkley et al. 2012. Risk factors for mortality from imported falciparum malaria in the United
Kingdom over 20 years: an observational study. British Medical Journal. 344: e2116

5.3 Whitman et al. 2010. An outbreak of Plasmodium falciparum malaria in US Marines deployed to
Liberia. Am J Trop Med Hyg. 83:258-65

5.4 US CDC Yellow Book. 2016. https://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2016/table-of-contents


(accessed December 22, 2016)

5.5 Organisation mondiale pour la sant, Voyages internationaux et sant,


2012 : http://www.who.int/ith/fr/ (accd December 22, 2016)

5.6 Standing Committee on Veterans Affairs. Mental Health and Suicide Prevention Among
Veterans. 42nd Parliament, 1st Session.
http://www.parl.gc.ca/Committees/en/ACVA/StudyActivity?studyActivityId=9153634 (accd
December 22, 2016)

5.7 GRADE working group. http://www.gradeworkinggroup.org/ (accd January 4, 2017)

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

5.8 Tuck et al. 2016. Malaria protection in Sierra Leone during the Ebola outbreak 2014/15; The UK
military experience with malaria chemoprophylaxis. Travel Med Infect Dis. 14: 471-474

5.9 Terrell et al. 2015. Malaria Chemoprophylaxis and Self-Reported Impact on Ability to Work:
Mefloquine Versus Doxycycline. J Travel Med. 22: 383-8

5.10 Saunders et al. 2015. Safety, Tolerability, and Compliance with Long-Term Antimalarial
Chemoprophylaxis in American Soldiers in Afghanistan. Am J Trop Med Hyg. 93: 584-90.

5.11 Andersson et al. 2008. Well-tolerated chemoprophylaxis uniformly prevented Swedish soldiers
from Plasmodium falciparum malaria in Liberia, 2004-2006. Mil Med. 173: 1194-8.

5.12 Sonmez el al. 2005. The efficacy and tolerability of doxycycline and mefloquine
in malaria prophylaxis of the ISAF troops in Afghanistan. J Infect. 51: 253-8.

5.13 Kitchener el al. 2005. Mefloquine and doxycycline malaria prophylaxis in Australian soldiers in
East Timor. Med J Aust. 182: 168-71.

5.14 Snchez el al. 1993. Mefloquine or doxycycline prophylaxis in US troops in Somalia. Lancet. 341:
1021-2.

5.15 Eick-Cost et al. 2016. Neuropsychiatric Outcomes after Mefloquine Exposure among U.S. Military
Service Members. ASTMH. doi:10.4269/ajtmh.16-0390

5.16 Ohrt et al. 1997.Mefloquine compared with doxycycline for the prophylaxis of malaria in
Indonesian soldiers. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med.
126:963-72.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

CHAPITRE 6 Sommaire et recommandations

6.1 Gnralits

Ce rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine fournit un aperu dtaill de
lhistoire et de lexprience des Forces armes canadiennes avec lutilisation de la mfloquine comme
CPP, une analyse des pratiques de prescription de la mfloquine dans les FAC, une analyse dtaille des
directives internationales/nationales/militaires pour la prvention du paludisme travers les
recommandations de CPP, et un examen de la tolrabilit et de linnocuit de la mfloquine chez le
personnel militaire par rapport aux autres options pharmacologiques (doxycycline ou AP).

6.2 Rsums des chapitres

6.2.1 Rsum du chapitre 2

Les FAC suivent actuellement les RPC canadiennes pour la prvention du paludisme, comme par le pass
(rfrence 6.1). Pour les zones o svit la forme la plus dangereuse de paludisme (Plasmodium
falciparum), les RPC et les FAC (rfrence 6.2) considrent gnralement que la mfloquine, la doxycycline
ou lAP sont des options tout aussi appropries pour la CPP. En outre, et toujours en accord avec les RPC
canadiennes, le choix du mdicament utiliser dpend de la personne. Un tel choix, cependant, ne doit
tre effectu quaprs une discussion approfondie avec un fournisseur de soins de sant et doit tenir
compte des contre-indications dtermines.

Conclusion n 1. La politique des FAC sur la prvention du paludisme, y compris son approche de
lutilisation de la CPP, est conforme aux RPC canadiennes pour la prvention du paludisme.

Conclusion n 2. Comme dcrit dans les RPC canadiennes, la mfloquine demeure un agent de CPP utile.
Dans certains cas, cest loption privilgie de CPP, notamment chez certaines populations particulires
(par exemple, au cours du premier trimestre de grossesse), si les autres agents sont contre-indiqus ou
si le patient prfre ce mdicament.

Les FAC enregistrent et analysent les ordonnances de CPP. Au cours des 15 dernires annes, les pratiques
de prescription de la CPP ont considrablement chang en ce qui concerne la CPP. Au dbut des
annes 2000, la mfloquine tait le mdicament le plus prescrit. Cependant, partir de 2004 (ce qui
concide avec la disponibilit de lAP), les pratiques ont chang, et le taux dutilisation de la mfloquine a
diminu, mesure que la prescription dAP gagnait en importance. lheure actuelle, la mfloquine est
prescrite un nombre relativement faible de militaires des FAC (17 militaires ou 1,5 % de toutes les
ordonnances en 2016). Nous navons pas de donnes claires pour expliquer ce changement, bien quil
reflte probablement des facteurs tels que lajout de lAP aux options disponibles; la connaissance
croissante des options de CPP au sein des FAC; la publicit ngative qua reue la mfloquine; les avantages
perus de lAP par rapport aux comparateurs (doxycycline et mfloquine), comme la priode de traitement
plus courte avant le dpart et au retour, et limpact de ces facteurs sur le choix personnel.

Conclusion n 3. Les pratiques de prescription de la CPP dans les FAC ont subi un changement
spectaculaire. La mfloquine reprsente maintenant une petite minorit des prescriptions.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

6.2.2 Rsum du chapitre 3

Notre valuation des pratiques de prescription a montr que, pour plus de 95 % des patients qui ont
reu une ordonnance de mfloquine du 1er dcembre 2013 au 1er dcembre 2016, le dossier mdical
indiquait que le processus de prescription comprenait une consultation en personne auprs dun
clinicien. Cependant, seulement 38 % des dossiers indiquaient expressment que les patients avaient fait
lobjet dune valuation pour dtecter les contre-indications et les prcautions applicables. De plus, une
contre-indication ou une prcaution potentielle figuraient au dossier de 12 % des patients qui avaient
reu de la mfloquine.

Conclusion n 4. La politique de lutte contre le paludisme des FAC est suivie de faon gnrale, cest--
dire que les ordonnances sont dlivres aux membres du personnel la suite dune consultation en
personne auprs dun clinicien. Cependant, trop peu de dossiers indiquent que les contre-indications
ont t values, et certains employs se sont fait prescrire de la mfloquine mme si leur dossier
mdical rvlait dventuelles contre-indications ou prcautions prendre. Ces derniers cas,
reprsentent des incidents lis la scurit des patients et doivent faire lobjet dune enqute.

Recommandation n 1. Les FAC laboreront des politiques et des procdures pour amliorer la
vrification des contre-indications et des prcautions lies la lutilisation de la mfloquine et des
autres agents de CPP. Entre autres, ces procdures devront tre mieux consignes dans les dossiers
mdicaux.

Recommandation n 2. Une trousse de formation sur le paludisme devrait tre labore et fournie
tous les prescripteurs autoriss de chimioprophylaxie du paludisme, afin damliorer les
connaissances sur le paludisme en gnral, les faons de le prvenir et les mesures observer pour
prescrire la CPP de faon scuritaire.

Recommandation n 3. Un processus de vrification officiel devrait tre labor et mis en uvre pour
permettre le suivi des exigences lies lvaluation des patients et des pratiques de prescription pour
tous les agents de CPP (p. ex. la mfloquine, la doxycycline et lAP).

6.2.3 Rsum du chapitre 4

Nous navons pas identifi dcarts importants entre les RPC nationales et internationales et les RPC
canadiennes pour la prvention du paludisme au cours de notre examen. Nous avons relev des
diffrences dans lapproche de la prvention du paludisme entre les organisations militaires. En
particulier, certaines organisations militaires ne respectent pas leurs RPC nationales, cest--dire que la
mfloquine nest pas incluse comme option avec la doxycycline et lAP. Les raisons des divergences entre
lapproche pour les militaires et les recommandations nationales ntaient pas prcises ou ntaient
pas fondes sur des comparaisons directes et factuelles des risques et des avantages, mais plutt sur des
considrations oprationnelles ou socitales.

Conclusion n 5. Les RPC canadiennes pour la prvention du paludisme sont conformes dautres lignes
directrices nationales et internationales, car la mfloquine y est considre comme une option CPP
approprie dans la plupart des zones endmiques o la doxycycline et lAP sont galement considres
comme des choix appropris. Cependant, les forces armes de certains pays considrent la mfloquine
comme une option de CPP de deuxime intention.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

6.2.4 Rsum du chapitre 5

Nous avons procd une recherche documentaire et une valuation des donnes probantes pour
valuer la tolrabilit et linnocuit de la mfloquine chez le personnel militaire par rapport aux autres
mdicaments actuellement recommands (doxycycline et AP). Nous avons galement cherch des
donnes probantes sur limpact de la CPP sur les tches, ainsi que des donnes probantes relatives aux
rpercussions potentielles long terme sur la sant des agents de CPP actuellement recommands. Nos
analyses finales ont t fondes sur neuf tudes reprsentant environ 400 000 militaires. Lensemble
des lments de preuve examins nindique pas que la mfloquine est, chez le personnel militaire,
moins bien tolre ou associe des taux accrus deffets indsirables, y compris les rsultats
neuropsychiatriques, par rapport aux autres options pharmacologiques. La mfloquine tait
gnralement associe des taux deffets indsirables similaires ou infrieurs ceux de la doxycycline
(et des taux similaires ou relativement plus levs que ceux de lAP). Les taux auto-dclars
dobservance de la CPP par la mfloquine taient gnralement similaires ou suprieurs ceux de la CPP
par la doxycycline, alors que les taux dimpact auto-dclars sur les activits quotidiennes (ou larrt de
la CPP en raison dvnements indsirables potentiellement associs) taient gnralement similaires ou
plus faibles pour la mfloquine que la doxycycline. La mfloquine ntait pas associe un risque plus
lev dtat de stress post-traumatique (SSPT), de dpression ou de suicide que la doxycycline. Par
rapport lAP, des donnes probantes montraient que la mfloquine tait associe un risque accru
dacouphnes et dSSPT chez les personnes non dployes. Nous avons cherch sans succs des tudes
concernant les rpercussions de la mfloquine ou dautres agents de CPP (doxycycline et AP) sur la sant
mentale ou neurologique long terme du personnel militaire; le temps de suivi maximal dans les tudes
examines tait de deux ans aprs la prescription de la mfloquine. Le niveau de preuve des tudes
incluses tait faible ou trs faible, ce qui signifie que nous avons relativement peu confiance dans les
estimations deffet de ltude.

Conclusion n 6. Par rapport aux autres mdicaments actuellement recommands (doxycycline et AP),
lensemble des donnes probantes semble indiquer que la mfloquine nest pas associe de manire
systmatique un risque excdentaire global deffets indsirables, ni un risque excdentaire
dincapacit dexercer des fonctions professionnelles (niveau de preuve faible ou trs faible).
Cependant, si lon examine individuellement les diffrents effets indsirables et les tudes (voir le
chapitre 5), la mfloquine tait parfois associe un nombre plus lev ou moins lev deffets
indsirables que lAP et la doxycycline.

Conclusion n 7. Nous navons pas trouv de donnes probantes (rpondant nos critres dinclusion)
qui portent sur les effets indsirables potentiels long terme de la mfloquine ou dautres agents de
CPP sur la sant.

Conclusion n 8. Nous navons pas trouv de donnes probantes (rpondant nos critres dinclusion)
propres au personnel militaire canadien. Cependant, nous croyons que les donnes probantes
disponibles (qui comprennent environ 400 000 militaires) 15 sont suffisantes pour tayer nos
conclusions.

15
Les rapports de sries de cas ntaient pas inclus, car ils reprsentent le niveau de preuve le plus bas pour les essais
dobservation.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

Conclusion n 9. Les donnes actuellement disponibles qui font un lien entre la CPP et des effets
indsirables potentiels couvrent une priode denviron deux ans aprs la mise en route de la CPP. Bien
que ces donnes appuient notre conclusion selon laquelle la mfloquine est aussi bien tolre que les
mdicaments de remplacement court terme par le personnel militaire, il serait utile davoir des
donnes sur les rpercussions potentiellement associes long terme. De nouvelles recherches, dans
lesquelles des comparateurs appropris sont utiliss, pourraient combler cette lacune.

6.3 Discussion et recommandations gnrales

Lapproche actuelle des FAC en matire de CPP est conforme aux recommandations de pratique clinique
internationales et nationales pour la prvention du paludisme. Les donnes scientifiques incluses (pour
les populations militaires) ne corroborent pas lide selon laquelle la mfloquine est moins sre ou
moins bien tolre que les autres mdicaments, ou a un impact plus important sur la capacit dexercer
des tches professionnelles. Ces rsultats, cependant, doivent tre interprts dans le contexte du
niveau de la preuve, qui a t valu comme faible ou trs faible (selon ltude). cet gard, au moins
deux points devraient tre pris en considration. Tout dabord, un niveau de preuve plus faible signifie
que nous avons moins confiance dans nos rsultats. Deuximement, il existe une possibilit plus forte
que des biais, en particulier la confusion rsiduelle, aient obscurci les effets de lintervention.

En soi, les donnes scientifiques examines (pour les populations militaires) ne fournissent pas de preuves
convaincantes pour ou contre un changement de la politique sur lutilisation de la mfloquine. Cependant,
il existe dautres considrations importantes cet gard.
- Lexamen des dossiers indiquait que 12 % des ordonnances de mfloquine taient destines
des militaires des FAC ayant des contre-indications potentielles. Ces cas reprsentent des
incidents lis la scurit des patients. Si cette situation ne peut pas tre rectifie, le maintien
des pratiques actuelles de CPP pourrait entraner une augmentation des effets nfastes associs
lutilisation de la mfloquine par rapport aux comparateurs;
- La grande majorit des membres des FAC qui une CPP a t prescrite choisissent un autre
agent que la mfloquine. Cela porte croire que les valeurs et les prfrences des militaires des
FAC les amnent privilgier dautres agents de CPP que la mfloquine;
- En plus des limites lies au niveau de la preuve mentionnes ci-dessus, il y a un manque de
recherches valuant les effets long terme de la mfloquine (ou des autres agents de CPP) sur la
sant. Nous ne pouvions donc pas rpondre cette proccupation particulire par une
valuation scientifique ;
- Lapproche actuelle des FAC diffre de celle de beaucoup dautres armes occidentales.
- La mfloquine suscite des proccupations socitales et mdiatiques importantes. Si nous
maintenons le statu quo, cette attention, fonde ou non sur la science, pourrait roder la
confiance que le personnel des FAC place dans ses services mdicaux;
- Il existe actuellement deux autres mdicaments qui peuvent tre employs dans les zones o la
mfloquine est recommande, soit lAP et la doxycycline. tant donn que la majorit du
personnel choisit de recevoir ces agents, le maintien de la mfloquine en tant quoption
quivalente nest pas considr comme une ncessit oprationnelle. En dautres termes, en
prsumant le respect des autres schmas de CPP, nous ne croyons pas quun recours accru aux
autres schmas de CPP entranera une augmentation significative du risque de paludisme pour
le personnel des FAC.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

Recommandation n 4. Sur la base des considrations susmentionnes, le Groupe de travail du


mdecin gnral sur la mfloquine recommande une modification de la politique de prvention du
paludisme des FAC. Plus prcisment, nous recommandons que lAP et la doxycycline (et, selon les
profils de rsistance, la chloroquine) soient utilises comme agents de CPP de premire intention. En
outre, nous recommandons que la mfloquine soit considre comme un agent de deuxime
intention, qui peut tre envisag quand :
Les mdicaments de remplacement sont considrs comme inappropris, par exemple, en
raison de contre-indications ou dintolrance;
Les personnes ont dj tolr la mfloquine, indiquent prfrer cet agent et nont pas de
contre-indications lutilisation de la mfloquine en tant que CPP.

Recommandation n 5. Si la Recommandation n 4 est accepte par le mdecin gnral, les SSFC


devraient immdiatement mettre jour leur politique sur la prvention du paludisme afin de reflter
la nouvelle approche de lutilisation de la mfloquine.

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Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

Annexe 1. tudes identifies travers une recherche documentaire utilisant


Ovid Medline. Les termes recherchs taient mefloquine ET military .
1: Tuck J, Williams J. Malaria protection in Sierra Leone during the Ebola
outbreak 2014/15; The UK military experience with malaria chemoprophylaxis Sep
14-Feb 15. Travel Med Infect Dis. 2016 Sep - Oct;14(5) : 471-474. doi:
10.1016/j.tmaid.2016.07.005. PubMed PMID: 27 474 994.

2: Livezey J, Oliver T, Cantilena L. Prolonged Neuropsychiatric Symptoms in a


Military Service Member Exposed to Mefloquine. Drug Saf Case Rep. 2016
Dec;3(1) : 7. PubMed PMID: 27 747 687; PubMed Central PMCID: PMC5005770.

3: Fernando SD, Dharmawardana P, Semege S, Epasinghe G, Senanayake N, Rodrigo C,


Premaratne R. The risk of imported malaria in security forces personnel returning
from overseas missions in the context of prevention of re-introduction of malaria
to Sri Lanka. Malar J. 2016 Mar 8;15:144. doi: 10.1186/s12936-016-1204-y. PubMed
PMID: 26 955 813; PubMed Central PMCID: PMC4784464.

4: Cullen KA, Mace KE, Arguin PM; Centers for Disease Control and Prevention
(CDC).. Malaria Surveillance - United States, 2013. MMWR Surveill Summ. 2016 Mar
4;65(2) : 1-22. doi: 10.15585/mmwr.ss6502a1. PubMed PMID: 26 938 139.

5: Quinn JC. Better approach needed to detect and treat military personnel with
adverse effects from mefloquine. BMJ. 2016 Feb 10;352:i838. doi:
10.1136/bmj.i838. PubMed PMID: 26 865 279.

6: Nevin RL. Bias in military studies of mefloquine. J Travel Med. 2016 Feb
1;23(2) : tav028. doi: 10.1093/jtm/tav028. PubMed PMID: 26 849 885.

7: Ferner RE, Gogtay NJ. Authors' reply to Green and colleagues. BMJ. 2015 Dec
9;351:h6588. doi: 10.1136/bmj.h6588. PubMed PMID: 26 655 828.

8: Green AD, Hodgetts TJ, Ross DA, Connor P. Value of mefloquine chemoprophylaxis
in military personnel. BMJ. 2015 Dec 9;351:h6584. doi: 10.1136/bmj.h6584. PubMed
PMID: 26 655 347.

9: Nevin RL. Rational Risk-Benefit Decision-Making in the Setting of Military


Mefloquine Policy. J Parasitol Res. 2015;2015:260106. doi: 10.1155/2015/260 106.
Review. PubMed PMID: 26 579 231; PubMed Central PMCID: PMC4633683.

10: Gogtay NJ, Ferner RE. Mefloquine for malarial prophylaxis in military
personnel. BMJ. 2015 Nov 3;351:h5797. doi: 10.1136/bmj.h5797. PubMed PMID:
26534919.

11: Terrell AG, Forde ME, Firth R, Ross DA. Malaria Chemoprophylaxis and
Self-Reported Impact on Ability to Work: Mefloquine Versus Doxycycline. J Travel
Med. 2015 Nov-Dec;22(6) : 383-8. doi: 10.1111/jtm.12232. PubMed PMID: 26 424 621.

45/72
Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

12: O'Dowd A. MPs may hold inquiry into safety of using antimalarial mefloquine
in military. BMJ. 2015 Sep 11;351:h4868. doi: 10.1136/bmj.h4868. PubMed PMID:
26361783.

13: Saunders DL, Garges E, Manning JE, Bennett K, Schaffer S, Kosmowski AJ,
Magill AJ. Safety, Tolerability, and Compliance with Long-Term Antimalarial
Chemoprophylaxis in American Soldiers in Afghanistan. Am J Trop Med Hyg. 2015
Sep;93(3) : 584-90. doi: 10.4269/ajtmh.15-0245. PubMed PMID: 26 123 954; PubMed
Central PMCID: PMC4559701.

14: Cullen KA, Arguin PM; Centers for Disease Control and Prevention (CDC)..
Malaria surveillance--United States, 2012. MMWR Surveill Summ. 2014 Dec
5;63(12) : 1-22. PubMed PMID: 25 474 160.

15: Kanani K, Amr ZS, Shadfan B, Al-Rashadan M, Bani Hani R. A retrospective


study on imported malaria in Jordan. 1. Malaria among Jordanian UN peacekeeping
forces. Bull Soc Pathol Exot. 2014 May;107(2) : 110-4. doi:
10.1007/s13149-014-0356-7. PubMed PMID: 24 639 137.

16: Dow GS, McCarthy WF, Reid M, Smith B, Tang D, Shanks GD. A retrospective
analysis of the protective efficacy of tafenoquine and mefloquine as prophylactic
anti-malarials in non-immune individuals during deployment to a malaria-endemic
area. Malar J. 2014 Feb 6;13:49. doi: 10.1186/1475-2875-13-49. PubMed PMID:
24 502 679; PubMed Central PMCID: PMC3942710.

17: Peragallo MS, Sarnicola G, Boccolini D, Romi R, Mammana G. Risk assessment


and prevention of malaria among Italian troops in Afghanistan, 2002 to 2011. J
Travel Med. 2014 Jan-Feb;21(1) : 24-32. doi: 10.1111/jtm.12046. PubMed PMID:
24383651.

18: Adshead S. The adverse effects of mefloquine in deployed military personnel.


J R Nav Med Serv. 2014;100(3) : 232-7. PubMed PMID: 25 895 400.

19: McGuire JM, Wilson JT. Reply: possible confounding by mefloquine in the
association of emergence delirium with PTSD and TBI among combat veterans. J
Perianesth Nurs. 2013 Dec;28(6) : 335-6. doi: 10.1016/j.jopan.2013.09.007. PubMed
PMID: 24 267 620.

20: Kersgard CM, Hickey PW. Adult malaria chemoprophylaxis prescribing patterns
in the military health system from 2007-2011. Am J Trop Med Hyg. 2013
Aug;89(2) : 317-25. doi: 10.4269/ajtmh.13-0013. PubMed PMID: 23 817 331; PubMed
Central PMCID: PMC3741255.

21: Nevin RL. Mass administration of the antimalarial drug mefloquine to


Guantnamo detainees: a critical analysis. Trop Med Int Health. 2012
Oct;17(10) : 1281-8. doi: 10.1111/j.1365-3156.2012.03063.x. PubMed PMID: 22 882 560.

46/72
Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

22: Keene DD, Tong JL, Roughton S, Fadden SJ. Anti-malarial chemoprophylaxis
following evacuation from Afghanistan. J R Army Med Corps. 2012 Mar;158(1) : 38-40;
discussion 40. PubMed PMID: 22 545 372.

23: Fall B, Diawara S, Sow K, Baret E, Diatta B, Fall KB, Mbaye PS, Fall F, Dim
Y, Rogier C, Wade B, Bercion R, Pradines B. Ex vivo susceptibility of Plasmodium
falciparum isolates from Dakar, Senegal, to seven standard anti-malarial drugs.
Malar J. 2011 Oct 20;10:310. doi: 10.1186/1475-2875-10-310. PubMed PMID:
22 014 157; PubMed Central PMCID: PMC3210113.

24: El-Bahnasawy MM, Dabbous HKh, Morsy TA. Imported malaria as a threat to
Egypt. J Egypt Soc Parasitol. 2010 Dec;40(3) : 773-88. PubMed PMID: 21 268 544.

25: Peterson AL, Seegmiller RA, Schindler LS. Severe neuropsychiatric reaction in
a deployed military member after prophylactic mefloquine. Case Rep Psychiatry.
2011;2011:350417. doi: 10.1155/2011/350 417. PubMed PMID: 22 937 403; PubMed Central
PMCID: PMC3420400.

26: El Jaoudi R, Benziane H, Khabbal Y, Elomri N, Lamsaouri J, Cherrah Y.


[Long-term malaria prophylaxis with mefloquine: a study of adverse drug
reactions]. Therapie. 2010 Sep-Oct;65(5) : 439-45. doi: 10.2515/therapie/2010049.
French. PubMed PMID: 21 144 479.

27: Whitman TJ, Coyne PE, Magill AJ, Blazes DL, Green MD, Milhous WK, Burgess TH,
Freilich D, Tasker SA, Azar RG, Endy TP, Clagett CD, Deye GA, Shanks GD, Martin
GJ. An outbreak of Plasmodium falciparum malaria in U.S. Marines deployed to
Liberia. Am J Trop Med Hyg. 2010 Aug;83(2) : 258-65. doi:
10.4269/ajtmh.2010.09-0774. PubMed PMID: 20 682 864; PubMed Central PMCID:
PMC2911167.

28: Nevin RL. Mefloquine prescriptions in the presence of contraindications:


prevalence among US military personnel deployed to Afghanistan, 2007.
Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010 Feb;19(2) : 206-10. doi: 10.1002/pds.1879. PubMed
PMID: 19 998 269.

29: Nasveld PE, Edstein MD, Reid M, Brennan L, Harris IE, Kitchener SJ, Leggat
PA, Pickford P, Kerr C, Ohrt C, Prescott W; Tafenoquine Study Team.. Randomized,
double-blind study of the safety, tolerability, and efficacy of tafenoquine
versus mefloquine for malaria prophylaxis in nonimmune subjects. Antimicrob
Agents Chemother. 2010 Feb;54(2) : 792-8. doi: 10.1128/AAC.00354-09. PubMed PMID:
19 995 933; PubMed Central PMCID: PMC2812156.

30: Andersson H, Askling HH, Falck B, Rombo L. Well-tolerated chemoprophylaxis


uniformly prevented Swedish soldiers from Plasmodium falciparum malaria in
Liberia, 2004-2006. Mil Med. 2008 Dec;173(12) : 1194-8. PubMed PMID: 19 149 338.

47/72
Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

31: Touze JE, Debonne JM, Boutin JP. [Current situation and future perspectives
for malaria prophylaxis among travellers and military personnel]. Bull Acad Natl
Med. 2007 Oct;191(7) : 1293-302; discussion 1302-3. Review. French. PubMed PMID:
18447051.

32: Zaher T, Ahmadi M, Ibrahim A, El-Bahnasawy M, Gouda H, Shahat SA. Malaria in


Egypt, Saudi Arabia and Yemen: a clinical pilot study. J Egypt Soc Parasitol.
2007 Dec;37(3) : 969-76. PubMed PMID: 18 383 796.

33: Nevin RL, Pietrusiak PP, Caci JB. Prevalence of contraindications to


mefloquine use among USA military personnel deployed to Afghanistan. Malar J.
2008 Feb 11;7:30. doi: 10.1186/1475-2875-7-30. PubMed PMID: 18 267 019; PubMed
Central PMCID: PMC2259366.

34: Maguire JD, Llewellyn DM. Relapsing vivax malaria after 6 months of daily
atovaquone/proguanil in Afghanistan: the case for expanded use of primaquine as a
causal prophylactic. J Travel Med. 2007 Nov-Dec;14(6) : 411-4. PubMed PMID:
17995538.

35: Fujii T, Kaku K, Jelinek T, Kimura M. Malaria and mefloquine prophylaxis use
among Japan Ground Self-Defense Force personnel deployed in East Timor. J Travel
Med. 2007 Jul-Aug;14(4) : 226-32. PubMed PMID: 17 617 844.

36: Moudden MK, Boukhira A, Zyani M, Boughalem M, Hda A. [Severe imported


malaria: the experience of the Avicenna military hospital of Marrakech]. Sante.
2006 Oct-Dec;16(4) : 259-62. French. PubMed PMID: 17 446 159.

37: Croft AM. A lesson learnt: the rise and fall of Lariam and Halfan. J R Soc
Med. 2007 Apr;100(4) : 170-4. Review. PubMed PMID: 17 404 338; PubMed Central PMCID:
PMC1847738.

38: Charles BG, Blomgren A, Nasveld PE, Kitchener SJ, Jensen A, Gregory RM,
Robertson B, Harris IE, Reid MP, Edstein MD. Population pharmacokinetics of
mefloquine in military personnel for prophylaxis against malaria infection during
field deployment. Eur J Clin Pharmacol. 2007 Mar;63(3) : 271-8. PubMed PMID:
17216435.

39: Moudden MK, Boukhira A, Zyani M, Boughalem M, Hda A. [Severe imported


malaria. The experience of the military hospital of Marrakech]. Ann Biol Clin
(Paris). 2006 Sep-Oct;64(5) : 501-5. French. PubMed PMID: 17 040 884.

40: Rafiev KhK, Chaly VF, Abdullaeva ZIa. [Improvement of epidemiological


surveillance of malaria among frontier guards in Tadjukistan]. Med Parazitol
(Mosk). 2006 Apr-Jun;(2) : 42-5. Russian. PubMed PMID: 16 813 251.

41: Kitchen LW, Vaughn DW, Skillman DR. Role of US military research programs in
the development of US Food and Drug Administration--approved antimalarial drugs.

48/72
Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

Clin Infect Dis. 2006 Jul 1;43(1) : 67-71. Review. PubMed PMID: 16 758 420.

42: Wells TS, Smith TC, Smith B, Wang LZ, Hansen CJ, Reed RJ, Goldfinger WE,
Corbeil TE, Spooner CN, Ryan MA. Mefloquine use and hospitalizations among US
service members, 2002-2004. Am J Trop Med Hyg. 2006 May;74(5) : 744-9. PubMed PMID:
16687673.

43: Milhous W. Development of new drugs for chemoprophylaxis of malaria. Bull Soc
Pathol Exot. 2001 Jul;94(2 Pt 2) : 149-51. PubMed PMID: 16 579 068.

44: Sonmez A, Harlak A, Kilic S, Polat Z, Hayat L, Keskin O, Dogru T, Yilmaz MI,
Acikel CH, Kocar IH. The efficacy and tolerability of doxycycline and mefloquine
in malaria prophylaxis of the ISAF troops in Afghanistan. J Infect. 2005
Oct;51(3) : 253-8. PubMed PMID: 16 230 223.

45: Dao NV, Quoc NP, Ngoa ND, Thuy le T, The ND, Dai B, Binh VQ, Rieckmann KH,
Edstein MD. Fatty food does not alter blood mefloquine concentrations in the
treatment of falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2005
Dec;99(12) : 927-31. PubMed PMID: 16 143 357.

46: Kitchener SJ, Nasveld PE, Gregory RM, Edstein MD. Mefloquine and doxycycline
malaria prophylaxis in Australian soldiers in East Timor. Med J Aust. 2005 Feb
21;182(4) : 168-71. PubMed PMID: 15 720 172.

47: Tuck JJ, Green AD, Roberts KI. A malaria outbreak following a British
military deployment to Sierra Leone. J Infect. 2005 Feb;50(2) : 171-2. PubMed PMID:
15667923.

48: Picot S, Brega S, Grme P, Velut G, de Monbrison F, Cheminel V, Peyron F.


Absence of nucleotide polymorphism in a Plasmodium vivax multidrug resistance
gene after failure of mefloquine prophylaxis in French Guyana. Trans R Soc Trop
Med Hyg. 2005 Mar;99(3) : 234-7. PubMed PMID: 15 653 127.

49: Burton B. Australian army faces legal action over mefloquine. BMJ. 2004 Nov
6;329(7474) : 1062. PubMed PMID: 15 528 599; PubMed Central PMCID: PMC526142.

50: Ollivier L, Tifratene K, Josse R, Keundjian A, Boutin JP. The relationship


between body weight and tolerance to mefloquine prophylaxis in non-immune adults:
results of a questionnaire-based study. Ann Trop Med Parasitol. 2004
Sep;98(6) : 639-41. PubMed PMID: 15 324 471.

51: Cayley WE Jr. Mefloquine for preventing malaria in nonimmune adult travelers.
Am Fam Physician. 2004 Feb 1;69(3) : 521-2. Review. PubMed PMID: 14 971 832.

52: Lessells R, Jones ME, Welsby PD. A malaria outbreak following a British
military deployment to Sierra Leone. J Infect. 2004 Feb;48(2) : 209-10. PubMed
PMID: 14 720 499.

49/72
Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

53: Chambers JA. Military aviators, special operations forces, and causal malaria
prophylaxis. Mil Med. 2003 Dec;168(12) : 1001-6. Review. PubMed PMID: 14 719 625.

54: Hussain SM, Rahman MM, Ahmed Z, Siddique MM. The recent malaria situation in
Chittagong, Bangladesh. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2003;34 Suppl
2:1-5. PubMed PMID: 19 238 662.

55: Kitchener S. Epidemiology of malaria from East Timor among Australian Defence
Force personnel. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2002 Jul-Aug;96(4) : 376-7. PubMed PMID:
12497972.

56: Peragallo MS, Croft AM, Kitchener SJ. Malaria during a multinational military
deployment: the comparative experience of the Italian, British and Australian
Armed Forces in East Timor. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2002 Sep-Oct;96(5) : 481-2.
PubMed PMID: 12 474 471.

57: Ohrt C, Purnomo, Sutamihardja MA, Tang D, Kain KC. Impact of microscopy error
on estimates of protective efficacy in malaria-prevention trials. J Infect Dis.
2002 Aug 15;186(4) : 540-6. PubMed PMID: 12 195 382.

58: Coker WJ. Malaria remains a military medical problem--MJ World. Published in
Vol 147, Number 3, October 2001. J R Army Med Corps. 2002 Mar;148(1) : 101-2;
author reply 102. PubMed PMID: 12 024 882.

59: Silveira FT, Ishikawa EA, De Souza AA, Lainson R. An outbreak of cutaneous
leishmaniasis among soldiers in Belm, Par State, Brazil, caused by Leishmania
(Viannia) lindenbergi n. sp. A new leishmanial parasite of man in the Amazon
region. Parasite. 2002 Mar;9(1) : 43-50. PubMed PMID: 11 938 695.

60: World MJ. Malaria remains a military medical problem. J R Army Med Corps.
2001 Oct;147(3) : 274-80. PubMed PMID: 11 766 209.

61: Fall IS, Ba-Fall KM, Gning SB, N'doye S, Diop I, Wade B. [Malaria prevention
in the army: experience in senegal]. Med Trop (Mars). 2001;61(1) : 83-6. Review.
French. PubMed PMID: 11 584 663.

62: Touze JE, Paule P, Baudon D, Boutin JP. Malaria prophylaxis in the French
armed forces: evolution of concepts. Med Trop (Mars). 2001;61(1) : 79-82. Review.
PubMed PMID: 11 584 662.

63: Buma AH, van Thiel P. Experiences with malaria chemoprophylaxis in Dutch
troops. Med Trop (Mars). 2001;61(1) : 77-8. Review. PubMed PMID: 11 584 661.

64: Croft AM, Geary KG. The malaria threat. Med Trop (Mars). 2001;61(1) : 63-6.
Review. PubMed PMID: 11 584 659.

50/72
Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

65: Peragallo MS. The Italian army standpoint on malaria chemoprophylaxis. Med
Trop (Mars). 2001;61(1) : 59-62. Review. PubMed PMID: 11 584 658.

66: Edstein MD, Walsh DS, Eamsila C, Sasiprapha T, Nasveld PE, Kitchener S,
Rieckmann KH. Malaria prophylaxis/radical cure: recent experiences of the
Australian Defence Force. Med Trop (Mars). 2001;61(1) : 56-8. Review. PubMed PMID:
11584657.

67: Baudon D, Michel R, Meynard JB, Keundjian A, Boutin JP. [Antimalarial


chemoprophylaxis in the French army: development from 1986 to 2001]. Med Trop
(Mars). 2001;61(1) : 51-5. Review. French. PubMed PMID: 11 584 656.

68: Milhous WK. Development of new drugs for chemoprophylaxis of malaria. Med
Trop (Mars). 2001;61(1) : 48-50. Review. PubMed PMID: 11 584 654.

69: Schwartz E, Paul F, Pener H, Almog S, Rotenberg M, Golenser J. Malaria


antibodies and mefloquine levels among United Nations troops in Angola. J Travel
Med. 2001 May-Jun;8(3) : 113-6. PubMed PMID: 11 468 111.

70: Sanchez JL, Bendet I, Grogl M, Lima JB, Pang LW, Guimaraes MF, Guedes CM,
Milhous WK, Green MD, Todd GD. Malaria in Brazilian military personnel deployed
to Angola. J Travel Med. 2000 Sep-Oct;7(5) : 275-82. PubMed PMID: 11 231 212.

71: Croft AM, Garner P. Mefloquine for preventing malaria in non-immune adult
travellers. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(3) : CD000138. Review. Update in:
Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4) : CD000138. PubMed PMID: 10 908 460.

72: de Vries M, Soetekouw PM, Van Der Meer JW, Bleijenberg G. Fatigue in Cambodia
veterans. QJM. 2000 May;93(5) : 283-9. PubMed PMID: 10 825 404.

73: Trouiller P, Rey JL, Bouscharain P. [Pharmaceutical development concerning


diseases predominating in tropical regions: the concept of indigent drugs]. Ann
Pharm Fr. 2000 Jan;58(1) : 43-6. Review. French. PubMed PMID: 10 669 812.

74: Peragallo MS, Sabatinelli G, Sarnicola G. Compliance and tolerability of


mefloquine and chloroquine plus proguanil for long-term malaria chemoprophylaxis
in groups at particular risk (the military). Trans R Soc Trop Med Hyg. 1999
Jan-Feb;93(1) : 73-7. PubMed PMID: 10 492 796.

75: Miller SA, Bergman BP, Croft AM. Epidemiology of malaria in the British Army
from 1982-1996. J R Army Med Corps. 1999 Feb;145(1) : 20-2. PubMed PMID: 10 216 843.

76: Weina PJ. From atabrine in World War II to mefloquine in Somalia: the role of
education in preventive medicine. Mil Med. 1998 Sep;163(9) : 635-9. PubMed PMID:
9753993.

77: Bwire R, Slootman EJ, Verhave JP, Bruins J, Docters van Leeuwen WM. Malaria

51/72
Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

anticircumsporozoite antibodies in Dutch soldiers returning from sub-Saharan


Africa. Trop Med Int Health. 1998 Jan;3(1) : 66-9. PubMed PMID: 9 484 972.

78: Todd GD, Hopperus Buma AP, Green MD, Jaspers CA, Lobel HO. Comparison of
whole blood and serum levels of mefloquine and its carboxylic acid metabolite. Am
J Trop Med Hyg. 1997 Oct;57(4) : 399-402. PubMed PMID: 9 347 952.

79: Smoak BL, Writer JV, Keep LW, Cowan J, Chantelois JL. The effects of
inadvertent exposure of mefloquine chemoprophylaxis on pregnancy outcomes and
infants of US Army servicewomen. J Infect Dis. 1997 Sep;176(3) : 831-3. PubMed
PMID: 9 291 347.

80: Conrad KA, Kiser WR. Response to doxycycline vs. mefloquine. Mil Med. 1997
Jun;162(6) : iii. PubMed PMID: 9 183 154.

81: Peragallo MS, Sabatinelli G, Majori G, Cal G, Sarnicola G. Prevention and


morbidity of malaria in non-immune subjects; a case-control study among Italian
troops in Somalia and Mozambique, 1992-1994. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1997
May-Jun;91(3) : 343-6. PubMed PMID: 9 231 213.

82: Bohnker BK. Doxycycline vs mefloquine. Mil Med. 1997 Apr;162(4) : i, iv. PubMed
PMID: 9 110 542.

83: Croft AM, Clayton TC, World MJ. Side effects of mefloquine prophylaxis for
malaria: an independent randomized controlled trial. Trans R Soc Trop Med Hyg.
1997 Mar-Apr;91(2) : 199-203. PubMed PMID: 9 196 769.

84: Smoak BL, DeFraites RF, Magill AJ, Kain KC, Wellde BT. Plasmodium vivax
infections in U.S. Army troops: failure of primaquine to prevent relapse in
studies from Somalia. Am J Trop Med Hyg. 1997 Feb;56(2) : 231-4. PubMed PMID:
9080885.

85: Longuet C, Ramiliarisoa O, Thor R, Bouchaud O, Basco LK, Doury JC, Le Bras J.
[Drug sensitivity of falciparum malaria imported into France in 1995]. Bull Soc
Pathol Exot. 1997;90(4) : 253-6. French. PubMed PMID: 9 479 463.

86: Conrad KA, Kiser WR. Doxycycline vs. mefloquine. Mil Med. 1997
Jan;162(1) : viii. PubMed PMID: 9 002 694.

87: Shamiss A, Atar E, Zohar L, Cain Y. Mefloquine versus doxycycline for malaria
prophylaxis in intermittent exposure of Israeli Air Force aircrew in Rwanda.
Aviat Space Environ Med. 1996 Sep;67(9) : 872-3. PubMed PMID: 9 025 805.

88: Trouiller P. [Research and pharmaceutical development on the subject of


communicable diseases in the intertropical region]. Sante. 1996
Sep-Oct;6(5) : 299-307. French. PubMed PMID: 8 998 593.

52/72
Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

89: Jaspers CA, Hopperus Buma AP, van Thiel PP, van Hulst RA, Kager PA. Tolerance
of mefloquine chemoprophylaxis in Dutch military personnel. Am J Trop Med Hyg.
1996 Aug;55(2) : 230-4. PubMed PMID: 8 780 466.

90: Hopperus Buma AP, van Thiel PP, Lobel HO, Ohrt C, van Ameijden EJ, Veltink
RL, Tendeloo DC, van Gool T, Green MD, Todd GD, Kyle DE, Kager PA. Long-term
malaria chemoprophylaxis with mefloquine in Dutch marines in Cambodia. J Infect
Dis. 1996 Jun;173(6) : 1506-9. PubMed PMID: 8 648 231.

91: Croft AM, World MJ. Neuropsychiatric reactions with mefloquine


chemoprophylaxis. Lancet. 1996 Feb 3;347(8997) : 326. PubMed PMID: 8 569 381.

92: Cal G. The Italian Army Medical Corps in the United Nations "peace-keeping"
operations: Somalia and Mozambique, December 1992-December 1994. Med Trop (Mars).
1996;56(4) : 400-3. PubMed PMID: 9 112 621.

93: Wallace MR, Sharp TW, Smoak B, Iriye C, Rozmajzl P, Thornton SA, Batchelor R,
Magill AJ, Lobel HO, Longer CF, Burans JP. Malaria among United States troops in
Somalia. Am J Med. 1996 Jan;100(1) : 49-55. PubMed PMID: 8 579 087.

94: Shanks GD, Roessler P, Edstein MD, Rieckmann KH. Doxycycline for malaria
prophylaxis in Australian soldiers deployed to United Nations missions in Somalia
and Cambodia. Mil Med. 1995 Sep;160(9) : 443-5. PubMed PMID: 7 478 027.

95: Peragallo MS, Sabatinelli G, Majori G, Cal G, Sarnicola G. Prevention of


malaria among Italian troops in Somalia and Mozambique (1993-1994). Trans R Soc
Trop Med Hyg. 1995 May-Jun;89(3) : 302. PubMed PMID: 7 660 442.

96: Shanks GD, Barnett A, Edstein MD, Rieckmann KH. Effectiveness of doxycycline
combined with primaquine for malaria prophylaxis. Med J Aust. 1995 Mar
20;162(6) : 306-7, 309-10. PubMed PMID: 7 715 493.

97: Miller JH, Byers M, Whiteoak R, Warrell DA. Imported falciparum malaria in
British troops returning from Kenya. J R Army Med Corps. 1994 Oct;140(3) : 119-23.
PubMed PMID: 8 822 063.

98: Jones R, Kunsman G, Levine B, Smith M, Stahl C. Mefloquine distribution in


postmortem cases. Forensic Sci Int. 1994 Sep 6;68(1) : 29-32. PubMed PMID: 7 959 478.

99: Newton JA Jr, Schnepf GA, Wallace MR, Lobel HO, Kennedy CA, Oldfield EC 3rd.
Malaria in US Marines returning from Somalia. JAMA. 1994 Aug 3;272(5) : 397-9.
PubMed PMID: 8 028 173.

100: Shanks GD. 1993 Sir Henry Wellcome Medal and Prize recipient. The rise and
fall of mefloquine as an antimalarial drug in South East Asia. Mil Med. 1994
Apr;159(4) : 275-81. PubMed PMID: 20 058 419.

53/72
Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

101: Eamsila C, Singharaj P, Yooyen P, Chatnugrob P, Nopavong Na Ayuthya A,


Webster HK, Lasserre R, Mittelholzer ML, Strchler D. Prevention of Plasmodium
falciparum malaria by Fansimef and Lariam in the northeastern part of Thailand.
Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1993 Dec;24(4) : 672-6. PubMed PMID:
7939938.

102: Magill AJ, Smoak BL. Failure of mefloquine chemoprophylaxis for malaria in
Somalia. N Engl J Med. 1993 Oct 14;329(16) : 1206. PubMed PMID: 8 377 800.

103: Boudreau E, Schuster B, Sanchez J, Novakowski W, Johnson R, Redmond D,


Hanson R, Dausel L. Tolerability of prophylactic Lariam regimens. Trop Med
Parasitol. 1993 Sep;44(3) : 257-65. PubMed PMID: 8 256 107.

104: Snchez JL, DeFraites RF, Sharp TW, Hanson RK. Mefloquine or doxycycline
prophylaxis in US troops in Somalia. Lancet. 1993 Apr 17;341(8851) : 1021-2. PubMed
PMID: 8 096 898.

105: Rieckmann KH, Yeo AE, Davis DR, Hutton DC, Wheatley PF, Simpson R. Recent
military experience with malaria chemoprophylaxis. Med J Aust. 1993 Apr
5;158(7) : 446-9. PubMed PMID: 8 469 191.

106: Gullahorn GM, Bohman HR, Wallace MR. Anaesthesia emergence delirium after
mefloquine prophylaxis. Lancet. 1993 Mar 6;341(8845) : 632. PubMed PMID: 8 094 856.

107: Suriyamongkol V, Timsaad S, Shanks GD. Mefloquine chemoprophylaxis of


soldiers on the Thai-Cambodian border. Southeast Asian J Trop Med Public Health.
1991 Dec;22(4) : 515-8. PubMed PMID: 1 820 636.

108: Shanks GD, Watt G, Edstein MD, Webster HK, Suriyamongkol V, Watanasook C,
Panpunnung S, Kowinwiphat W. Halofantrine for the treatment of mefloquine
chemoprophylaxis failures in Plasmodium falciparum infections. Am J Trop Med Hyg.
1991 Oct;45(4) : 488-91. PubMed PMID: 1 951 857.

109: Arthur JD, Echeverria P, Shanks GD, Karwacki J, Bodhidatta L, Brown JE. A
comparative study of gastrointestinal infections in United States soldiers
receiving doxycycline or mefloquine for malaria prophylaxis. Am J Trop Med Hyg.
1990 Dec;43(6) : 608-13. PubMed PMID: 2 267 964.

110: Arthur JD, Shanks GD, Echeverria P. Mefloquine prophylaxis. Lancet. 1990 Apr
21;335(8695) : 972. PubMed PMID: 1 970 042.

111: Shanks GD, Karwacki JJ, Singharaj P. Malaria prophylaxis during military
operations in Thailand. Mil Med. 1989 Oct;154(10) : 500-2. Review. PubMed PMID:
2515474.

112: Reams GG. Review of malaria prophylactic drugs for performance effects in
naval aviators. Aviat Space Environ Med. 1989 Jul;60(7 Pt 2) : A77-9. Review.

54/72
Rapport du Groupe de travail du mdecin gnral sur la mfloquine

PubMed PMID: 2 673 202.

113: Myint Lwin, Kyaw Win, Ye Htut, Ye Thwe, Tin Thein Lwin, Khin Win. The use of
immunofluorescence to evaluate the efficacy of malarial chemoprophylaxis. Trans R
Soc Trop Med Hyg. 1987;81(6) : 896-8. PubMed PMID: 3 332 506.

55/72
Annexe 2. Chapitre 5, tableaux

Tableau 1 Description et valuation de la qualit des tudes incluses dans lvaluation de lutilisation de la mfloquine en tant
que chimioprophylaxie du paludisme par rapport la doxycycline ou lAP
Description Taille de Rsum Conclusions Forces, limites et valuation de
lchantillon la qualit
Eick-Cost et coll. Mfloquine - Pour la plupart des RNP (y compris le Le risque global de RNP Forces :
2016. tude de 36 538 suicide et lidation suicidaire), les dans lanne suivant
cohorte rtrospective doxycycline - estimations des taux ajusts chez les sujets lutilisation de la Une trs grande cohorte de
(personnel militaire 318 421 recevant la mfloquine ntaient pas mfloquine est similaire personnel militaire augmente la
amricain 2008- AP - significativement diffrentes des celui des comparateurs probabilit statistique de dtecter
2013). 12 881 estimations des comparateurs (doxycycline (doxycycline et AP). les diffrences.
ou AP).
Donnes extraites des En ce qui concerne les tude base sur des diagnostics
bases de donnes Lorsquil y avait des diffrences, au moins diffrences au niveau de cliniquement pertinents.
militaires pour la comparaison de la mfloquine et de RNP particuliers, la
amricaines. la doxycycline, les taux ajusts taient le mfloquine tait Limites :
plus souvent relativement infrieurs dans gnralement associe
Les rsultats taient la cohorte mfloquine. Par exemple, alors des taux plus faibles que la Possibilit de sous-
les rsultats que le RTI pour lanxit tait doxycycline et des taux dnombrement (des RNP).
neuropsychiatriques significativement lev pour la mfloquine plus levs que lAP.
(RNP). Les analyses en comparaison avec la doxycycline (1,12; Incertitude quant savoir si le
utilisent le modle de IC 95 % = 1,01-1,24) chez les personnes personnel a utilis la CPP.
rgression de Poisson dployes, il tait plus faible chez le
avec ajustement : le personnel non dploy pour les troubles Possibilit derreur de codage des
dnominateur tait le dadaptation, linsomnie, les troubles donnes.
nombre de anxieux, les troubles dpressifs, les vertiges
personnes-annes et lSSPT. Par rapport lAP, les personnes Possibilit de confusion
accumules au cours recevant de la mfloquine avaient un RTI rsiduelle.
de chaque priode de relativement lev pour les acouphnes et,
risque. Les donnes parmi la cohorte non dploye, pour lSSPT tude non randomise et non
sont exprimes selon (RTI = 1,83; IC 95 % = 1,07-3,14). laveugle.
le ratio des taux
dincidence (RTI). Un Chez les personnes ayant des antcdents Les cliniciens avaient accs aux
RTI de 1 suggre des de RNP, ltude na pas identifi de risque dossiers, il pourrait donc y avoir
taux quivalents pour statistiquement significatif de diagnostic eu, par exemple, un biais
les rsultats dintrt, ultrieur de la mme affection chez les dattribution de RNP chez les
alors quun RTI sujets du groupe mfloquine par rapport personnes recevant certains
significativement aux sujets du groupe doxycycline. agents.
infrieur ou suprieur
1 suggre des Diffrents taux de base de RNP
risques relatifs selon les cohortes (biais possible
infrieurs et quant au risque initial de RNP).
suprieurs,
respectivement. Niveau global de la preuve :
niveau de preuve trs faible
Inclus des groupes (risque de biais)
dploys et non
dploys.

Suivi dun an (aprs


cessation de la
chimioprophylaxie du
paludisme [CPP]).
Tuck et coll. 2016. Mfloquine - 13 Aucune diffrente dans les taux auto- Dans cette petite tude de Forces : Exprience rcente chez
tude de cohorte doxycycline - dclars deffets indsirables entre les cohorte, la mfloquine a une population militaire
rtrospective 20 schmas de CPP (plage : 23,1 %-28 %). t aussi bien tolre que dploye.
(personnel militaire AP - les comparateurs, avec de
du Royaume-Uni 118 Les taux dobservance auto-dclars taient meilleurs taux Taux levs dobservance auto-
dploy en Sierra plus levs pour la mfloquine (100 %); les dobservance auto- dclare.
Leone en 2014-2015). taux taient de 79 % pour lAP et de 75 % dclars.
pour la doxycycline. Limites :
Enqute dauto-
valuation base sur Aucun RNP significatif na t signal. Taux de rponse faible.
un questionnaire sur
la tolrabilit de la Petite taille dchantillon; faible
CPP. capacit dtecter les
diffrences.
337 personnes taient
admissibles, et 151 Gnralisabilit.
(46,3 %) ont rpondu
au questionnaire. tude non randomise et non
laveugle.

Dclaration volontaire.

57/72
valuation globale : niveau de
preuve trs faible (risque de biais
important, risque de manque de
prcision important)
Terrell et coll. 2015. Mfloquine - Les effets indsirables auto-dclars taient Par rapport la Forces :
tude de cohorte 938 frquents, bien quils naient gnralement doxycycline, le personnel
(personnel militaire doxycycline - pas eu dincidence sur les fonctions du groupe mfloquine tait Exprience rcente chez une
du Royaume-Uni 752 professionnelles. moins port sinterroger population militaire dploye.
dploy au Kenya en AP - sur sa capacit dexercer
2012 et 2014). 122 Prs de deux fois plus de rpondants ont ses fonctions. Taux levs dobservance auto-
indiqu quils pensaient que la doxycycline dclare.
Enqute dauto- entravait leurs fonctions professionnelles
valuation base sur par rapport ceux qui recevaient de la Limites :
un questionnaire sur mfloquine (22,2 % contre 12,6 %).
la tolrabilit de la Taux de rponse faible.
CPP (mfloquine Il y avait un degr lev dobservance de la
contre doxycycline). CPP dans les deux groupes (> 90 %). Gnralisabilit.
Lenqute a t
effectue alors que le tude non randomise et non
personnel revenait laveugle.
dun exercice
dentranement. Dclaration volontaire.
Faible taux de
rponse. valuation globale : niveau de
preuve trs faible (risque de biais
Laccent tait mis sur important, risque de manque de
limpact de la CPP sur prcision)
les fonctions de
travail.
Saunders et coll. Mfloquine - Les effets indsirables auto-dclars taient Alors que les taux deffets Forces :
2015. tude de 596 courants (environ 33 %) chez le personnel indsirables taient
cohorte rtrospective doxycycline - qui avait reu de la mfloquine ou de la similaires pour la Population militaire dploye.
(personnel militaire 2011 doxycycline. Pour la mfloquine, les effets mfloquine et la
amricain revenant AP - indsirables le plus frquemment dclars doxycycline, limpact des Taux de rponse lev.
dAfghanistan Fort 78 taient des RNP, par exemple des rves effets indsirables (indiqu
Drum de 2006 dapparence relle, alors que pour la par la cessation du Limites :
2007). doxycycline, il sagissait deffets GI, par traitement) tait plus lev
exemple, des nauses et de la diarrhe. pour la doxycycline. tude non randomise et non
laveugle.

58/72
Enqute dauto- Le taux de cessation auto-dclar d un
valuation base sur effet indsirable potentiellement associ La mfloquine tait gnralement
un questionnaire sur tait plus lev pour la doxycycline (10 %) utilise comme traitement de
la tolrabilit de la que pour la mfloquine (4 %). deuxime intention, cest--dire
CPP (principalement par ceux qui avaient reu de la
mfloquine contre Le taux dobservance auto-dclar tait doxycycline auparavant (biais).
doxycycline). Les plus faible pour la doxycycline (60 %) que
questionnaires ont pour la mfloquine (80 %). Gnralisabilit.
t remis pendant
lexamen mdical de Dclaration volontaire.
redploiement.
valuation globale : niveau de
Le taux de rponse preuve trs faible (risque de biais
tait denviron 90 % important, risque de manque de
(2 351/2 601) et la prcision)
grande majorit des
rpondants (> 90 %)
navait jamais reu de
chimioprophylaxie
auparavant.
Andersson et coll. Mfloquine - Les effets indsirables auto-dclars taient Les taux deffets Forces :
2008. tude de 488 relativement plus frquents pour la indsirables autodclars
cohorte rtrospective AP - mfloquine que lAP. Par exemple, 57 % des taient plus frquents pour Population militaire dploye.
(personnel militaire 121 sujets du groupe mfloquine ont dclar au la mfloquine que lAP.
sudois revenant du moins un vnement indsirable (il Cependant, limpact sur les Taux de rponse lev.
Libria en Sude de sagissait le plus souvent de cauchemars et tches de travail tait plus
2004 2006). de troubles du sommeil) comparativement frquent pour lAP lorsquil Taux levs dobservance auto-
Enqute dauto- 34 % pour le groupe AP (le plus souvent y avait une diffrence. dclare.
valuation base sur des perturbations du sommeil, puis des
un questionnaire sur douleurs lestomac). Limites :
la tolrabilit de la
CPP (mfloquine 2 % des personnes du groupe mfloquine et tude non randomise et non
contre AP). Les 6 % des personnes du groupe AP ont laveugle.
questionnaires ont signal des rpercussions potentiellement
t remis pendant associes sur les activits de travail. Dclaration volontaire.
lexamen mdical de
redploiement. Parmi ceux qui prenaient de la mfloquine, Les estimations ne sont pas
79 % ont dclar quils en reprendraient, ajustes en fonction du manque
7 % quils nen reprendraient pas, 13 % de contemporanit, par exemple,

59/72
Taux de rponse quils en reprendraient peut-tre et 1 % lAP na t utilis que dans les
> 80 %. Taux quils ne savaient pas. Dans le groupe dernires rotations.
dobservance levs atovaquone/proguanil, les chiffres
aux schmas de CPP correspondants taient respectivement de Petite taille de lchantillon.
(> 90 %). Aucun 93 %, 1 %, 4 % et 1 %.
soldat na dclar Gnralisabilit.
avoir arrt la CPP. Aucun vnement indsirable associ
grave, dfini comme ncessitant une valuation globale : niveau de
hospitalisation ou un traitement mdical, preuve trs faible (risque de biais
na t enregistr. important, risque de manque de
prcision)
Aucune association na t trouve entre
lutilisation de la mfloquine et lvacuation
mdicale en raison dun RNP.
Sonmez et coll. Mfloquine - Les effets indsirables auto-dclars taient La mfloquine tait Forces :
2005. tude de 226 signals plus frquemment chez le associe un taux deffets
cohorte (personnel doxycycline - personnel prenant de la doxycycline (59 %) indsirables potentiels Population militaire dploye.
militaire turc dploy 506 que de la mfloquine (41,2 %). Les effets auto-dclars plus faible
en Afghanistan en indsirables GI potentiellement associs que la doxycycline. La Taux levs dobservance auto-
2002). ont t plus frquemment rapports dans la doxycycline tait associe dclars.
Enqute dauto- cohorte doxycycline, tout comme les RNP ( un plus haut taux de
valuation base sur la semaine 2, mais pas la semaine 6). cessation de la CPP. Limites :
un questionnaire sur
la tolrabilit de la Parmi les soldats qui nont pas pris la CPP, tude non randomise et non
CPP (mfloquine 27,6 % dans le groupe doxycycline laveugle.
contre doxycycline) comparativement 11,4 % dans le groupe
Traitement mfloquine lont fait en raison deffets La doxycycline et la mfloquine
administr pendant le indsirables (auto-dclars) potentiels. nont pas t utilises pendant la
dploiement. mme priode.
Taux dobservance auto-dclar lev pour
Taux de rponse de les deux mdicaments (environ 80 % pour Taux de rponse relativement
52 % (734/1400). les deux). faible (environ 50 %).

Aucun effet indsirable grave Dclaration volontaire.


potentiellement associ na t dclar.
Gnralisabilit.

Petite taille de lchantillon.

60/72
valuation globale : niveau de
preuve trs faible (risque de biais
important, risque de manque de
prcision, risque de caractre
indirect important)
Kitchener et coll. Mfloquine - La proportion de personnel ayant dclar La mfloquine tait Forces :
2005. tude de 1157 au moins un effet indsirable tait la mme associe au mme taux
cohorte rtrospective doxycycline - dans les deux groupes (environ 56 %). Les deffets indsirables Population militaire dploye.
(personnel militaire 388 effets indsirables les plus frquemment potentiels auto-dclars
australien dploy au dclars pour les deux mdicaments taient que la doxycycline et, Limites :
Timor oriental en les troubles du sommeil, les maux de tte, la compte tenu du
2001 et 2002). fatigue et les nauses. 94 % des rpondants consentement lutiliser tude non randomise et non
ayant utilis la mfloquine ont rpondu nouveau, elle pourrait tre laveugle.
Aprs 6 mois de quils le feraient nouveau, contre 89 % considre comme plus
dploiement, le des rpondants ayant reu la doxycycline. acceptable. Observance inconnue.
personnel recevait un
questionnaire et Dclaration volontaire.
passait une entrevue
structure Gnralisabilit.
(mfloquine contre
doxycycline). Problme de conception de
ltude, les donnes associes la
doxycycline nayant t dclares
quau cours de la deuxime partie
de ltude.

Petite taille de lchantillon.

valuation globale : niveau de


preuve trs faible (risque de biais
important, risque de manque de
prcision)
Ohrt et coll. 1997. Mfloquine - 68 La mfloquine et la doxycycline ont t La doxycycline tait Forces :
tude sur le terrain doxycycline - significativement mieux tolres que le associe un taux deffets
randomise, en 67 placebo (selon les effets indsirables indsirables (global) auto- Population militaire dploye.
double insu et placebo - 69 potentiels). La doxycycline tait associe dclars plus faible que la
contrle par placebo un nombre relativement plus important mfloquine. Randomis et laveugle.
sur la deffets indsirables potentiels que la
chimioprophylaxie du mfloquine.

61/72
paludisme (militaires Thrapie sous observation
indonsiens, 1994). Le taux dattaque global dans le groupe directe.
placebo tait lev, soit 77 % la fin de
Tolrabilit value ltude. Les deux agents de CPP taient trs Limites :
par lauto-dclaration efficaces.
des effets Dclaration volontaire.
indsirables, un
questionnaire dauto- Gnralisabilit.
dclaration et une
enqute approfondie Petite taille de lchantillon.
sur les personnes qui
ont abandonn le La confusion rsiduelle,
mdicament lexplication de la tolrabilit
(mfloquine contre rduite du placebo (les auteurs
doxycycline). supposent un effet protecteur de
la doxycycline contre dautres
pathognes, la possibilit que le
taux lev dattaque dans le
groupe placebo entrane une
confusion entre les effets associs
au paludisme et les effets
indsirables associs au placebo,
le suivi plus court du groupe
placebo, labsence dajustement
des estimations pour tenir
compte de la confusion
potentielle).

valuation globale : niveau de


preuve trs faible (risque de biais
important, risque de manque de
prcision)
Sanchez et coll. Mfloquine - La doxycycline tait associe une La mfloquine tait Forces :
1993. tude de 344 incidence plus leve de la photosensibilit associe un taux deffets
cohorte rtrospective Doxycycline - (21,2 % contre 5,2 %) et des EI gastro- indsirables auto-dclars Population militaire dploye.
(personnel militaire 52 intestinaux (34,6 % contre 12,8 %) auto- (global) plus faible que la
amricain en Somalie, dclars que la mfloquine. doxycycline. Taux dobservance auto-dclar
1992-1993). lev.

62/72
Enqute dauto- Les tourdissements taient plus Mme priode que le
valuation base sur frquemment associs la doxycycline dploiement canadien en
un questionnaire sur (19,2 % contre 10,5 %), mais il ny avait pas Somalie.
la tolrabilit de la de diffrence dans la prvalence auto-
CPP (mfloquine dclare des cauchemars ou des mauvais Limites :
contre doxycycline). rves (7,8 % dans les deux groupes).
Les questionnaires tude non randomise et non
ont t distribus Lobservance auto-dclare tait laveugle (biais).
avant le dploiement. suprieure pour la mfloquine que la
doxycycline (98 % par rapport 81 %). Petite taille de lchantillon.

Aucun effet indsirable ncessitant une Dclaration volontaire.


hospitalisation na t signal.
Gnralisabilit.

valuation globale : niveau de


preuve trs faible (risque de biais
important, risque de manque de
prcision)

63/72
Tableau 2 Rsum des rsultats, mfloquine (MQ) contre doxycycline (Doxy) et/ou atovaquone-proguanil (AP). valuation
base sur un examen qualitatif des rsultats globaux de ltude. Dans certains cas, un ou plusieurs rsultats spcifiques
pourraient avoir dvi de la tendance gnrale observe dans une tude. Par exemple, dans Eick-Cost et coll., les estimations
de taux pour la plupart des rsultats neuropsychiatriques associs la MQ taient similaires ou plus faibles que celles de la
Doxy, mais un seul rsultat, lanxit, tait relativement lev pour la MQ. Ce type de rsultat est indiqu par lajout dun *
au rsultat global de ltude. Les autres symboles signifient ce qui suit : >, MQ associe relativement moins deffets
indsirables que le comparateur; <, MQ associe relativement plus deffets indsirables que le comparateur; =, MQ et
comparateur associs des taux deffets indsirables similaires; les symboles peuvent tre combins lorsque plusieurs
rsultats sont pris en considration. **, il y avait relativement plus deffets indsirables neuropsychiatriques potentiellement
associs la mfloquine et relativement plus deffets indsirables GI potentiellement associs la doxycycline. S.O., sans objet,
car le comparateur nest pas inclus ou la comparaison nest pas faite. ***, MQ et doxy associs relativement moins deffets
indsirables auto-dclars que le placebo.

tude Population Innocuit : MQ Innocuit : MQ Tches Tches


contre Doxy contre AP professionnelles : professionnelles :
MQ contre Doxy MQ contre AP
Eick-Cost et coll. Militaires MQ Doxy* MQ AP S.O. S.O.
2016. amricains

Tuck et coll. 2016. Militaires du MQ = Doxy MQ = AP MQ > Doxy S.O.


Royaume-Uni

Terrell et coll. 2015. Militaires du MQ = Doxy** S.O. MQ > Doxy S.O.


Royaume-Uni

Saunders et coll. Militaires MQ = Doxy** S.O. MQ > Doxy S.O.


2015. amricains

Andersson et coll. Militaires S.O. MQ < AP S.O. MQ > AP


2008. sudois
Sonmez et coll. Militaires MQ > Doxy S.O. MQ > Doxy S.O.
2005. turques
Kitchener et coll. Militaires MQ = Doxy S.O. S.O. S.O.
2005. australiens

64/72
Ohrt et coll. 1997. Militaires MQ Doxy*** S.O. S.O. S.O.
indonsiens
Sanchez et coll. Militaires MQ > Doxy S.O. S.O. S.O.
1993. amricains

Annexe 3. Recommandations relatives lutilisation de la chimioprophylaxie lignes


directrices nationales, internationales et militaires choisies
Organisation ou Autorit Recommandations
pays (et rfrence)

lchelon international
Organisation Organisation mondiale de la Rgions o svit P. falciparum chloroquinorsistant : mfloquine, doxycycline
mondiale de la Sant. ou atovaquone-proguanil (AP). 16
Sant.
http://www.who.int/ith/chapters/it
hcountrylistFR.pdf?ua=1 Le processus dlaboration des recommandations nest pas dcrit.
(rfrence 4.3)

(consultation le 2017-01-11)

International IAMAT Rgions o svit P. falciparum chloroquinorsistant : mfloquine, doxycycline


Association for ou AP.
Medical https://www.iamat.org/elibrar
Assistance to y/view/id/1376 (rfrence 4.4) Le processus dlaboration des recommandations nest pas dcrit.
Travelers
(IAMAT) (consultation le 2017-01-11)

16
Pour les recommandations internationales et nationales, le document souligne limportance de lvaluation mdicale (p. ex. les contre-indications et les
prcautions) afin de dterminer le caractre adquat des agents de CPP potentiels.

65/72
chelle nationale
Canada Agence de la sant publique du Rgions o svit P. falciparum chloroquinorsistant : mfloquine, doxycycline
Canada, Comit consultatif de la ou AP.
mdecine tropicale et de la
mdecine des voyages Les recommandations de CPP ont t labores grce un processus descriptif
combin une approche de mdecine fonde sur les preuves et des avis
http://www.publications.gc.ca/ dexperts.
site/fra/9.643107/publication.
html (rfrence 4.2)

(consultation le 2017-01-11)
tats-Unis Dpartement de la Sant et des Rgions o svit P. falciparum chloroquinorsistant : mfloquine, doxycycline
Services sociaux des tats-Unis ou AP.
(US Centers for Disease Control
and Prevention (US CDC) Les CDC des tats-Unis indiquent que les recommandations sont fondes sur
Division of Global Migration des donnes probantes et refltent les pratiques exemplaires, mais ne
and Quarantine). fournissent pas de documentation pour dcrire le processus par lequel les
recommandations de CPP sont formules.
http://wwwnc.cdc.gov/travel/y
ellowbook/2016/infectious-
diseases-related-to-
travel/malaria (rfrence4.5)

(consultation le 2017-01-11)
Royaume-Uni Public Health England (Comit Rgions o svit P. falciparum chloroquinorsistant : mfloquine, doxycycline
consultatif sur la prvention du ou AP.
paludisme).
Les recommandations de CPP ont t guides par le risque de base pour les
https://www.gov.uk/governme
voyageurs, mais ont finalement t dcides en fonction des avis dexperts.
nt/publications/malaria-
prevention-guidelines-for-
travellers-from-the-uk
(rfrence 4.6)

(consultation le 2017-01-11)

66/72
Australie Gouvernement du Territoire du Les recommandations territoriales sont utilises comme substitut.
Nord
Rgions o svit P. falciparum chloroquinorsistant : mfloquine, doxycycline
http://digitallibrary.health.nt.g ou AP (suit les lignes directrices des .-U. et de lOMS).
ov.au/prodjspui/bitstream/101
37/555/1/Guidelines%20for% Mthodologie semblable celles des CDC des .-U. et de lOMS.
20Malaria%202012.pdf
(rfrence 4.7)

(consultation le 2017-01-11)
France Avis du Haut Conseil de la sant Rgions o svit P. falciparum chloroquinorsistant : mfloquine (si elle est
publique. mdicalement approprie), doxycycline ou AP.
Les recommandations de CPP ont t guides par le risque de base pour les
http://invs.santepubliquefranc
voyageurs, mais ont finalement t dcides en fonction des avis dexperts.
e.fr//fr/Publications-et-
outils/BEH-Bulletin-
epidemiologique-
hebdomadaire/Archives/2016/
BEH-hors-serie-
Recommandations-sanitaires-
pour-les-voyageurs-2016
(rfrence 4.8)

(consultation le 2017-01-11)
Allemagne Socit allemande de mdecine Rgions o svit P. falciparum chloroquinorsistant : mfloquine (si elle est
tropicale et de sant mdicalement approprie), doxycycline ou AP.
internationale
Le processus dlaboration des recommandations nest pas dcrit.
http://www.dtg.org/3.html;
https://www.klinikum.uni-
heidelberg.de/fileadmin/inst_h
ygiene/tropenhygiene/Tropena
mbulanz/PDF/DTG_Malaria_20
16.pdf
(rfrence 4.9)

67/72
(consultation le 2017-01-11)
Suisse https://www.bag.admin.ch/da Rgions o svit P. falciparum chloroquinorsistant : mfloquine (si elle est
m/bag/fr/dokumente/mt/i- mdicalement approprie), doxycycline ou AP.
und-b/richtlinien-
Les recommandations de CPP ont t guides par le risque de base pour les
empfehlungen/empfehlungen-
voyageurs et des seuils explicites ont t tablis par le groupe responsable des
risikogruppen-
recommandations. Il ny a aucune indication claire sur la faon dont les seuils
risikosituationen/malariaschut
ont t tablis ( partir de la discussion des lignes directrices, on peut dduire
z-kurzzeitaufenthalter-bis-3-
que le processus est fond sur la probabilit deffet indsirable grave [estim
monate.pdf.download.pdf/mala
1/10 000] associ la CPP).
ria-2016-prophylaxie.pdf
(rfrence 4.10)

(consultation le 2017-01-11)
Pays-Bas http://www.mmmig.nl/static/fileb Rgions o svit P. falciparum chloroquinorsistant : mfloquine (si elle est
ank/aa7250d5010c1cf84eaaaa68f mdicalement approprie) ou AP; doxycycline comme mdicament de
a39f17a/2015-feb-lcr-malaria- deuxime intention.
profylaxe-bulletin.pdf

http://www.rivm.nl/Documenten_
en_publicaties/Professioneel_Pra
ktisch/Richtlijnen/Infectieziekten/
LCI_richtlijnen/LCI_richtlijn_Ma
laria (rfrence 4.19)

(consultation le 2017-01-15)

Forces armes
Forces armes Norme de la DPSF Rgions o svit P. falciparum chloroquinorsistant : mfloquine, doxycycline
canadiennes no PCMT/2011/27 : ou AP.
Chimioprophylaxie du
Lapproche consiste suivre les lignes directrices nationales de pratique
paludisme dans les Forces
clinique pour la prvention du paludisme.
canadiennes
(rfrence 4.1)

68/72
Lordonnance prescrite une personne pour une chimioprophylaxie du
(consultation le 2017-01-11) paludisme (CPP) prcise doit reposer sur une valuation de litinraire de voyage
de la personne, sur la rsistance au mdicament dans la rgion visite, sur ltat
de sant de la personne et sur les autres mdicaments quelle prend, ainsi que sur
le risque deffets indsirables dun mdicament. Les lignes directrices du CCMTMV
prsentent des conseils sur les sujets suivants : valuation du risque (chapitre 2);
choix dune CPP pour les personnes en gnral (chapitre 4); prvention du
paludisme chez les femmes enceintes ou chez les femmes qui allaitent (chapitre 5);
prvention du paludisme chez les personnes souffrant dautres maladies
(chapitre 5); ainsi que les indications, lefficacit, les effets indsirables, les contre-
indications et les prcautions relatifs des mdicaments prcis (chapitre 8). Aprs
avoir reu linformation pertinente, la personne peut choisir le type de CPP quelle
souhaite quon lui prescrive.

lheure actuelle, la mfloquine reprsente < 5 % des ordonnances de CPP qui


sont rdiges annuellement (au cours des dernires annes, gnralement
< 50 prescriptions/anne).
tats-Unis, DoD Secrtaire adjoint la Dfense - Rgions o svit P. falciparum chloroquinorsistant : doxycycline ou AP. Pour
Affaires sanitaires les personnes qui ne les tolrent pas ou ont des contre-indications aux deux
agents, la mfloquine est le mdicament de remplacement.
http://www.health.mil/librarie
Latovaquone-proguanil et la doxycycline sont considrs comme des
s/HA_Policies_and_Guidelines/
mdicaments de chimioprophylaxie de premire intention dans les zones risque
13-002.pdf (rfrence 4.11)
de paludisme rsistant la chloroquine .

La mfloquine devrait tre rserve aux personnes souffrant dintolrance ou


(consultation le 2017-01-11)
chez qui des contre-indications aux mdicaments de premire intention ont t
identifies. Avant dutiliser la mfloquine pour la prophylaxie, il faut prendre soin
didentifier les contre-indications sur une base individuelle et sassurer que les
documents dinformation destins aux patients qui sont requis par la Food and
Drug Administration (FDA) des tats-Unis sont disponibles pour distribution.

Aucune raison nest donne pour expliquer la diffrence dapproche par rapport
aux recommandations de pratique clinique nationales.

69/72
lheure actuelle, la mfloquine reprsente < 1 % des ordonnances de CPP
rdiges annuellement (en 2015, 164 prescriptions au total).
Australian http://www.defence.gov.au/He Rgions o svit P. falciparum rsistant la chloroquine : doxycycline ou AP,
Defence Force alth/HealthPortal/Malaria/Anti puis mfloquine si la doxycycline ou lAP ne conviennent pas. Avant
(ADF) malarial_medications/Mefloqui lhomologation de lAP (2006) : doxycycline comme premier choix, puis
ne/default.asp (rfrence 4.12) mfloquine.
lheure actuelle, la mfloquine reprsente < 1 % des ordonnances de CPP
(consultation le 2017-01-11)
rdiges annuellement (15 ordonnances en 2015 et 4 ordonnances en 2016).

Les raisons de lapproche de lutilisation de la CPP dans lADF ont t dcrites


Auparavant, la politique de
(dernier accs au 30/09/2013) comme suit lappendice 2 de lannexe A de la
lADF tait dcrite dans la
directive 125 :
directive sur la sant no 215 du
Mdecin-chef de lADF
En cas de dploiement de 6 mois ou plus
- la doxycycline est un mdicament de premire intention, lavantage dclar
http://www.navy.gov.au/reser
tant que ... les proprits antibiotiques empchent galement le typhus, la
ves/e-
leptospirose et certaines infections gastro-intestinales, urinaires et cutanes .
docs/DATA/ADFPUBS/HPD/H
D215.pdf (lien prim)
- Malarone est le mdicament de deuxime intention pour les personnes qui
sont intolrantes la doxycycline.
(dernire consultation le 2013-
09-30)
- La mfloquine (Lariam) a galement t utilise par les militaires qui ne
peuvent pas prendre de doxycycline. En raison de la perception publique
gnralise des vnements indsirables graves lis la mfloquine, il est
prfrable de lutiliser seulement chez les personnes qui ont dj tolr ce
mdicament. Tout militaire qui reoit de la mfloquine pour la premire fois doit
tre prvenu de la possibilit deffets indsirables graves sur le systme nerveux
central, ce qui signifie que la mfloquine est contre-indique dans de nombreuses
professions militaires .
MoD du https://www.gov.uk/governme Rgions o svit P. falciparum chloroquinorsistant : chloroquine-proguanil,
Royaume-Uni nt/uploads/system/uploads/at mfloquine, doxycycline ou AP.
tachment_data/file/491134/20
Lapproche consiste suivre les lignes directrices nationales de pratique
160112_Adhoc_Statistical_Bulle
clinique pour la prvention du paludisme.
tin_Mefloquine_prescribing_in_t

70/72
he_UK_Armed_Forces_-O.pdf Le MoD du Royaume-Uni a indiqu que ses recommandations pour la
(rfrence 4.13) prvention du paludisme sont en cours dexamen
(http://www.publications.parliament.uk/pa/cm201617/cmselect/cmdfence/6
Consultation le 2017-01-12. 48/648.pdf, consult le 12/10/2017).

Le MoD utilise une gamme de mdicaments de prvention conformment aux


conseils fournis par le Public Health Englands Advisory Committee on Malaria
Prevention (ACMP) pour sassurer que le traitement fourni sera le plus efficace.

Le ministre de la Dfense doit pouvoir utiliser le mdicament le plus appropri


pour les zones o notre personnel se dploie afin dassurer sa protection contre
cette maladie. Le choix du traitement dpendra dun certain nombre de facteurs, y
compris :
- La rgion dans laquelle le personnel est dploy
- Les antcdents mdicaux de la personne, par exemple, des antcdents
deffets secondaires ou des contre-indications lemploi du mdicament.

Les options pharmacologiques comprennent la chloroquine, la chloroquine


associe au proguanil; la mfloquine (Lariam); la doxycycline; latovaquone
associe au proguanil (Malarone) .

Entre avril 2007 et 2015, 16 % des ordonnances annuelles de CPP concernaient


la mfloquine (17 368 ordonnances au total).
Arme franaise Source : Doxycycline comme CPP; mfloquine comme mdicament de remplacement.
http://opac.invs.sante.fr/doc_n
um.php?explnum_id=1497
Une prophylaxie mdicamenteuse complte ces mesures. Avant 2001, la
prophylaxie prconise tait lassociation chloroquine-proguanil. De 2001
octobre 2002 deux schmas taient utiliss : lassociation chloroquine-proguanil
pour les militaires en sjour de longue dure (deux ans) et la mfloquine pour les
militaires en mission de courte dure (quatre mois). A partir de fin octobre 2002,
la prophylaxie a t standardise avec utilisation pour tous les militaires du
monohydrate de doxycycline. Quelle que soit la prophylaxie, elle devait tre
poursuivie quatre semaines au retour.

71/72
Nous annoncions alors que nous chercherions savoir ce quil en est des militaires
et autres agents secrets franais. La rponse na pas tard, grce lefficacit du
bureau communication du Service de Sant des Armes (SSA) :

Source :
https://jeanyvesnau.com/2015 Pour tous militaires franais partant en opration, le SSA prescrit la doxycycline,
/08/19/lariam-les-militaires- nous a-t-on rpondu. Et ce depuis une quinzaine dannes. Pour autant le
francais-sont-proteges-contre- Lariam na pas t abandonn : il peut toujours tre utilis en deuxime
ses-effets-psychiatriques-quen- recours, en cas dintolrance la doxycycline
est-il-des-civils/

72/72