epigenetic remodeling of the secondary metabolome.

recently, a new strategy to elicit the biosynthesis of fungal natural products has been reported. the
discovery of the putative nuclear transcriptional regulator LaeA, which control secondary metabolite
production in aspergillus, suggested the existence of global regulatory mechanisms by which fungi
ensure the appropriate production of secondary coumpounds at certain developmental stages or under
specific environmental conditions. it has been show that the transcription of fungal genes is often
controlled by epigenetic regulation such as histone deacetylation and DNA methylation. Keller and co-
workers demonstrated that deletion of genes (hdaA) encoding an A. nidulans histone deacetylase
(HDAC) caused transcriptional activation of two secondary metabolite gene clusters. Likewise, the
treatment of other fungi with HDAC inhibitors resulted in the overproduction of several metabolites.

Cichewicz and colleagues hypothesized that epigenetic modifiers could be rationally employed for
modulating secondary metabolite production. In initial experiments they treated twelve fungi with
several DNA methyltransferase and HDAC inhibitors in a dose dilution series. Eleven strains were found
to respond, with production of new or enhanced accumulation of constitutively produced natural
compounds as demonstrated by comparative metabolic profiling. Two strains were investigated in more
detail. Addition of 5-azacytidine to cultures of cladosporium cladosporioides stimulated the production
of several oxylipins 29-31, treatment with suberoylanilide hydroxamic acid afforded two new
perylenequinones (cladochromes F 32 and G 33) along with four known cladochromes 34-37 and
calphostin B 38. Interestingly, two of these compounds (cladochromes A 34 and B 35) had initially been
reported as products of a cladosporium infection of cucumis sativus seedlings ad could not be obtained
from single-culture fermentations. The second isolate to be investigated was a Diatrype species.
Administration of 5-azacytidine triggered the formation of two new polyketides, lunalides A 39 and B 40.
Very recently the same group demonstrated the potential of the chemical epigenetic methodology by
identifying a cryptic metabolite of A. niger. Nygerone A 41 was only produced in fungal cultures
supplemented with suberoylanilide hydroxamic acid.
Pemodelan epigenetik dari metabolom sekunder.

Baru-baru ini, sebuah strategi baru untuk mendapatkan biosintesis produk alami jamur telah dilaporkan.
Penemuan regulator transkripsi nuklir dugaan LaeA, yang mengendalikan produksi metabolit sekunder
di aspergillus, mengemukakan adanya mekanisme peraturan global dimana jamur memastikan produksi
sekunder yang tepat pada tahap perkembangan tertentu atau dalam kondisi lingkungan tertentu. Telah
ditunjukkan bahwa transkripsi gen jamur sering dikontrol oleh regulasi epigenetik seperti deasetilasi
histon dan metilasi DNA. Keller dan rekan kerja menunjukkan bahwa penghilangan gen (hdaA) yang
mengkodekan A. nidulans histone deacetylase (HDAC) menyebabkan aktivasi transkripsi dua kelompok
gen metabolit sekunder. Demikian juga, perlakuan terhadap jamur lain dengan penghambat HDAC
menghasilkan kelebihan produksi beberapa metabolit.

Cichewicz dan rekannya berhipotesis bahwa pengubah epigenetik dapat digunakan secara rasional
untuk memodulasi produksi metabolit sekunder. Pada percobaan awal mereka merawat dua belas
jamur dengan beberapa penghambat DNA methyltransferase dan HDAC dalam rangkaian pengenceran
dosis. Sebelas strain ditemukan untuk merespon, dengan produksi akumulasi baru atau peningkatan
senyawa alami yang dihasilkan secara konstitutif seperti yang ditunjukkan oleh profil metabolik
komparatif. Dua strain diselidiki secara lebih rinci. Penambahan 5-azacytidine pada kultur
cladososporium cladosporioides merangsang produksi beberapa oxylipins 29-31, pengobatan dengan
asam hidroksamat suberoylanilida menghasilkan dua perilenquinon baru (cladochromes F 32 dan G 33)
bersama dengan empat kladochrom yang diketahui 34-37 dan calphostin B 38. Menariknya, dua dari
senyawa ini (cladochromes A 34 dan B 35) pada awalnya dilaporkan sebagai produk infeksi cladosporium
pada percobaan bibit cucumis sativus tidak dapat diperoleh dari fermentasi kultur tunggal. Isolat kedua
yang diteliti adalah spesies Diatrype. Administrasi 5-azacytidine memicu pembentukan dua polietetida
baru, lunalida A 39 dan B 40. Baru-baru ini, kelompok yang sama menunjukkan potensi metodologi
epigenetik kimia dengan mengidentifikasi metabolit samar A. niger. Nygerone A 41 hanya diproduksi
dalam kultur jamur yang dilengkapi dengan asam hidroksamat suberoylanilida.