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ENFERMEDAD DE HIRSCHSPRUNG
La enfermedad de Hirschsprung es una enfermedad congnita que se
caracteriza por la ausencia de clulas ganglionares parasimpticas en los
plexos submucosos y mesentricos a lo largo de una regin de intestino. Esta
enfermedad se clasifica segn el segmento intestinal afectado. Cuando la
aganglionosis comprende desde el esfnter anal hasta la regin proximal del
ngulo esplnico se clasifica como de segmento largo (20% de los casos)
cuando el lmite se encuentra en la regin distal del ngulo esplnico se
clasifica como de segmento corto (80% de los casos).
En todo caso, estas alteraciones producen una anomala de la motilidad
intestinal, que se manifiesta generalmente como una obstruccin intestinal.
Otros signos y sntomas de esta enfermedad incluyen vmitos, dolor abdominal
o hinchazn, diarrea, desnutricin y crecimiento lento. Adems, las personas
afectadas se encuentran en riesgo de desarrollar alteraciones ms graves
como enterocolitis o perforacin intestinal, que puede causar infeccin grave y
puede ser fatal. La incidencia de la enfermedad de Hirschsprung difiere entre
sexos, y por razones desconocidas, la enfermedad de segmento corto es
cuatro veces ms comn en varones que en mujeres. Sin embargo, la
enfermedad de segmento largo afecta por igual a varones y mujeres. La
enfermedad de Hirschsprung se suele diagnosticar en los dos primeros meses
de vida, aunque los casos menos graves se pueden diagnosticar en la niez.
Esta enfermedad puede ocurrir en combinacin con otras alteraciones, como el
sndrome de Waardenburg tipo IV, el Sndrome de MowatWilson o el sndrome
de hipoventilacin central congnita, en cuyo caso se considera sindrmica. La
enfermedad de Hirschsprung tambin puede ocurrir sin acompaarse de otras
alteraciones, en cuyo caso se considera aislada o no sindrmica. La
enfermedad de Hirschsprung es el resultado de un error en la migracin
craneocaudal de las clulas ganglionares provenientes de la cresta neural
vagal entre la 5 y la 12 semana de gestacin. En principio, cuanto ms precoz
sea la anomala en la migracin celular, el segmento afectado ser de mayor
longitud. Aunque todava no ha sido posible determinar los mecanismos que
causan la detencin precoz de la migracin craneocaudal de las clulas de la
cresta neural vagal se sabe que los genes implicados en la enfermedad de
Hirschsprung son EDN3, EDNRB y RET. No obstante, en aproximadamente la
mitad de los individuos afectados se desconoce la causa gentica de la
enfermedad.
Los genes EDN3, situado en el brazo largo del cromosoma 20 (20q13.2q13.3) y
EDNRB, situado en el brazo largo del cromosoma 13 (13q22), codifican la
protena endotelina 3 y el receptor de endotelina de tipo B, respectivamente. El
receptor de endotelina de tipo B se encuentra en la superficie de las clulas y
acta como un mecanismo de sealizacin, transmitiendo informacin desde el
exterior de la clula al interior de la clula. El receptor interacta con las
protenas endotelinas para regular varios procesos biolgicos crticos,
incluyendo el desarrollo y la funcin de los vasos sanguneos, la produccin de
ciertas hormonas, y la estimulacin del crecimiento y la divisin celular. La
endotelina 3, codificada a partir del gen EDN3, es una de las protenas que
interacta con el tipo de receptor de endotelina B, codificada a partir del gen
EDNRB. A comienzos del desarrollo embrionario, la endotelina 3 y el de
receptor de endotelina tipo B actan juntas en las clulas de la cresta neural.
En particular, la endotelina 3 y su receptor son esenciales para la formacin
normal de los nervios entricos y los melanocitos.
Se han descrito ms de 15 mutaciones en el gen EDNRB y varias mutaciones
en el gen EDN3 en las personas con la enfermedad de Hirschsprung. Aunque
la enfermedad de Hirschsprung es una caracterstica de otra alteracin
denominada sndrome de Waardenburg tipo IV, las mutaciones en estos genes
tambin pueden causar la enfermedad de Hirschsprung en personas sin
sndrome de Waardenburg. Las personas con una mutacin en una de las dos
copias del gen EDNRB o del gen EDN3 tienden a desarrollar la enfermedad de
Hirschsprung, mientras que las personas con mutaciones en ambas copias del
gen desarrollan por lo general el sndrome de Waardenburg tipo IV. La mayora
de estas mutaciones cambian nucletidos en los genes EDNRB y EDN3.
Estos cambios interrumpen la funcin normal de la protena endotelina 3 y del
receptor de endotelina tipo B, alterando se funcin habitual en el desarrollo de
los nervios entricos. Como consecuencia, estas clulas no se forman
normalmente durante el desarrollo embrionario. La ausencia de los nervios
entricos impide que las heces se muevan a travs del intestino, lo que lleva al
bloqueo intestinal.
Las mutaciones en el gen RET, situado en el brazo largo del cromosoma 10
(10q11.2), son la causa gentica conocida ms frecuente de la enfermedad de
Hirschsprung. Este gen codifica una protena que est implicada en la
sealizacin en el interior de las clulas. Esta protena parece ser esencial para
el normal desarrollo de varios tipos de clulas nerviosas, incluyendo las
neuronas entricas y el sistema nervioso autnomo. Adems, esta protena
tambin es necesaria para el desarrollo normal del rin y la
espermatognesis. Se han identificado ms de 200 mutaciones en el gen RET
responsables de la enfermedad. Estos cambios genticos dan lugar a una
versin no funcional de la protena RET que no puede interactuar con factores
de crecimiento o transmitir seales en el interior de las clulas. Como
consecuencia, los nervios entricos no se desarrollan correctamente. Estos
nervios controlan las contracciones que mueven las heces por el intestino, y su
ausencia da lugar a los problemas intestinales caractersticos de la enfermedad
de Hirschsprung.
OBESIDAD MORBIDA
La deficiencia en el receptor de la melanocortina 4 (MC4R) es la forma ms
comn de obesidad monognica identificada hasta ahora. La prevalencia en la
poblacin general es, probablemente, de alrededor de 1 por cada 2 000. La
deficiencia de MC4R se caracteriza por: obesidad grave, con incremento en la
masa corporal magra y la densidad mineral sea, aumento en el crecimiento
lineal en la primera infancia, hiperfagia a partir del primer ao de vida e
hiperinsulinemia grave, con conservacin de la funcin reproductora. El MC4R
es un receptor acoplado a protenas G que participa en la ruta de sealizacin
hipotalmica leptina-melanocortina. La activacin del MC4R juega un papel
clave en el mantenimiento de la homeostasis energtica y se asocia con la
supresin de la ingesta de alimentos. La deficiencia de MC4R se transmite de
forma codominante, con expresividad y penetrancia variable entre los grupos
tnicos. La mayora de los pacientes descritos hasta el momento son
portadores de mutaciones heterocigotas en el gen MC4R (18q22). Se han
descrito pocos portadores homocigotos, y estos presentan un fenotipo ms
grave. Sin embargo, se ha registrado un paciente homocigoto con ausencia
total de funcin MC4R, y no presentaba hiperinsulinemia. La prevalencia de
mutaciones de MC4R se ha estimado entre el 0,5 % y el 1 % en adultos obesos
(ndice de masa corporal > 30) con valores ms altos entre la poblacin con
obesidad grave de aparicin en la infancia y con variabilidad entre los
diferentes grupos tnicos. La mayora de los casos de deficiencia en MC4R
detectados hasta el momento han sido identificados mediante el cribado
gentico de grandes cohortes de pacientes obesos sin embargo, se puede
intuir el diagnstico por las caractersticas clnicas de la enfermedad y
confirmarse por la deteccin de una mutacin en MC4R. En la actualidad, no
existe un tratamiento especfico para la deficiencia de MC4R. Sin embargo, el
desarrollo en un futuro de pequeas molculas agonistas de MC4Rpodra dar
lugar a la generacin de tratamientos muy eficaces para este trastorno. Al igual
que con otras formas de obesidad, el pronstico depende de las
complicaciones presentes los pacientes obesos tienen ms riesgo de sufrir
enfermedades cardiovasculares, cncer y diabetes de tipo 2.
Degeneraciones retinianas
Estas mutaciones han sido estudiadas por diversos grupos de investigacin, tanto
desde el punto de vista gentico y de su correlacin genotipo-fenotipo 39-42, como
desde el punto de vista molecular en estudios in vitro43,44. El estudio de rodopsinas
mutadas obtenidas in vitro mediante tcnicas de mutagnesis dirigida a partir de
clulas de mamfero COS-145 ha sido una de las estrategias ms utilizadas en los
ltimos aos con la finalidad de comprender los mecanismos moleculares que estn
implicados en la patologa de la RP. La estructura y la funcin de las rodopsinas
mutadas obtenidas segn este procedimiento y purificadas mediante cromatografa
de inmunoafinidad pueden ser estudiadas en el laboratorio mediante diversas
tcnicas espectroscpicas y bioqumicas 46-48. La introduccin, en determinadas
posiciones de la molcula, de aminocidos con diferentes caractersticas
fisicoqumicas (p.ej., variacin en el tamao o la carga) produce modificaciones
estructurales de la molcula que a la vez modifican su funcionalidad 22. En su
conjunto, la informacin obtenida en este tipo de ensayos permite obtener una
imagen cada vez ms precisa del papel que desempean los diversos dominios de
la molcula en los primeros estadios de la fototransduccin. Esta informacin es de
gran importancia para la comprensin de las bases patolgicas de la RP.
DALTONISMO
Es un defecto gentico hereditable que se manifiesta por la incapacidad de
ciertas clulas fotorreceptoras de la visin en distinguir algunos colores. Debe
su nombre al qumico britnico John Dalton (1766-1844), quien padeci este
defecto que imposibilita visualizar determinados colores. Tal como sucede con
la hemofilia, el daltonismo est ligado al sexo (al cromosoma X). El
padecimiento se presenta en el 8% de los hombres y en el 0,4% de las
mujeres.
En la retina del ojo existen clulas fotorreceptoras llamadas conos y bastones.
Ambas poseen distintas molculas proteicas denominadas opsinas, que
reaccionan de manera diferenciada a la presencia de la luz.
Los conos son clulas responsables de la visin de los distintos colores en
presencia de alta luminosidad. Existen unos cuatro millones de conos por cada
ojo. Se ubican en la fvea del ojo, pequea depresin de la retina de
aproximadamente un milmetro cuadrado. En los humanos hay tres tipos de
conos. Los que poseen cloropsina captan la onda de luz para el color verde, los
que tienen eritropsina para el rojo y los que tienen cianopsina captan el color
azul. Cuando estos tres colores primarios se combinan hacen posible discernir
una gama muy amplia de coloraciones intermedias.
Los bastones son estructuras ms delgadas que los conos y se ubican en gran
parte de la retina. Representan alrededor de cien millones de clulas en cada
ojo y son los fotorreceptores que intervienen con baja luminosidad, siendo
sensibles a la luz. La opsina que poseen es la rodopsina, que permite percibir
los colores negro, blanco y la gama de los grises.
El daltonismo se produce a raz de la incapacidad de los genes para producir
algunas de las opsinas de los conos o bien por la carencia de conos
fotorreceptores.
BIBLIOGRAFIA
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https://themedicalbiochemistrypage.org/es/signal-transduction-sp.php#disease