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Antiagregacin preoperatoria
Entre la evidencia y la suposicin
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ANTIAGREGACIN
PREOPERATORIA
Entre la evidencia y la suposicin

Direccin
Alberto Girons Muriel

Prlogo
Daniel Arnal Velasco

Alberto Girons Muriel

Borja San Pedro Urquiza
Santiago Domenech de Frutos
Carlos Javier Martnez Cerezal
ngela Prez Gutierrez
M. Jose Garca Rodriguez
Ivn Mndez Benegassi
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El resultado del esfuerzo colectivo de los autores ha sido este libro, que de forma
desinteresada y gratuita solo pretende ser un medio de divulgacin.
Los derechos de autor que se generen se dedicarn a cubrir los gastos de edicin, y
los excedentes, si los hubiera, a la Fundacin AnestesiaR.org, dedicada a la
divulgacin multimedia del saber en nuestro campo.
Por otro lado, los autores, coautores y editores han realizado su mayor esfuerzo
para que la informacin registrada en esta obra sea actual y veraz. Dado que la
medicina es una ciencia con un desarrollo continuo y acelerado que impone cambios
permanentes, y frente a la posibilidad de errores humanos durante cada uno de los
procesos de ejecucin de esta obra, desde la elaboracin de los manuscritos por los
autores hasta la impresin final, ni los editores ni cualquier otra persona que haya
podido colaborar en la preparacin de este documento, garantizan que la informacin
contenida sea en su totalidad precisa o completa. Por tanto, recomendamos que toda
intervencin o recomendacin teraputica sea producto del anlisis completo de la
informacin existente, del juicio clnico y de la individualizacin en estas decisiones
frente al paciente.

Recomendado

2011 Bubok Publishing S.L.

1 edicin
ISBN: 978-84-15482-88-8
DEPSITO LEGAL: M-46895-2011
Impreso en Espaa / Printed in Spain
Impreso por Bubok
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AUTORES
Dr. Alberto Girons Muriel
Servicio de Anestesiologa. Hospital Sanitas la Moraleja. Madrid

Dr. Borja San Pedro Urquiza

Servicio de Anestesiologa. Hospital Sanitas la Moraleja. Madrid
Servicio de Anestesiologa. Hospital Clnico de Madrid

Dr. Santiago Domenech de Frutos

Servicio de Urgencias. Hospital Sanitas La Moraleja. Madrid

Dr. Carlos Javier Martnez Cerezal

Servicio de Urgencias. Hospital Sanitas La Moraleja .Madrid

Dr. Jess Aguilar Escalera

Servicio de Urgencias. Hospital Sanitas La Moraleja. Madrid

Dra. ngela Prez Gutirrez

Servicio de Ginecologa y obstetricia. Hospital Sanitas La
Moraleja. Madrid

Dr. Carlos Calle Dez

Servicio de Ginecologa y Obstetricia. Hospital Sanitas La
Moraleja. Madrid

Dr. Eduardo Cabrillo Rodrguez

Servicio de Ginecologa y Obstetricia. Hospital Sanitas la
Moraleja. Madrid

Dr. Ivn Mndez Benegassi

Servicio de ORL. Hospital Sanitas La Moraleja. Madrid
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Dra. M Jos Garca Rodrguez

Servicio de Anestesiologa Hospital Gregorio Maran. Madrid

Dr. Francisco de la Gala

Servicio de Anestesiologa Hospital Gregorio Maran. Madrid
Servico de Anestesiologa Hospital Sanitas la Moraleja. Madrid

Dra. Almudena Reyes Fierro

Servicio Anestesiologa Hospital Gregorio Maran. Madrid
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CONTENIDO

PRLOGO .................................................................................. 15
EL PROCESO DE DECISIN EN LA
ANTIAGREGACIN ................................................................19

PARTE PRIMERA
CONCEPTOS

VALORES ESTADSTICOS EN LAS

RECOMENDACIONES ...................................................... 27
La odd ........................................................................................... 27
La odd ratio .................................................................................28
El riesgo relativo .......................................................................... 31
Riesgo atribuible .......................................................................... 33
Descenso del riesgo relativo ........................................................ 35
ndice de intervencin ................................................................. 35

MECANISMO DE ACCIN
DE LOS ANTIAGREGANTES ............................................. 39
Fisiologa de la hemostasia primaria .......................................... 39
Mecanismo de accin de los antiagregantes .............................. 43

NUEVOS FRMACOS ........................................................... 53

Viejas terapias? .......................................................................... 54
Nuevos anticoagulantes ............................................................... 57
Nuevos antiagregantes ................................................................ 64
10

PARTE SEGUNDA
EVIDENCIAS

LA ANTIAGREGACIN EN LA PROFILAXIS PRIMARIA

SIN FACTORES DE RIESGO ............................................ 73
Prevencin del infarto agudo de miocardio ............................... 73
Prevencin primaria del accidente cerebrovascular agudo ...... 75

LA ANTIAGREGACIN EN LA PROFILAXIS
PRIMARIA CON FACTORES DE RIESGO ...................79
Pacientes con fibrilacin auricular .............................................80
Pacientes con insuficiencia cardiaca .......................................... 82
Pacientes con prtesis valvulares cardiacas ............................... 83
Pacientes con estenosis carotidea ............................................... 86
Pacientes con enfermedad arterial perifrica (EAP) ................. 87
Otras patologas asociadas .......................................................... 88

LA ANTIAGREGACIN EN LA PREVENCIN
SECUNDARIA ..................................................................... 93
Pacientes con cardiopata isqumica crnica........................... 94
Prevencin secundaria del accidente cerebrovascular .............. 95

EL SNDROME CORONARIO AGUDO ............................ 99

Pacientes con IAM y elevacin del ST ...................................... 100
Pacientes con angina inestable o con sndrome coronario agudo
sin elevacin del ST (SCASEST) ........................................... 102
Ciruga cardiaca con by-pass .................................................... 105
Paciente portador de stent coronario ....................................... 106
Pacientes sometidos a angioplastia o stent perifrico ............ 109

LA GESTANTE ....................................................................... 115

Anticoagulantes orales en el embarazo ..................................... 117
Heparinas en el embarazo......................................................... 120
cido Acetilsaliclico en el embarazo ....................................... 121
Otros antiagregantes ................................................................. 123
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PARTE TERCERA
DECISIONES

VALORACIN DEL RIESGO

TROMBOEMBLICO ......................................................... 129
El riesgo tromboemblico en nuestro paciente ....................... 129
Riesgo tromboemblico en una profilaxis primaria ................ 135
Riesgo Tromboemblico en una profilaxis secundaria ........... 135
Estratificacin del riesgo tromboemblico .............................. 137
Resumen de la estratificacin del riesgo embolgeno ...............141

VALORACIN DEL RIESGO

HEMORRGICO ................................................................... 145
La importancia del problema .................................................... 146
Monitorizacin del efecto antiplaquetario ............................... 148
Relacin entre hemorragia y antiagregantes ........................... 148
Evidencias en el riesgo hemorrgico ........................................ 152
Estratificacin del riesgo ........................................................... 153

DESDE EL OTRO LADO ............................................ 159

Factores de riesgo secundarios al modelo de sanidad. ............ 160
Factores de riesgo de sangrado dependientes del cirujano y
anestesista .............................................................................. 160
Factores de riesgo de sangrado dependientes de los medios
tcnicos. ..................................................................................161
Factores de riesgo dependientes del tipo y localizacin de la
ciruga..................................................................................... 165
Factores de riesgo dependientes del control postoperatorio del
paciente. ................................................................................. 166
Factores de riesgo relacionados con la indicacin quirrgica . 168
Factores de riesgo de sangrado en funcin del estado general del
paciente y del tejido ............................................................... 169

ALGUNOS ALGORITMOS
DE DECISION .........................................................................173
12

PARTE CUARTA
ANEXOS

RESUMEN DE ALGUNAS EVIDENCIAS ................................ 183

NIVELES DE EVIDENCIA........................................................ 185
ALGUNOS DOCUMENTOS PARA CONSULTAR ................... 187
 13

Somos como enanos a los hombros de gigantes. Podemos

ver ms, y ms lejos que ellos, no por alguna distincin fsica
nuestra, sino porque somos levantados por su gran altura.
BERNARDO DE CHARTRES
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 15

PRLOGO

Cuando hace casi tres aos nos embarcamos en el proyecto de

crear un espacio en la red en donde los anestesistas de habla
espaola pudiramos intercambiar conocimientos, ideas,
proyectos y mantenernos actualizados con la ayuda de nuestros
compaeros, nunca pudimos imaginar las ramificaciones que
podra llegar a tener aquella humilde iniciativa. No pensbamos
que faltasen colegas con las mismas ganas que nosotros de crear
conocimiento y compartirlo, es que no ramos conscientes de
todas las posibilidades que puede llegar a ofrecer un espacio
virtual comn. Este libro es una muestra de ello. Sin duda sus
autores hubiesen podido llevarlo a la prctica con los mtodos
tradicionales, pues la energa del equipo que colabora con
nosotros es muy grande, pero la red, la Web 2.0, ha servido de
catalizador para hacerlo realidad. Las pginas que van a leer a
continuacin se gestaron de una forma particular: como una
serie de artculos (entradas, en el argot de la red) en los que se
pretendi recoger toda la evidencia publicada alrededor del
manejo de antiagregantes en el perioperatorio. Publicados en
AnestesiaR.org, los principales captulos han sido sometidos al
escrutinio de la comunidad virtual de anestesistas ms
numerosa de la red antes de pasar a formar parte de este libro.

El da en que el anestesista se decidi a salir de su quirfano, el

da en que se sistematiz que evaluase a sus pacientes
previamente al acto anestsico en s, en que consigui que esos
pacientes pudiesen recibir informacin acerca de los riesgos y
las alternativas a las tcnicas anestsicas, el da en que el
anestesista se hizo cargo de los pacientes en el postoperatorio
ms all de esas pocas horas del mal llamado pero popular
despertar, en que la anestesia dej de ser una parcela aislada
en los quirfanos y se integr en el ms moderno concepto de
Medicina Perioperatoria, adquiri una responsabilidad a la que
debe hacer frente con estudio y rigor.

Los Procesos de decisin en la antiagregacin perioperatoria

han sido, y todava lo son, la piedra en el zapato de todo
anestesista. La aparicin de nuevos antiagregantes, la extensin
de la implantacin de stents farmacoactivos, la evidencia de los
16

riesgos de restenosis de estos y, sobretodo, una mayor

concienciacin de la importancia de un adecuado manejo
individualizado de estos frmacos hacen que lo que aprendimos
hace unos pocos aos, quiz, no sea vlido hoy en da. Las
diferentes sociedades cientficas de los pases de nuestro
entorno, con la evidencia disponible en cada momento, han
intentado ir actualizando sus guas, en ocasiones contradiciendo
recomendaciones publicadas pocos aos antes. Es probable que
el manejo perioperatorio de los antiagregantes haya ocupado un
nmero significativo de las sesiones clnicas de nuestros propios
hospitales (del mo s, desde luego). Y, sin embargo, las dudas
en el momento de retirar o de mantener un tratamiento
antiagregante ante una ciruga son de las ms frecuentes.
Esta dificultad en la toma de decisin tiene su
relevancia clnica, como lo atestiguan las constantes
comunicaciones de incidentes en sistemas como SENSAR
(Sistema Espaol de Notificacin en Seguridad en Anestesia y
Reanimacin), en los que se ha puesto en riesgo la vida del
paciente porque se ha suspendido un antiagregante cuando no
era necesario, y otros en los que ha ocurrido un sangrado
relevante no habiendo retirado esa aspirina cuando s se
hubiese podido. Las causas subyacentes de estos incidentes se
repiten, para desconsuelo de los compaeros que proponen
medidas para evitarlos: errores de comunicacin Anestesia-
Ciruga o Anestesia-Admisin, errores de conocimiento,
protocolos no suficientemente claros o actualizados
La necesidad de poner orden y sentido comn en este
tema ha movido a los autores a redactar este libro con la idea de
reflexionar ms all de las indicaciones concretas de una gua de
manejo. En primer lugar han planteado el discurso sentando
una buena base para comprender la parte ms jugosa, con un
repaso de conceptos estadsticos de aplicacin directa y
constante como la odds ratio, reduccin del riesgo relativo
(RRR) o el nmero necesario para tratar (NNT) y con una
descripcin de las caractersticas farmacocinticas y
farmacodinmicas de los antiagregantes actuales. A
continuacin, de una forma concisa, se han revisado no slo las
implicaciones de los antiagregantes en el riesgo perioperatorio,
si no que dan un paso atrs y revisan las indicaciones de la
antiagregacin para que cualquier proceso de decisin se base
en el sentido comn de qu era lo que llev a iniciar ese
tratamiento. Finalmente, sin obviar los algoritmos de las guas
 17

publicadas, pero planteando las bases para el tratamiento

individualizado, se entra a discutir los procesos de decisin con
un enfoque quirrgico y multidisciplinar, con participacin
directa de los otros grandes actores de esta funcin: los
cirujanos.

Y el futuro? No puede ser otro que seguir en la brecha. Estar

atentos a la aparicin de nuevos frmacos, nuevas tcnicas o
pruebas de que la balanza se inclina hacia algn lado en esos
puntos de penumbra donde nos movemos con un nivel de
evidencia subptimo. Estaremos atentos a estudios como el
POISE II, que evaluar el efecto de dosis bajas de aspirina en
ciruga no cardiaca, a las publicaciones respecto a los stents
cada vez ms usados en vasos perifricos, a la evolucin del
riesgo hemorrgico de las nuevas tcnicas quirrgicas menos
invasivas Seguiremos discutindolo en espacios abiertos como
AnestesiaR. Seguiremos todos juntos construyendo un espacio
perioperatorio ms seguro con el arma del conocimiento.

Daniel Arnal Velasco

Presidente de la Asociacin Anestesia Reanimacin Espaa.
Subdirector y coordinador de la revista AnestesiaR-ReaR
Web master de AnestesiaR.org

www.anestesiar.org
18
 19

EL PROCESO DE DECISIN EN
LA ANTIAGREGACIN
A. GIRONS MURIEL

A lo largo de estos ltimos aos ha cobrado inters en nuestro

medio el manejo perioperatorio de los antiagregantes.
Afortunadamente, dicho inters es general y se han abandonado
antiguas prcticas, como la retirada indiscriminada de todo
tratamiento que perjudicara de una u otra manera a la
evolucin quirrgica, tanto por parte de cirujanos como de
anestesilogos. Tamben parece que se olvidan obsoletos
protocolos que abogan por la sustitucin sin base cientfica, a
base de heparinas de bajo peso molecular a todo paciente con
terapia antiagregante, anticoagulante o combinada. En su lugar
van apareciendo mltiples guas y recomendaciones que nos
marcan normas de actuacin, a veces con diferencias, segn sea
el caso.

El propsito de estas lneas no es ofrecer otro protocolo ms de

los muchos que se pueden encontrar, sino aportar, con mayor o
menor fortuna, un resumen de los datos estadsticos en los que
se basan dichos protocolos y guas clnicas, intentar dar
respuesta al porqu de algunas recomendaciones y comprender,
si cabe, los estudios y evidencias que han generado dichas
recomendaciones para poder individualizarlas a nuestro
paciente.

En toda intervencin quirrgica, entre las muchas variables a

considerar, est el riesgo de sangrado de dicha intervencin,
riesgo que es antagnico al de presentar un episodio
embolgeno. Tanto intraoperatoriamente como en el
postoperatorio, es nuestro papel considerar de manera propia
este balance, ponderar los inconvenientes y aadir las
particularidades que todo paciente, o toda intervencin, tiene de
manera individual. Las guas y recomendaciones son unas
excelentes herramientas de trabajo, pero adolecen de la
necesaria individualizacin.
20

Criticar la evidencia
En cierta ocasin, un compaero expres, tal vez con demasiada
vehemencia, que las guas son el sustento de un mdico
inseguro o con poca base. Sin estar de acuerdo con esta
afirmacin, reconozco que las guas y recomendaciones son
generalizaciones y que nuestro deber es profundizar en el
porqu de dichas generalizaciones para despus poder
individualizarlas a nuestro paciente (el gran olvidado).
Debemos ofrecerle opciones y consensuar con l las decisiones a
seguir, no solo entre los equipos mdicos implicados, pues el
principal perjudicado o beneficiado de nuestras decisiones
siempre ser l.

Por otro lado, el dejarnos llevar siempre por la evidencia

minusvalorando el arte mdico puede a veces, y digo a veces,
ocultarnos una realidad mercantilista que se pone de manifiesto
con los nuevos frmacos que buscan sustituir a los viejos
conocidos.
Sin rechazar el avance farmacolgico, debemos ver, con
un sano espritu crtico, cmo los mltiples estudios recalcan las
virtudes estadsticamente significativas de un nuevo frmaco, o
una nueva asociacin. En cambio, es necesario buscar en
dicho estudio para encontrar algn aspecto que pudiera
suponer alguna desventaja clnica (significativa o no) con el
cambio en la teraputica.
Creo que es tico y sensato pararnos a pensar, por
ejemplo, que en EEUU, un frmaco que representa unas ventas
de 5900 millones de dlares en 2008 (el clopidogrel) ha
finalizado su patente, y la industria farmacetica ha puesto a
nuestra disposicin nuevas molculas ms avanzadas de la
misma familia (con una nueva patente). Nuestro deber es
valorar esos resultados, tanto los positivos como los negativos, y
trasladarlos a nuestro paciente con honradez y sentido
cientfico. Personajes como el exdirector del New-England,
Richard Smith, ahondan en esta idea. Su opinin sobre el
pecado original de la medicina basada en la evidencia, que,
segn l, es el sesgo de la publicacin, nos muestra el defecto
intrnseco de la publicacin; una sobrevaloracin de los
resultados positivos y un enmascaramiento de los resultados
negativos.
 21

Esta y otras son las principales crticas que la medicina basada

en la evidencia recibe por parte de algunos reputados autores,
pues tambin afirman que dicha prctica mdica conlleva una
tendencia a reducir la libertad clnica y presenta un sesgo
utilitarista que busca abaratar los costes.*

Por tanto, y en mi modesta opinin, la evidencia y las guas de

consenso deben ayudarnos a valorar ese riesgo emboligno, de
manera individual, en el contexto de una determinada cirga.
Nuestro objetivo ser conseguir una ciruga sin sangrado frente
a un mnimo incremento de su riesgo perioperatorio y para ello
hay que sopesar individualmente cada retirada o cada
modificacin de las terapias.
Es una decisin difcil y que entraa un conocimiento
profundo de las mltiples variables que entran en juego. Hay
que conocer en qu se basan las recomendaciones, hacer un
anlisis de los estudios que aportan la evidencia y extrapolarlos
a la situacin individual en la que nos encontramos, tener en
cuenta otros factores; como los dependientes del propio entorno
quirrgico donde se desarrolla la intervencin. En definitiva,
una decisin difcil digo, pero es nuestro deber.

El proceso de decisin
Por si fuera poco, el paciente demanda cada vez ms
informacin, y esto nos exige conocer ntimamente los procesos
en los que se basan las recomendaciones actuales. El poder
explicarnos claramente los riesgos tromboemblicos de
diferentes patologas y entender los beneficios de las distintas
terapias puede ser de gran ayuda cuando decidimos
conjuntamente con l qu riesgos queremos asumir.

Para ello hay que valorar primero el riesgo tromboemblico

que presenta nuestro paciente y calcular despus el incremento
o variacin de este riesgo con la modificacin de dicha terapia.

*
Grahame-Smith D: "Evidence-based medicine: Socratic dissent". BMJ 1995; 310: 1126-7;
"Evidence-based medicine, in its place" (editorial). Lancet 1995; 346: 785 y
"Correspondence. Evidence-Based Medicine". Lancet 1995; 346: 1171-2.
22

Valoraremos despus el riesgo de sangrado individual,

dependiente de mltiples factores, no solo del propio paciente o
del tipo de intervencin en cuestin, sino tambin de las
caractersticas del propio equipo quirrgico junto a las
capacidades tanto tcnicas como del material disponible en el
medio donde se va a desarrollar dicha intervencin.

Es importante recordar cmo este tema que nos ocupa ha

impulsado la medicina postoperatoria como una parte
fundamental en el proceso quirrgico, con una concepcin que
abandona la exclusividad o parcelaciones del tratamiento,
sustituida por un proceso interconectado en todas sus fases
(preoperatorio-intra-postoperatorio) en la cual todos los
implicados tienen su responsabilidad y la necesidad de
consensuar sus decisiones. Actualmente se busca un consenso
entre los equipos implicados con el fin de anteponer como
prioridad la seguridad del paciente, no solo durante el acto
quirrgico, sino tambin en el postoperatorio inmediato y
tardo. Por lo que nuestra actuacin debe enmarcarse dentro de
unas decisiones acordadas con el equipo quirrgico y el propio
paciente durante ms tiempo que el que supone la mera
intervencin.

En la mayora de los protocolos actuales se nos indica una

estructura mental que debemos seguir en la toma de decisiones
que afectan al manejo preoperatorio de la antiagregacin:

1. Valoracin del riesgo tromboemblico

2. Valoracin del riesgo hemorrgico
3. Toma de decisiones

Nos atrevemos a sugerir que, aunque perfectamente vlido, este

esquema de actuacin podra mejorarse de la siguiente manera:

1. Valorar la indicacin del tratamiento antiagregante

2. Valorar el riesgo tromboemblico
3. Valorar el riesgo hemorrgico
4. Consensuar con el paciente el tipo de riesgos que quiere
correr en base a los conocimientos previos
5. Tomar decisiones consensuadas entre los servicios
implicados
 23

Por todo ello, creemos conveniente dar un resumen de las

principales indicaciones de tratamientos antiagregantes con
referencia a niveles de evidencia y datos estadsticos
consensuados y, as, sentar una mejor base sobre la cual
entender los distintos protocolos y recomendaciones clnicas
para poder adaptarlos a cada paciente y no al revs.
Vamos a distinguir, por tanto, diferentes escenarios
clnicos junto a las valoraciones y grados de evidencia que hay
en ellos para dar dicho tratamiento, pudiendo observar cmo
las recomendaciones no son siempre unnimes. Del mismo
modo exponemos en sendos captulos la valoracin tanto del
riesgo hemorrgico como el riesgo emblico, condicin sine qua
non necesaria para llevar a cabo una adecuada planificacin en
todo el proceso quirrgico. Tamben se incluye en el presente
libro una serie de conceptos que nos ayudarn a entender este
proceso, as como la opinin de un cirujano en este tema.

Esperamos que el presente libro sea de ayuda al lector para

elaborar unas decisiones propias, y que encuentre en estas
pginas el soporte para ello. Nuestro propsito no es exhibir
nuestro conocimiento, sino compartir la informacin
encontrada de una manera honesta para todos nuestros
compaeros y que pueda ser til para desarrollar su labor
asistencial.
24
 25

PRIMERA PARTE

Conceptos
26
 27

VALORES
ESTADSTICOS EN
LAS
RECOMENDACIONES
A.GIRONS MURIEL

Nos parece interesante recordar al

lector algn concepto bsico sobre la estadstica usada en este
libro, pues creemos que resultar ms fcil entender en su
globalidad las bases en las que se asientan las distintas
recomendaciones y evidencias ofrecidas sobre la profilaxis
tromboemblica.
Nuestra intencin no es dar un tratado de
bioestadstica, sino ofrecer una breve explicacin acerca de las
principales medidas de asociacin que existen para estudios
comparativos y que se ofrecen en las recomendaciones y
estudios que tratan sobre el tema.

La odd
La odd es empleada en los pases de tradicin anglosajona como
una forma de expresar resultados inciertos. Un trmino
semejante es el momio, usado en las apuestas rurales del norte
de Espaa, de la misma manera que la odd es usada
comnmente en las apuestas deportivas de habla inglesa. En la
bioestadstica que nos ocupa, la odd se utiliza como una
alternativa a la probabilidad. Una acertada traduccin sera
oportunidad.
Frente a la probabilidad, existe una sutil diferencia
entre ambos conceptos para expresar resultados inciertos o
probables. Por un lado, la probabilidad expresa los casos a favor
entre todos los casos posibles, las odds, en cambio hablan de
los casos a favor frente a los casos en contra.
Podemos expresar que la probabilidad de enfermar si
no prescribimos tal profilaxis es de 7 sobre 8 casos posibles
(7/8=0,87=87% de probabilidad). En cambio, si empleamos la
odd, hablamos de 7 a favor y 1 en contra (o de 7 a 1).
28

Esta ltima forma de expresar oportunidades o resultados

posibles es la que predomina en la literatura cientfica, bien
porque es el idioma dominante en el mundo cientfico, bien
porque conduce a clculos ms simples y directos dentro de la
bioestadstica.

La odds ratio. (OR)

Derivado tambin de la anterior acepcin, es un trmino que
indica una divisin o cociente entre dos odds.
Con una traduccin al espaol discutida y mltiple (disparidad,
razn de posibilidades, razn de momios), este trmino
emparentado con la probabilidad representa un cociente o
divisin entre dos razones:

1. Numerador: la razn de oportunidad de que un evento

suceda
2. Denominador: la razn de oportunidad de que el evento
no suceda bajo determinadas condiciones
(generalmente con la ausencia o presencia de un factor
asociado)

Usando una tabla de asociacin 2x2, diremos que la forma de

calcular la odds ratio difiere segn nos enfrentemos a un
estudio caso-control o un estudio de cohortes.

Tabla de asociacin 2x2

Casos Controles Total

O O
Enfermos Sanos
Expuestos a+b
a b
Factor +
No expuestos c+d
c d
Factor -
Total a+c b+d N
 29

Odds ratio de exposicin

En estudios de casos controles, la odds ratio se define como la

razn entre las odds de exposicin, en el grupo de casos frente
al grupo de control o sano. Dicho de otro modo, se calcula
mediante el cociente entre la odd de tener el factor en el grupo
de los enfermos y la odd de tener el factor presente en los sanos.
En resumen, esta odds ratio, llamada de exposicin, compara
entre un grupo de enfermos y otro que no lo est la oportunidad
de asociacin de un factor.

En este caso, la interpretacin correcta cuando nos

enfrentamos con un OR de 7, por ejemplo, es: la odds de tener
el factor entre los enfermos es igual a la odds de tener el mismo
factor en los sanos multiplicado por 7. Tambin podemos
expresarlo diciendo que tenemos 7 veces ms oportunidades de
encontrarnos con enfermos que con sanos cuando busquemos
en una poblacin que presenta dicho factor.

Odds ratio de enfermedad

En cambio, en un estudio de cohortes, la OR es el cociente entre

la oportunidad de enfermedad del grupo expuesto a un factor y
la oportunidad de enfermedad del grupo no expuesto. En este
caso comparamos odds de enfermar entre 2 poblaciones, una
que presenta el factor y otra que no lo presenta, al contrario que
con la odds ratio de exposicin. Su clculo difiere as respecto al
anterior si usamos la misma tabla de asociacin.

Siguiendo con el ejemplo anterior, con un OR de 7 diramos que

existen 7 veces ms oportunidades de encontrarnos el factor de
30

exposicin que de no encontrarlo cuando buscamos en una

poblacin enferma.

Si no hemos conseguido aclarar al lector esta sutil diferencia,

tampoco tiene una gran importancia en la compresin de los
parmetros estadsticos tratados en este libro y relacionados
con la OR. Ambas situaciones se pueden simplificar utilizando
una formulacin matemtica (pasar los denominadores de la
razn inferior al numerador de la razn superior y viceversa).
De esta manera vemos cmo tanto el valor de la odds de
exposicin como el de las odds de enfermedad queda igual en
ambas situaciones.

Valoracin de su resultado

El resultado no es ms que una forma de expresar la proporcin

de veces que un evento suceda frente a que no lo haga. Por ello,
al leer que la administracin de un antiagregante en la
prevencin de IAM presenta un OR=0.34 debemos leerlo como
0,34:1. O lo que es lo mismo, que al administrar AAS, el IAM
sucede 0,34 veces frente a 1.

Si nos encontramos con un OR = 1, significa que la cantidad de

veces que un evento ocurre (un IAM, por ejemplo) con una
variable presente (administracin de otro antiagregante) es de 1
a 1 veces. Es decir, el IAM aparece las mismas veces tanto si el
factor est presente como si no y por lo tanto no parece existir
un factor de asociacin a tener en cuenta.
Podemos entonces decir que se considera una variable
como factor significativo cuanto ms se aleje su OR de 1 (de 1 a
infinito) y considerarlo como factor de proteccin cuanto menor
sea su valor (de 1 a 0).
 31

Probabilidad frente a odds ratio

A veces los autores nos hablan usando trminos de probabilidad

cuando usan odds ratios. Nos podemos entonces encontrar
expresiones de OR en porcentajes, lo cual puede llevarnos a
confusin. Esto es derivado de la transformacin del OR en
probabilidad mediante la siguiente frmula:

As, en el caso anterior, con un OR de 0,34 la probabilidad

resultante calculada es de 0.25, o lo que es lo mismo, 25% .Esto
no significa que la enfermedad disminuye un 25% si
asociamos un determinado factor (en este caso administrar
AAS). En realidad, hablamos de un 25% frente a un 75% de
posibilidades de desarrollar IAM cuando asociamos AAS, lo cual
es muy diferente.

En cambio, si el OR es de 1, la probabilidad resultante es de 0.5

o del 50%, que no significa que suceda un 50% ms sino que
existe un 50% de posibilidades de que tal enfermedad aparezca
con determinado factor frente al otro 50% de posibilidades de
que no aparezca, lo cual viene a decir que da lo mismo que tal
factor est presente o no. Es importante matizar y buscar la
diferencia entre estas dos entidades (probabilidad y odds),
puesto que su significado es muy distinto.

El riesgo relativo (RR)

El riesgo relativo se suele confundir con el OR. De hecho, su
valor es igual cuando estamos hablando de enfermedades con
una incidencia pequea*, razn por la que algunas traducciones
denominan tambin a la odds ratio (OR) como el riesgo

*
Segn la tabla de asociacin 2x2, en enfermedades poco frecuentes: a + b
es similar al valor de b (por el poco valor de a), pero en enfermedades muy
frecuentes: a+b es > b.
32

relativo aproximado. Si bien hay que tener en cuenta que el

resultado de la odds ratio siempre estar ms alejada del valor
1 que el riesgo relativo, es decir, el OR indica una asociacin
de mayor magnitud que si se valora con el RR.
Se usa en los estudios prospectivos (tanto en los estudios de
cohortes como en los ensayos clnicos), no pudindo utilizarse
en los casos y controles, ya que su valor se basa en incidencias
de enfermedad y esta no puede calcularse en este tipo de
estudios.

Clculo del RR
Tabla asociacin 2x2

Enfermos Sanos Total

a b a+b
Expuestos

No expuestos c d c+d

Total a+c b+d N

Del mismo modo que el OR, el RR es una razn o cociente pero

entre incidencias. El riesgo relativo mide el riesgo de una
enfermedad en los expuestos relativo a los no expuestos, por
tanto es un cociente entre la incidencia acumulada de enfermos
expuestos a un factor y la incidencia acumulada de enfermos en
los no expuestos. A diferencia de la OR el denominador no
representa solo a los sanos expuestos (b) o a los sanos no
expuestos (c), sino a los expuestos totales (a+b) o (c+b). Esta
diferencia en la forma de calcular el RR respecto a un OR
origina unos valores absolutos del RR ms alejados de la OR
dependiendo de la incidencia de enfermedad, siendo los valores
muy similares en enfermedades con incidencias pequeas.
 33

Por tanto, el RR es el cociente entre I exp y la I no exp

-
Ie+ = a / (a+b) Ie = c / (c+d)

Valoracin del RR

El riesgo relativo es una razn sin dimensiones cuyo valor es de

cero a infinito (infinito en el caso de que no exista ningn
enfermo entre la poblacin con determinado factor) y nos da,
de manera similar al OR, una razn de asociacin o fuerza de
asociacin entre un factor y una enfermedad. Nos indica
cuntas veces ms tiende a desarrollarse la enfermedad en el
grupo de los expuestos a un factor.
Si este valor es >1 el factor predispone a la enfermedad,
en cambio, si es <1 es un factor de proteccin frente a dicha
enfermedad. De la misma manera que el OR, un valor =1 indica
que no existe una relacin entre factor y enfermedad.

Riesgo atribuible RA o reduccin del

riesgo absoluto (RRA)
Hemos visto que el riesgo relativo (RR) es la relacin, cociente o
razn entre la incidencia de enfermedad en los expuestos a un
factor y la incidencia de enfermedad en los no expuestos. De
mayor valor para el clnico puede tener el riesgo atribuible, que
no es ms que la diferencia de la incidencia de la enfermedad
entre los expuestos a un factor y los no expuestos a un factor.
Su valor es una medida que informa del efecto absoluto del
factor sobre determinada enfermedad, o por decirlo de algn
modo, del exceso de riesgo de enfermar atribuible a un factor.
34

RRA = Ie+ - Ie-

Usando la tabla de asociacin anterior, la incidencia de los

expuestos sera:

Ie+ = a / (a+b)
Y el de los no expuestos:

-
Ie = c / (c+d)

Podemos observar que Ie+ y Ie- coinciden con el denominador

y el numerador del riesgo relativo RR. Por tanto, a efectos de
recordar su valoracin, el RR es el resultado de una divisin y el
RRA el de una resta.

Como ejemplo, ilustramos el estudio de Eidelman Rs et al. que

refleja una disminucin de la tasa de IAM del 2,4% al 1,3%
(0,024 al 0,013) cuando asociamos AAS. Tenemos por tanto
una disminucin del riesgo absoluto o riesgo atribuible de un
1,11% o 0,011 (que es el resultado de la resta 2,4-1,3=1,11).
 35

Descenso del riesgo relativo o

reduccin del riesgo relativo (RRR)
A veces los autores nos hablan de una reduccin de la tasa de
eventos en porcentaje, lo cual puede llevarnos a confusin con
el RA o RRA.

Siguiendo el ejemplo anterior en el trabajo de Eidelman et al. se

nos dice que la reduccin de la tasa de IAM cuando damos AAS
es del 44%. Esto es cierto pero de manera relativa, puesto que
tal reduccin se obtiene de calcular el porcentaje de reduccin
entre las incidencias de expuestos y los no expuestos, en este
caso del 2,4% al 1,3% (que es del 44%) En este caso no hemos
restado los valores, sino que hemos calculado la disminucin en
porcentaje desde el valor 2,4 al 1,3.

Queda claro, por tanto que el RRR depende de la cuanta del

valor inicial, pues estaremos de acuerdo en que no es lo mismo
bajar del 2,4% al 1,3% que del 60% al 34% (reduccin relativa
tambin del 44% pero con un impacto preventivo muchsimo
mayor en la poblacin).

Por ello, tal y como reflejan las reglas Consort sobre

publicacin, es preferible hablar de reduccin del riesgo
absoluto y calcular su NNT a usar porcentajes con el RRR que
puede llevarnos a conclusiones equivocadas.

ndice de intervencin o nmero

necesario de tratamientos (NNT)
De gran utilidad para el clnico por sus implicaciones de
efectividad asistencial, este valor desprendido del anterior RRA
nos dice la cantidad de personas que necesitamos exponer o
preservar de un determinado factor para poder evitar una
enfermedad.
36

Su frmula a partir de la reduccin del riesgo absoluto (RRA) es

la siguiente:

NNT= 1 / RRA

Siguiendo con el anterior ejemplo, calculamos un 1/0,011 cuyo

valor es 90,9. Expresado en trminos clnicos nos dice que hay
que dar AAS a 91 personas de la poblacin estudiada para
poder evitar un IAM, lo que podemos extrapolar a la poblacin
general para valorar la importancia de la profilaxis tanto en
trminos econmicos como en trminos de coste/beneficio real.
 37

Ejemplo de las medidas de asociacin

para estudios comparativos.
Episodio
Sanos Total
isqumico

Tto. antiagregante 1 999 1000

Sin tto. 9 1191 1200

Total 10 2190 N=2200

Odds de exposicin (1/9 (999/1191) 0.132

Odds de enfermedad (1/999) (9/1191) 0.132

Incidencia episodio isqumico en 1/1000 0.001=1%0

expuestos

Incidencia episodios isqumicos en no 9/1200 0.075=7.5%0

expuestos

Riesgo relativo (1/1000) (9/1200) 0.133

Riesgo absoluto o atribuible 1%0 - 7,5%0 0,0065=0,65%0

Nmero de pacientes necesarios a tratar 1/0,0065 154

para evitar un episodio isqumico

Reduccin del riesgo relativo Regla de 3; Si 0.0075 es el 13.3%

100% un 0.001 es
38

.
 39

MECANISMO DE
ACCIN DE LOS
ANTIAGREGANTES

B. SAN PEDRO URQUIZA

Las plaquetas son elementos fundamentales en la hemostasia

normal al adherirse al endotelio lesionado, iniciando as la
formacin del trombo. Aunque su actuacin en la reparacin
fisiolgica de los vasos o ante la ruptura de una placa de
ateroma es fundamental, su progreso incontrolado o su
activacin innecesaria en determinadas situaciones puede dar
lugar a la formacin de trombos, a la oclusin vascular y, por
tanto, a fenmenos de isquemia.
Para entender el mecanismo de accin de los frmacos
antiagregantes primero hay que recordar el proceso normal de
la hemostasia primaria.

Fisiologa de la hemostasia primaria

Para simplificar el proceso de la hemostasia primaria y facilitar
su comprensin, dividiremos el proceso en tres fases: adhesin,
activacin y agregacin.

ADHESIN: (Fig. 1)
Las plaquetas son los elementos formes ms pequeos de la
sangre y tienen una vida media de 7 das. En reposo presentan
una forma de disco biconvexo y en los vasos circulan pegados a
la pared empujados por los hemates. Tras la exposicin del
subendotelio vascular por lesin, varias protenas y fibras de
colgeno quedan expuestas a la sangre circulante. El contacto
entre el colgeno y la glicoprotena (GP) Ia/IIa de la superficie
plaquetaria provoca el enlentecimiento y translocacin de la
misma (la plaqueta rueda sobre el endotelio). Esta interaccin
inicial de baja intensidad est estabilizada por la unin del
factor de Von Willebrand (FvW) subendotelial al receptor
40

plaquetario GP Ib/V/IX. A esta unin inicial contribuye la

adhesin de otras integrinas a sus receptores especficos
expuestos en el subendotelio (fibronectina, laminina, colgeno).

Translocacin

Modificado de Andrew H Wei et al. (Fig. 1)

ACTIVACIN: (Fig. 2)
La adhesin plaquetaria inicial al endotelio provoca una
variedad de seales activadoras que tienen como objetivo final
facilitar la unin del las plaquetas entre s y asegurar su
adhesin al subendotelio lesionado.
Posiblemente los mediadores ms importantes en este proceso
sean el tromboxano A2 (TXA2), el adenosn difosfato (ADP) y la
trombina.
El primero se forma tras la activacin de las fosfolipasas
y la liberacin de cido araquidnico. Por medio de las
ciclooxigenasas (COX) el cido araquidnico se transforma en
TXA2 (en la plaqueta y por accin de la COX-1) y en
prostaglandinas (principalmente en el endotelio y por accin de
la COX-2).
El TXA2 induce la liberacin de calcio al medio
intracelular (provocando el cambio conformacional en la
plaqueta y la liberacin de los grnulos plaquetarios) y al medio
extracelular (necesario para la agregacin entre plaquetas),
tambin fomenta la modificacin estructural de la GPIIb/IIIa
necesaria para la agregacin.
 41

El ADP se libera desde los grnulos plaquetarios y, tras su unin

al receptor plaquetario P2Y12, potencia la unin entre la
GPIIb/IIIa, fibringeno y FvW.

Aunque la trombina tambin acta en la cascada de la

coagulacin, en la activacin plaquetaria juega un papel
fundamental al estimular la formacin de ADP y TXA2, adems
de favorecer la interaccin de la GPIIb/IIIa con sus ligandos.

Trombin
a

Modificado de Andrew H Wei et al. (Fig. 2)

42

AGREGACIN: (Fig. 3)
Los procesos sufridos por la plaqueta llevan a varios cambios en
la misma (morfolgicos y bioqumicos). El elemento final es el
cambio conformacional en la GPIIb/IIIa que deja al descubierto
el lugar de fijacin del fibringeno, permitiendo los enlaces
interplaquetarios. Adems se refuerzan los enlaces con el FvW
subendotelial.

Rol en la Inmovilizacin, Enlaces entre plaquetas

Estabilizacin
translocacin
Agregacin y con subendotelio

Interaccin

Modificado de Shaun P. Jackson (Fig. 3)

Receptor/Ligando
 43

Mecanismo de accin de los

antiagregantes
Cada antiagregante acta a un determinado nivel de la
hemostasia primaria. Para entender mejor esta actividad
clasificaremos a los principales frmacos en funcin de su
mecanismo de accin. As, hablaremos de:

1. Inhibidores de la sntesis de TXA2

2. Bloqueadores del receptor plaquetario P2Y12
3. Antagonistas del receptor plaquetario GPIIb/IIIa
4. Inhibidores de la fosfodiesterasa (aumento del AMPc)
5. Antagonistas del receptor de trombina PAR-1

Antagonistas del r. PAR-

1

SCH-530348

E5555

Antg. del r. GPIIb/IIIA

Abciximab

Tirofiban

Epifibatide

Adaptado de Richard Hall et al. (Fig. 4)

44

Inhibidores de la sntesis de TXA2

Dentro de este grupo tenemos los inhibidores irreversibles: el
cido acetilsaliclico (aspirina) y el triflusal, y los reversibles,
que son los AINES

Aspirina
La aspirina es el ms estudiado de los antiagregantes. Su
capacidad para anular de forma permanente la actividad de la
COX durante la vida de la plaqueta es su mecanismo de accin
ms conocido. Sin embargo, asocia otros efectos menos
conocidos (fibrinolisis, inhibicin de la cascada de la
coagulacin).

Dosis bajas de aspirina (30-100mg) son capaces de inactivar el

efecto de la COX-1 de forma irreversible, impidiendo la
formacin de TXA2 y evitando su efecto proagregante y
vasoconstrictor. Sin embargo estas dosis no son suficientes para
impedir la actividad de la COX-2, que sintetiza principalmente
PGI2 (inhibidor endotelial de la agregacin y potente
vasodilatador). As, a bajas dosis, la accin protectora de la
aspirina es bimodal, inhibiendo el TXA2 y permitiendo la
sntesis de PGI2.

Su absorcin en el estmago y en el intestino delgado es rpida,

dando lugar a picos plasmticos a los 30-40min. y a la
inactivacin plaquetaria una hora tras su ingesta. Pese a su
rpido aclaramiento plasmtico (vida media plasmtica de 15-
20), el efecto inhibitorio dura toda la vida de la plaqueta
porque inactiva de forma irreversible la COX-1.

Aunque peor definidos, la aspirina tambin tiene efectos en la

hemostasia que no estn relacionados con el TXA2. Estos
incluyen: la inhibicin de la coagulacin plasmtica, el estmulo
de la fibrinolisis y la inhibicin de la funcin plaquetaria. A
diferencia del efecto saturable y bien caracterizado sobre la
COX-1, los efectos sobre la hemostasia no dependientes de PGs
son dosis dependientes y todava estn mal definidos.
Por ltimo mencionaremos los fenmenos de resistencia a la
aspirina. Este trmino engloba diferentes fenmenos que van
desde la incapacidad de el AAS para proteger a algunos
 45

individuos de fenmenos trombticos, hasta su no

modificacin, in vitro, de pruebas de funcin plaquetaria. Dado
que ni los mecanismos ni la relevancia clnica de esta mal
llamada resistencia estn claramente definidos, ni siquiera
frente a otros antiagregantes, no se recomienda, en la
actualidad, ninguna prueba para comprobar el efecto
antiplaquetario de forma individualizada.

Tras la interrupcin de la aspirina se produce una recuperacin

parcial de la agregacin plaquetaria en las primeras 48 horas,
que alcanza prcticamente la normalidad a los cinco das.
Aunque influyen varios factores, el hecho bsico consiste en que
se precisa solo de un 20-30% de plaquetas totales con actividad
COX-1 normal para recuperar la funcin hemosttica. Por lo
que pasados 2-3 das de la administracin nica desaparece el
efecto antiagregante de la aspirina.

Para concluir, dada la saturabilidad del efecto antiagregante de

dosis bajas de aspirina, la ausencia de relacin dosis-respuesta
en su efecto antitrombtico y la relacin directa entre efectos
secundarios y dosis crecientes, hay que insistir en el uso de
dosis bajas de aspirina para la prevencin de fenmenos
tromboemblicos.

Triflusal
El Triflusal es un salicilato no derivado del cido acetilsaliclico.
Al igual que la aspirina, bloquea de forma irreversible la COX-1
y adems aumenta los niveles de AMPc. Respeta igualmente la
sntesis de prostaglandinas a nivel endotelial.
Su vida media es menor de una hora, pero la de su metabolito
activo (HTB) es de casi dos das.
Puede estar indicado en pacientes que no toleran la aspirina por
sangrado, problemas gstricos o incluso resistencia.

Reversibles: AINES

Algunos antiinflamatorios no esteroideos son potentes

inhibidores de la COX-1, por lo que tambin tienen propiedades
antiagregantes. Su efecto, sin embargo, es reversible;
desaparece tras unas horas (mayoritariamente entre 24-72
46

horas) y en general no bloquean completamente la activacin

plaquetaria dependiente de TXA2.
La mayora inhiben tambin la COX-2, por lo que bloquean la
formacin de prostaglandinas evitando su accin protectora y
pudiendo aumentar el riesgo de fenmenos isqumicos.

Los nicos que han sido evaluados en ensayos clnicos

aleatorizados para valorar su eficacia antitrombtica (por su
potente inhibicin de la COX-1) han sido el flurbiprofeno y el
indobufeno. Y aunque ambos parecen presentar resultados
esperanzadores, por el momento no han sido aprobados como
frmacos antiplaquetarios por la FDA.

Bloqueadores del receptor plaquetario P2Y12

Las tienopiridinas (ticlopidina, clopidogrel y el recientemente
aprobado prasugrel) son frmacos que inhiben de forma
selectiva la activacin plaquetaria inducida por ADP. Producen
un bloqueo irreversible del receptor de ADP P2Y12 de la
superficie plaquetaria impidiendo el efecto amplificador sobre
la plaqueta.
Todos son profrmacos que han de ser metabolizados en el
hgado a compuestos activos, por lo que pueden sufrir diversas
interaciones y cambios en su biodisponibilidad

Ticlopidina
Presenta una absorcin oral alta y un pico plasmtico variable a
la 1-3horas de una dosis oral nica. Sin embargo su extensa
unin a protenas y su efecto acumulativo a lo largo de los das
hasta pasadas dos semanas, hacen que no sea un buen agente
cuando buscamos un efecto antiagregante rpido, pues se
considera que su efecto antiagregante empieza a partir de las
24-48h, con un pico de accin entre los 3 y los 7 das.

Debido a los efectos secundarios asociados a su uso como la

aplasia medular, la prpura trombtica trombopnica -PTT-, o
la hipercolesterolemia), unido a su precio, al lento inicio de
accin y a que no est aprobado su uso para el manejo de
pacientes post-IAM, el lugar de la ticlopidina en el arsenal
teraputico actual se limita a pacientes que no toleren otras
opciones.
 47

El hecho de que tenga metabolitos activos y una vida de

eliminacin larga tras dosis repetidas, hace que la actividad
plaquetaria no se recupere completamente hasta pasados 10
das y se recomiendan al menos 7 das de interrupcin antes de
un procedimiento invasivo.

Clopidogrel
Al igual que el resto de tienopiridinas, es un profrmaco que se
metaboliza rpidamente en el hgado (por la isoenzima CYP3A4
del citocromo P450) a un metabolito activo de vida media corta.
Su efecto antiagregante se consigue a las 2hs de la ingesta oral
despus de una dosis de carga de 600mg. Si no se da dosis de
carga el efecto antiplaquetario mximo no se consigue hasta
pasados 3-7das.
El clopidogrel tiene una marcada variabilidad interindividual en
la inhibicin de la actividad plaquetaria. Dado que la absorcin
del frmaco no es constante, que hay muchos frmacos que se
metabolizan por la isoenzima CPY3A4 (p. ej. las estatinas) y que
esta puede tener una actividad metablica variable determinada
genticamente, la biodisponibilidad del metabolito activo del
clopidogrel puede modificarse y, tambin, por tanto, su eficacia
clnica. Pese a todo, e igual que con la aspirina, no se
recomiendan test individuales para comprobar el efecto
antiagregante del frmaco.
La recuperacin de la funcin plaquetaria tras la suspensin del
clopidogrel es progresiva, con una recuperacin aproximada del
15-20% por da respecto al nivel del da anterior. A los 7 das se
recupera la funcin plaquetaria. (Estudios recientes ajustan esta
recuperacin a los 3-5 das.)

Prasugrel*
Se trata de otro profrmaco con rpida absorcin intestinal y
poca variabilidad interindividual. Se metaboliza en el hgado
por el citocromo P450 de forma ms rpida y eficiente que el
clopidogrel y con menos diferencias en la biodisponibilidad del
metabolito activo.

*
Este frmaco se trata con profundidad en el captulo Nuevos frmacos.
48

Dosis iniciales de carga de 40-60mg y de mantenimiento de

15mg/da consiguen efectos mximos con un aceptable perfil de
seguridad.
En el contexto de ICP, el prasugrel parece tener menos
incidencia de complicaciones cardiacas mayores (IM, isquemia
recurrente, trombosis del vaso tratado) frente al clopidogrel. Sin
embargo, asocia un riesgo aumentado de sangrado con
consecuencias fatales. Por tanto, aunque presente una eficacia
superior al clopidogrel, faltan estudios para determinar qu
pacientes pueden beneficiarse de su uso sin aumentar su riesgo
de hemorragias severas.
Basado en varios estudios farmacocinticas/farmacodinmicos
(dado que por el momento no se ha estudiado en ensayos
clnicos), el prasugrel deber suspenderse 5 das antes de una
ciruga programada debido al riesgo de sangrado en el
perioperatorio.

Existen otros frmacos que actan sobre el receptor de ADP

inactivndolo de forma reversible. Los ms estudiados hasta el
momento son los antagonistas del receptor de ADP:
cangrelor (iv) y ticagrelor (vo). Ambos consiguen una inhibicin
plaquetaria mayor que el clopidogrel, con menos tiempo hasta
el inicio de accin (apenas 30 para cangrelor y de 2-4horas
para el ticagrelor) dado que no necesitan ser metabolizados a
compuestos activos. Su eliminacin tambin es ms rpida,
recuperndose la funcin plaquetaria en poco tiempo (60 para
el cangrelor). El cangrelor presenta un riesgo de sangrado
ligeramente elevado frente a clopidogrel. El efecto adverso ms
importante de ticagrelor es la disnea. Ambos se encuentran en
varios estudios en fase III para determinar sus indicaciones.

Antagonistas del receptor plaquetario GP-

IIb/IIIa
Dados los variados mecanismos de activacin de la agregacin
plaquetaria, en los ltimos aos se han buscado antiagregantes
que actuaran sobre el paso final, y necesario, para la hemostasia
primaria: la expresin de la GP-IIb/IIIa funcionalmente activa.
Los antagonistas de esta integrina son compuestos muy
diferentes entre s. Incluyen anticuerpos monoclonales
 49

(abciximab), pptidos extrados de venenos de serpientes

(eptifibatide) y derivados no-peptdicos de la tirosina
(tirofiban).
Los tres antagonistas de la GP-IIb/IIIa aprobados por la FDA;
abciximab, tirofiban y eptifibatide, son de administracin
intravenosa. Requieren bolo inicial y mantenimiento en
perfusin. Tienen un rpido inicio de accin de entre 5-30.
Tras el cese de la perfusin la funcin plaquetaria tambin se
recupera precozmente: a las 10-12horas para el tirofiban y el
eptifibatide y a las 24-48horas para el abciximab.
Estn indicados principalmente en pacientes de alto
riesgo con sndromes coronarios agudos y que van a ser
sometidos a ICP. Est en estudio su utilidad en pacientes de
riesgo leve-moderado.
Las complicaciones ms importantes asociadas a su uso
son el sangrado y la trombopenia.
En los pacientes en tratamiento con abciximab deben
hacerse recuentos plaquetarios a las 2-4hs de iniciado el mismo.
Dado que el eptifibatide tiene eliminacin renal, su uso en
pacientes con funcin renal severamente deprimida puede estar
contraindicado. Por el momento no hay acuerdo en las dosis
adecuadas en pacientes con insuficiencia renal leve-moderada.

Inhibidores de la fosfodiesterasa (aumento del

AMPc)
Actan aumentando el contenido intracelular de AMPc. En el
momento actual se usan el dipiridamol y el cilostazol.

Dipiridamol
El dipiridamol tiene unas propiedades antiagregantes y
vasodilatadoras. Acta a travs de la inhibicin de la
fosfodiesterasa, aumentando los niveles de AMPc intracelular
(potente inhibidor de la activacin plaquetaria), impidiendo la
recaptacin de adenosina, que tambin promueve la formacin
de AMPc y adems estimula la liberacin de prostaciclina del
endotelio (aunque no a las dosis utilizadas comnmente).
La absorcin del frmaco en su presentacin convencional era
muy variable y con una biodisponibilidad muy baja, por lo que
no tena indicaciones claras. Sin embargo, tras el desarrollo de
50

una nueva formulacin de liberacin retardada asociada a

aspirina, ha demostrado ser eficaz en la prevencin de eventos
isqumicos cerebrales en pacientes con antecedentes de ictus o
AIT no cardioemblicos.
En general se toma un comprimido cada 12horas y se
debe suspender 24horas antes de un procedimiento invasivo (de
2-5 das antes en su formulacin asociada a aspirina).

Cilostazol
El cilostazol tambin tiene propiedades antiagregantes y
vasodilatadoras. Inhibe a la fosfodiesterasa aumentando los
niveles de AMPc intracelular. Se metaboliza en hgado por el
citocromo P450. Est indicado en pacientes con claudicacin
intermitente que no responden a terapia fsica y que no son
candidatos a ciruga o procedimientos intervencionistas.
Su efecto secundario ms importante, y que provoca el
abandono del tratamiento por parte de algunos pacientes, es la
cefalea. Dado que se metaboliza en hgado por el citocromo
P450, los frmacos que tambin se metabolizan por la misma
va o que la inhiben (omeprazol, eritromicina, etcetera.) pueden
alterar su biodisponibilidad.

Antagonistas del receptor de trombina PAR-1

La trombina es un activador plaquetario muy importante. Desde
hace algunos aos se intentan desarrollar frmacos que inhiban
la agregacin plaquetaria desde esta va.
En la plaqueta hay identificados dos receptores de trombina;
PAR-1 y PAR-4. Ambos son activados por trombina para
producir secrecin y agregacin plaquetarias, sin embargo la
afinidad del receptor PAR-1 por la trombina es cuarenta veces
mayor que el de PAR-4 (se necesitan concentraciones de
trombina mucho mayores para estimular este ltimo). Se
considera, por tanto, que el principal receptor de trombina en la
plaqueta humana es el PAR-1.
En el momento actual hay dos frmacos en estudio que
antagonizan la activacin plaquetaria por esta va. Ambos han
realizado ya estudios fase II (SCH-530348 y E5555).
Otros inhibidores de la trombina como la hirudina, dabigatrn,
heparinas, etc. actan sobre la coagulacin y, secundariamente,
sobre la agregacin al disminuir los niveles de trombina, pero
 51

no son antiagregantes propiamente dichos y se vern en el

siguiente captulo.

Tiempos farmacocinticos de algunos antiagregantes

cido Acetilsaliclico
t. (300-600 mg) de 3h (20a dosis de 100mg)
Pico de accin a los 30
Recuperacin parcial a las 48-36h
Recuperacin casi total a los 5 das

Clopidogrel
t. 7-8 h
Pico sin carga a los 3-7 das
Pico con carga a las 2-4 h
Recuperacin parcial 3-5 das (17%/da)a

Prasugrel
t. de 7.4 h (rango 2-14 h)
Pico en 30
Recuperacin total en 10 das
Recuperacin parcial en 7 das

Triflusal
T. de 0.53 h (34 h para su metabolito activo)
Pico a las 5h (de su metabolito activo)

Ticlopidina
t. de 30-50 h
Inicio al las 24-48h de administracin
Pico a los 3-7 das
Recuperacin a los 10 das

Dipiridamol
t. de 40 min
Pico a los 10-20 min
Recuperacin en 24 h
52
 53

NUEVOS
FRMACOS

C.MARTINEZ CEREZAL; J. AGUILAR ESCALERA

La teora patognica del desarrollo de la trombosis propuesta

hace ms de 150 aos por Virchow (cambios en la pared
vascular, anomalas del flujo sanguneo y alteracin de los
componentes de la coagulacin que favorecen una situacin de
hipercoagulabilidad), sigue vigente en la actualidad. Pero los
avances realizados en los ltimos aos en el conocimiento de
los mecanismos que intervienen en la formacin del trombo han
constituido la base para el desarrollo de los nuevos frmacos
antitrombticos.

Hasta mediados de 1980, la heparina, los anticoagulantes orales

y el cido acetilsaliclico fueron los agentes antitrombticos ms
utilizados en la prctica clnica. Qu nuevas evidencias
tenemos sobre el uso de los mismos?
El poner en cuarentena toda nueva aportacin al
tratamiento antiagregante nos parece necesario. Sin que sirva
de mera crtica informativa, sino ms bien como un punto y
coma para reflexionar, recordemos que, por ejemplo, el
clopidogrel gener en 2008 unas ventas por valor de 5900
millones de dlares. Dicho frmaco de Sanofi-Aventis, es
comercializado en los EEUU por Bristol Myers Squibb, y su
patente ha expirado. En cambi, un nuevo frmaco (tambin de
la familia de las tienopiridinas de reciente aparicin en el
mercado) ha sido desarrollado en forma conjunta por los
laboratorios Daiichi-Sankyo, de Japn, y Eli Lilly, de los EEUU.
Es lcito y sano preguntarnos, por tanto, ante la aparicin de
una nueva terapetica en el mercado, si esta modificacin est
basada en evidencias cientficas que mejoran de manera
significativa el bienestar del paciente, o bien est basada en un
simple marketing.
54

Viejas terapias?
cido acetilsaliclico ms clopidogrel en comparacin con cido
acetilsaliclico solo

En el amplio estudio ACTIVE, se compar el empleo de

clopidogrel en dosis de 75mg al da y cido acetilsaliclico en
dosis de 75 a 100mg al da con el de cido acetilsaliclico solo en
pacientes que no eran candidatos a un tratamiento con
warfarina segn la preferencia del mdico y del paciente. Tras
un periodo de 3,6 aos, el empleo de clopidogrel ms cido
acetilsaliclico redujo significativamente la tasa de la variable de
valoracin combinada formada por un primer episodio de ictus,
embolia sistmica fuera del sistema nervioso central, infarto de
miocardio y muerte de causa vascular, con un riesgo relativo de
0,89 (0,81-0,98), y ello se debi principalmente a una reduccin
del 28% en el riesgo relativo de ictus. Este efecto beneficioso se
obtena a costa de un aumento del 50% en las hemorragias
mayores. De todos modos, este ensayo indica que un
tratamiento antiagregante plaquetario combinado doble es una
alternativa en los pacientes que no pueden tomar warfarina,
aunque los riesgos de hemorragias son similares a los de los
anticoagulantes orales.

Dosis ajustadas de warfarina en comparacin con el tratamiento

antiagregante plaquetario

En un metaanlisis de 29 ensayos clnicos aleatorizados en los

que participaron 28000 pacientes con fibrilacin auricular no
valvular, el tratamiento con warfarina produjo una reduccin
del 64% (IC del 95%, 49-74%) en el riesgo relativo de ictus en
comparacin con placebo o con antiagregantes plaquetarios. Es
importante sealar tambin que la warfarina se asoci a una
reduccin relativa del 26% (IC del 95%, 3-34%) en la mortalidad
por todas las causas. Si bien existen recomendaciones para
poder dar antiagregacin a pacientes afectos de fibrilacin
auricular con bajo riesgo embolgeno, como veremos ms
adelante.
Hay diversos factores relativos a los ensayos
controlados y aleatorizados que pueden tener influencia en la
 55

posibilidad de generalizacin al mbito ms frecuente de la

prctica clnica. Los efectos de la warfarina pueden haber sido
exagerados por un sesgo de inclusin que limita la
incorporacin de pacientes con mayor riesgo de hemorragia, la
participacin de centros expertos, los ensayos de diseo abierto
y el tratamiento de base limitado, lo cual podra elevar las tasas
de episodios. En cambio, otros factores pueden haber reducido
el efecto de la warfarina en relacin con la prctica clnica por
cuanto muchos pacientes no haban recibido ningn
tratamiento previo con warfarina. Algunos de los estudios
fueron previos a la poca en que se ha utilizado el INR y
emplearon cocientes diversos de tiempo de protrombina, y la
modificacin enrgica de los factores de riesgo podra haber
reducido los episodios vasculares.

Dosis ajustadas de warfarina en comparacin con cido

acetilsaliclico y clopidogrel

En el ensayo ACTIVE W participaron 6706 pacientes a los que

se les asign aleatoriamente un antagonista de la vitamina K
(objetivo de INR, 2-3) o cido acetilsaliclico (75-100 mg. al
da), y clopidogrel 75 mg. al da. El ensayo fue interrumpido
prematuramente, ya que la anticoagulacin con warfarina fue
claramente superior en cuanto a la variable de valoracin
primaria, efecto que se debi al ictus. Las tasas globales de
hemorragia con el tratamiento antiagregante plaquetario
combinado doble fueron tambin ms elevadas. Es interesante
que un anlisis post-hoc posterior de este ensayo pusiera de
manifiesto que el efecto beneficioso de los anticoagulantes
orales estuviera limitado a los pacientes con un tiempo de
permanencia dentro del rango teraputico (TRT) del 65% o
superior, y que en ellos el riesgo de un episodio primario con el
empleo de cido acetilsaliclico y clopidogrel fuera de ms del
doble del observado con warfarina.

Warfarina a dosis bajas

El ensayo SPAF III, llevado a cabo en 1044 pacientes,

demostr de manera inequvoca que las dosis bajas de warfarina
(1,25 mg. al da o un objetivo de INR de 1,2-1,5) en combinacin
con 300 mg al da de cido acetilsaliclico es claramente inferior
56

al empleo de dosis ajustadas de warfarina en lo relativo a

morbilidad y mortalidad.

Limitaciones de los antagonistas de la vitamina K

Las limitaciones de los antagonistas de la vitamina K son bien

conocidas e incluyen el rango teraputico estrecho, el inicio y
desaparicin de la accin lentos, numerosas interacciones
alimentarias y farmacolgicas, el impacto de las comorbilidades
en la farmacocintica y la farmacodinmica y la influencia de la
variabilidad gentica en su eliminacin. Asimismo, la necesidad
de una monitorizacin constante y frecuente del efecto
anticoagulante y de ajustes de dosis frecuentes introduce un
elemento de incomodidad y el posible abandono teraputico por
parte del paciente.
Tambin son motivo de preocupacin la notable
variabilidad que presenta el rango teraputico a lo largo del
tratamiento monitorizado por el INR, y el impacto que tiene
dicha calidad en el control del INR respecto al efecto
beneficioso aportado por la warfarina en comparacin con el
tratamiento antiagregante plaquetario. En el estudio SPORTIF
II, un ensayo aleatorizado de ximelagatrn en comparacin con
warfarina, al cabo de 12 semanas solamente un 57% de los
pacientes estuvieron dentro del rango teraputico de INR de 2-
3. En un reciente ensayo aleatorizado multinacional, las
distribuciones del tiempo medio de permanencia en el rango
teraputico del INR oscilaron entre el 44 y el 77%. La
monitorizacin domiciliaria del INR ha tenido un efecto
positivo pero sorprendentemente pequeo en el tiempo de
permanencia en el TRT. Varios estudios recientes han mostrado
una intensa relacin entre el control del INR y el ictus en
pacientes con fibrilacin auricular. Sin embargo, a pesar de
estas advertencias, en un amplio sistema de asistencia sanitaria
integrada de California, se puso de manifiesto que la warfarina
era muy eficaz en la prevencin del ictus isqumico en pacientes
con fibrilacin auricular, y que el riesgo de hemorragia
intracraneal era bajo. No obstante, a pesar del hecho innegable
de que la warfarina es un frmaco barato y eficaz, no es un
producto fcil de administrar y parece que su empleo desagrada
tanto a los mdicos como a los pacientes.
 57

Nuevos anticoagulantes
La bsqueda del anticoagulante ideal es uno de los campos de
investigacin ms activos en los ltimos aos. Se intentan
desarrollar frmacos que renan las siguientes propiedades:
que sean de administracin oral, eficaces, con bajo riesgo de
hemorragia, de cintica predecible, que no requieran vigilancia
de la coagulacin ni recuento de plaquetas, que no precisen
ajuste de dosis, que presenten un amplio margen terapetico,
una baja interaccin con otros frmacos, un coste adecuado y
que dispongan de un antdoto.

En este sentido la aparicin de alternativas a la warfarina ha

engendrado una respuesta entusiasta y, en ciertos mbitos, unas
expectativas tal vez poco razonables. La adopcin de nuevos
frmacos anticoagulantes para el uso clnico resulta complicada,
y comporta dificultades metodolgicas sustanciales, pero en los
ltimos aos hemos asistido a progresos considerables en este
campo.

Tecarfarina

La tecarfarina es un antagonista de la vitamina K que tiene un

mecanismo de accin idntico al de la warfarina. La ventaja que
tiene es que se metaboliza por carboxilesterasas y no por la va
del citocromo P450, con lo que, a priori, esto podra reducir
muchas de las interacciones alimentarias, farmacolgicas y
genticas que pueden subyacer a la variabilidad de los INR.
La primera evaluacin de este frmaco se ha realizado
recientemente en un estudio abierto de 6-12 semanas, e indica
solo una mejora moderada (aproximadamente un 10%) en
comparacin con la warfarina.
58

Inhibidores indirectos del factor X activado (Xa)

El factor Xa es tambin una diana atractiva para los nuevos

enfoques antitrombticos, puesto que el factor Xa acta,
adems, selectivamente sobre la proteasa central que es comn
a las vas intrnseca y extrnseca. De este modo, se inhibira el
origen principal y el paso limitante en la amplificacin de la
cascada de la coagulacin.
Los inhibidores del factor Xa pueden actuar directa o
indirectamente. Dentro de los inhibidores indirectos se hallan el
fondaparinux y el idraparinux.

Fondaparinux (Aristra)

En la prevencin de la enfermedad tromboemblica, el

fondaparinux (a una dosis diaria de 2.5 mg por va subcutnea)
ha demostrado su superioridad a la enoxaparina (Clexane) en
la ciruga de fractura de cadera y en la artroplastia programada
de cadera o rodilla, y est indicada en estas circunstancias. Se
ha estudiado el valor de la tromboprofilaxis tras este tipo de
ciruga en ensayos en fase III (PENTasaccharide in HIp
FRActure surgery-Plus PENTIFRA-Plus-), observndose que
la administracin diaria de 2.5 mg de fondaparinux durante tres
semanas por va subcutnea reduce significativamente tanto las
trombosis venosas profundas (TVP) asintomticas como las
sintomticas.

En el tratamiento de las trombosis venosas establecidas, la

administracin de fondaparinux a dosis de 5, 7.5 o 10 mg. segn
el peso del paciente, en el ensayo MATISSE-PE, ha demostrado
ser, tan eficaz, al menos, como las heparinas fraccionadas o las
enteras en la fase inicial de siete das, seguido por la
administracin convencional de anticoagulantes orales
antivitamina K.
En los sndromes coronarios agudos se ha evaluado la
eficacia y la seguridad de una nica dosis subcutnea diaria de
fondaparinux (2,5 mg) en comparacin con el tratamiento
subcutneo con enoxaparina 1 mg/kg en el ensayo clnico
OASIS-5 (Organization to Assess Strategies in Acute Ischemic
Syndromes Investigators). En ese estudio se aleatoriz a 20078
 59

pacientes con SCASEST a estos dos tratamientos; el objetivo

primario fue la no inferioridad del fondaparinux con respecto a
la enoxaparina. Se objetiv una proporcin de eventos
cardiovasculares similares en ambos grupos; sin embargo, la
tasa de sangrados en los tratados con fondaparinux result ser
inferior respecto al grupo de enoxaparina. Es interesante que la
mortalidad a los 6 meses fuera menor en el grupo de
fondaparinux, disminucin relacionada con el porcentaje de
hemorragias. Otro hallazgo importante de este estudio fue la
mayor tasa de trombosis del catter durante el ICP con
fondaparinux.

El fondaparinux tambin se ha evaluado en el contexto de

pacientes con SCACEST. En el estudio OASIS-6 se aleatoriz a
12092 pacientes a 2,5 mg diarios de fondaparinux subcutneo
durante 8 das o hasta el alta hospitalaria, y a HNF o ningn
tratamiento anticoagulante. Se observ un beneficio
estadsticamente significativo en el grupo de fondaparinux en el
evento combinado de muerte o reinfarto a los 9 das, 30 das y al
final del estudio (6 meses). Los pacientes tratados con
fondaparinux presentaron, adems, un mayor nmero de
trombosis relacionadas con el catter y una menor tasa de
hemorragias. Por lo tanto, a la luz de los datos del estudio
OASIS-6, se puede concluir que en los pacientes con SCACEST
sin indicacin de tratamiento con HNF, el fondaparinux es ms
efectivo y seguro que ninguna terapia anticoagulante,
independientemente de que se use o no estreptocinasa como
agente fibrinoltico. Si el tratamiento incluye un agente
tromboltico especfico de la fibrina con indicacin de HNF, el
fondaparinux es tan eficaz y seguro como la HNF. Por ltimo,
en los pacientes manejados con ICP primario, el fondaparinux
se asocia a un mayor nmero de complicaciones que la HNF,
que se podran evitar usando HNF durante el procedimiento sin
perder las ventajas del fondaparinux en cuanto a una menor
tasa de hemorragias. No obstante, la respuesta a esta hiptesis
se analiza actualmente en el estudio FUTURA (FondaparinUx
Trial with UFH during Revascularization in patients with ACS)-
OASIS 8.
60

Inhibidores directos del factor Xa

Rivaroxabn (Xarelto)

El rivaroxabn es un inhibidor del factor Xa de molcula

pequea que ha sido evaluado ampliamente. El ensayo ms
amplio llevado a cabo en la fibrilacin auricular es el ROCKET-
FA, con 14172 pacientes. Los pacientes de este ensayo a doble
ciego tenan un riesgo elevado, de tal manera que un 90% tena
una puntuacin de riesgo CHADS2 3 y, alrededor de la mitad,
antecedentes de ictus o ataque isqumico transitorio previos.
Aunque el frmaco fue no inferior respecto a la warfarina, no
lleg a la superioridad. De todos modos, se debern examinar
los resultados desde una perspectiva favorable, pues estos datos
s ponen de manifiesto que se trata de una alternativa segura y
efectiva a la warfarina. Al igual que el dabigatrn, el rivaroxabn
produjo en estos pacientes un riesgo de hemorragia intracraneal
significativamente inferior al de la warfarina.

Apixabn

Se trata de un inhibidor potente y selectivo del factor Xa. Se ha

evaluado detalladamente su uso en ensayos realizados en la
trombosis venosa profunda, en su profilaxis, con resultados
alentadores. El ensayo Apixaban versus Acetylsalicylic Acid to
Prevent Strokes (AVERROES), compar apixabn con cido
acetilsaliclico en 5600 pacientes no adecuados para el uso de
warfarina. El ensayo fue interrumpido prematuramente porque
el apixabn redujo significativamente el riesgo de ictus y de
embolias sistmicas, sin ningn aumento del riesgo de
hemorragia.

El ensayo ms amplio de apixabn en pacientes con fibrilacin

auricular es el Apixaban for Reduction in Stroke and Other
Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE),
que ha completado la inclusin de 18206 pacientes. Se espera la
presentacin de los resultados en 2011, y en ellos se incluir la
evaluacin clnica de un nmero sustancial de pacientes no
tratados anteriormente con warfarina.
 61

Otros inhibidores de factor Xa de administracin oral

son betrixabn, darexabn y edoxabn, que estn actualmente
en estudio en ensayos de fase II (betrixabn y darexabn) y fase
III (edoxabn). Por lo que respecta a edoxabn, el ensayo
Effective Anticoagulation With Factor Xa Generation in Atrial
Fibrillation Trial (ENGAGE AF-TIMI 48 [NCT00781391]), se
limita a los pacientes con fibrilacin auricular y una puntuacin
CHADS2 2. Darexabn se est estudiando actualmente en otro
ensayo de fase II.

El papel de estos frmacos en los pacientes con sndrome

coronario agudo hay que verlo con precaucin. Sabemos que la
terapia triple con warfarina, cido acetilsaliclico y Plavix
aumenta los riesgos de hemorragia: por qu debera ocurrir
algo diferente con otros anticoagulantes? A este respecto, el
ensayo APPRAISE II (Apixaban for Prevention of Acute
Ischemic Safety Events II), realizado con apixabn en pacientes
con sndrome coronario agudo, la mayora en tratamiento
antiagregante plaquetario combinado doble, fue interrumpido
prematuramente a causa de un exceso de hemorragias.

Inhibidores directos de la trombina

La trombina cumple un papel crucial en la hemostasia a travs

de la conversin de fibringeno en fibrina, la activacin directa
de las plaquetas y la estabilizacin del cogulo. Es comprensible
que la inhibicin de la trombina sea un objetivo atractivo si los
inhibidores directos de la trombina son capaces de inactivar
tanto la trombina soluble como la unida a un cogulo.
El primer inhibidor directo de la trombina aprobado en
fase clnica es el ximelagatrn para pacientes con
tromboembolia venosa. A pesar de que produjo algunos
resultados prometedores, el frmaco fue retirado del mercado a
causa de su toxicidad heptica en febrero de 2006.
62

Dabigatrn etexilato (Pradaxa)

Dabigatrn etexilato es un inhibidor directo de trombina, de

administracin oral, que fue aprobado en Europa en 2008, para
la profilaxis de la tromboembolia venosa tras la ciruga
ortopdica y traumatolgica, y en Estados Unidos y Canad, en
2010, para la profilaxis del ictus en pacientes con fibrilacin
auricular. En el ensayo clave RE-LY de diseo abierto
realizado en 18113 pacientes con fibrilacin auricular, se
observ que una dosis de 150 mg dos veces al da de dabigatrn
se asociaba a unas tasas de ictus y de embolias sistmicas
inferiores, pero con unas tasas de hemorragia mayores similares
a las de warfarina. Estos resultados positivos eran
independientes de la calidad del control del INR en los centros
participantes. En los pacientes con antecedentes de ictus o
accidente isqumico transitorio previos, los efectos de
dabigatrn en ictus o embolia sistmica fueron similares a los
asociados a warfarina, pero las tasas de hemorragia fueron
menores. Para ambas dosis de dabigatrn, el riesgo relativo de
hemorragia intracraneal se redujo en un 60% en comparacin
con la warfarina.
El dabigatrn constituye sin duda alguna un avance,
pero su aprobacin ha generado nuevas cuestiones, como las
siguientes:

- La pauta de administracin de dos veces al da puede

tener inconvenientes, incluido el cumplimiento por
parte de los pacientes.
- La menor duracin de accin puede aumentar la
vulnerabilidad a un efecto de rebote si se deja de
tomar alguna dosis.
- Se produjo dispepsia en aproximadamente el 11%,
frente al 5,8% de los pacientes tratados con warfarina
en el ensayo RE-LY.

La posologa para los pacientes con disfuncin renal no ha sido

sustanciada por ensayos clnicos.
Se ha observado una tasa de infartos de miocardio
ligeramente superior, inexplicada, con dabigatrn en
comparacin con warfarina en el ensayo RE-LY, y no est claro
si esto est relacionado con el hecho de no utilizar cido
 63

acetilsaliclico en muchos pacientes, con un efecto directo de la

warfarina, o si este aumento de las tasas de infarto de miocardio
es clnicamente relevante o no.

Aunque las tasas de hemorragia han disminuido, la falta de

reversibilidad, si no es mediante hemodilisis, podra ser
motivo de preocupacin, sobre todo en los pacientes a los que se
les practica una intervencin quirrgica que comporta un riesgo
elevado de hemorragia. En general, debe suspenderse el
dabigatrn durante un periodo de 4-5 semividas (60-75 h) antes
de una intervencin invasiva. Si el paciente sufre una
hemorragia, est indicado el uso de un apoyo presor,
transfusiones de sangre y, en circunstancias excepcionales,
dilisis.

Otra cuestin no resuelta es el coste del frmaco, que para los

pacientes puede diferir del coste real para la sociedad, puesto
que en muchos pases los costes de las pruebas de INR no son
asumidos por el paciente. Por esta cuestin, los candidatos
ideales para el empleo de dabigatrn son los pacientes con
fibrilacin auricular no valvular, que son difciles de controlar
con warfarina debido a que presentan una amplia fluctuacin de
los valores de INR, tambin serian candidatos los pacientes que
viven en zonas alejadas o los casos en que no es posible un buen
control de la anticoagulacin (p. ej., monitorizacin domiciliaria
del INR).

Por ltimo, debe resaltarse que son necesarios un seguimiento a

ms largo plazo y una farmacovigilancia poscomercializacin. El
frmaco es prometedor y su introduccin constituye un avance
de gran inters, pero la experiencia en la prctica clnica es, en
general, limitada.
64

Nuevos antiagregantes
Prasugrel

Las tienopiridinas constituyen un grupo de prodrogas cuyos

metabolitos activos se unen de modo covalente a los residuos de
cistena del receptor P2Y de las plaquetas para inhibir la
interaccin con el difosfato de adenosina (ADP). Este proceso
impide la activacin y la agregacin plaquetarias de manera
irreversible, por lo cual el efecto se prolonga durante toda la
vida de las plaquetas.
El prasugrel es una tienopiridina de tercera generacin con
efecto antagonista irreversible del receptor P2Y1. La
administracin oral de prasugrel se relaciona con un mayor
efecto antiagregante plaquetario y con un mecanismo de accin
ms rpido en comparacin con el clopidogrel, de acuerdo con
lo observado en estudios de fase I con voluntarios sanos. Las
ventajas del prasugrel sobre el clopidogrel, tanto en la dosis de
carga como en el tratamiento de mantenimiento, se deben a sus
propiedades farmacocinticas.

La evidencia cientfica del prasugrel tiene su base en el ensayo

TRITON (Trial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes
by optimizing platelet inhibition with prasugrel)-TIMI 38, que
evalu la eficacia clnica y la seguridad de prasugrel (dosis de
carga de 60 mg seguida de una dosis de mantenimiento de 10
mg), en comparacin con clopidogrel (dosis de carga de 300 mg
seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) en 13608
pacientes con SCA de moderado-alto riesgo tratados con ICP.
En ese estudio de fase III, prasugrel obtuvo una
significativa reduccin relativa del 19% en las tasas de muerte
cardiovascular, infarto de miocardio e ictus no fatal, adems de
una disminucin significativa de la tasa de trombosis del stent
durante un periodo de seguimiento de 15 meses. Estos
beneficios se produjeron a costa de un aumento del riesgo de
hemorragias mayores segn los criterios del grupo TIMI, no
relacionadas con bypass coronario observadas sobre todo en la
fase de mantenimiento con prasugrel.
Debido a este hecho, es importante analizar si la
disminucin de eventos cardiovasculares supera el riesgo de
 65

hemorragias en pacientes en tratamiento con prasugrel. As, el

beneficio clnico neto de prasugrel fue superior al de
clopidogrel, a pesar del mayor nmero de sangrados. Este
efecto beneficioso se debi en gran parte a una notable
disminucin de los infartos de miocardio no fatales, sin
observarse diferencias en la mortalidad o en el porcentaje de
ictus. Es importante destacar que existen determinados
subgrupos de pacientes que parecen obtener un mayor beneficio
con prasugrel, como fue el caso de los pacientes con diabetes
mellitus y los pacientes con SCACEST, en los que no se observ
aumento alguno del riesgo hemorrgico. Por el contrario, el
anlisis neto mencionado anteriormente no objetiv beneficio
en los pacientes de edad avanzada (> 75 aos), en pacientes con
un peso < 60 kg ni en los que tenan antecedentes de ictus o
accidente isqumico cerebral transitorio.
El uso clnico de prasugrel ha sido aprobado solo en
pacientes con SCA tratados mediante ICP. La eficacia clnica de
prasugrel en pacientes con angina inestable/SCASEST que
reciben tratamiento mdico se est evaluando actualmente en el
ensayo TRILOGY-SCA. Prasugrel tambin se est evaluando en
pacientes sometidos a ICP electivo en un estudio de funcin
plaquetaria llamado TRIGGER-PCI. Si bien el PSG se vincula
con un mayor riesgo de hemorragia, el anlisis de beneficios
netos permite suponer que esta mayor incidencia no supera a
las ventajas logradas con este frmaco en sujetos de alto riesgo
con SCA tratados con ICP.

Cangrelor

La administracin por va oral de los antagonistas del receptor

P2Y12 se caracteriza por una demora en el inicio de accin y por
cierta imposibilidad de predecir la magnitud de la inhibicin
plaquetaria, en especial con el uso de clopidogrel. Entre tanto, la
aplicacin por va intravenosa de los inhibidores de la
glucoprotena IIb/IIIa requiere una infusin prolongada. Estas
limitaciones motivaron la creacin del cangrelor, que se
administra por va parenteral, con capacidad potencial de
inducir una inhibicin plaquetaria de hasta el 100% en funcin
de la dosis utilizada. El comienzo de accin es inmediato, con
una vida media de pocos minutos y una restauracin de la
66

funcin plaquetaria que se observa a los 60 minutos. Adems, la

variabilidad de la respuesta que caracteriza al tratamiento con
clopidogrel parece mejorarse con la administracin de
cangrelor. Por lo tanto, en los individuos tratados con
clopidogrel, pueden agregarse los efectos antiagregantes del
cangrelor.
En estudios futuros, como el CHAMPION-PCI y el
CHAMPION-PLATFORM, se espera describir la eficacia del
cangrelor para reducir la incidencia de eventos isqumicos, as
como compararlo con el clopidogrel durante la realizacin de
una angioplastia coronaria.

Ticagrelor

Entre los tratamientos antiagregantes plaquetarios alternativos

a las tienopiridinas, se ha propuesto el uso de ATP como
antagonista directo de la agregacin inducida por el ADP. El
ticagrelor se caracteriza por un inicio de accin rpida y
constituye el primer antagonista directo y reversible del
receptor P2Y que puede administrarse por va oral.
En al menos dos estudios de fase II, como el
DISPERSE-2, se ha sealado que el perfil de seguridad del
ticagrelor es semejante al del clopidogrel, si bien se verific una
mayor prevalencia de disnea y de pausas ventriculares > 2.5
segundos. En el protocolo DISPERSE-2, el ticagrelor se asoci
con una tendencia no significativa a un menor nmero de casos
de IAM en comparacin con el clopidogrel. Los autores
reconocen la necesidad de ms estudios, como el ensayo en
curso PLATO, para comparar la eficacia clnica del ticagrelor y
el clopidogrel en los sujetos con SCA.

SHC 530348

Este frmaco es un antagonista de los receptores de la trombina,

sin efectos sobre la agregacin plaquetaria inducida por el ADP,
el tromboxano A2 o el colgeno. Debido a su menor efecto sobre
el tiempo de sangrado, se ha propuesto que este frmaco podra
 67

constituir una alternativa al clopidogrel en caso de verificarse su

efectividad y seguridad en ensayos clnicos a gran escala.
En este contexto, en el estudio de fase II TRA-PCI, se
administraron diferentes dosis de SHC 530348, o bien placebo,
en individuos en quienes se efectu una angiografa coronaria
con eventual colocacin electiva de un stent. El rpido y potente
efecto antiagregante plaquetario de este frmaco no se asoci
con un incremento significativo en el riesgo de hemorragia o en
el tiempo de coagulacin, si bien se observ una tendencia a la
reduccin de la mortalidad y del riesgo de eventos
cardiovasculares graves. La causa de este menor riesgo de
hemorragia se desconoce, si bien se presume que la trombina se
asocia tanto con la hemostasia como con la coagulacin. De
todos modos, los autores admiten la necesidad de estudios
clnicos de fase III, a gran escala, actualmente en curso, para
confirmar la utilidad de estos frmacos.

Conclusiones
El camino hacia el desarrollo y la aprobacin de alternativas a la
warfarina es tortuoso, y hay muchos obstculos que superar.
Contina habiendo un considerable debate acerca del diseo
ptimo de los ensayos clnicos, incluidas las cuestiones relativas
al diseo abierto frente al doble ciego, la eleccin de las
variables de valoracin adecuadas, el diseo de ensayo de no
inferioridad, la consideracin de diseos de ensayo de
superioridad y las posologas apropiadas. El desarrollo de
medidas de utilidad para valorar el impacto de las diferentes
variables de valoracin en la calidad de vida puede ser una
consideracin importante en la decisin del paciente de iniciar
el tratamiento con un nuevo frmaco. La farmacovigilancia tras
los ensayos y los registros son cruciales para una evaluacin
equilibrada a largo plazo de un nuevo frmaco en un mbito
ms amplio de prctica clnica fuera del medio restringido de un
ensayo controlado y aleatorizado. La relacin coste-efectividad
desde las perspectivas de la sociedad y del paciente es una
cuestin enteramente distinta, pero importante.
Como trasfondo que no debe olvidarse, est la amplia
infrautilizacin de la warfarina en los pacientes elegibles, a
68

pesar de los abundantes datos que respaldan su utilidad y de las

guas que recomiendan su uso en los pacientes con un riesgo de
ictus de moderado a grave. Adems, aun cuando se utilice, su
empleo es con frecuencia subptimo, con valores de INR
situados fuera del rango pretendido.

En resumen, el desarrollo y la introduccin en el mbito clnico

de nuevas estrategias antitrombticas, son una empresa
importante y un objetivo que vale la pena perseguir teniendo en
cuenta el problema de salud pblica creciente. Cualquier
tratamiento que permitiera obviar las limitaciones de la
warfarina sera una adicin al arsenal teraputico bien recibida.
La aprobacin de dabigatrn en 2010, 56 aos despus
de que la Federal Drug Administration aprobara el uso de la
warfarina, marca el comienzo de una nueva era. En un futuro
prximo, es probable que dispongamos de toda una gama de
nuevos frmacos antitrombticos, adems de la piedra angular
del tratamiento anticoagulante oral, claramente establecido
pero de uso incmodo, que son los antagonistas de la vitamina
K.

Es probable que en el futuro se desarrollen nuevos frmacos

antitrombticos que modulen la actividad de la pared vascular a
travs de un aumento de la sntesis de xido ntrico, hecho que
puede ser importante en el tratamiento de procesos de gran
trascendencia clnica, como la diabetes y la aterosclerosis. Por
ltimo, como en otros campos de la medicina, la terapia gnica,
bien modificando clulas endoteliales, o favoreciendo el
depsito local de frmacos, puede ser una de las vas para el
tratamiento antitrombtico en el futuro.
 69

Bibliografa
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8. - Vol.64 Nm 04 DOI:10.1016/j.recesp.2011.01.001
70
 71

PARTE SEGUNDA

Evidencias
72
 73

LA ANTIAGREGACIN
EN LA PROFILAXIS
PRIMARIA SIN
FACTORES DE
RIESGO
A.GIRONS MURIEL; S. DOMENECH DE FRUTOS

Como ya iremos viendo, las enfermedades vasculares

comprenden tres categoras principales: la enfermedad cardaca
aterosclertica, los accidentes cerebrovasculares y el
tromboembolismo venoso. Juntos constituyen la principal
causa de mortalidad en los pases occidentales. En Espaa,
representan el 50,5%, suponiendo en trminos absolutos
140000 fallecimientos al ao.

Por motivos didcticos, vamos a diferenciar a los pacientes con

patologa cardaca de los pacientes con enfermedad neurolgica,
todos ellos posibles candidatos a un tratamiento antiagregante
preventivo para distintos fenmenos tromboemblicos, ya sea
de manera primaria o secundaria.

Prevencin del infarto agudo de

miocardio (IAM)
La importancia de esta entidad radica tanto en su frecuencia
como en su coste social. Por un lado, la alta prevalencia de esta
enfermedad, y por otro, el coste que supone su tratamiento es
motivo de inters para que tanto entidades sanitarias pblicas
como privadas busquen prevenirla.
Segn datos oficiales, en el 2.002 hubo en Espaa unos
68500 IAM, de los cuales, el 66% llegaron a los hospitales y
fueron tratados, falleciendo el resto. En cuanto a incidencia por
edades, la prevalencia de esta enfermedad es del 50% en
menores de 74 aos. Es por tanto una patologa que incide
sobre la poblacin activa, convirtindose en un problema de
salud pblica de primer nivel.
74

Aunque desde 2002 la mortalidad del IAM tiende a decrecer por

los avances del tratamiento, no lo hace as su incidencia, lo cual
implica aumentar la prevalencia de la cardiopata isqumica
crnica y sus consecuencias, como reinfartos, anginas inestables
y arritmias ventriculares graves.

Tratamiento preventivo
Documentos de consenso nos recomiendan administrar cido
acetilsaliclico (AAS) a mayores de 50 aos para prevenir el IAM
(Grado de recomendacin B) basndose en que el AAS en
prevencin primaria reduce la aparicin del IAM (Nivel de
evidencia I).
Sin embargo diversas instituciones y guas matizan esta
afirmacin, cuando no la rebaten.

La AHA (American Heart Asociation) expone en sus guas una

recomendacin de administrar terapia antiagregante solo al
paciente con alto riesgo de sufrir una enfermedad coronaria
(incidencia de eventos mayor del 3% durante un periodo de 5
aos, o >5% durante 10 aos).

El Preventive Services Task Force, en EEUU, en sus ltimas

guas, anima y recomienda a usar AAS como prevencin
primaria en hombres con edades comprendidas entre 45 y 79
aos (conociendo que el beneficio en la reduccin de IAM
supera el riesgo hemorrgico), y en mujeres con edades entre 55
y 79 aos (conociendo que el beneficio en la reduccin del ACV
supera el riesgo hemorrgico). Tambin recomiendan utilizar el
Framingham Score para establecer el riesgo de eventos
cardiovasculares a largo plazo y el beneficio potencial del
tratamiento con AAS. Sin embargo, no disponen de suficiente
informacin para poder hacer recomendaciones en pacientes de
80 aos o ms 1.

En el Anti-Thrombotic Trialists Collaboration, (ATT) el FRS

permiti identificar pacientes de muy bajo riesgo con un escaso
beneficio para el tratamiento antiagregante, mientras que en
pacientes con un riesgo superior a un 5-10% se objetiv un
beneficio clnico significativo2.
 75

Existen mltiples estudios sobre el tema, y destacamos el que

Eiderman RS et. Al3. hizo con 22000 mdicos a los que se
administr AAS 325 mg. cada 24 o 48 horas vs. placebo. Con un
seguimiento a 5 aos, se observ una reduccin del IAM del
44% (1,3% frente al 2,4%), con un resultado ms manifiesto en
mayores de 50 aos. Estudios similares dan resultados en
consonancia, aunque es de resear que en este artculo no hubo
diferencias en cuanto a la mortalidad global ,6.
Existe tambin un estudio sobre 5139 mdicos
britnicos que concluy, al contrario que los anteriores, que el
uso de AAS (500 mg./da) no obtuvo una reduccin significativa
en la mortalidad y ningn efecto en la incidencia de IAM no
fatales.
En el estudio SAPAT (Swedish Angina Oectoris Aspirin
Trial), sobre 2035 pacientes aleatorizados, comparando el uso
de AAS vs. placebo, la AAS se asoci con una reduccin de un
34% en IAM y muerte sbita, sin ningn incremento
significativo en grandes hemorragias (1,0% vs 0,7%).
Berger JS, et al., en un meta-anlisis con ms de 90.000
pacientes demostr una reduccin del ACVA en mujeres e IAM
en hombres. Lo ms curioso es que en mujeres no se observ
una proteccin en cuanto al IAM se refiere, y en cuanto a los
hombres no se observ ningn tipo de proteccin con respecto
al ACV u otras causas cardiovasculares diferentes al IAM.
Tambin es significativo el hecho de que se objetiv un aumento
del riesgo hemorrgico en ambos grupos (mujeres y hombres) 4.

Prevencin primaria del accidente

cerebrovascular agudo (ACVA)
En este caso parece que no hay consenso estadstico a la idea de
dar tratamiento para prevenir esta patologa de forma aislada y
sin factores de riesgo. Esto ya se puso de manifiesto en el ao
2000 por un metaanlisis 5 en el que se observ cmo el AAS
reduca la tasa de eventos principalmente cardiovasculares (RR
0.89, IC 95% 0,82-0,96), sobre todo a expensas de reducir el
IAM (como veremos ms adelante). Sin embargo, como
contrapartida, se vio cmo haba un marcado riesgo de
hemorragias graves a nivel cerebral, con un (RR 1,53, IC 95%
1,15-2,04). En otro metaanlisis ms reciente se viene a
76

corroborar una reduccin del 3% no significativo de la tasa de

ACVAS isqumicos cuando usamos AAS como profilaxis
primaria, y en cambio un aumento del 56% en la tasa de ictus
hemorrgicos 6.
Ms recientemente, un metaanlisis de siete ensayos, en los que
se compar cido acetilsaliclico con placebo, puso de
manifiesto que este frmaco se asociaba a una reduccin de la
incidencia de ictus pequea, del 19% (intervalos de confianza
[IC] del 95%, a 35%). El principal efecto pareca consistir en una
reduccin de los ictus discapacitantes. Sin embargo, los
resultados del ensayo aleatorizado ms reciente de cido
acetilsaliclico (150-200mg/dl) en comparacin con placebo,
han sido completamente neutros. En resumen, parece que el
cido acetilsaliclico puede aportar un efecto beneficioso, pero
su magnitud es pequea y los datos no son concluyentes 7.

Por tanto, con un grado de evidencia II, pues la tasa de eventos

hemorrgicos es pequea aunque roza la significacin
estadstica (1-2/1.000 pacientes) parece razonable desaconsejar
la antiagregacin para prevenir ACVAS en sujetos sanos, puesto
que se aumenta el riesgo de ictus hemorrgicos y no reduce
significativamente el riesgo de ictus isqumicos.
 77

Bibliografa
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cardiovascular disease: U.S. Preventive Services Task Force
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Chest. 2008 Jun;133(6 Suppl):234S-256S.
78

.
 79

LA ANTIAGREGACIN
EN LA PROFILAXIS
PRIMARIA CON
FACTORES DE RIESGO
A.GIRONS MURIEL; S. DOMENECH DE FRUTOS; B. SAN
PEDRO URQUIZA

En el proceso de decisin preoperatorio parece quedar claro que

una profilaxis primaria para evitar accidentes cerebrovasculares
no tiene tanta base cientfica como para evitar eventos
cardiovasculares. Pero incluso en esta ltima situacin el
beneficio real frente a posibles complicaciones puede ser
discutible. Nos encontramos con odds ratios bajos aunque
significativos estadsticamente y ciertas matizaciones en las
recomendaciones, no todas unnimes.
El escenario parecera cambiar si el paciente presenta una serie
de patologas que le predispongan, en mayor o menor medida, a
un accidente trombovascular. A primera vista nos puede parecer
que hay ms evidencias en estos casos para administrar
warfarnicos o antiagregantes de manera consensuada, con un
riesgo incrementado si suspendemos dicha terapia, pero
revisando la literatura al respecto comprobamos que no siempre
es as, y que la unanimidad tampoco esta presente en todos los
casos.
A continuacin, revisamos algunas de las patologas asociadas
ms relevantes y trataremos de exponer las evidencias
cientficas encontradas para prevenir dichos eventos
tromboemblicos.

Pacientes con fibrilacin auricular.

Pacientes con insuficiencia cardiaca.
Pacientes con prtesis valvulares.
Pacientes con estenosis carotidea.
Pacientes con enfermedad arterial perifrica.
Pacientes con otras patologas.
80

Pacientes con fibrilacin auricular

La FA es la arritmia que afecta al 2-5% de la poblacin mayor de
60 aos, y al 14% de los mayores de 80 aos. Est presente en el
14% de los que han padecido un ictus y en el 2-8% de los que
han presentado un accidente isqumico transitorio (TIA).
El riesgo de padecer un ACVA en los pacientes con FA esta
calculado en unos 2-5% ao, siendo la tasa de ictus en paciente
sin FA inferior a 0,5% en menores de 60 aos, de 1,6% entre los
comprendidos de 60 a 75 aos, y de 2,1% en mayores de 75
aos.

Parece, por tanto, necesaria la prevencin de eventos

tromboemblicos en pacientes que presentan esta arritmia,
aunque sea de manera aislada (grado recomendacin A)

Para prevenir estos eventos cerebrales, la anticoagulacin es

ms efectiva que la antiagregacin (grado de evidencia I) con
una reduccin del riesgo del 64% (NNT de 18), existiendo
diferencias para la profilaxis primaria (NNT de 37) frente a la
secundaria (NNT de 12). Dar anticoagulacin genera por tanto
un factor de proteccin frente al ictus calculado en un OR de
0,31 con un IC95% 0,19-0,5.

Si tomamos como valor general que el riesgo de ictus es de 45

casos/1000 pacientes ao, la anticoagulacin previene 30 casos,
con la aparicin secundaria de 6 casos de hemorragia. Esta
relacin riesgo/beneficio es superior al del AAS, que previene
17 casos, aunque sin aumento de los casos de hemorragias. A
pesar de estos datos, existen autores que no abogan por la
antiagregacin, apoyados en estudios que demuestran que la
antiagregacin no mejora la supervivencia global ni mejora los
marcadores bioqumicos de la trombognesis1.

En contraposicin a la mayora, que aboga por usar una

anticoagulacin, existen autores que s recomiendan dar solo
una antiagregacin (preferiblemente AAS), pudiendo encontrar
diferentes guas que recomiendan su administracin en
determinados casos en las que el riesgo embolgeno es bajo, o en
 81

pacientes con una contraindicacin para administrar una

anticoagulacin.

Fibrilacin auricular con bajo riesgo

En general, los pacientes con bajo riesgo, y por tanto con un

perfil riesgo-beneficio favorable para administrar nicamente
antiagregantes, son los jvenes sin cardiopata, menores de 65
aos sin HTA, sin diabetes o sin haber presentado un evento
cerebrovascular previo 2.

Varios autores tambin utilizan la escala CHADS de

estratificacin de riesgo tromboemblico 3 para valorar el perfil
de bajo riesgo en este tipo de pacientes. Dicha escala se
compone de: C= insuficiencia congestiva, H = hipertensin,
A=edad mayor de 75, D= diabetes mellitus, S= ictus previo.
Salvo el tem S, que vale dos puntos, el resto contabiliza como
uno, en una escala que va del riesgo bajo (0-2 puntos) al alto
riesgo (5 o ms puntos). Aparte de dicha escala, existen otros
factores que se contabilizan como importantes factores de
riesgo para padecer accidentes trombovasculares, como son
padecer una FA con una aparicin reciente (menor de 3 meses),
o tener esta arritmia como consecuencia de una valvulopata
reumtica 4.
Escala CHADS

-Insuficiencia Cardiaca
Congestiva............................. 1pto.
-HTA ........................................ 1pto.
-Edad > 75 aos ....................... 1pto.
-Diabetes Mellitus ..................... 1pto.
-Ictus ......................................... 2pto.

Riesgo bajo .0-2 puntos

Riesgo intermedio..2-4 puntos
Riesgo alto .5-6 puntos
82

Contraindicacin de la anticoagulacin

La contraindicacin de la anticoagulacin (alcohlicos,

hemorragia retiniana, ACVA hemorrgico previo) parece
elevar la administracin de AAS a niveles de eficacia/riesgo
similares a los de la anticoagulacin segn algunos autores,
apoyados en estudios que no encuentran diferencias entre la
prevencin ni en las complicaciones por el uso de dichos
antiagregantes en este subgrupo, sobre todo si estos
pacientes presentan un bajo riesgo de sufrir un ACVA o tienen
una escala CHADS menor de 2 5.

Terapias combinadas

Es importante sealar, que no hemos encontrado en la

literatura recomendaciones para aadir antiagregantes a la
anticoagulacin, pues no supone ninguna ventaja al no mejorar
la proteccin frente a su perfil de riesgo sobre la anticoagulacin
aislada (grado de evidencia I)

Se recomienda por tanto, dar tratamiento anticoagulante a los

pacientes con FA, reservando la antiagregacin en pacientes
de bajo riesgo o cuando est contraindicada la
anticoagulacin (grado de evidencia I)

Actualmente, una nueva ventana terapetica se est abriendo

con la salida al mercado de los nuevos anticoagulantes, pues
todo indica que presentan perfiles de seguridad frente a la
hemorragia ms altos y traen consigo una adecuada proteccin
tromboemblica, aunque. como hemos expresado en varias
ocasiones, debemos ser cautos ante las expectativas creadas por
la industria farmacutica.
 83

Pacientes con insuficiencia cardiaca

La insuficiencia cardiaca es, por s misma, un factor de riesgo
que favorece los fenmenos tromboemblicos, con una tasa de
ictus del 1,5% frente al 0,5% de la poblacin no afecta de esta
patologa.
Sera lgico por tanto administrar algn tratamiento
preventivo en estos pacientes, de hecho, algunas guas as lo
sugieren, especialmente en aquellos con una baja FEVI.

Sin embargo, hemos observado una discrepancia en este tema,

incluso con estudios contradictorios. Ya en una revisin de la
Cochrane hecha por Lip y Gibbs 6 encontramos una dbil
evidencia para administrar anticoagulacin a estos pacientes.
El estudio PROMISE, dentro de un metaanlisis
retrospectivo 7, describe que la antiagregacin no previene los
fenmenos tromboemblicos en este tipo de pacientes, mientras
que la anticoagulacin s (especialmente en aquellos con una
baja fraccin de eyeccin). En otros estudios dentro de este
mismo metaanlisis s parece que hay un factor de proteccin
con la antiagregacin con 0,5 % de casos/ao frente
al 2,77%/ao en aquellos que no recibieron antiagregacin ni
anticoagulacin, aunque se constata de igual manera que no
hubo descenso de muerte cardiovascular en los tratados incluso
con warfarinicos.

Existen autores que incluso desaconsejan administrar AAS a

pacientes con insuficiencia cardiaca que toman IECAS pues
parece existir una interaccin negativa entre ambos frmacos
que incrementara la mortalidad 8.

Por todo ello parece que hay una dbil evidencia para
administrar algn tipo de tratamiento preventivo a un
paciente con fallo ventricular y ritmo sinusalAunque existan
sociedades mdicas que s lo recomienden.
84

Pacientes con prtesis valvulares

cardiacas
El riesgo de embolia en una prtesis valvular depende
principalmente de cuatro factores:
El tipo de vlvula, ya sea metlica o biolgica.
La localizacin, con un riesgo incrementado en las prtesis
valvulares mitrales.
El tiempo trascurrido desde el recambio, con un incremento del
riesgo en los tres primeros meses.
Distintos factores de riesgo asociados propios del paciente.

Sin terapia anticoagulante, el tromboembolismo aparece en un

5,7% casos/ao en pacientes portadores de vlvula de St. Jude y
con un 6,8-27% de casos/ao en pacientes con otro tipo de
prtesis vlvulares cardiacas.

Existe una importante evidencia que apoya el uso de la

anticoagulacin frente a la antiagregacin en este tipo de
pacientes (grado evidencia I). Encontrando datos de
tromboembolismo de un 1,1% a 68% anual, segn series, con el
uso nico de antiagregantes plaquetarios. Datos que se
enfrentan a la incidencia de 5% de eventos/ao, con la
anticoagulacin, si bien dicha proteccin se acompaa de una
tasa de hemorragias mayores, con una incidencia de 3,5% / ao.

Terapias combinadas

El debate parece estar en las terapias combinadas. Hemos

encontrado incluso autores que no ven diferencias significativas
entre el uso de warfarnicos vs AAS asociado al dipiridamol en
este tipo de pacientes 9.

Respecto al uso combinado de anticoagulacin ms

antiagregacin, hay evidencia (grado de evidencia IIC) para
afirmar que los portadores de prtesis valvulares con alto riesgo
tromboemblico parecen beneficiarse de esta terapetica
(warfarnicos ms AAS o dipiridamol). Factores para inciar esta
modalidad son la presencia de una disfuncin severa del
ventrculo izquierdo, la coexistencia con una FA, la presencia de
 85

trombos en aurcula izquierda o el presentar antecedentes de

tromboembolismo previo.
Tambin se recomienda esta terapia cuando la
anticoagulacin de uso habitual (con altos rangos de 2,5 a 3,5 de
INR) esta contraindicada, sustituyndose por una
anticoagulacin con rango INR ms bajo y la asociacin de
antiagregacin.

Las evidencias de esta asociacin (anticoagulacin ms

antiagregacin), podemos encontrarlas en varios estudios que
reflejan la mejor proteccin frente a tromboembolismos cuando
se administra anticoagulacin asociada al AAS. Demostraron
una disminucin de la mortalidad y eventos de adversidad de
1,9%/ao cuando asociamos 100 mg/da de AAS a la
anticoagulacin, frente a un 8,5%/ao de eventos en el grupo
que no presentaba dicha asociacin 10 .
Otro metaanlisis con 2428 pacientes observo un factor de
proteccin con un OR de 3,39, (IC 95% 0,28-0,56 p=0,003) con
una dosis efectiva de 100 mg de AAS asociada a la
anticoagulacin. 5

En cuanto a la sustitucin del AAS por otro antiagregante, como

el dipiridamol o la pentoxifilina, a pesar de avalarse en algunos
estudios, los resultados son ms dispares.

Prtesis metlicas

No hay discusin en el tratamiento recomendado a portadores

de prtesis mitral metlica. Con una evidencia de grado I,
dichos pacientes deberan recibir anticoagulacin 11, pues es
ms eficaz que la antiagregacin, manteniendo unos niveles de
INR de 2,5 a 3,5, independientemente del tipo de vlvula.
En cambio, en la vlvula metlica artica se puede disminuir el
rango de INR a 2-3 cuando usamos las prtesis bivalvas de
ltima generacin (Carbomedics, Saint Jude, On X, Sorin, etc.)
frente a las antiguas, de monodisco o de bola, que precisan de
un control con valores de INR mayores.
86

Bioprtesis

Los pacientes con bioprtesis sin otros factores aadidos deben

recibir (con un grado de recomendacin B) tratamiento
anticoagulante durante los primeros meses, con INR de 2-3, y
posteriormente 300 mg/da de AAS 12, salvo que presenten
otros factores de riesgo. Sin dichos factores, el riesgo
tromboemblico cuando se ha endotelizado la superficie no
biolgica de la prtesis es de un 0,7%, por lo que existen
recomendaciones para manejar al paciente como si dispusiera
de una vlvula nativa normal, sin tratamiento aadido.

Valvulopatas

En cuanto a pacientes con alteraciones aisladas de vlvulas

cardiacas, diversas sociedades no parecen recomendar la
necesidad de tratamiento, salvo que existan otros factores de
riesgo tromboemblico asociados, en cuyo caso sera preferible
la anticoagulacin (embolismo sistmico previo, FA, trombos en
aurcula izquierda o disfuncin severa del ventrculo izquierdo).
Para el caso especfico de la estenosis mitral, nos
encontramos desde la recomendacin de no dar ningn
tratamiento profilctico hasta llegar a la recomendaciones de
Bonow y colaboradores en el Task Force Report de 1998,
donde aconsejan dar antiagregacin a pacientes con estenosis
mitral, aunque la presente de manera aislada sin factores de
riesgo aadidos 13 (grado evidencia III).

Pacientes con estenosis carotidea

Diremos en este punto que la endarterectoma es el tratamiento
de eleccin cuando la estenosis es mayor del 70%, superando en
resultados al tratamiento mdico. (Grado de evidencia I).

No existe en este caso un grado de evidencia alto para

recomendar taxativamente antiagregantes para la profilaxis
primaria del ACVA en pacientes con estenosis carotdea no
significativa.
 87

Tras una endarterectoma, varios estudios han intentado

vislumbrar la conveniencia de dar un tratamiento
antiagregante, y parece concluirse que, aunque no hay una
reduccin de la mortalidad global, s existe una reduccin de la
incidencia de ictus, tanto isqumico como hemorrgico, con un
OR de 0,58 (IC 95% de 0,34-0,98), por lo que parece
recomendarse mantenerlos en el postoperatorio inmediato
(grado evidencia I).

Pacientes con enfermedad arterial

perifrica (EAP)
La oclusin de las extremidades distales por oclusin
arterioesclertica es un potente factor de riesgo para sufrir
episodios aterotrombticos en otros territorios. La coexistencia
de EAP y lesin coronaria se cifra en un 70-90%. Por otro lado,
la incidencia de esta enfermedad arterial perifrica entre
pacientes fumadores, diabticos y mayores de 75 aos ronda el
20% segn algunos autores.

Por lo dicho anteriormente, el tratamiento antiagregante en el

paciente con EAP sintomtico reduce la mortalidad cardiaca,
puesto que el riesgo de presentar lesiones coronarias
acompaantes es muy alto (grado de evidencia I). En cuanto a
pacientes que presentan factores de riesgo sin presentar EAP
hay autores que aconsejan administrar tratamiento preventivo a
estos pacientes asintomticos, pues los consideran pacientes de
alto riesgo 14, si bien dicha evidencia es escasa, pues no
olvidemos que se trata de una recomendacin de consenso
(grado de evidencia IV).
En cuanto al tipo de frmaco usado, existen evidencias
para afirmar que las tienopiridinas (ticlopidina y clopidogrel)
parecen ser ms efectivas que el AAS para prevenir eventos
vasculares en estos pacientes, aunque dado el perfil de
seguridad mayor del clopidogrel, se prefiere este ltimo a la
ticlopidina.
Sin embargo, como parece que el coste/eficacia del clopidogrel
no supera al AAS, hay consenso en considerar al AAS como el
frmaco de primera eleccin para estos pacientes como
profilaxis. Encontramos a su vez, unas evidencias claras, en las
88

que el AAS es eficaz a dosis bajas 75-100 mg, por lo que no es

necesario aumentar la dosis en este tipo de pacientes14b.

Otras patologas asociadas

Existen patologas que en un primer momento pueden tener un
importante grado de correlacin con los fenmenos
tromboemblicos. Sin embargo, al estudiar esta correlacin, nos
encontramos con unos grados de evidencia bajos y diversas
discrepancias en la literatura mdica.

Patologas cardiacas

El prolapso mitral con signos ecogrficos de gravedad, la

aquinesia segmentaria del ventrculo izquierdo y la
miocardiopata dilatada son este tipo de patologas que
algunas guas sugieren tratar con antiagregacin. La Sociedad
Espaola de Medicina Interna, en cambio, afirma que estas
sugerencias se basan en estudios con bajo nivel de suficiencia
estadstica, por lo que el grado de evidencia es bajo.

Diabetes mellitus

Parece lgico pensar, que padecer diabetes mellitus sera una

indicacin para administrar tratamiento antiagregante, con el
fin de prevenir eventos tromboemblicos, el hecho, es que as lo
recogen algunas guas,como La Asociacin Americana de
Diabetes , recomendando administrar AAS a todo individuo
diabtico mayor de 40 aos a una dosis de 81 mg/da. 15
Sin embargo, podemos comprobar cmo algunos
autores sugieren que la efectividad del AAS es menor en este
tipo de pacientes para prevenir embolismo, con una reduccin
no significativa de los eventos cardiovasculares 16 (grado de
evidencia II), y por tanto no recomiendan dar terapia
antiagregante a diabticos asintomticos.
En el caso en que el paciente diabtico presente una
insuficiencia arterial perifrica sintomtica, s parece existir un
mayor consenso para administrar una terapia antiagregante,
pues se disminuye la morbimortalidad cardiaca. Como en la
 89

EAP, el clopidogrel es un frmaco ms efectivo que el AAS para

la prevencin (grado de evidencia I) aunque su relacin coste
eficacia sea menor.

Hipertensin arterial

Tambin en pacientes con HTA se ha valorado la conveniencia

de dar tratamiento antiagregante, y los datos reflejados en el
estudio HOT 17 nos dicen que 75mg de AAS son efectivos para
reducir la incidencia de IAM en estos pacientes, aunque no son
un factor de proteccin para reducir la tasa de eventos
cerebrovasculares ( grado de evidencia I).
Sin embargo diversas instituciones como la Sociedad
Espaola de Medicina Interna afirman, que la hipertensin no
supone un factor de riesgo aislado para recomendar
taxativamente el tratamiento antiagregante preventivo. De
hecho, se ha constatado en varios estudios, que es indispensable
controlar primero las tensiones arteriales, pues de lo contrario
el riesgo de hemorragia cerebral supera el supuesto efecto
protector.
90

Bibliografa
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 93

LA ANTIAGREGACIN
EN LA PREVENCIN
SECUNDARIA

A. GIRONS MURIEL; S. DOMENECH; B. SAN PEDRO

URQUIZA

En anteriores captulos hemos revisado algunas de las

indicaciones ms importantes de la profilaxis antiagregante en
pacientes que no han presentado un episodio emblico previo y
hemos observado cmo existe mayor consenso para prevenir
episodios cardacos que para prevenir los accidentes
cerebrovasculares de manera primaria.
En las recomendaciones que las diferentes guas nos
ofrecen, podemos constatar con un sano sentido crtico que, a
veces, dichas recomendaciones estn basadas en niveles de
evidencia bajos y otras veces son dependientes de factores de
riesgo asociados al paciente que las modifican segn la
asociacin o autores que las escriben, por no hablar de la casi
ausencia de estudios al respecto en pacientes quirrgicos.
En los actuales documentos de consenso, generalmente
se recomienda primar el riesgo hemorrgico de la intervencin
sobre el posible riesgo embolgeno (salvo en los casos en que
dicho riesgo sea alto) en el supuesto de enfrentarnos con
pacientes que no han presentado ningn evento
tromboemblico. Sin embargo, la existencia de un episodio
embolgeno anterior es, un significativo factor de riesgo para la
aparicin de otros eventos, lo cual origina un cambio en el
proceso de decisin preoperatorio.
Existe una grandsima evidencia de que el uso de
terapia antiagregante disminuye la incidencia de IAM, ictus,
TIA y muerte de origen vascular en pacientes que han padecido
algn ACVA, TIA, IAM, angor cardaco estable o inestable o
enfermedad arterial perifrica sintomtica (grado de evidencia
I). Y es en estos casos donde la disyuntiva entre la retirada o
permanencia de la antiagregacin crea controversia. Una
controversia que nos coloca equidistantes entre, por una
94

parte, la evidencia cientifca de cardilogos y neurolgos

principalmente, apoyados en metaanlisis y estudios en
pacientes no intervenidos quirrgicamente difciles de rebatir,
y, por otra, los cirujanos, apoyados en un respetada pero
insuficiente experiencia personal, adems del sentido comn,
pero que carecen de los adecuados estudios con el mismo nivel
de evidencia sobre antiagregacin en paciente quirrgico para
rebatir los beneficios de mantener dicha antiagregacin.

En cuanto a los antiagregantes utilizados, el AAS es el frmaco

ms utilizado y ms estudiado para la profilaxis secundaria, en
dosis que van de los 75 mg. a los 325 mg. Las tienopiridinas
tambin parecen haber demostrado su eficacia tanto solas como
asociadas al AAS, aunque sus efectos secundarios parecen
limitar su generalizacin. Esto se hace especialmente
remarcable con la ticlopidina capaz de producir prpura
trombocitopnica y neutropenia.
A continuacin profundizamos un poco ms en las
indicaciones de la profilaxis secundaria en sus dos grandes
vertientes: los eventos coronarios y los accidentes
cerebrovasculares.

Pacientes con cardiopata

isqumica crnica
Como hemos comentado en una entrada anterior, la
supervivencia frente a episodios isqumicos cardiolgicos ha
mejorado mucho en los ltimos aos, aumentando as la
incidencia de pacientes con las secuelas de una isquemia
coronaria ya superada, secuelas englobadas dentro de la
llamada cardiopata isqumica crnica.

Para estos pacientes el AAS previene los eventos

cardiovasculares y disminuye la mortalidad global (grado de
evidencia I), por lo que se debe dar de forma indefinida para
prevencin secundaria de la cardiopata isqumica. Como
alternativa se puede dar clopidogrel cuando no se tolere la
AAS (grado evidencia B)
 95

Las evidencias estadsticas para recomendar la profilaxis

secundaria de estos episodios son muchas. Destacamos algunos
de los principales estudios ms referidos que apoyan
esta afirmacin, como el metanlisis del ao 2002 con 18000
pacientes[1] en el que se puso de manifiesto el beneficio de la
profilaxis con AAS, que redujo en un periodo de dos aos un
22% la tasa de eventos cardiovasculares en pacientes que haban
sufrido un IAM, con un factor de proteccin superior al posible
efecto adverso, contabilizado como unas 3 hemorragias
extracraneales graves por cada 1000 pacientes. En consonancia
con lo anterior tenemos el ensayo SAPAT 2 , que afirma cmo la
aspirina a dosis 75-325 mg. reduce el IAM en un 34%. (IC 95%
0,24-0,49 con p=0,003). Por ltimo, recordamos tambin el
estudio ATC3 con 54000 pacientes, que refiere de la misma
manera una reduccin de las complicaciones globales vasculares
de un 25% con la toma continuada de AAS.

Prevencin secundaria del accidente

cerebrovascular
El beneficio de administrar un tratamiento antiagregante a
pacientes que han padecido un accidente cerebrovascular est
demostrado en varias revisiones sistemticas4 . Dicho
tratamiento parece reducir en un 22% la tasa de recurrencias,
disminuyendo significativamente la mortalidad global. En los
mencionados estudios no se han encontrado diferencias de
proteccin entre las dosis de 75 mg. a 150 mg/da de AAS. Sin
embargo, como es lgico, s hay un discreto aumento de
sntomas gastrointestinales y hemorragias /dosis dependiente
(grado de evidencia I), por lo que la mayora de los autores
recomiendan dosis bajas de AAS para prevenir nuevos ictus.
96

Otras terapias distintas al AAS

La mayora de los estudios nos hablan del cido acetilsaliclico

(AAS) como el frmaco de eleccin en el tratamiento
antiagregante, sin embargo existen otros que tambin han sido
valorados para su utilizacin en esta profilaxis secundaria.

El dipiridamol no parece superar al AAS en esta faceta de la

prevencin cerebrovascular, con estudios que dudan en cuanto
a su utilidad cuando se usa de manera aislada5. S se ha visto en
algunos casos cierta utilidad cuando se usa de manera
combinada con el AAS, aunque esta conclusin es criticada por
parte de algunos autores debido a que en dichos estudios se uso
una pequea dosis de tan solo 50mg de AAS.

De otras alternativas a la aspirina en este tipo de pacientes

hemos encontrado ensayos demostrativos con clopidogrel y
con trapidilo. Sealamos el referenciado ensayo CAPRIE6 con
19.185 pacientes afectados de arterioesclerosis generalizada
sintomtica; En l se compar el clopidogrel vs. AAS y se
observ un descenso del RR del 8,7% (5,8% vs. 5,3% con una
p=0,042), sealndose una mejor proteccin frente al IAM, con
un descenso del 19,2%, p=0,008). Hay ms autores que avalan
al clopidogrel como una alternativa eficaz que supera a veces al
AAS en trminos de coste/eficacia7.
Para valorar la utilidad del clopidogrel en su
combinacin con el AAS. Se busca por ejemplo el estudio
CURE8, un estudio con pacientes afectados de sndrome
coronario agudo, donde parece mejorar la tasa de IAM y ACVA
en un 20% con dicha asociacin, aunque tambin se constata un
aumento de la tasa de hemorragias con un OR de 1.8. Sin
embargo, los autores consideran que es un riesgo asumible,
pues no se aumenta la tasa de hemorragias intracraneales o
mortales (aunque en pacientes sometidos a una intervencin
quirrgica esta variable se disparara claro est).
Finalmente, tambin podemos encontrarnos con algn
autor que afirma la utilidad del triflusal en este campo.
 97

A modo de resumen, encontramos el AAS como frmaco de

eleccin en la mayora de las guas y recomendaciones, aunque
el perfil de efectividad ms favorable del clopidogrel hace que
sea este ltimo el frmaco de eleccin por parte de otros
autores.
98

Bibliografa
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8 CURE:Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, Zhao F, Lewis BS, Kopecky SL,
et al. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events
(CURE) Trial Investigators. Effects of aspirin dose when used alone or
in combination with clopidogrel in patients with acute coronary
syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to
prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation 2003;108:1682-7.
 99

EL SNDROME
CORONARIO
AGUDO

A. GIRONS MURIEL; B.SAN PEDRO URQUIZA;

S. DOMENECH

El sndrome coronario agudo es la entidad patolgica donde los

tratamientos de antiagregacin o anticoagulacin se vuelven
ms elaborados. Las terapias mltiples, los nuevos
antiagregantes y una produccin cientfica que genera cambios
en las recomendaciones, apoyados por una potente
industria farmacutica. Todo esto nos complica la toma de
decisiones preoperatorias.

En anteriores captulos hemos hablado sobre la profilaxis

primaria de la isquemia cardiaca, y vemos como las
recomendaciones sobre su tratamiento preventivo han ido
evolucionando para ser cada vez ms restrictivas.

El descubrimiento de nuevos factores individuales relacionados

con esta patologa seguro influirn en la forma de prevenirla.
Factores genticos, epigenticos o ambientales, como los
isotipos del gen de la paroxonasa-1, la propia contaminacin
ambiental, o el menos prosaico permetro abdominal se
vislumbran tambin como factores implicados en la aparicin
de un episdio isqumico, y por tanto, condicionarn las futuras
recomendaciones sobre su tratamiento preventivo.

Intentamos dar en este captulo una versin simplificada de las

recomendaciones antitrombticas en el entorno del sndrome
coronario, dejando al lector que compruebe una vez ms cmo
las recomendaciones y estudios no son unnimes, aunque
siguen unas pautas ms o menos comunes.
Diferenciamos para su anlisis varias entidades:
100

Pacientes con sndrome coronario agudo y elevacin

del ST (IAM )
Pacientes con angina inestable o sndrome coronario
agudo sin elevacin del ST ( SCASEST )
Pacientes con by-pass coronario
Pacientes con stent coronario

Pacientes con IAM y elevacin del

ST
A partir del ao 2009, la AHA (American Heart Asociation)
propuso una serie de recomendaciones sobre esta patologa que
difieren algo respecto a la de aos precedentes. Hemos
destacado algunas:

Recomienda iniciar el tratamiento con los nuevos

antagonistas de la glucoproteina IIb/IIIa (abciximab,
tirofiban,eptifibatida) durante la angioplastia primaria
solo en pacientes seleccionados (grado de evidencia
IIa).
Introduce el prasugrel como alternativa al clopidogrel,
excepto en los pacientes de edad avanzada, con bajo
peso o con riesgo de sangrado activo (grado de
evidencia I).
Recomienda mantener un ao el clopidogrel o prasugrel
en estos pacientes tratados con stent (grado de
evidencia I).
La anticoagulacin con bivalirudina es vlida como
coadyuvante en la angioplastia primaria.
Los stents farmacoactivos se pueden usar como
alternativa a los convencionales en la angioplastia
primaria.
 101

Evidencias de la terapia antiagregante/anticoagulante en el

IAM agudo

Existe una recomendacin generalizada entre los diversos

autores de administrar AAS asociado a fibrinolisis o a
anticoagulacin en toda fase aguda del IAM, pues esta
asociacin mejora la tasa de eventos negativos tras el IAM,
frente a la terapetica de usar solo fibrinolisis o
anticoagulacion (grado de evidencia I).

En contraposicin a lo anterior hemos encontrado autores y

guas de consenso que abogan por usar tan solo la aspirina
como tratamiento nico en el IAM, apoyados en estudios que
reflejan una disminucin de la tasa de eventos con el AAS por s
mismo (grado de evidencia I). Tambin encontramos autores
que han estudiado el efecto de otros antiagregantes, y remarcan
que no han demostrado ser superiores a la aspirina, aunque s
frente a placebo (grado de evidencia I).

En resumen, podemos hablar de un consenso unnime sobre la

recomendacin de administrar AAS a toda fase aguda de un
IAM y su mantenimiento de manera indefinida, as como usar
otros antiagregantes si no se puede usar AAS, especialmente
clopidogrel, aunque esta ltima afirmacin no es tan unnime.

Para demostrar las anteriores afirmaciones hemos buscado

entre la abrumadora bibliografa al respecto, y nos encontramos
con estudios muy referenciados: El ISIS-21 demostr una
reduccin de la mortalidad de un 42% cuando se asoci 160 mg
de AAS junto al tratamiento fibrinoltico en la fase aguda del
IAM, frente a una reduccin del 25% con el uso nico de la
aspirina y del 23% con la terapia fibrinoltica en solitario.

El estudio ATC, comentado en anteriores entradas, contaba

como subgrupo a pacientes con IAM en los cuales la
administracin del AAS les redujo un 25% la tasa de eventos
negativos cardiovasculares. Significativo tambin es un
metaanlisis 2 que recoge el efecto de la aspirina en la
reduccin significativa de la tasa de reoclusin coronaria tras
un IAM, con seguimiento a los 4 aos, constatado con
arteriografas previas y posteriores.
102

Respecto a la asociacin entre anticoagulantes y AAS

encontramos varios estudios3 que reflejan una mejora
significativa frente a mortalidad, reinfarto y ACVA tras un IAM,
si bien es cierto que la tasa de hemorragias tambin se
increment.

En definitiva, el tratamiento agudo y a corto plazo se enmarca

dentro de tratamientos combinados, con variaciones ao tras
ao debido al aporte de nuevos estudios que apoyan la
administracin de nuevos frmacos y combinaciones entre ellos.

Pacientes con angina inestable o con

sndrome coronario agudo sin
elevacin del ST (SCASEST)
Esta entidad patolgica tiene una gran variabilidad clnica, as
como mltiples tratamientos. Clsicamente se han diferenciado
3 grupos de riesgo, dependiendo de la presencia o no de varios
sntomas que condicionarn un mejor o peor pronstico. Las
guas NICE de 2010 (National Institute for Health and Clinical
Excellence) considera prioritario implementar una serie de
medidas teraputicas en esta patologa, que a nuestro parecer
aporta, un gran transfondo de coherencia y sentido comn,
aunque con discrepancia frente a otros autores en lo referente a
la administracin de los nuevos antiagregantes. Por todo ello
creemos conveniente mostrarlas:

Tan pronto como se establezca el diagnstico del

SCASEST y se inicie el tratamiento con AAS y un
agente antitrombtico, se debe evaluar formalmente el
riesgo de futuros eventos cardiovasculares utilizando
una escala de riesgo que prediga la mortalidad a los 6
meses.
En pacientes con riesgo intermedio o alto (mortalidad a
los 6 meses > 3%) y que van a someterse a una
coronariografa en las primeras 96h, se debe considerar
la administracin de eptifibatida o tirofibn
 103

Se debe ofrecer coronariografa (con o sin

revascularizacin ) en las primeras 96 h a todo paciente
con riesgo intermedio o elevado si no existe
contraindicacin (por sangrado activo o comorbilidad),
y hacerla lo antes posible a todo paciente con alto riesgo
de isquemia.
Cuando las indicaciones de revascularizacin no estn
claras, hay que discutir las opciones entre cardilogos
intervencionistas, medico responsable y
el propio paciente.
En los pacientes tratados de forma conservadora, se
debe realizar un test de isquemia antes del alta.
Antes del alta es necesario ofrecer consejos e
informacin al paciente sobre el diagnstico,
seguimiento, rehabilitacin cardiaca, manejo de los
factores de riesgo y cambios de habitos de vida.

Como en el apartado del IAM, hemos buscado en la literatura

las evidencias sobre los tratamientos recomendados para el
SCASEST, y estas son las conclusiones:

El AAS reduce la mortalidad global en todas las variedades de

los sndromes coronarios agudos, independientemente si se
realiza o no una intervencin coronaria percutnea.(grado de
evidencia I), puesto que disminuye la mortalidad en el sndrome
coronario agudo entre un 43% y un 57% 4 , si bien constatamos
que realmente no hay unanimidad sobre cul es la dosis
adecuada.
Las tienopiridinas (ticlopidina y clopidogrel) tambin
reducen la incidencia de infarto y de complicaciones
vasculares. La olvidada ticlopidina, esta validada por estudios
como Balsano F. et al. 5 , donde se afirma que 250 mg de
ticlopidina cada 12 h reduce la tasa de IAM un 46% con una
p=0,009 a partir de las dos semanas de tratamiento, aunque,
como ya hemos dicho, su uso se ha visto desplazado por el
clopidogrel debido al mejor perfil de seguridad de este, el cual
cuenta con una abrumadora literatura que apoya su
uso (estudios CURE6, CREDO7, CLASSICS8, etc ).
La doble antiagregacin, de la que hablaremos ms en
profundidad, est avalada por mltiples estudios, especialmente
en el caso de que se considere una angioplastia y la colocacin
104

posterior de un stent. (STARS9, , FANTASTIC10, ISAR11). Existe,

por tanto, un amplio consenso en la recomendacin de
administrar una doble antiagregacin por su gran beneficio,
calculado en una reduccin del riesgo cardiovascular de hasta
un 75% (1,6% frente a un 6,2% con p=0,01).

El triflusal, la sulfinpirazona, el dipiridamol y el trapidilo no

han demostrado un beneficio consistente frente al uso del AAS.
Por tanto, su recomendacin no es ni mucho menos unnime,
aunque existan estudios al respecto que lo apoyen, como el
estudio STARC12 con 254 pacientes, donde se compara el
tradipilo versus AAS, concluyendo que el trapidilo reduce la
reestenosis comproblable por angiografa un 24,2% frente a un
39,7% con AAS, con p< 0,01.

Los inhibidores de la IIb/IIIa son tambin eficaces en el

SCATEST de alto riesgo (grado de evidencia I) debido a su
capacidad contrastada de reducir tambin infartos y mortalidad
en los pacientes tratados, argumento demostrado en varios
metaanlisis12. Nos es llamativo la existencia de ciertas
particularidades entre estos nuevos antiagregantes segn la
opcin teraputica a seguir. Particularidades basadas en los
mltiples ensayos clnicos que precedieron y siguieron a su
comercializacin, y que pasamos a resumir (GUSTO IV-ACS
RAPORT, IMPACT-II , PRISM entre otros13):

El abciximab es eficaz en pacientes que van a recibir

una coronarioplastia percutnea.
El tirofibn es eficaz en los que no van a recibir dicha
intervencin percutnea. A pesar se de esto se
recomienda en las guas NICE previo a una
angioplastia.
La eptifibatida es eficaz a altas dosis, tiempo
dependiente tanto si se realiza la coronarioplastia
percutanea como si no.
El lamifiban no desmostr eficacia.

Nos parece tambin interesante destacar que hemos

encontrado una recomendacin negativa en el uso de los
inhibidores de la IIb/IIIa por va oral, pues aumentan las
complicaciones hemorrgicas y aumentan la mortalidad un 1,66
 105

frente a un 1,33 con una p=0.001, no siendo recomendable su

utilizacin en estos casos 14 (grado I de evidencia).

A modo de resumen diremos que con unanimidad, diversas

entidades recomiendan con un grado de recomendacin A,
administrar AAS y clopidogrel en todos lo pacientes afectos de
SCASEST salvo los que van a ser candidatos a un by-pass
coronario. El prasugrel y los nuevos IIb/IIIa siguen en proceso
de debate si bien, las recomendaciones para su uso aumentan.

Ciruga cardiaca con by-pass

Parece existir un consenso generalizado en la recomendacin de
administrar AAS a todo paciente sometido a una ciruga de
revascularizacin coronaria, pudiendo usarse en caso de
intolerancia triflusal o indobufeno, pero no con clopidogrel o
dipiridamol.

Estas recomendaciones se basan en una evidencia de grado I en

la que el AAS mejora la permeabilidad del injerto coronario y
aumenta la supervivencia, al igual que el indobufeno y el
triflusal, tanto solos como asociados al AAS. En cambio, asociar
clopidogrel al AAS parece aumentar las complicaciones 15 (grado
de evidencia II). Y frmacos como la sufinpirazona o el
dipiridamol parece que no mejoran la tasa de reoclusin de
estos injertos16.
Son varios los estudios que avalan estas afirmaciones,
como el de Goldman S y col17 que midi los efectos del AAS
asociado o no al dipiridamol y a la sulfinpirazona vs placebo, y
encontr una mejora en la permeabilidad del injerto con las
pautas a base de AAS, mejorando 5 veces la supervivencia. En
cambio no obtuvo mejores resultados con la adicin de otros
antiplaquetarios. As mismo, otro estudio con 5.065
pacientes18 reflejo que 650 mg de AAS de manera precoz cada
24 horas redujo la mortalidad (1.3% frente a 4% con p< 0.001),
el IAM (2.8% frente a 5.4% con p<0.001) y el ACVA (1.3% frente
a 2.6% con p=0.01) en este tipo de pacientes.
106

Paciente portador de stent coronario

En el mbito de sndrome coronario agudo, la incorporacin al
tratamiento de los stents coronarios ha supuesto un cambio en
el pronstico de esta patologa. Su prctica va en aumento,
como demuestran las 51.689 intervenciones de este tipo
realizadas en Espaa en el ao 2005, creciendo hasta llegar a
cerca de las 57.000 en el 2008. De ellas, se calcula que cerca del
60% son los relativamente nuevos stents farmacoactivos (SFA).
Esta particularidad conlleva una complicacin en el manejo
preoperatrio.

Stents coronarios

El uso del stent coronario como tratamiento tras un episodio

isqumico agudo y, su posterior evolucin hacia los stents
farmacoactivos, es consecuencia de la efectividad de estos
dispositivos para restablecer de una manera mantenida el flujo
coronario.

Con la tcnica clsica de dilatacin coronaria con baln, la tasa

de reestenosis ronda un 30%, circunstancia que logr
disminuirse a un 15-20% cuando se introdujo el stent
convencional. Sin embargo, esa cifra desciende a un escaso 5%
cuando usamos los ms modernos stents farmacoactivos (SFA).
La causa de tal preocupacin por la reestenosis es que,
cuando aparece dicha reobstruccin coronaria, un 22-90%,
(segn las series), presentan un IAM, y de ellos un 30-45%
fallecen debido a que, el nuevo fenmeno isqumico se
presenta de manera brusca y sin un preacondicionamiento
previo. Esa es una de las razones principales por la que los SFA
son cada vez ms utilizados.

Necesidad de doble antiagregacin

Para entender la antiagregacin necesaria en este tipo de

pacientes, hay que saber que la pared del stent mismo es un
potente estmulo para la activacin y agregacin plaquetaria, y
por tanto, para su trombosis y oclusin temprana. La presencia
 107

de dicho estimulo, permanece hasta que el stent se recubre de

un endotelio producido por el propio organismo (cicatrizacin
del stent), lo que se produce a las 4 u 8 semanas cuando usamos
un stent convencional, o bien se puede prolongar hasta los 12
meses cuando usamos un SFA.
Por otro lado, esta cicatrizacin normal y esperable
del stent es tambin la causa de su estenosis, sobre todo en un
periodo ms tardo, y se origina cuando aparece una hiperplasia
neointimal en ese proceso de epitelizacin. De hecho, Colombo
et al. 19 nos ensearon que dicha normalizacin de la reologa
dentro del stent era la principal causa de reestenosis tarda, y no
los problemas de coagulacin a largo plazo, que son subsanados
por la terapia antiagregante.
Por tal motivo aparecieron en el mercado una serie de
stents con sustancias que impedan la proliferacin del msculo
liso y la hiperplasia de la ntima a base de un recubrimiento de
frmacos antiproliferativos. Nacieron entonces los stents
farmacoactivos.
Entre dichos frmacos antiproliferativos contamos
principalmente con los derivados de la familia limus
(sirolimus, evorlimus) y otros como el paclitaxel o taxol,
adheridos de diferentes maneras a los stent. Esto podra
condicionar una cintica distinta en su liberacin, y por tanto
unas necesidades diferentes de prevencin en la trombosis
segn el tiempo desde su colocacin, cuestin que pocos autores
recogen en sus recomendaciones.

En trminos generales hay un alto nivel de evidencia sobre las

ventajas de antiagregar cuando colocamos tales prtesis
intracoronarias. Con un grado de evidencia I se afirma que hay
una disminucin de la tasa de reoclusin al administrar AAS. El
estudio ATC, por ejemplo, nos indica una reduccin global de
reoclusin del 44%. Tambin hay un alto nivel de evidencia
para afirmar que existe un mayor grado de efectividad cuando
se asocia al AAS una tienopiridina, (generalmente clopidogrel),
terapeutica recomendada por la mayora de las guas clnicas20 .
Esta doble antiagregacin debe ser mantenida en el tiempo
hasta la endotelizacin de la prtesis, cosa que sucede en
periodos de tiempo diferentes, segn hemos visto, ya se trate de
SC o SFA.
Como siempre, existen opiniones contrarias, y en este
caso dos ensayos clnicos recientes (REAL-LATE y ZEST-LATE)
108

aportan un punto de vista diferente. Tras aleatorizar a 2701

pacientes portadores de SFA y seguirlos durante 19 meses
encontraron una incidencia de muerte cardiovascular e infarto
no mortal baja y similar tanto en los grupos tratados con AAS
como en los tratados con el clsico AAS+ clopidogrel (1.2% vs
1,8% p=0,18). Es ms, parece que existi una mayor incidencia
de eventos graves en el grupo tratado con la doble
antiagregacin que en los tratados tan solo con AAS (3.2% vs
1.8% p=0,05).

Aunque los riesgos de trombosis en diferentes circunstancias se

vern ms adelante, diremos a modo de resumen que, a pesar
de la doble antiagregacin, un 0,5 a 2% de estos pacientes
presentan fenmenos trombticos.22 . Esto no quita razones
para la gran mayora de autores, que estn de acuerdo con el
alto grado de proteccin que origina la doble antiagregacin,
con apoyo estadstico en la tasa de trombosis del stent
originadas con la retirada prematura de dicha
teraputica, estimndose un incremento de dicho riesgo
multiplicado por 30 cuando esta retirada se produce antes de
tiempo. De hecho, hay una amplia evidencia del riesgo hacia el
paciente cuando suspendemos dicha teraputica. Lo ilustramos
con el trabajo de Kaluza et al. en el ao 2000 , donde observ
retrospectivamente, que en una pequea serie de pacientes
sometidos a ciruga tras la colocacin reciente de un stent, la
mortalidad postoperatoria rond el 20% en los casos que fue
suspendido el tratamiento antiagregante previo a dichas
intervenciones . Han aparecido posteriormente ms estudios
donde se expresa que, de los pacientes que han sufrido
trombosis del stent, entre el 33% y el 57% haban suspendido la
doble antiagregacin23.

Se recomienda, por tanto, mantener la doble antiagregacin,

con aspirina a dosis bajas (100 mg) y clopidogrel 75 mg, tras
la colocacin de un SC durante 4-6 semanas, y durante 6-12
meses tras un SFA. Despus, el tratamiento con AAS se
mantendr indefinidamente. Algunos autores incluso
recomiendan, en pacientes de muy alto riesgo de
estenosis (como indicaciones off-label) y bajo riesgo de
sangrado, continuar con el doble tratamiento indefinidamente
mientras no se aclaren las complicaciones a largo plazo.
 109

Pacientes sometidos a angioplastia o

stent perifrico
Al igual que con el intervencionismo coronario, el tratamiento
antiagregante puede reducir la tasa de trombosis en el vaso
manipulado pero a costa de aumentar el riesgo de sangrado. El
nivel de evidencia para aconsejar la antiagregacin
periprocedimiento no es ni mucho menos un grado I. S hay un
nivel alto de evidencia en la reduccin de tasa de reoclusin tras
angioplastia cuando usamos AAS, adecuandose la dosis a 300
mg una hora antes del procedimiento, circunstancia esta,
explicada por un posible problema de biodisponibilidad del
frmaco24. Es obligatorio decir que hay pocos estudios con
pacientes afectos de enfermedad arterial perifrica (la mayora
son pacientes coronarios).
El estudio ATC, demostr que considerando la
enfermedad arterial como un todo, la administracin de
antiagregantes reduce un 44% la incidencia de reoclusin. Si
analizamos el subgrupo de angiopata perifrica, se observa una
reduccin del 47% aunque no es estadsticamente significativo.
De la misma manera no vemos evidencias que apoyen la
suspensin de antiagregantes en este tipo de pacientes aunque
varias sociedades en consenso apoyan la idea de recibir
tratamiento antiagregante previo este tipo de procedimientos.
Respecto a los pacientes que reciben un by-pass. Hay una mayor
evidencia, al existir mayor nmero de estudios de los beneficios
de la antiagregacin. El propio estudio ATC as lo afirma, otros
metanalisis abogan por un beneficio de asociar AAS y
dipiridamol, con un RR de 0,78 estadisticamente significativo a
favor de esta asociacin. En el estudio BOA 25 se observa que el
AAS es ms eficaz si el injerto es protsico (con un OR 1.26 CI
95% 1.03 -1.55), mientras que la anticoagulacin mejora los
resultados en injertos antlogos (0.69 IC 95% 0.54-0,88) si bien
el riesgo de hemorragia es mayor, con un OR de 1.96
significativo.
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 115

LA GESTANTE

M.A. PREZ GUTIRREZ; C. CALLE DEZ; S. E. CABRILLO

RODRGUEZ

Entre los mltiples cambios a los que se ve sometido el

organismo femenino durante la gestacin, uno de los que va a
cobrar mayor relevancia desde el punto de vista clnico es aquel
en el cual se encuentra la gnesis de la principal causa de morbi-
mortalidad materna: la enfermedad tromboemblica.

El embarazo supone un estado de hipercoagulabilidad en el que

se puede incrementar hasta cinco veces el riesgo de episodios
tromboemblico, siendo el tromboembolismo pulmonar (TEP)
una de las causas ms frecuentes de mortalidad materna, la ms
frecuente en Reino Unido, y en EEUU la segunda en
importancia (1).
En este periodo de gestacin estn representados los
tres elementos de la trada de Virchow: estasis venoso, dao o
lesin vascular e hipercoagulabilidad, que no terminar antes de
la octava semana postparto, inicindose en el momento de la
concepcin. El estasis venoso se inicia de forma precoz, al
trmino del primer trimestre, alcanzando su mayor expresin
en las ltimas semanas. Las lesiones vasculares pueden
producirse tanto en el parto vaginal como por cesrea.
En cuanto a la hipercoagulabilidad, viene condicionada
por un aumento en la sntesis de los factores procoagulantes (el
nivel de protrombina aumenta ligeramente, mientras que los
del FVII, FVIII, FIX y FX aumentan considerablemente). Junto
a ello, se describen cambios tambin en los llamados
anticoagulantes naturales, antitrombina III, protena C y
protena S; la gravidez origina un descenso significativo de los
niveles de protena S. Los niveles de protena C y de
Antitrombina III no se alteran, pero s existe un aumento de la
resistencia a su accin. Se asocia, as mismo, una disminucin
de la fibrinolisis a cargo de un aumento del inhibidor de la
activacin del plasmingeno (2) (3).
116

El tiempo de protrombina y el parcial de tromboplastina

activada se van a acortar ligeramente, aunque permaneciendo
en los rangos establecidos como normales fuera de la gestacin;
el de coagulacin y hemorragia no se alteran.

No se debe dejar de mencionar que la profunda remodelacin a

la que se expone el sistema hemosttico tiene el fin de evitar la
hemorragia masiva durante el alumbramiento y puerperio; de
tal suerte que no aparecern fenmenos tromboemblicos en
ausencia de factores de riesgo asociados. Es en este punto, en el
momento de la identificacin de factores de riesgo trombtico,
donde ganan su protagonismo las terapias anticoagulantes y
antiagregantes. Reiterando que la enfermedad tromboemblica
es la principal causa de morbi-mortalidad materna a nivel
mundial, se intuye la extraordinaria importancia de identificar
estos factores y adoptar las estrategias teraputicas oportunas.

Apuntar en ltima instancia que, cuando se habla de fenmenos

trombticos, no se hace nica alusin a los cuadros trombticos
que podran describirse como clsicos (TEP, TVP), sino
tambin a otro tipo de eventos relacionados con ese estado de
hipercoagulabilidad, que afectan a madre y feto, entre los que se
encuentran los abortos de repeticin, prdidas fetales, muerte
intrauterina, retraso del crecimiento, la preclampsia-eclampsia,
sndrome de HELLP y abruptio placentae.

Factores de riesgo emblicos

Entre los factores de riesgo trombtico se encuentran la
diabetes, el lupus eritematoso sistmico, los embarazos
mltiples, la edad superior a 35 aos, la obesidad, y por
supuesto las enfermedades cardiacas (el porte de prtesis
valvulares mecnicas merece especial mencin). Tambin se
menciona la raza negra, las cesreas (principalmente las no
electivas), las enfermedades inflamatorias, la drepanocitosis.
Muy relacionadas tenemos las trombofilias, tanto adquiridas
(Sndrome Antifosfolpido, Factor V de Leyden, mutaciones
genticas de la protrombina e hiperhomocisteinemia) como
hereditarias (dficit de antitrombina III, dficit de protena C y
protena S y resistencia a la protena C activada (2) (4).
 117

Anticoagulacin oral en el embarazo

Recordando conceptos expresados en el presente libro, el
mecanismo de accin de los cumarnicos (acenocumarol y
warfarina) es vitamina-K dependiente, interactuando con los
factores II, VII, IX y X; el primero en verse afectado es el VII,
con una vida media de siete horas. El efecto anticoagulante del
acenocumarol (Sintrom) se retrasa hasta que se aclaran del
plasma los factores de la coagulacin no alterados,
aproximadamente 5 das. Su accin se monitoriza mediante el
INR (3) (7).
Entre las pacientes no gestantes, el acenocumarol es el
tratamiento anticoagulante oral de eleccin, no siendo as en el
caso contrario. Como consecuencia de su bajo peso molecular,
es capaz de atravesar la barrera placentaria, alcanzando en el
plasma fetal concentraciones similares a los valores maternos.
De este modo, es clasificado por la FDA como categora X (5).

Tras la publicacin en 1980, en el American Journal, de un

trabajo realizado por Hall y colaboradores (6) en el que se
revisaban los casos publicados hasta la fecha de gestantes
tratadas con derivados cumarnicos o heparina, se concluy que
su administracin se asocia con importantes riesgos fetales. Se
ha visto que estos riesgos se pueden disminuir si se interrumpe
el tratamiento entre la semana 6. y 12. de gestacin,
sustituyndolo por heparina(8). Se cree, asimismo, que los
efectos teratgenos son dosis dependiente, encontrndose el
margen de seguridad por debajo de los 5 mg/da (la dosis de
inicio en un adulto oscila entre los 2 y los 10 mg/da) (7).
La exposicin fetal a cumarnicos durante el primer
trimestre produce en aproximadamente el 5-7% de los
expuestos la enfermedad denominada embriopata cumarnica,
caracterizada por: telecantus, hipoplasia de la nariz, atrofia de
los huesos nasales, depresin del puente de la nariz, alas nasales
hipoplsicas, estenosis de las coanas con obstruccin de las vas
areas superiores y displasia punctata de las epfisis de los
huesos largos. Tambin se asocia a un incremento de abortos
espontneos, alrededor de un 24.3% (8).
Algunos estudios tambin sealan la aparicin de
anormalidades a nivel del SNC o de los ojos. En este supuesto la
exposicin podra darse en cualquiera de los trimestres. En el
118

estudio de Hall y colaboradores (6), se vio una prevalencia en los

expuestos del 2,6% , con malformaciones como retraso mental,
atrofia ptica, malformacin de Dandi-Walker, microcefalia,
hidrocefalia o displasia de la lnea media dorsal, caracterizada
por agenesia del cuerpo calloso.

En el periparto, la administracin de anticoagulantes orales est

asociada a fenmenos hemorrgicos maternos y fetales. El
traumatismo del parto vaginal puede ser la causa principal. Para
evitar esta eventualidad, el tratamiento se deber permutar por
heparina las dos ltimas semanas de la gestacin (8). La cesrea
puede ser de eleccin si el parto se desencadena de forma
prematura, en conjuncin con la administracin de plasma al
neonato y a la madre.

Indicaciones de tratamiento
La indicacin ms extendida de los AO se da en el caso de
gestantes portadoras de vlvulas cardiacas mecnicas, aunque,
como hemos visto, se desaconseja el embarazo en estas
pacientes.
Por ello se han descrito diversas pautas en un intento de
encontrar alternativas al uso de los anticoagulantes orales y
disminuir as el riesgo teratognico. Pero la sustitucin de los
cumarnicos por terapias con heparinas no fraccionadas (HNF)
o heparinas de bajo peso molecular (HBPM), ms seguras para
el feto, ha derivado en un mayor riesgo de complicaciones
tromboemblicas, hasta el lmite de que algunos autores
desaconsejan su uso. Cuando se aument la dosis de heparina
hasta prolongar el tiempo de tromboplastina parcial activada al
doble del control (tratando de reducir las citadas
complicaciones), se vio que la frecuencia de prdida fetal fue
similar a la descrita en el caso de los anticonceptivos orales(8).
Se estima que el riesgo de complicaciones
tromboemblicas en pacientes con prtesis mecnicas que
reciben tratamiento con cumarnicos durante el embarazo, se
iguala al de la poblacin general de pacientes con este tipo de
vlvulas.
 119

Entre los regmenes de anticoagulacin empleados durante el

embarazo, los ms representativos son (recomendaciones de la
Sociedad Europea de Cardiologa):

Anticoagulacin oral durante toda la gestacin, sustituyndola

por heparina las dos ltimas semanas.
Anticoagulacin oral durante toda la gestacin,
interrumpindola entre las semanas 6 y 12 y las dos ltimas, en
las que se pautar heparina.
Uso de heparina durante toda la gestacin.

En pacientes que reciben Sintrom, el INR se deber mantener

entre 2 y 3, con las dosis ms bajas posibles, asociando una
dosis baja de AAS (los agentes antiplaquetarios en terapia nica
no proporcionan proteccin contra los fenmenos trombticos
en pacientes con prtesis mecnicas).
En ausencia de sangrado significativo, la heparina
puede suspenderse de 4 a 6 horas tras el parto, retomndose los
warfarnicos.

De todo lo expuesto, se desprende que, por el momento, no

existe un tratamiento anticoagulante exento de riesgos, bien
para la gestante, bien para la gestacin. La decisin del tipo de
terapia a seguir deber realizarse en base a un clculo del
riesgo-beneficio entre la gestante y el feto (la heparina ofrece
proteccin al feto, pero aumenta el riesgo materno; los
anticoagulantes orales protegen a la madre pero aumentan el
riesgo fetal), haciendo conocedora a la paciente de los riesgos
que asume.
120

Heparinas en el embarazo
Clasificada por la FDA como categora C en el caso de la HNF; y
como categora B en el caso de la HBPM.
Debido a su alto peso molecular, la heparina no
atraviesa la barrera placentaria convirtindose en segura para el
feto.
La actividad de la HNF se monitoriza mediante el TTPA; en el
caso de la HBPM se puede realiza con la determinacin de
niveles plasmticos de antifactor Xa, aunque no se considera
necesario (9).

La HBPM es el tratamiento de eleccin para el TEP o TVP

tambin en la gestante, siendo una alternativa razonable la
HNF. Tanto en la fase aguda (nivel de evidencia Ia, grado de
recomendacin A), como en el tratamiento a largo plazo (1). Se
ha visto en pacientes no gestantes, que el tratamiento en la fase
aguda del TEP con HBPM es ms efectivo y asocia menor
mortalidad y menor tasa de complicaciones hemorrgicas, que
con la HNF (nivel de evidencia Ia, grado de recomendacin A)
(1). En el tratamiento a largo plazo se ha visto, con un nivel de

evidencia Ia grado de recomendacin A, que la utilizacin de

HBPM comporta un menor riesgo de fracturas patolgicas,
osteoporosis y trombopenia, en comparacin con la HNF (1).

La enoxaparina es la HBPM con la se tiene mayor experiencia

durante la gestacin. La dosis inicial se calcula en funcin del
peso de la paciente al inicio del embarazo y se ir ajustando a lo
largo del mismo; considerando las variaciones farmacocinticas
de la HBPM en el embarazo (que acorta su vida media), es
aconsejable fraccionar la dosis en dos.
El tratamiento, se extender a las seis primeras semanas del
puerperio (grado de recomendacin C). Una alternativa es el
cambio a ACO que se podr efectuar en el 2. o 3.er da de
puerperio, manteniendo un INR de 2-3.
Conviene alertar de que determinados preparados
comerciales de HBPM contienen conservantes que podran
originar daos fetales (7).
 121

En lo relativo a la anestesia epidural, en las pacientes con dosis

teraputicas no se administrar dicha tcnica hasta
transcurridas 24 horas desde la ltima dosis; en el caso de
pacientes sometidas a dosis profilcticas, se realizar tras 12
horas desde la ltima dosis; no se debe reiniciar la terapia con
HBPM si no hace ms de 6 horas desde la retirada del catter, y
este no debe ser retirado antes de las 10-12 horas tras la ltima
inyeccin (recomendaciones de la SEGO y la SEDAR).

cido acetilsaliclico en el embarazo

Clasificado por FDA como categora D.
Como expresamos en anteriores captulos, el mecanismo de
accin es dosis dependiente; a bajas dosis (75-81 mg/da), va a
inhibir la COX-1, lo que inhibe el tromboxano A2, resultando un
efecto antitrombtico. A dosis intermedias (650mg-4g/da),
inhibe la COX-1, pero tambin la COX-2, bloqueando la
produccin de PGs y consiguindose un efecto analgsico y
antipirtico. A altas dosis (4-8g/da), se alcanza un efecto
antiinflamatorio, siendo ya niveles txicos (10).

AAS en dosis altas:

La administracin de dosis elevadas de AAS produce efectos

teratgenos en algunas especies animales (11). En el caso de los
humanos, las conclusiones no son tan definitivas, aunque
existen publicaciones que apuntan la posible relacin entre la
administracin de dosis analgsicas y antiinflamatorias y el
incremento de riesgo de gastrosquisis. Tambin se ha descrito
una mayor incidencia de abortos si se administra cerca de la
concepcin. La presencia de fenmenos hemorrgicos, tanto
maternos como fetales (excesiva prdida sangunea durante el
parto y postparto en las madres, ceflohematoma, petequias,
hemorragia conjuntival en neonatos), han sido observados en
algunas series en relacin con la toma de AAS pocos das antes
del parto.
Del mismo modo que con otros inhibidores de las PGs,
su uso durante el 3.er trimestre est relacionado con el cierre
prematuro del ductus arterioso, origen de una hipertensin
pulmonar.
122

AAS a dosis entre 75 y 162 mg/da:

Este rango teraputico es considerado seguro desde el punto de

vista de los posibles efectos tanto teratognicos como
trombticos, estando indicado en varios supuestos:
El uso ms extendido y aceptado de este frmaco es en
el caso de mujeres con sndrome antifosfolpido, en
combinacin con heparina de bajo peso molecular (que ha
demostrado ser una alternativa segura y efectiva a la no
fraccionada) en un intento de reducir los abortos espontneos.
En asociacin con anticoagulantes orales en pacientes
portadoras prtesis valvulares cardiacas mecnicas.
En el caso de accidentes isqumicos cerebrovasculares.
Se propone el uso del AAS como terapia nica en caso de un
evento relacionado con embarazos previos o sin trombofilia
conocida, valorando la posibilidad de asociar HBPM.
En mujeres con ACV no relacionados con la gestacin
sin trombofilia conocida, se recomienda iniciar AAS; en el caso
de presencia de factores de riesgo cardiovascular se seala el
tratamiento con HBPM a dosis profilcticas de alto riesgo.

Existen otras indicaciones para el uso del AAS, aunque no se

encuentra consenso en la literatura, como el tratamiento de los
abortos de repeticin de etiologa desconocida, el tratamiento
de las trombofilias (a excepcin del Sd. Antifosfolpido en la
que s existe evidencia) y el uso sistemtico en la prevencin de
la preeclampsia.

Usos ms destacados del AAS durante la gestacin.

Sndrome antifosfolpido, en asociacin con HBPM

Trombofilias
Pre eclampsia (sin evidencia suficiente)
Arterias uterinas patolgicas (sin evidencia suficiente)
Abortos de repeticin idiopticos (sin evidencia
suficiente)
Prtesis valvulares cardiacas mecnicas, en asociacin
con AO.
 123

Otros antiagregantes
El grupo de frmacos cuyo mecanismo de accin consiste en la
inhibicin de la glicoprotena IIb/IIa, estn clasificados por la
FDA como de categora C en el caso de los anticuerpos
monoclonales; y como categora B en el caso del clopidogrel.

El uso teraputico de esta clase de antiagreantes plaquetarios no

es una prctica extendida; no encontrndose apenas literatura
que aclare los riesgos y beneficios de su empleo en la gestante.

S encontramos publicaciones que reflejan dudas en cuanto a su

administracin (12). Situaciones clnicas que hacen necesaria la
administracin crnica de clopidogrel tras eventos
cardiovasculares graves, con posteriores alteraciones en el feto.
Aunque no se puede establecer relacin causal entre el
tratamiento antiagregante y las malformaciones presentadas
por un neonato, parece que todos los autores que se han
pronunciado a este respecto aconsejan tener en cuenta tal
posibilidad.
124

Bibliografa
(1) Complicaciones tromboemblicas de la gestacin; protocolos
SEGO 2006.

(2) L. Cabero, D. Saldvar, E. Cabrillo. Obstetricia y Medicina

Materno-Fetal. 2010; tomo II: 225-229; tomo IV: 785-795.

(3) Farreras Rozman; decimocuarta edicin. Volumen II: 2011-

2017.

(4) A. Santamara Ortiz. Patologa trombtica relacionada con la

gestacin: profilaxis y tratamiento. LI Reunin Nacional de la
AEHH y XXV Congreso Nacional de la SETH. Programa
Educacional.

(5) UpToDate 2011. Warfarin: Drug information.

(6) J.G. Hall, R.M. Pauli, K.M. Wilson. Maternal and fetal
sequelae of anticoagulation during pregnancy. Am J med
1980; 68:122-140.

(7) UpToDate 2011. Anticoagulation during pregnancy.

(8) E. Salazar, R. Izaguirre. Cardiopata, anticoagulants y

embarazo. Rev Esp Cadiol Vol. 54, Supl. 1, 2001; 8-16.

(9) UpToDate 2011. Heparin: Drug information.

(10) UpToDate 2011. Aspitin: Mechanism of action, major

toxicities, and use in rheumatic diseases.

(11) C. Aguilera, A. Agusti. cido acetilsaliclico en dosis bajas

durante el embarazo. Fundaci Institut Catal de
Farmacologia. Servicio de Farmacologia Clnica. Hospital
Universitari Vall d Hebron. Universitat Autnoma de
Barcelona. Barcelona. Espaa.

(12) P. Santiago Daz, A.L. Arrebola-Moreno, J.A. Ramrez-

Hernndez, R. Melgares-Moreno. Rev Esp Cardiol. 2009;
62(10):1193-205.
 125

OTRA BIBLIOGRAFA CONSULTADA:

(1) Hugo Salinas P., Benjamin Naranjo D., Beatriz Retamales

M., Arlette Adauy E., Carolina Lara F. Anticoagulacin y
embarazo. Rev Chil Obstet Ginecol 2006; 71(6): 432-436.
(2) Di Nisio M, Peters LW, Middeldorp S. Anticoagulantes para el
tratamiento de la prdida recurrente del embarazo en mujeres
con el sndrome antifosfolpido. Biblioteca Cochrane Plus,
2008. Nmero 2.
(3) proSEGO: Protocolos y Guas de Actuacin Clnica en
Ginecologa y Obstetricia.
126
 127

PARTE TERCERA

Decisiones
128
 129

VALORACIN DEL
RIESGO
TROMBOEMBLICO

A. GIRONS MURIEL; B.SAN PEDRO URQUIZA

Hasta ahora, hemos intentado con mayor o menor fortuna

poner sobre la mesa un resumen sobre las recomendaciones que
diferentes instituciones y autores proponen para prevenir
fenmenos tromboemblicos. Hemos recogido lo que, creemos,
son las principales evidencias estadsticas que apoyan dichas
recomendaciones, y hemos aadido algunos datos demogrficos
y de prevalencia tiles para valorar la importancia de dichas
recomendaciones.
Como se ha expresado en la introduccin, es importante
conocer las guas de actuacin, pero ms importante es conocer
el porqu de esas recomendaciones para individualizarlas a
nuestro paciente.

El riesgo tromboemblico en nuestro

paciente
Los datos nos hablan que frente a una isquemia aguda, cerca de
un 5%, pueden ser atribuidas a la suspensin de la teraputica
antitrombtica preoperatoria. Incluyendo tanto las isquemias
cardiacas como las cerebrales y las del sistema vascular
perifrico.

Por un lado, tenemos las evidencias y recomendaciones que

hemos intentado resumir, pero son extrapolables?

Los mltiples estudios y metaanlisis estn realizados

principalmente en el contexto del paciente cardipata y no
tienen en cuenta la variable de la intervencin quirrgica. La
cascada de mecanismos inflamatorios y la alteracin de la
homeostasis que ocurre en toda intervencin, no ha sido
130

valorada en los estudios sobre los que se asientan las evidencias

en antiagregacin profilctica, existiendo muy pocos estudios
prospectivos randomizados cuya poblacin tenga esa
importante variable: la quirrgica. Y mientras tengamos esta
situacin, las decisiones a tomar estarn basadas en evidencias
encontradas principalmente para otra poblacin. La
extrapolacin a nuestros pacientes va en contra de unos
elementales principios de inferencia estadstica. Eso nos obliga
a actuar con cautela y a tomar siempre las guas y sus
recomendaciones como tiles herramientas, pero nunca de
manera dogmtica.

Infravaloracin del riesgo

En pocas no tan lejanas, se minusvaloraba el riesgo de sufrir
un embolismo con el fin de obtener una ciruga con el mnimo
sangrado posible, tal vez porque la parcelacin mdica
existente haca difcil, por parte del anestesilogo responsable,
el control postoperatorio ms all de las 24-48 horas
postquirrgicas, periodo en el cual aparecen la mayora de los
episodios isqumicos. Estos periodos comprenden un promedio
de 8,5 das para los episodios coronarios, 14,3 para el ictus y
25,8 das para un episodio vascular perifrico.

El afortunado abandono de una mal entendida responsabilidad

nica en los tratamientos, ha llevado al nacimiento de las
unidades multidisciplinares. Esto nos ha llevado a un
conocimiento mayor de las consecuencias que nuestras
acciones, tanto preoperatorias como intraoperatorias, pueden
generar a largo plazo, entre ellas, el problema de los episodios
emblicos postoperatorios.
Porque sabemos con seguridad que el riesgo
tromboemblico se incrementa con la modificacin de la
teraputica establecida. En el caso de suspensin de una
profilaxis secundaria frente a mantenerla, nos encontramos con
una recurrencia de IAM con un odd ratio (OR) de 3, sobre todo
si esta suspensin se produce en las primeras semanas
postinfarto1. Dicho riesgo es modificable segn el tipo de
paciente, pues puede llegar a convertirse en un OR de 90 si
dicho paciente ha sido tratado con un stent coronario2.
 131

Recordamos una vez ms que estos datos no pueden ser

derivados de ensayos clnicos aleatorizados, en los que se
compare prospectivamente grupos adecuadamente tratados
frente a otros no tratados.

Por otro lado, la propia morbimortalidad de los eventos

isqumicos derivados de la interrupcin antitrombtica parece
ser ms alta. Un ACVA embolgeno tiene un riesgo de muerte o
discapacidad mayor de un 70%, la trombosis de una vlvula
cardiaca mecnica es fatal en el 15% de los pacientes, y la
miocardiopata isqumica en estas circunstancias se asocia a
una mortalidad de 2 a 4 veces superior. 3
Entre las mltiples causas que ayudan a este
incremento de riesgo, se encuentra el efecto rebote que supone
la retirada de medicacin antiagregante, con un aumento del
recambio plaquetario y un estado de hiperreactividad de las
nuevas plaquetas producidas.4 Tambin interviene el estado de
hipercoagulabilidad que representa la propia ciruga, debido a
la respuesta endocrina e inflamatoria al estrs quirrgico, que
origina un aumento del vasoespasmo, una activacin
plaquetaria, un aumento de los factores de coagulacin y un
descenso de la fibrinlisis, entre otros.5

Como reflejan claramente las distintas guas y los documentos

de consenso, es importante considerar el periodo de riesgo no
solo en el momento perioperatorio, o en el postoperatorio ms
inmediato. Este tipo de pacientes deben tener un especial
seguimiento despus de la ciruga, en el periodo que va ms all
de la semana postquirrgica, y en el que ocurren muchos de los
eventos isqumicos. Esta circunstancia, podra ser la
responsable de la infravaloracin del riesgo tromboemblico
por parte de algunos facultativos y subyace en todava habitual e
injustificable retraso en la reintroduccin del tratamiento
antiagregante que observamos en este tipo de pacientes.
132

Algunos riesgos calculados, vistos en el presente libro

- Portar una vlvula cardiaca mecnica sin tratamiento

representa un riesgo calculado de 0.046%/da (17%/ ao).6
- En portadores de una vlvula protsica cardiaca con el uso
nico de antiagregantes plaquetarios se calcula que la tasa
de eventos de tromboembolismo es de un 1,1 al 68% anual
segn series. Con los anticoagulantes orales en cambio, la
incidencia encontrada de tromboembolismo es menor, con
un 5%/ ao, aunque sumado a una tasa de hemorragias
mayores de 3,5% / ao.
- La insuficiencia cardiaca es, por s misma, un factor de
riesgo que favorece los fenmenos tromboemblicos, con
una tasa de ictus del 1,5% frente al 0,5% de la poblacin no
afecta de esta patologa.
- El riesgo de padecer un ACVA en los pacientes con FA est
calculado en unos 2-5% ao, siendo la tasa de ictus en
paciente sin FA inferior a 0,5 en menores de 60 aos, de 1,6
entre los comprendidos de 60 a 75 aos, y de 2,1 en mayores
de 75 aos.
- En la FA, dar anticoagulacin ofrece una NNT de 37 en
profilaxis primaria y una NNT de 12 en la profilaxis
secundaria.
- La Fibrilacin auricular con una adecuada terapia puente
perioperatoria nos ofrece un RA de eventos isqumicos
0.57%/ ao (95% CI 0.26-1.1). En cambio, dicha FA sin
administracin de terapia puente perioperatoria nos da una
incidencia de eventos postoperatorio emblicos calculados
en 0.6%/mes a 1.6%/mes. 7
- El seguimiento de Pacientes con FA sin tratamiento
postoperatorio preventivo nos da una incidencia de eventos
de un 1.3%/mes con OR de 4.6 (IC 95% 4.2-5).8
- El riesgo de morbimortalidad en pacientes con embolismo
venoso es de un 4-9%, que es menor que un embolismo
arterial.
- No existen estudios adecuados para valorar dosis bajas de
anticoagulacin vs no darlas en pacientes con trombosis
venosa.
- Tras endarectoma carotdea, el AAS disminuye la
incidencia de ictus tanto hemorrgicos, como isqumicos
con un OR de 0,58 respecto a no dar ningn tratamiento.
 133

- El riesgo de una reestenosis de un stent a pesar de la doble

antiagregacin est calculado en un 2-5%.
- Tras un IAM la antiagregacin reduce entre un 22-45% la
tasa de nuevos eventos isqumicos.
- Tras un ictus, el AAS reduce un 25% las recurrencias

Factores que modifican el riesgo

En las mltiples recomendaciones y guas vistos en el presente
libro, se nos habla de ciertos factores o patologas que pueden
incrementar el riesgo tromboemblico recomendando la
necesidad de iniciar o incrementar el tratamiento preventivo.
Hemos visto factores aceptados por todos los autores, y
otros, en cambio, que son puestos en duda por alguno de ellos,
llegando incluso a afirmar que tales factores no necesitan de un
especial tratamiento preventivo.

Factores asociados al incremento del riesgo de sufrir un

embolismo aceptados casi por unanimidad

Enfermedad arterial perifrica sintomtica

Diabetes con sintomatologa arterial
Complicaciones durante el tratamiento de eventos
isqumicos pasados
Stent no epitelizado
Valvulopatas a causa de una enfermedad reumtica
Resistencia al AAS y al clopidogrel en profilaxis 2
Embarazo
Fibrilacin auricular de reciente comienzo
Lupus eritematoso sistmico
Sndrome neoplsico

Factores asociados al incremento de riesgo embolgeno con

controversia

Diabetes asintomtica desde el punto de vista arterial

Hipertensin arterial
Insuficiencia renal
134

Insuficiencia cardiaca con baja fraccin de eyeccin

Enfermedad arterial perifrica asintomtica
Estenosis mitral
Prolapso mitral
Miocardiopata dialatada
Aquinesia segmentaria del ventrculo izquierdo

Pautas de suspensin
Existen frmacos como la aspirina, el triflusal, el clopidogrel y el
prasugrel, que bloquean de forma irreversible la funcin
plaquetaria, por lo que su efecto persiste hasta que dicha
plaqueta es sustituida.
Sin embargo, su manejo preoperatorio puede ser
entendido por algunos autores de forma que el paciente llegue
al periodo intraoperatorio con una parte de su efectividad. Esto
parece condicionar una supuesta proteccin residual con un
menor riesgo hemorrgico. Dicho razonamiento ha sido
reflejado en mltiples guas clnicas sin que el grado de validez o
evidencia sea lo suficientemente claro.

El motivo de tal actitud es que se conocen con exactitud la t de

los distintos frmacos, as como el normal recambio plaquetario
de un paciente, a un ritmo constante de un 10-12% diario9. Por
ello, podemos predecir con cierta homogeneidad la
recuperacin de la antiagregacin plaquetaria, origen de las
decisiones preoperatorias de suspensin a corto plazo, con el fin
de conseguir recuperaciones parciales de la funcionalidad
antiagregante10.
Del mismo modo, pero en sentido contrario, hay que
valorar la supuesta accin salvadora que presenta la
administracin de plaquetas a un paciente con sangrado activo
y al que se le ha administrado recientemente alguno de estos
antiagregantes. En general, son necesarias 3 semividas para
asegurar que no existe actividad plasmtica de dicho compuesto
(menor tiempo si el porcentaje de efectividad es bajo). De lo
contrario, estaramos inactivando las plaquetas administradas
por la accin residual del frmaco y no obtendramos ningn
beneficio teraputico.
 135

Riesgo tromboemblico en una

profilaxis primaria
Parece existir un consenso entre los diferentes autores y sus
recomendaciones para primar el riesgo de sangrado frente al
riesgo embolgeno en pacientes que no han presentado ningn
episodio embolgeno, pues se acepta que, frente a una profilaxis
primaria, prevalece el riesgo de sangrado.
Existe, por tanto, una medida comnmente aceptada,
que es la de suspender la terapia antiagregante para disminuir
las consecuencias deletreas de un sangrado excesivo cuando
nos enfrentamos a un paciente antiagregado de manera
primaria. 3,11.
Sin embargo, tambin vemos cmo no existe una
unanimidad a la hora de recomendar una antiagregacin o una
anticoagulacin para dicha profilaxis primaria, y que la
existencia de ciertos factores de riesgo tambin modifican
dichas recomendaciones*. Por lo tanto, es sensato tener cautela
en esta recomendacin y valorar los todos los posibles factores
de riesgo implicados, as como la situacin protrombtica que
supone tanto la retirada de la medicacin como la propia
intervencin.

En definitiva debemos preguntarnos siempre si el riesgo de

trombosis est incrementado y justifica la retirada de toda
antiagregacin/anticoagulacin preventiva en nuestro paciente
antes de retirar completamente dicho tratamiento.

Riesgo Tromboemblico en una

profilaxis secundaria
Al enfrentarnos ante un paciente que ha sufrido algn episodio
emblico y que por ello presenta un tratamiento crnico de
prevencin, las lneas de actuacin preoperatorias son similares

*
Ver captulo de profilaxis primaria.
136

en todas las guas consultadas, exigiendo un equilibrio entre el

riesgo de un sangrado excesivo y el riesgo de un nuevo episodio
emblico. Sin embargo, existen mltiples formas de tratamiento
en continua evolucin. Encontramos terapias combinadas que
presentan el mismo grado de evidencia, segn algunos autores,
que una terapia unimodal, incluso hemos visto cmo terapias
anticoagulantes pueden ser sustituidas por terapias
antiagregantes y viceversa con el mismo grado de evidencia
cientfica.
Por todo ello, la decisin preoperatoria debe ser a
nuestro criterio, lo ms individualizada posible, manejando
todas las variables, de tal manera que en determinadas
circunstancias podamos incluso sustituir tratamientos por otros
ms flexibles en su manejo en vez de suspender o continuar
tratamientos que puedan afectar al manejo hemosttico de la
ciruga.

FA con bajo riesgo Antiagregacin versus anticoagulacin

Vlvula protsica no mitral Doble antiagregacion versus anticoagulacin

Sndrome coronario agudo. ACO + antiagregacion vs ACO vs doble

antiagregacin vs AAS

Prtesis biolgica Sin tratamiento versus AAS

epitelizada

Algunas situaciones en las que existen alternativas de tratamiento en la

literatura mdica con evidencia cientfica alta
 137

Estratificacin del riesgo

tromboemblico
La estratificacin del riesgo tromboemblico parece una buena
manera de planear los procesos de decisin, y para ello existen
mltiples tablas y guas en la literatura mdica que el lector
puede consultar.

Reiteramos la necesidad de dar un punto de vista crtico a todas

estas guas y recomendaciones, pues adolecen necesariamente
de una falta de individualizacin. De la misma manera,
recordamos al lector que existen recomendaciones distintas
ante el mismo problema, con diferentes estratificaciones del
riesgo embolgeno dependiendo del grupo de trabajo que las
haya creado. Y hasta que no aparezcan los suficientes estudios,
con inclusin de ensayos randomizados en la medida de lo
posible, dichas estratificacines son siempre decisiones de
consenso con grados de evidencia bajos. Recomendamos, por
tanto, que tomen todas esas guas nicamente como
herramientas de trabajo en las que basar sus decisiones.
James D. y colaboradores, en The perioperative
Management of Antithrombotic Terapy, de las guias CHEST
2008, expresan la misma idea de otra manera. Para ellos, la
estratificacin de un riesgo tromboemblico perioperatorio
debera basarse en estudios aleatorizados, que comparen el
riesgo embolgeno entre un grupo con una adecuada terapia
antiagregante perioperatoria frente a otro que no la ha recibido,
lo cual est afortunadamente limitado por los cdigos
deontolgicos actuales.
Ante esta situacin, no queda sino aceptar el clculo que
proponen los autores para trabajar sobre el riesgo
perioperatorio, usando modelos matemticos basados en la
fraccin prorrateada de riesgo/ao. Si bien se constata que son
modelos inexactos, que nos dan incluso unas incidencias de
eventos menores que las recogidas en algunos estudios
indirectos.12
Aun as, nos parece adecuado estratificar de una
manera ordenada los riesgos de presentar un evento
tromboemblico perioperatorio.
138

Riesgo bajo
En puros trminos estadsticos, consideramos un riesgo
tromboemblico bajo aquella situacin con un riesgo calculado
menor de 4%/ao. Esta situacin generalmente se da en
aquellos pacientes que presenten una profilaxis primaria con
determinados factores de riesgo, y aquellos pacientes que hayan
presentado algn evento pero con ciertas condiciones que
minimizan dicho riesgo. Entre ellas nos encontramos:

Fibrilacin auricular con criterios de CHADS menor de

2. Unos criterios que estn aprobados para el manejo
perioperatorio del riesgo tromboemblico en la FA13
Bioprtesis cardiacas sin factores de riesgo
Sndrome coronario agudo (IAM, SCASEST), una
ciruga coronaria, una angioplastia con stent
convencional ocurridos ms all de los 6 meses. En caso
de que existieran determinadas complicaciones durante
el episodio en cuestin, el riesgo tromboemblico bajo
se alcanza una vez pasado el ao.
Una trombosis venosa profunda originada hace ms de
un ao.
La colocacin de una endoprtesis vascular de troncos
supraarticos ms all de los 3 meses.

Riesgo moderado
El riesgo moderado de tromboembolismo es la situacin ms
complicada en la toma de decisiones. Se considera un riesgo
moderado aquellas situaciones con riesgo calculado entre 4-
10%/ao. Son situaciones que exigen con mayor nfasis un
consenso con el paciente, para asumir conjuntamente los
riesgos implcitos que conlleva esta situacin, pues la dicotoma
entre hemorragia y embolismo nos obliga a hacernos una serie
de preguntas:
1. La indicacin del tratamiento es unnime?
2. Existen factores asociados que minimizan o agravan el
riesgo emblico?
3. Condiciona la antiagregacin la ciruga o la tcnica
anestsica?
 139

4. Puedo variar la suspensin de antiagregantes en

mrgenes largos o cortos?

Riesgo alto
En el caso de encontrarnos con un riesgo emboligno alto,
calculado como un riesgo de presentar un embolismo superior a
10%/ao, la primera pregunta que deberamos hacernos es si el
propio beneficio de la ciruga supera los riesgos embolgenos del
paciente o, expresado de otro modo, si es posible diferir la
ciruga hasta que disminuya dicho riesgo.
Las principales situaciones en las que este riesgo es alto,
se encuentran los eventos isqumicos acaecidos hace menos de
6 semanas (o hace menos de 6 meses si existi alguna
complicacin).
De la misma manera, el factor embarazo en las
tromboflias y la fiebre reumtica en las prtesis valvulares
son situaciones que incrementan de manera exponencial el
riesgo cuando aparecen.
La implantancin de un stent convencional hace menos
de 6 semanas, incluso de 6 meses si existieron ciertas
complicaciones o bien, un ao, en todo stent farmacoactivo, son
situaciones con alto riesgo embolgeno.
Tambin la fibrilacin auricular con criterios de alto
riesgo, las trombofilas, las protesis mitrales y las trombosis
venosa de hace menos de 6 meses estn incluidos en este grupo.

Portadores de stent farmacoactivo.

Dentro del paciente con alto riesgo embolgeno nos

encontramos con el paciente portador de un stent. Por las
especiales caractersticas de este tipo de pacientes (ya vistos en
un captulo anterior), retomamos alguna de sus caractersticas y
su especial valoracin en el riesgo embolgeno.

Actualmente, ms del 90% de las intervenciones cardiolgicas

intervencionistas desarrolladas tras un episodio isqumico
cardiaco conllevan la implantacin de un stent. Dado que
aproximadamente un 5% de los portadores de stent necesitan
una ciruga no cardiaca a lo largo del primer ao de
140

implantacin, y dado tambin, que el nico factor

independiente que se correlaciona con la trombosis del stent es
la suspensin precoz de la doble antiagregacin14, hemos credo
necesario aadir una nueva tabla de estratificacin de riesgo
emblico en este tipo de pacientes, tabla que recoge las
diferentes clases de stents farmacoactivos (SFA) con sus
diferentes cinticas de liberacin de frmacos antiproliferativos,
recogidos en un documento de consenso .

Valoracin del riesgo tromboemblico en pacientes portadores de stent15

Riesgo Riesgo Riesgo Riesgo

Bajo Moderado alto muy alto

Stent > 12 3 a 12 6 semanas 4a6

convencional meses meses a 3 meses semanas

SFA Cypher > 18 12 a 18 3 a 12 <3 meses

(sirolimus) meses meses meses

SFA Taxus, > 18 12 a 18 6 a 12 < 6 meses

Costar, meses meses meses
Achieve
(Paclitaxel)

SFA > 18 12 a 18 6 a 12 < 6 meses

Endeavor meses meses meses
(Zotarolimus)

SFA Xience > 18 12 a 18 6 a 12 < 6 meses

(Everolimus) meses meses meses
 141

Resumen de la estratificacin del

riesgo embolgeno
Tratamiento antiagregante
Riesgo Bajo Riesgo Moderado Riesgo Alto

Ms de 6 meses Entre 6-24 semanas Menos 6 semanas

desde: desde:
IAM
IAM IAM ciruga coronaria,
ciruga coronaria ciruga coronaria, coronariografia
coronariografia coronariografia percutnea
percutnea percutnea stent
stent stent convencional convencional
Convencional ACVA ACVA

Ms de un ao 6-12 meses desde Menos de 6 meses

desde anteriores Anteriores desde anteriores
procedimientos en procedimientos: procedimientos si
caso de si existieron existieron
complicaciones complicaciones, complicaciones
presencia DM
baja FEV

Ms de 12 meses Menos de 12 meses

desde stent desde stent
frmacoactivo frmacoactivo
Ms de 6 semanas
de embolizacin
intracraneal

Ms de 3 meses de
endoprtesis
suprartica
142

Tratamiento anticoagulante

RIESGO BAJO RIESGO INTERMEDIO RIESGO ALTO

Bioprtesis Bioprtesis cardiaca con: Cualquier prtesis

cardiaca sin FA mitral
FA,
ACVA previo> 6meses Antiguas prtesis
HTA, articas
DM,
ICC, Prtesis con ACVA
>75 aos
< 6 meses

FA con :
FA con FA con CHADS 3-4
Puntuacin puntos
CHADS >5
CHADS <2 puntos
Asociada a
valvulopata
reumtica

Trombosis Episodio trombembolico Episodio

venosa profunda venoso entre 3-12 trombembolico
nica >12 meses. venoso < 3 meses.
meses

Trombosis Venosa Trombosis con

profunda concomitante dficit de protena
con : S. Antitrombina, Ac
antifosfolipidos
Enfermedad
neoplsica activa
F V Leyden
hererocigtico
Mutacin
heterocigtica de
Factor II
 143

Bibliografa
1 Burger W .et al ; Low dose aspirin for secundary cardiovascular
prevention cardiovascular risk after its periroperative with drawal
versus bleeding risk with its continuation . Rew and metanalysis.
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3 James D; ACCP . The perioperative management of antithrombotic

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4 Lordkipanidze M. et al: Posssibility of a reboud phenomenon

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8White RH, Kaatz S, Douketis J, et al. Comparison of the

30-day incidence of ischemic stroke and bleeding after
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9 Patrono C et al. Antiplatelet drug: CHEST 2008 .133 (6 suppl)

10 Sonkesen JR. Magnitude and time coruse of impaired primary
haemostasis afer stopping chronic low and mdium dose AAS in healty
volunteers. Br J Aneaesth 1999.82
11HCSC Protocolo antiagregacion. Dra Durn Gimnez- Rico. Dr F
Duro Ventura. Dra A.M Muoz de solano Palacios. Dr Borja San Pedro
de Urquiza. Dr Siro Tato. Prof F. Lopez Timoneda. Servicio
Anestesiologia Hospital Clnico San Carlos. Madrid. Espaa.
144

12 Kearon C et al : Management of anticoagulation before an after

elective surgery . N Engl J Med 1997 (336)
13 White RH et al : Comparison of the 30 day incidente of ischemic
stroke and bleeding after mayor surgery. J Thromb Hemost 2007. 5. (
suppl 1)

14Vicenzi M.N. Et al. Coronary artery stening and non cardiac surgery,
a prospective outcome study. Br. J of Anaesth. 2006;96 (6)

Howard Alpe J.W Et al. Coronary artery stening and non cardiac
surgery. Br J Anaesth 2007.98 (5)
15 Valoracin Preoperatorio del paciente Antiagregado, portador de
Stents Coronario. Dra Angeles de Miguel Guijaro. Servicio
Anestesiologa H. Gregorio Maran. Madrid. Espaa. Gua Clnica
consensuada.
 145

VALORACIN DEL
RIESGO
HEMORRGICO

M.J.GARCA RODRGUEZ; A. REYES FIERRO; F. DE LA

GALA.

Una vez valorada la indicacin del tratamiento antiagregante y

el riesgo tromboemblico, este ltimo bajo niveles de
evidencia III o IV, debemos conocer y valorar el riesgo
hemorrgico del procedimiento al que ser sometido el
paciente si decidimos no suspender los antiplaquetarios, con el
fin de llegar al ltimo punto del proceso de decisin con todos
los argumentos necesarios para, desde un punto de vista
multidisciplinario, mediante la individualizacon e informando
adecuadamente al paciente, consensuar la decisin de retirar o
continuar la terapia antiagregante.

La importancia del problema

Como se ha mostrado en captulos anteriores, el uso de
antiagregantes plaquetarios est sustentado en la evidencia
cientfica existiendo datos limitados acerca del riesgo de
sangrado quirrgico. De hecho, la mayora de las guas no
abordan este importante tema (1).
Existe adems una falta de consenso a la hora de
definir la magnitud de sangrado, con criterios muy variables,
en los cuales se basan los diferentes trabajos. Por otra parte,
muchos estudios randomizados excluyen a priori a los
pacientes con alto riesgo de sangrado, por lo que posiblemente
infraestiman esta complicacin en la poblacin real (2).

La alteracin de la hemostasia que viene dada por los

antiagregantes no es tan evidente que determine en general
una mayor necesidad de transfusin sangunea. Sin embargo
146

su retirada puede suponer un riesgo incrementado de

desarrollo de fenmenos tromboemblicos frente a los que el
paciente debera estar protegido.(3) Adems, los avances en
tcnicas quirrgicas, frmacos hemostticos y estrategias de
ahorro de sangre, han contribuido a disminuir la transfusin
perioperatoria en muchas intervenciones. (4)

Dicho esto, y aunque el sangrado perioperatorio es una

complicacin tratable, la evidencia nos dice que el impacto
clnico de la hemorragia puede ser elevado, posiblemente ms
alto de lo que solemos apreciar (5), de hecho, un sangrado
anormal puede aumentar la estancia hospitalaria, la
exposicin a hemoderivados (lo cual acarrea otros riesgos) y el
aumento del riesgo de reintervencin e infeccin
potencialmente letal.(1)

A la hora de valorar el riesgo hemorrgico deberan plantearse

cuestiones como la naturaleza de la intervencin quirrgica, el
plan anestsico y sus posibles complicaciones, cmo de alto es
el riesgo de sangrado percibido por el equipo quirrgico, los
factores individuales de riesgo hemorrgico, las consecuencias
potenciales del sangrado, cmo de necesaria es la ciruga, la
urgencia de la misma y en caso de que sea considerada de alto
riesgo hemorrgico, las alternativas al tratamiento quirrgico.
En resumen, es importante valorar la magnitud del
sangrado, las consecuencias del mismo y si existe la
posibilidad de llevar a cabo hemostasia de manera adecuada.(5)

Monitorizacin del efecto

antiplaquetario
Debido a la variabilidad interindividual que se encuentra en la
respuesta antiagregante, un procedimiento quirrgico que
para la mayora de los pacientes tiene un riesgo hemorrgico
aceptable para otros supone un riesgo severo por motivos que
se desconocen.(1)
En este contexto, sera beneficioso en el manejo
perioperatorio tener un test de rutina de funcin plaquetaria
para poder detectar el efecto de los antiagregantes con el fin de
 147

disminuir tanto el riesgo hemorrgico como el de

complicaciones trombticas.
En cuanto a las pruebas de laboratorio convencionales,
los tiempos de coagulacin no evalan funcin plaquetaria y
aunque el tiempo de hemorragia es el ms exacto para medir la
funcin plaquetaria, no es el ms prctico ya que no se
correlaciona con el sangrado perioperatorio. Las
concentraciones plasmticas de aspirina y clopidogrel no se
correlacionan con los efectos farmacodinmicos, que adems,
son irreversibles.
Es por ello que un gran nmero de test ha aparecido
para evaluar la funcin plaquetaria(5,6):

Agregometra de transmisin de luz: es el considerado

Gold Estndar para demostrar relacin entre el tratamiento
antiagregante y eventos aterotrombticos pero, por el
contrario, es un mtodo poco reproducible, que requiere un
largo periodo de procesamiento de la muestra y que precisa de
tcnicos especializados para la realizacin de la misma.
Tromboelastografa: demuestra ciertos defectos en la
agregacin plaquetaria pero no detecta los derivados de la falta
de adhesin plaquetaria y endoteliales que origina el AAS.
Adems, pacientes en tratamiento con clopidogrel en los que
se demuestra inhibicin plaquetaria con agregometra, tienen
una mxima amplitud normal con tromboelastografa.
Plateletworksanalyser: existe buena correlacin con la
agregometra para el clopidogrel pero su uso es limitado para
el AAS.
Platelet function analyzer (PFA-100): no detecta la
inhibicin plaquetaria causada por clopidogrel encontrada por
la agregometra.
Ultegrarapid platelet-functionassay (VerifyNow): tiene
una precisin similar a la observada en la agregometra para
detectar defectos plaquetarios producidos por los inhibidores
de la glicoprotena IIb/IIIa, no siendo as para el clopidogrel
administrado en dosis de carga a pacientes tras
intervencionismo coronario percutneo.

Datos procedentes del estudio POPULAR, cuyo objetivo era el

de evaluar la capacidad de los test de funcin plaquetaria en la
prediccin de eventos tromboemblicos en 1096 pacientes en
tratamiento con doble antiagregacin (AAS y clopidogrel), a
148

los que se les colocaron uno o varios stents coronarios,

muestran que la agregometra, el verifyNow y el
plateletworksanalyser tienen un moderado valor predictivo
para detectar eventos isqumicos al ao. Sin embargo, ningn
test demostr predecir el riesgo de sangrado (17).

Derivado de lo expuesto, las guas proponen, con un grado de

recomendacin 2C, evitar el uso rutinario de monitorizacin
de funcin plaquetaria para comprobar el efecto
antitrombtico de AAS o clopidogrel(15).

Relacin entre hemorragia y

antiagregantes
AAS

El efecto antiagregante del AAS se basa en la inhibicin

selectiva de la sntesis plaquetaria de tromboxano A2, uno de
los principales inductores de la agregacin plaquetaria, al
bloquear de forma irreversible la enzima ciclooxigenasa-1
encargada de su sntesis. Este efecto deja de ser selectivo a
dosis altas, ya que inhibe tambin la sntesis de la
prostaglandina PGI2.
En cuanto a los trabajos que muestran el impacto del
AAS en el sangrado perioperatorio, cabe mencionar el
metanlisis realizado por Berger et al. donde se revisaron 41
estudios en ciruga no cardiaca (12 observacionales
retrospectivos, 19 observacionales prospectivos y 10
randomizados) con un total de 49 590 pacientes, de los cuales,
14 981 estaban en tratamiento con AAS. Este metaanlisis
concluye que mantener el AAS multiplica por 1,5 veces el
riesgo de sangrado sin mayor severidad de las complicaciones
hemorrgicas salvo en ciruga intracraneal y posiblemente en
prostatectoma transuretral.
La mortalidad causada por sangrado, posiblemente
solo ocurre tras prostatectoma transuretral. Adems, tambin
revisa opiniones de expertos, que en el caso de la neurociruga
proponen la necesidad de un consenso respecto al uso de AAS
en ciruga intracraneal. Aunque la mayora de los estudios con
 149

AAS no alcanzan suficiente poder estadstico, cuando se toman

juntos muestran que el AAS aumenta la frecuencia de
complicaciones hemorrgicas en un 50%. Sin embargo, los
cirujanos no son capaces de diferenciar a los pacientes que
toman AAS de los que no slo por el sangrado. (7)
Por otra parte, Oscarsson et al. en su estudio
randomizado, doble ciego, controlado con placebo, busc
complicaciones cardiovasculares y hemorrgicas en 220
pacientes de alto riesgo que fueron a ciruga no cardiaca. Se
defini el riesgo hemorrgico de 1 a 5, siendo 1 el sangrado
habitual y 5 un sangrado muy importante. No se detectaron
diferencias estadsticamente significativas en el uso de
cristaloides, concentrados de hemates trasfundidos o plasma.
Tampoco en complicaciones hemorrgicas severas en
pacientes en tratamiento con aspirina. (8)
Se ha visto tambin que el tiempo entre la ltima dosis
de AAS no influye en el impacto del sangrado. Adems, bajas
dosis de AAS (entre 75-150 mg) reducen la morbimortalidad
con menos riesgo de sangrado perioperatorio. (9)

CLOPIDOGREL

El clopidogrel produce un bloqueo irreversible del receptor

P2Y de la superficie plaquetaria e impide de forma selectiva la
activacin y agregacin plaquetaria inducidas por el
adenosindifosfato (ADP). Es un profrmaco que se metaboliza
a nivel heptico a travs de la va del citocromo P450 a su
metabolito activo. Tal hecho es uno de los motivos de la gran
variabilidad de respuesta interindividual a este frmaco.
El AAS y el clopidogrel tienen dos mecanismos de
accin diferentes que hacen que su combinacin produzca una
inhibicin plaquetaria ms potente. Por ello se usan en
pacientes de alto riesgo, en principio durante periodos cortos
de tiempo, ya que aumentan el riesgo de hemorragia
espontnea. (1)

No existen estudios controlados y aleatorizados que evalen el

riesgo hemorrgico que supone mantener el clopidogrel en el
perioperatorio de ciruga no cardiaca. La mayora de los datos
150

proceden de estudios retrospectivos en pacientes con stent

coronario o de ciruga cardiaca.
En su trabajo, Payne et al. compar el tiempo de
hemorragia de pacientes en tratamiento con AAS y con AAS
junto con clopidogrel, observando una prolongacin del
tiempo de hemorragia en pacientes con dosis bajas de
clopidogrel (75 mg durante dos das) y AAS. Aunque existe
poca correlacin entre el sangrado quirrgico y el tiempo de
hemorragia, es una medida de la funcin plaquetaria y puede
usarse para mostrar el efecto hemorrgico de los
antiagregantes. Por tanto, estos datos sugieren que la
combinacin de AAS y clopidogrel para ciruga puede
conllevar un incremento significativo del riesgo hemorrgico.
(10)

Por otra parte, la tasa de sangrado espontneo severo

recogido en varios estudios es mayor en los pacientes con
doble antiagregacin, en relacin con los que solo tienen AAS
(37% ATC trial y 27% CURE trial). Desafortunadamente, como
se mencion antes, los estudios de riesgo hemorrgico
intraoperatorio con tratamiento antiagregante son pocos y
tienen baja potencia estadstica. Aun as, el anlisis de estos
estudios revela interesantes factores acerca de la repercusin
del AAS y el clopidogrel en el sangrado quirrgico.

Chassot et al. en su revisin, muestra cmo en pacientes que

van a ser sometidos a ciruga vascular, ortopdica y visceral
tras la implantacin de un stent, la tasa de transfusin fue del
38,5% en controles y del 42,6% en pacientes con doble
antiagregacin. Tras biopsia transbronquial, la tasa de
sangrado en pacientes con clopidogrel fue del 89% mientras
que en pacientes sin clopidogrelfue del 3.4% pero en ningn
caso se requiri transfusin y cada caso fue controlado por va
endoscpica.
Pequeas series en ciruga visceral y vascular han
demostrado incremento en el sangrado y transfusin pero no
en la morbimortalidad o pronstico quirrgico.En ciruga
intracraneal s se han comunicado siete pacientes con
hemorragia intracraneal fatal donde se us clopidogrel y
abciximab.
Parece por lo tanto que el clopidogrel aumenta la tasa de
sangrado quirrgico y la transfusin en un 50% pero sin
 151

repercusin en la morbimortalidad salvo en ciruga

intracraneal.
Se supone, por lo tanto, que la adicin de clopidogrel
al AAS incrementa el sangrado quirrgico y, efectivamente, las
prdidas aumentan en un 30-50% pero la mayora de los
estudios se han realizado en ciruga cardiaca, donde se realiza
heparinizacinpara bypass cardiopulmonar.
El clopidogrel, dentro de los 4 das antes de la ciruga
ha demostrado ser un predictor independiente de
reintervencin para control de la hemorragia, transfusin y
aumento de la estancia en UCI. Aun as, el pronstico
quirrgico y la mortalidad operatoria no difieren de la prctica
habitual. (11)

As lo confirma Kapetanakis et al. que, en su trabajo con 2359

pacientes que van a ser sometidos a ciruga de bypass
coronario, demuestra que los pacientes expuestos a clopidogrel
antes de la ciruga de by pass tienen ms incidencia de
hemorragia quirrgica que requiere reintervencin para hacer
hemostasia con un OR 4,9%, IC 95% (2,63-8,97) asociada a
requerimientos transfusionales de concentrados de hemates
OR 2,2 IC 95% (1,70-2,84) y plaquetas OR 2,6 IC 95% (1,95-
3,56). (12)

PRASUGREL
Se trata de una tienopiridina de reciente aparicin. Su
mecanismo consiste en antagonizar el receptor P2Y12 de
forma ms rpida y potente que el clopidogrel, lo que conlleva
mayor inhibicin plaquetaria con menos variabilidad en la
respuesta y menos resistencias, pero tambin con mayor
sangrado espontneo, siendo su efecto ms pronunciado en
pacientes de alto riesgo como diabticos. An no existen
estudios que evalen su impacto en el sangrado
perioperatorio.(6)
152

Evidencias en el riesgo hemorrgico

Basndose en los trabajos existentes, en 2005, el grupo francs
de seguridad sanitaria arroj diferentes niveles de evidencia
para el riesgo hemorrgico asociado a cada frmaco y a los
distintos tipos de ciruga tratados en la bibliografa. Muchas
intervenciones no fueron discutidas por falta de datos. Estos
niveles se muestran en la siguiente tabla: (13)

Tipo de Frmaco Riesgo Nivel

ciruga hemorrgico evidencia

Ciruga de cadera AAS con Incremento del riesgo y 1

heparina exposicin a
profilctica transfusin
AAS sin Posible incremento del 3
heparina riesgo con exposicin a
transfusin
Ciruga de AAS No aumenta el riesgo 3
cartida de hematoma cervical
ni hemorragia
intracraneal
Amigdalectoma AAS Posible aumento de 1-3
riesgo y revisin para
hemostasia
Cmara anterior AAS Pequeo incremento 2
ojo del riesgo
Ciruga Cualquiera Aumento del riesgo 3-4
intracraneal
Prstata AAS Posible incremento del 3
laparotoma riesgo con
requerimientos de
hemoderivados
Prstata Ticlopidina Incremento del riesgo y 2
transuretral transfusin de
hemoderivados
AAS Hallazgos 2-3
contradictorios
General Tienopiridinas Incremento importante 3-4
del riesgo
Parto vaginal AAS No aumenta incidencia 2
de hemorragia severa
durante el parto
 153

Estratificacin del riesgo

Teniendo en cuenta los datos que aporta la literatura, se han
elaborado diferentes tablas de clasificacin de riesgo
hemorrgico. (3, 11)
De la misma manera que en el caso del riesgo
embolgeno, consideramos interesante estratificar de alguna
manera el riesgo hemorrgico para poder desarrollar nuestras
decisiones preoperatorias.

Riesgo bajo Riesgo Riesgo alto

moderado

Procedimientos Procedimientos Riesgo de sangrado en

que no suelen con riesgo elevado espacios cerrados y/o que
precisar de transfusin ponga en riesgo el
transfusin y en resultado de la ciruga
los que el Ciruga ortopdica
sangrado no Ciruga cardiaca Neurociruga
supone riesgo ni Ciruga urolgica Ciruga espinal
para la vida ni para Ciruga Ciruga de polo posterior
el resultado de la reconstructiva del ojo
ciruga Ciruga ORL Prostatectoma transuretral
Ciruga abdominal
Biopsias
Ciruga menor
Extraccin
dentaria
Ciruga de polo
anterior del ojo

(Jos A. Pramo. Hemorragia, hemostasia y trombosis en ciruga.

CIR ESP. 2009; 85(Supl 1):2-6)
154

Cirugas de alto riesgo de Procedimientos con riesgo

sangrado potencial de sangrado

- By pass coronario - Reseccin de plipos

- Recambio valvular colnicos, especialmente
- Espinal o intracraneal ssiles > 2 cm.
- Reparacin de aneurisma - Biopsia de prstata
de aorta - Implantacin de reservorio
- By pass arterial perifrico - Implantacin de marcapasos
- Ciruga mayor ortopdica o DAI.
(cadera o recambios seos)
- Plstica reconstructiva
- Mayor oncolgica
- Prstata o vejiga
(James D; ACCP. The perioperative management of antithrombotic
therapy.8TH EDITION CHEST 2008:133)

Adems, la ciruga cardiovascular, la reseccin heptica, el

trasplante heptico, la ciruga ortopdica y la abdominal
mayor se asocian con hemorragia severa, la cual requiere con
frecuencia transfusin de sangre y hemoderivados y
condiciona un aumento de la morbimortalidad perioperatoria.
(14)

En este contexto, se han propuesto diversas medidas para

reducir el sangrado quirrgico, tanto medidas no especficas,
con un grado de recomendacin E, como seleccionar el
abordaje quirrgico que permita un mejor control de la
hemostasia, usar hipotensin controlada si es posible, asegurar
la normotermia, restringir la hemodilucin y mantener niveles
de hematocrito que permitan evitar la transfusin hemtica
con un adecuado transporte de oxgeno y viscosidad sangunea
mientras se preserva la hemostasia, detectar precozmente el
sangrado anormal que requiera hemostasia quirrgica
adicional y limitar a indicaciones estrictas el tratamiento
anticoagulante (prevencin de tromboembolismo venoso),
incluso considerar no anticoagular si la terapia antiagregante
no se interrumpe (13) y medidas especficas, consistentes en
estrategias farmacolgicas para la reduccin del sangrado en
 155

ciruga, de uso tpico y de uso sistmico, como la vasopresina y

antifibrinolticos sistmicos. (14)

En cuanto a la transfusin de plaquetas, decir que debido a

que los antiagregantes plaquetarios ms usados tienen un
efecto irreversible, el tratamiento de una hemorragia
probablemente relacionada con los mismos solo es posible con
la transfusin de plaquetas, debindose trasfundir tras el paso
de 3 vidas medias del frmaco antiagregante para que no sean
inactivadas por el mismo. As, en el caso del clopidogrel cuya
vida media son 4 horas, deberan transcurrir 12 horas desde la
ltima dosis de clopidogrel (75 mg), aunque a partir de 6-8
horas se cree que hay seguridad en que las plaquetas
transfundidas no son inactivadas.(11) La transfusin de
plaquetas solo est indicada si la hemorragia puede repercutir
en la vida del paciente, la bibliografa no la justifica de forma
profilctica para reducir o eliminar un posible incremento del
sangrado, ya que esta prctica no est exenta de riesgos.
(Grado de recomendacin C). (16)
156

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 159

DESDE EL OTRO
LADO

I. MENDEZ BENEGASSI *

Uno de los factores que muchas veces el cirujano no tiene en

cuenta al indicar una ciruga son todos aquellos no
relacionados con la propia patologa que se quiere tratar
quirrgicamente, confiando en que el paciente ya est siendo
correctamente controlado y tratado por sus otros mdicos
generales o especialistas. Y presuponiendo que esto es as,
cometemos el error de no profundizar en sus otras patologas y
tratamientos mdicos, asumiendo que en cualquier caso el
anestesista es el que debe preguntar y valorar el riesgo
quirrgico. Por tanto, sin que el paciente haya sido sometido a
la ciruga, el cirujano ya est cometiendo varios errores que
probablemente aumenten por s mismos el riesgo de
complicaciones que la propia intervencin: asumir que el
anestesista conoce los motivos por los cuales el cirujano quiere
suspender la anticoagulacin y antiagregacin; no conocer el
grado de aumento del riesgo tromboemblico al eliminar estos
tratamientos y suspenderlos sin criterios ni protocolos de
consenso; no conocer los riesgos hemorrgicos de la ciruga si
se opera con el paciente antiagregado.

Debemos, por tanto, reflexionar y tener en cuenta toda

una serie de factores de riesgo, tanto de complicaciones
tromboemblicas como hemorrgicas,que no suelen abordarse
en los documentos de consenso, bien porque son de difcil
medicin y generalizacin, o porque se suelen infravalorar por
falta de comunicacin entre especialistas.

*
El Dr M Benegassi es especialista en otorrinolaringologa
160

Factores de riesgo secundarios al modelo de

sanidad
Uno de los problemas crecientes de la medicina es la
jerarquizacin y compartimentalizacin excesiva y progresiva
de servicios y especialidades que, si bien permiten el estudio
ms sistematizado del paciente, provocan la ausencia cada vez
mayor de un dilogo estrecho y directo entre los mdicos, en
nuestro caso anestesistas y cirujanos, pero tambin entre
radilogos, anatomopatlogos o laboratorios de anlisis que se
centralizan y se externalizan fuera de los hospitales. El ejemplo
ms claro es cuando nosotros asumimos que el servicio de
anestesia le retirar la antiagregacin y anticoagulacin a un
paciente para evitar el sangrado en el campo quirrgico, el
anestesiologo asume que no hace falta retirarlo porque
considera que el riesgo tromboemblico es mayor que el riesgo
de una complicacin como consecuencia de un sangrado, cuya
incidencia en realidad no puede valorar, pues depende de
factores que no aparecen en las guas de actuacin y
documentos de consenso que manejan. En otras ocasiones
sucede al revs y el cirujano retira los tratamientos sin
consultar porque considera que no existe peligro por
suspenderlos unos das, sin saber el riesgo de sufrir un evento
cardiovascular en el postoperatorio inmediato. Por ello
cirujano y anestesista deben mantener una estrecha
comunicacin y no tomar decisiones unilaterales tanto de
retirada como de mantenimiento de la antiagregacin. Como
tantos compaeros, recomiendo que para cada hospital se
establezcan guas de actuacin consensuadas entre
anestesistas y cirujanos y exista una especial comunicacin en
los casos de pacientes con antiagregacin entre todas las
especialidades mdicas implicadas.

Factores de riesgo de sangrado dependientes del

cirujano y del anestesilogo
No cabe duda, de que la experiencia, el conocimiento de la
tcnica quirrgica y la habilidad son factores fundamentales
en la prevencin del sangrado, hasta el punto de que cirugas
 161

de riesgo menor puedan convertirse en imposibles y viceversa,

segn qu cirujano las realice. Asumir que el cirujano tiene
estas tres cualidades puede convertir una ciruga de bajo riesgo
de sangrado en un autntico calvario, y es por ello que el
anestesista debe, en la medida de lo posible, minimizar el
riesgo de sangrado perioperatorio para que en caso de carecer
de alguna de las cualidades quirrgicas citadas, el cirujano
trabaje en las mejores condiciones posibles y la reintroduccin
de la antiagregacin y anticoagulacin no se vea retrasada en
el postoperatorio inmediato por un sangrado quirrgico
excesivo o el riesgo elevado de que suceda.
En general, y como recomienda la Asociacin
Francesa de Anestesiologa y Cuidados Intensivos (SFAR) Se
debe utilizar el abordaje quirrgico que consiga el mejor
control hemosttico posible, utilizar una tcnica de
hipotensin controlada, asegurar la normotermia, restringir la
hemodilucin y mantener los niveles de hematocrito
compatibles con un trasnporte ptimo de oxgeno y viscosidad
sangunea mientras se asegura tambin un correcto nivel de
hemostasia, y adherirse de manera estricta a las indicaciones
postoperatorias de tratamiento de anticoagulacin1.

Factores de riesgo de sangrado dependientes de

los medios tcnicos
El avance tcnolgico de los ltimos 30 aos ha permitido que
cirugas con un riesgo quirrgico elevado puedan ser
realizadas de manera ambulatoria y con una morbilidad
mnima y un riesgo de sangrado mucho menor que hace tan
solo unos aos. Sin embargo no todos los hospitales cuentan
con los ltimos avances, bien por recursos econmicos
limitados, o bien por falta de experiencia en los nuevos
sistemas de ciruga. As, un cirujano puede tener como nica
opcin suturar los vasos sanguneos y realizar una ciruga
abierta con el consiguiente aumento del tiempo quirrgico, y
otro puede realizar la misma ciruga mediante un abordaje
endoscpico, una incisin mnima y el uso de lser o cavitacin
ultrasnica para el corte del tejido y el sellado de los vasos
arteriales menores, disminuyendo el tiempo quirrgico, el
sangrado, la estancia hospitalaria y el encamamiento, dolor,
162

etc. Permitiendo la reintroduccin temprana de la medicacin

antiagregante y la disminucin del estrs quirrgico que
tambin debe considerarse como un factor de riesgo de IAM y
ACVA muy importante.
Pero, incluso con la mejor tecnologa, una TA mal controlada,
una deficiente vasoconstriccin local previa en la regin
quirrgica o una vasodilatacin excesiva pueden provocar la
mala visualizacin con las tcnicas endoscpicas, el error
quirrgico y el dao de estructuras arteriales importantes y
regiones de riesgo, con la consiguiente necesidad de
suspender la ciruga o pasar a una tcnica abierta, cambiando
la morbi-mortalidad quirrgica a veces de manera radical,
como puede ser el caso de una ciruga endoscpica nasosinusal
y el dao de la arteria etmoidal anterior, o una laringuectoma
parcial por tcnica endoscpica lser obligando a una
diseccin cervical, con aumento del riesgo de fstulas
faringocutneas , hematomas e infecciones severas.
En general, la norma del equipo quirrgico debe ser
siempre la de realizar el trabajo de manera que se pueda
reintroducir la terapia de antiagregacin y/o anticoagulacin
en las primeras 24 horas, siempre que el resultado quirrgico
no se vea afectado de manera significativa o, aun a riesgo de
hacerlo, siempre que se obtenga un beneficio esperado
aceptable por parte del paciente y el cirujano, por lo que es
necesario explicrselo al paciente antes de ser operado.

Igual que existen mejoras tcnicas en el instrumental

quirrgico, tambin se dispone de productos de aplicacin
sistmica y local basados en el colgeno, la trombina y el
fibringeno, que han ido evolucionando desde su aparicin
hace unos 60 aos, y que pueden llegar a eliminar el sangrado,
evitando otros procedimientos ms agresivos para cortar la
hemorragia quirrgica. Por ejemplo, su uso en la ciruga
endoscpica nasosinusal puede disminuir las hemorragias en
sbana de la mucosa, evitando la cauterizacin del tejido o el
uso de taponamientos nasales ms agresivos, que
posteriormente favorecen el resangrado en el postoperatorio
inmediato, as como evitar la necesidad de ligar la arteria
esfenopalatina, que requiere experiencia y aumenta el riesgo
de un sangrado severo por fracaso y dao de sus ramas
arteriales. Todo ello, a su vez, obligara a retrasar la
reintroduccin de los antiagregantes.
 163

Su extensa utilizacin contrasta con pocos estudios que

avalen su eficacia clnica, aunque en nuestra experiencia s son
eficaces. De todas formas, la presin de la industria
farmacutica ha provocado que se tienda al uso excesivo e
innecesario de estos y otros preparados basndose ms en el
por si acaso que en la evidencia avalada por estudios bien
diseados (4) . Algunos de los productos ms utilizados son:

Tachosil: Contiene fibringeno 5,5 mg y trombina humana

2UI en forma de capa seca en la superficie de una esponja de
colgeno. Al contacto con los fluidos fisiolgicos o una
solucin salina, los componentes se disuelven y se esparcen
parcialmente en la herida iniciando la ltima fase de la
coagulacin fisiolgica de la sangre. Este efecto es
prcticamente inmediato. El cogulo de fibrina resultante
mantiene firmemente adherida la esponja de colgeno a la
herida, actuando de coagulante y sellante tisular. Puede usarse
en forma de esponja tpica lista para su uso inmediato o en
espray. til en ciruga de hipfisis por va endoscpica, por
ejemplo, aunque parece haber demostrado su eficacia solo en
ciruga heptica. Se usa de tratamiento de apoyo hemosttico
cuando el resto de procedimientos estndar son insuficientes.

Tissucol Duo: Se obtiene a partir de la mezcla de dos

jeringas, la primera con la solucin de tissucol (fibringeno,
plasmafibronectina, factor XIII, plasmingeno, aprotinina
bovina), y la segunda con trombina humana 500UI. Forman
una especie de gel que sirve como tratamiento coadyuvante
para conseguir hemostasia en hemorragias en sbana, sellado
y/o adhesin de tejido en intervenciones quirrgicas. Hasta
hace poco tena el inconveniente de contener trombina y
aprotinina bovina, que pueden inducir coagulopatas por la
formacin de aticuerpos antitrombina humana(4) . Necesita
conservarse en fro y prepararse previamente a su uso y, al ser
tipo gel puede ser difcil mantenerlo en el punto de aplicacin
deseado.

Tissel y Croseel: Sellantes de fibrina que tambin contienen

antifibrinolticos como la aprotinina bovina y el cido
tranexmico respectivamente, que retardan la disolucin
natural del cogulo de fibrina.
164

Antifibrinolticos intravenosos: La eficacia hemosttica

est bien establecida, no as en su uso tpico, en estudios
comparativos que han demostrado una reduccin de los
requerimientos transfusionales,(4) aunque con la aprotinina
bovina se han comunicado fenmenos trombticos,
nefrotoxicidad potencial, reacciones de hipersensibilidad, que
pueden ir desde una reaccin eritematosa cutnea hasta el
shock anafilctico. Los estudios clnicos han demostrado
eficacia de la aprotinina en la reduccin de hemorragia, pero
debe ser utilizada selectivamente en pacientes con el riesgo
ms alto de hemorragia.(5)

Avitene: Hemosttico absorvible de colgeno microfibrilar

que produce hemostasia potenciando los mecanismos de
coagulacin propios, atrayendo plaquetas que se adhieren a
sus fibrillas de colgeno y creando un tapn plaquetario. Muy
utilizado en neurociruga.

Surgicel: Hemosttico de tejido estril absorbible preparado

mediante oxidacin controlada de celulosa regenerada. Es
resistente y se puede suturar o cortar sin desgarrarse. Se usa
como auxiliar en procedimientos quirrgicos para ayudar a
controlar la hemorragia capilar, venosa y de arterias pequeas
cuando la ligadura y otros mtodos convencionales de control
son imprcticos o ineficaces. Muy utilizado en ciruga
maxilofacial y sangrados de origen seo.

Espongostn Film: Lminas hemostticas que se convierten

en una gelatina absorbible que favorece la formacin del
cogulo. Tambin existe en forma de esponjas de colgeno
(Hemostop). Bastante utilizado en ciruga de cabeza y cuello,
aunque solo til para sangrados menores.

El factor activado recombinante del VIIa (Novoseven) fue

utilizado inicialmente en hemofilia A y B. Su potencial sobre la
hemostasis ha sido demostrada eficazmente en situacin de
sangrado incoercible, aunado a pacientes con trombocitopenia,
disfuncin plaquetaria, fallo en la inhibicin de
anticoagulacin. En ciruga cardiaca tambin ha demostrado
eficacia para revertir los efectos de las HBPM. (6)
 165

Cuando lo que queremos es revertir los efectos de los

anticoagulantes orales, utilizaremos vitamina K, plasma fresco
o complejo protrombnico (prothromplex) para consguir lo
antes posible bajar el INR en funcin de la magnitud del
sangrado (INR=1,3-1,5 si sangrado vital).

No existen guas especficas sobre el tratamiento del sangrado

en pacientes en tratamiento antiagregante. Los principios
generales de sangrado importante se aplican tambin a estos
pacientes. El efecto del clopidogrel puede ser revertido de
manera efectiva con transfusiones plaquetarias (grado E sin
nivel de evidencia I o II). No est claro si se debera
administrar los antifibrinolticos, y el factor recombinante VIIa
de manera profilctica durante la ciruga de urgencia o solo
cuando aparece el sangrado (antiplateles in perioperayoive
period). En el caso de la desmopresina solo parece ser efectiva
en sangrados severos (grado de evidencia III) y hay que tener
en cuenta su riesgo potencial trombtico. (1)

Factores de riesgo dependientes del tipo y

localizacin de la ciruga
Debemos de tener en cuenta que existen situaciones que
aumentan el riesgo hemorrgico y pueden hacer variar nuestra
decisin de suspender la antiagregacin independientemente
de lo que recomienden las guas clnicas. As, todas aquellas
cirugas en las que se requiera una gran diseccin con
estructuras vasculares numerosas y/o importantes adyacentes
como los vaciamientos cervicales, cirugas oncolgicas,
colgajos miocutneos o injertos libres , en los que se requiere
una hemostasia perfecta o todas aquellas cirugas en las que un
sangrado an siendo moderado puede provocar la suspensin
de la ciruga como las oftalmolgicas, o en un espacio cerrado,
como las neuroquirrgicas, son susceptibles de suspensin de
la terapia anticoagulante y antiagregante. En general en todas
aquellas donde un hematoma puede tener un desenlace fatal o
sea difcil controlar una hemorragia. Tambin en todas las
cirugas en las que el sangrado an sin provocar un aumento
de morbilidad importante provoque el retraso en varios das
del reinicio de la anticoagulacin-antiagregacin por la
166

dificultad para controlarlo ya sea en el caso de mucosas como

las digestivas o de vas areas fundamentalmente bronquial y
nasosinusal. Por ltimo podemos plantearnos suspender la
antiagregacin en cirugas en las que el sangrado condicione el
xito de la ciruga, con riesgo hemorrgico importante o
complicaciones difilmente tratables como el sangrado con la
anestesia epidural cuya incidencia es baja 1:150.000 pero sus
consecuencias son muy graves (paraplejia).

Aunque la fuerza estadstica de los meta-analisis es

siempre mayor por sumar un gran nmero de pacientes en
condiciones de estudio similares, no hay que olvidar que estn
basados en estudios publicados generalmente por cirujanos
expertos y con buenos medios tcnicos, solo se tiende a
divulgar los buenos resultados, posiblemente se excluyan
pacientes para mejorar las conclusiones si el estudio no est
bien diseado y no deben por tanto ser tomados como la Biblia
en la toma de decisiones.

Existen diferentes guas clnicas para la suspension de la

antiagregacin en funcin del tipo y localizacin de la ciruga.
Si bien son coherentes, a nuestro juicio deberan de ser
individualizadas para cada paciente en funcin del resto de
factores de riesgo mencionados. Adems es labor del cirujano
analizar sus resultados quirrgicos para tener una vision ms
real y personalizada para cada paciente, segn el equipo y el
hospital. Cada vez son ms los servicios quirrgicos que llevan
a cabo estos estudios , pero requieren tiempo, conocimientos
estadsticos y sobre todo voluntad.

Factores de riesgo dependientes del control

postoperatorio del paciente
Una de las preguntas que nos hacemos los cirujanos es en qu
casos las cirugas ambulatorias requieren ser modificadas
hacia cirugas con ingreso pre y postquirrgico. Uno de estos
casos debera ser el de pacientes en tratamiento antiagregante
o anticoagulante como profilaxis secundaria en funcin del
riesgo de complicaciones. En muchos hospitales se sigue
ingresando al paciente 3-5 das antes para la sustitucin del
 167

acenocumarol o warfarina por heparina, pero tambin hay que

tener en cuenta que un efecto procoagulante puede acontecer
durante la reversin de la anticoagulacin, por lo que una
estrecha vigilancia mdica postoperatoria evitar
comorbilidades(6). Sin embargo, no parece haber la misma
preocupacin ni conocimiento cuando se suspende la
antiagregacin, muchas veces sin el consenso de sus mdicos,
sus anestesistas o sin basasarse en guas clnicas, como ya
detect la French Society of Anesthesiology and Intensive Care
respecto al hecho de que los cirujanos recomendaban de
manera habitual la suspensin de la aspirina 7-10 das antes de
la ciruga sin basarse en criterios medicos consensuados (7). En
pacientes en profilaxis 2 las cirugas ambulatorias deberan
reconvertirse a cirugas con ingreso. Hay que tener en cuenta
que la ciruga provoca unas condiciones inflamatorias y
protrombticas que aumentan el riesgo de eventos
cardiovasculares: incremento de reactantes de fase aguda
como el fibringeno, produccin de catecolaminas y
adhesividad de las plaquetas, as como la disminucin de la
fibrinolisis. Por otro lado, es reconocido que la administracin
generosa de productos sanguneos est asociada a resultados
adversos, como la induccin de un estado hipercoagulable (8), el
dao pulmonar agudo, y las infecciones, entre otros(6). As, los
infartos de miocardio en el postperatorio pueden ser de dos
tipos: de tipo I, prevenibles con antiagregacin, por trombosis
tras la ruptura de una placa aterioesclertica inestable, dentro
de las primeras 36 horas postoperatorias , en territorios sin
severa estenosis y que no daran signos de isquemia en un test
de estrs; y de tipo II, como resultado de una desproporcin
entre el aumento de las demandas de oxgeno en situaciones
de dolor, hipertensin o taquicardia y una disminucin del
aporte del mismo, favorecido en mayor o menor medida por
anemia o hipovolemia postquirrgica. Se manifiestan al 3-4
da y el uso de betabloqueantes para su prevencin es
fundamental.(7)
Pequeas elevaciones de la CK-MB o la Troponina I o
T son factores predictivos independientes de una mayor
mortalidad, que condicionan elevar 5 veces el riesgo relativo de
eventos cardiovasculares y duplicar la mortalidad en los 5 aos
posteriores a la ciruga.(9)
168

Los criterios de clasificacin del riesgo hemorrgico en

ciruga se basan en la toma de frmacos antiagregantes o
anticoagulantes, la frecuencia del sangrado, la necesidad o no
de transfusion, las patologas y el estado general del paciente,
as como las implicaciones de un posible sangrado segn la
localizacin. Sin embargo, estas generalmente no tienen en
cuenta otras variables, como la tcnica quirrgica elegida y los
subtipos de cirugas dentro de cada especialidad quirrgica. Es
conveniente valorar tambin la experiencia, los medios
tcnicos, la disposicin de unidad de cuidados intensivos o la
colaboracin del paciente en seguir las recomendaciones
postoperatorias; como puede ser el no hacer deporte, evitar la
exposicin al sol, la inmoviliacin de la zona, la toma de
antibiticos, analgsicos o corticoides si precisa y la toma
adecuada de su medicacin habitual (antihipertensivos,
ansiolticos, protectores gstricos, etc), una dieta absoluta o
blanda y fra los primeros das, etc. Todas ellas, situaciones
que tambin aumentan el riesgo hemorrgico postoperatorio
pero que se infravaloran como factor de riesgo.

Factores de riesgo relacionados con la

indicacin quirrgica
Las guas clnicas son bastante claras a este respecto. Las
cirugas que no sean vitales deberan ser demoradas a la espera
de la mejora del riesgo trombtico. Sin embargo la mejora de
la calidad de vida puede ser considerada por el paciente como
vital para su vida diaria, como es la colocacin de una prtesis
articular o la necesidad de mejorar su obstruccin nasal. En
definitiva deberamos de dividir las indicaciones quirrgicas
segn sean de riesgo vital o por calidad de vida. En casos de
profilaxis 2 con riesgo bajo, moderado o incluso alto, el
paciente puede estar dispuesto a asumir el riesgo trombtico
por la suspensin del antiagregante , pero el asumir el riesgo
hemorrgico por no suspenderlo, pone al cirujano en la
tesitura de negarse o no a operarle. No hay que olvidar que es
el paciente el que debe tomar la decisin de operarse basado
en la informacin cientfica que se le aporte y nuestras
recomendaciones, tambin basadas en nuestra experiencia
como cirujanos y no solo en las publicadas en artculos o
 169

tratados, carentes del tamizado humano que busca el paciente

a la hora de decidirse por la opcin quirrgica.
Si el cirujano tiene unos malos resultados en un tipo
de ciruga, probablemente la desaconseje an sabiendo que
existen cirujanos que obtienen mejores resultados, o bien le
derive a uno de ellos. Por el contrario, el xito quirrgico en el
procedimiento favorece que minimicemos el riesgo de las
posibles complicaciones y el paciente decida operarse. Por
tanto, aunque en ambos sentidos debemos ser lo ms aspticos
posibles no debemos obviar nuestra experiencia personal en la
indicacin y recomendacin quirrgica.

Tal y como se ha expresado en el presente libro, con cifras

estadsticas que se asemejan unas a otras, tenemos claro que el
5,4% de los pacientes con sndrome coronario agudo son
debidos a la suspension de la aspirina, en su mayora por
cirugas electivas, (10) y que estos eventos, se producen en torno
a los 8-12 das de media, siendo los infartos cerebrales a los
14,3 dias y los eventos vasculares perifricos a los 25,8 das de
media. El riesgo de tener un evento cardiovascular mayor tras
la suspension de la aspirina es 3 veces mayor (OR=3,14) que
en los que no lo hacen y se eleva mucho ms (OR=89,78) si
tiene un stent coronario (11). Por tanto, me parece sensato que
los cirujanos solo deberan recomendar la suspensin de la
aspirina para la ciruga cuando el riesgo de sangrado
importante exceda de manera considerable al riesgo de
eventos cardiovasculares (11).

Factores de riesgo de sangrado en funcin del

estado general del paciente y del tejido
Existen un gran nmero de patologas como la enfermedad
heptica, la insuficiencia renal crnica, el lupus eritematoso
sistmico, las neoplasias, o las coagulopatas hereditarias que
favorecen el sangrado independientemente de si el paciente
est o no antiagregado(6). Intentar resolverlas o al menos
mejorarlas podra evitar la necesidad de suspensin de la
aspirina.
En general deben evitarse o retrasar la ciruga sobre
tejidos inflamados, infectados o radiados, por el aumento del
170

riesgo del sangrado y la alteracin en la estructura anatmica

de los tejidos y vasos sanguneos respectivamente. El
tratamiento con corticoides y antibiticos previos unos das
antes puede disminuir el riesgo hemorrgico del tejido en
determinadas cirugas aunque no se recomienda el uso de
corticoides en pacientes antiagregados de manera general con
este fin.

Conclusiones
No existe un acuerdo unnime y universal en cuanto a la
clasificacin de riesgo hemorrgico de cada intervencin, que
debe ser establecido conjuntamente con cada servicio o unidad
quirrgicos especficamente en cada hospital. Lo habitual es
establecer tres grupos genricos (bajo, moderado, alto) e ir
especificando despus qu cirugas se incluyen en cada grupo.
Recomiendo que se tengan en cuenta todas las variables
comentadas con el fin de minimizar el riesgo tromboemblico
pero tambin el riesgo hemorrgico, poniendo especial nfasis
en la mejora de la comunicacin entre cirujanos y anestesistas.
 171

Bibliografa

1. Eur J Intern Med. 2011 Feb;22(1):26-31. Epub 2010 Nov 26.

Antiplatelet therapy in the perioperative period. Vclavk J,
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2. Can J Anaesth. 2002 Jun-Jul;49(6):S26-35.Antiplatelet agents in

the perioperative period: expert recommendations of the French
Society of Anesthesiology and Intensive Care (SFAR) 2001--
summary statement. Samama CM, Bastien O, Forestier F

3. Antiplatelet agents in the perioperative period: ARCH

SURG/VOL 144 (NO. 1), JAN 2009. James M. ORiordan, MD;
Ronan J. Margey, MB;

4. Cuad. Cir. 2006; 20: 75-78 . Ciruga mayor y aspirina. lvaro

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5. Cir Esp.2009; 85(supl 1):23-28 . Hemostaticos tpicos en

ciruga: entre la ciencia y el marketing. Gonzalez, Hector Daniel ;
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6. Moor E, Hamsten A, Blomback M, et al. Haemostatic factors and

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7. Motwani JG, Topol EJ. Aortocoronary saphenous vein graft

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and new. Can J Anaesth 2002;49:S1125.

9. Mannucci PM. Hemostatic drugs. N Engl J Med 1998;339: 245

253.
172
 173

ALGUNOS
ALGORITMOS
DE DECISION
B. SAN PEDRO URQUIZA

Sin que sean el propsito de este libro, nos hemos tomado la

libertad de poner a disposicin del lector algunos de los
procesos de decisin que se pueden tomar en el manejo
preoperatorio de los antiagregantes. En la literatura mdica
existen muchos protocolos y guas para manejar estas
situaciones, y por ello damos unas breves pinceladas de lo que
puede ser algn diagrama de decisin, dejando bien claro que
la individualidad del paciente y la libertad de decisin del
mdico deben primar sobre la rigidez, aunque todos los
autores consideremos necesarias y tiles tales guas como
herramientas para unificar criterios generales.

Decisiones en profilaxis primaria HCSC*

*
Hospital Clnico San Carlos. Madrid.
174

Decisiones en profilaxis secundaria segn

HCSC*
Gua de Prctica Clnica sobre el manejo perioperatorio de antiagregantes plaquetarios en
ciruga no cardiaca (SEDAR). J. V. LLau, P. Sierra, A. Gmez-Luque
175
176

Guas de actuacin realizadas en consenso por los Servicios de

Anestesiologa, Cardiologa, Ciruga General y Ciruga Vascular.
H de Galdakao. Comunidad P.Vasco

QU
POR QU LO TOMA? QU TIPO IQ? QU HACER?
TOMA

Suspender 7 das antes (No

Profilaxis primaria Cualquiera
sustituir)
>12 meses tras Stent Riesgo hemorrgico alto
farmacoactivo CPO, RTU, intramedular, Sustituir 7 das antes x Froben
>1 mes tras Stent amigdalectoma, recambio Si urgente-diferido, el tiempo
R convencional PTC, ciruga mayor en posible.
I B
>6 mes tras IAM cirrticos
E A
> 2 semanas tras ACTP
S J
con baln
G O Riesgo hemorrgico bajo- Mantener AAS (100mg)
>6 meses tras ACV
O > 6 meses tras by-pass moderado Si dieta absoluta Inyesprin
A C -el resto- (300mg/24h)
Arteriopata perifrica
A A -claudicacin-
S R
100 D 6-24 semanas tras IAM, Riesgo hemorrgico alto
Slo ciruga urgente/vital
o I ACV o by-pass aorto- CPO, RTU, intramedular,
M Mantenter AAS (100mg)
300 O coronario amigdalectoma, recambio
O Si dieta absoluta Inyesprin
V <6 meses tras by-pass PTC, ciruga mayor en
D (300mg/24h)
A periferico cirrticos
E
S Arteriopata perifrica Riesgo hemorrgico bajo- Mantener AAS (100mg)
R
C severa moderado Si dieta absoluta Inyesprin
U Estenosis carotidea severa -el resto- (300mg/24h)
L
A <2 semanas tras ACV
A
R < 6 semanas tras IAM
L Slo ciruga urgente/vital
<2 semanas tras ACTP
T Mantener AAS.
<6 semanas tras by-pass
O
aorto-coronario

Protocolo con AAS

Riesgo hemorrgico
alto
Slo ciruga urgente/vital
CPO, RTU,
Mantener AAS y sustituir
intramedular,
Clopidogrel (terapia puente)
amigdalectoma,
Si dieta absoluta Inyesprin
recambio PTC,
(300mg/24h)
ciruga mayor en
< 1 mes tras stent cirrticos
A convencional
A <12 meses tras SFA
S
+ Slo ciruga urgente/vital
C Riesgo hemorrgico
Mantener AAS y Clopidogrel
L bajo-moderado
Si dieta absoluta Inyesprin IV y
O -el resto-
Clopidogrel en SNG
P
I

< 1 mes tras ciruga Demorar ciruga un mes si es posible

arterial perifrica (by- Mantener AAS
pass, ATP, stent) Suspender Clopidogrel

Protocolo con AAS+ clopidogrel

 177

Profilaxis primaria Cualquiera Suspender 7 das antes (No sustituir)

>12 meses tras Stent Riesgo hemorrgico alto

farmacoactivo CPO, RTU, intramedular,
>1 mes tras Stent amigdalectoma, Sustituir 7 das antes x Froben
convencional recambio PTC, Si urgente-diferido, el tiempo posible.
B ciruga mayor en
R A >6 mes tras IAM
> 2 semanas tras ACTP cirrticos
I J
E O con baln
S >6 meses tras ACV Riesgo hemorrgico Sustituir 7 d antes x AAS(100mg)
C > 6 meses tras by-pass
G bajo-moderado Si alergia AAS, por Froben
L Arteriopata perifrica
O -el resto- Si urgente-diferido, el tiempo posible.
O -claudicacin-
C
P
A
I Riesgo hemorrgico alto
R
D 6-24 semanas tras IAM, CPO, RTU, intramedular, Slo ciruga urgente/vital
D
O ACV o by-pass amigdalectoma, Sustituir 7 d antes x AAS(100mg)
I
G recambio PTC, Si alergia AAS, por Froben
O M aorto-coronario
R ciruga mayor en Si dieta absoluta Inyesprin (300mg/24h)
V O <6 meses tras by-pass
E cirrticos
A D perifrico
L
S E Arteriopata perifrica
C R severa Sustituir 7 d antes x AAS(100mg)
Riesgo hemorrgico
U Estenosis carotidea Si alergia AAS, valorar mantener clopidogrel o
bajo-moderado
L severa Froben
-el resto-
A Si dieta absoluta Inyesprin (300mg/24h)
R
<2 semanas tras ACV
A
< 6 semanas tras IAM
L Slo ciruga urgente/vital
<2 semanas tras ACTP
T Mantener Clopidogrel.
<6 semanas tras by-pass
O
aorto-coronario

Protocolo con clopidogrel

Pauta de tratamiento con Froben

1.Suspender tratamiento 7 das antes.

2.Sustituir por Flurbiprofeno (Froben)
50 mg/12 horas va oral
Suspender 24 horas antes de la IQ
1.No precisa analtica.
178

Gua de actuacin en pacientes en tratamiento con Sintrom

Portadores de vlvula mecnica Pacientes con ACFA ( excepto
Pacientes con ACFA y estenosis valvular estenosis valvular mitral, embolia
mitral, embolia arterial perifrica, o arterial perifrica, ACV previo)
ACV previo

1.Suspender Sintrom 3 das antes 1.Suspender Sintrom 3 das

ciruga
2.No precisa HBPM el 1er da tras la
suspensin.
3.Iniciar el 2 da HBPM a dosis
anticoagulante
Ingresado: Clexane 1 mg/kg/12 horas
Domiclio: Clexane 15 mg/kg/24
horas
1.ltima dosis de HBPM 24 horas antes
de la ciruga
2.Comprobacin analtica de la
coagulacin.
antes ciruga
2.Sustituir por HBPM a dosis
profilctica
(Clexane 40 mg/24 horas)
1.ltima dosis de HBPM 12 horas
antes de la ciruga.
2.Comprobacin analtica de la
coagulacin

Terapia puente de sustitucin del Clopidogrel

1.Suspender Clopidogrel 5 das antes de la IQ.

2.Ingreso hospitalario 3 das antes de la IQ.
3.Perfusin IV de Tirofiban segn pauta
4.HBPM a dosis anticoagulante segn pauta.
5.Reintroducir Clopidogrel en el postoperatorio tan
pronto como sea posible (300 mg va oral o por
SNG).

Se recomienda contactar con el Servicio de

Hemodinmica y Anestesia para valorar
conjuntamente la idoneidad de proceder con la
terapia puente, y su organizacin.
 179

Procesos de decisin del Hospital Gregorio Maraon. Madrid

180
 181

CUARTA PARTE

Anexos
182
 183

Anexo I

Resumen de algunas evidencias

Profilaxis primaria sin factores de riesgo

INSTITUCION / ESTUDIO FRMACO EVIDENCIA

American Health Asociation AAS Aconsejan dar profilaxis solo a

(AHA) pacientes de alto riesgo

Antithrombotic Trialist Metaanaliss (n) AAS Recomendacin de dar profilaxis a

Collaboration ( ATC ) 2002 200000 alto riesgo hombres entre 45-75 aos y a mujeres
y 95.000 de bajo entre 55-79 aos
riesgo Ajustar con criterios de Framigan
PHS Ao 1989 (n) 22.071 325mg AAS alterno Disminucin IAM 44% (RRR) . RR
hombres 0.56
RRA del 1.1% ( 2,4 -1,3)
NNT 90 pacientes
No Disminucin mortalidad (RR =0,96)
No diferencias en ulcus . Mayor nmero
de hemorragias menores. Riesgo ACVA
hemorragico0.21% vs 0.11%
BMD. Ao 1988 (n) 5139 hombres AAS 500 mg/ da No hay reduccin significativa ni en
mortalidad ni en IAM
SAPAT 1992 (n)2035 AAS 75-325 mg vs Reduccin IAM . RRR del 34%
placebo
Berger 2006 Metanalisis(n) AAS vs placebo No reduccin de mortalidad
90.000 S aumento de hemorragias OR =1.72
en hombre y de 1.68 en mujeres
Hart RG et al. Ao 2000 Metaanalisis (n) AAS 75 a 650 mg Reduccion IAM RR 0,89
52.251 vs placebo. Aumento hemorragia con RR 1,53
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Profilaxis secundaria
ESTUDIO Resultados

ATC Metaanalisis con Reduccin 22% tasa de nuevo

( Antithrombotic subgrupo (n) 18.000 IAM
Trialist AAS con seguimiento a 3 hemorragias graves/1000
Collaboratin) 2 aos pacientes
RRA 8-36/1000 dependiente de
la duracin del tto.
SAPAT Estudio doble ciego Reduccin del IAM en un 34%
1992 AAS tras tener una
angina estable

CAPRIE (n)19.185 con evento Reduccin IAM 19.2% .

(Lancet 1996) isqumico reciente Reduccion de eventos (5.32% vs
Clopidogrel 75 mg Vs 5.83) RRR 8.7/1000
AAS 325 mg / dia (NNT=196)
Mejora en pacientes con enf art
periferica previa RRR 23.8%
(8.9-36.2). No en resto ( IAM,
ictus previo)

Sndrome coronario agudo

CURE (N) 12.562 pacientes con SCASEST Reduccion eventos RR 0.8 (NNT =48)
2001 Clopidogrel + AAS vs AAS+ placebo A partir del 3 mes los beneficios se igualan en ambos
grupos.
Hemorragias graves RR 1.38 en tto combinado

CREDO* ECA doble-ciego. Resultados de los primeros 28 das:

2002 2.116 pacientes sometidos a ACTP.
Clopidogrel 300 mg previo a intervencin vs placebo.
Tras ACTP, todos reciben clopidogrel 75 mg durante los
28 das,
y del da 29 al mes 12 vuelven a la asignacin inicial:
clopidogrel 75 mg diarios o placebo.
Adems todos los pacientes recibieron AAS durante
todo el estudio.
Variables principales:
- A los 28 das de ACTP: combinado de muerte, IM y
revascularizacin
urgente.
- Al ao de ACTP: combinado de muerte, IM o ictus
- Variable principal: Dosis de carga de clopidogrel no fue
mejor que placebo. Se observ una
reduccin no significativa de 18,5% (-14,23% a 41,8).
- En el anlisis por subgrupos, se observ un mayor
beneficio (diferencia no significativa) en
los pacientes tratados con clopidogrel 6 a 24 horas antes
del ACTP: RRR=38,6 (62,9 a -1,6)
que en aquellos en los que se administr de 3 a 6 horas
antes de ACTP: RRR=-13,4 (29,8 a
-83,3).
Resultados al ao de ACTP:
- Variable principal: Se observ una reduccin de la
variable combinada en el grupo de clopidogrel
de 26,9% (3,9-44,4).
Tras ACTP, el tratamiento a largo plazo (1 ao) con
clopidogrel reduce el riesgo de eventos
isqumicos. La dosis de carga de clopidogrel parece que
es ms eficaz si se administra al
menos 6 horas antes del ACTP.

ISIS -2 ECA doble ciego. Tras Disminucin del la mortalidad en 42% vs 23% vs 25%
1998 AAS+ fibrinolisis vs fibrinolisi vs AAS en pacientes con
IAM .
ASPECT-2 (n)499 pacientes con SCASEST No diferencias entre grupos
2002 AAS+ ACO vs AAS No dif en hemorragias mayores
Aumento de hemorragias menores en grupo AAS+ACO
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Anexo II
NIVELES DE EVIDENCIA
Segn la US Agency for Health Research and Quality:

Ia: La evidencia reflejada proviene de metaanlisis de ensayos

controlados, aleatorizados, bien diseados.
Ib: La evidencia proviene de, al menos, un ensayo controlado
aleatorizado.
IIa: La evidencia proviene de, al menos, un estudio controlado
bien diseado sin aleatorizar.
IIb: La evidencia proviene de, al menos, un estudio no
completamente experimental, bien diseado, como
los estudios de cohortes. Se refiere a la situacin en la que la
aplicacin de una intervencin est fuera del control de los
investigadores, pero cuyo efecto puede evaluarse.
III: La evidencia proviene de estudios descriptivos no
experimentales bien diseados, como los estudios
comparativos, estudios de correlacin o estudios de casos y
controles.
IV: La evidencia proviene de documentos u opiniones de
comits de expertos o experiencias clnicas de autoridades de
prestigio o los estudios de series de casos.
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Grado de la recomendacin

A: Basada en una categora de evidencia I. Extremadamente

recomendable.

B: Basada en una categora de evidencia II. Recomendacin

favorable

C: Basada en una categora de evidencia III. Recomendacin

favorable pero no concluyente.

D: Basada en una categora de evidencia IV. Consenso de

expertos, sin evidencia adecuada de investigacin.
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Anexo III
Algunos documentos para
consultar
PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO ANTIAGREGANTES
DE LA SEMI (Sociedad Espaola de Medicina interna), 2.004.
Coordinador Demetrio Snchez Fuentes. Autores Jos Manuel
Barragn Casas, Jos Luis Hernndez Hernndez, Jos Antonio
Riancho, Moral, Carmen Surez Fernndez. (pdf)

HCSC Protocolo antiagregacion. Dra Durn Gimnez- Rico.

Dr F Duro Ventura. Dra A.M Muoz de solano Palacios. Dr Borja
San Pedro de Urquiza. Dr Siro Tato. Prof F. Lopez Timoneda.
Servicio Anestesiologia Hospital Clnico San Carlos. Madrid.
Espaa.

Valoracin Preoperatorio del paciente Antiagregado,

portador de Stents Coronario. Dra Angeles de Miguel
Guijaro. Servicio Anestesiologa H. Gregorio Maran. Madrid.
Espaa. Gua Clnica consensuada.
Manejo Preoperatorio de la Antiagregacin en
pacientes portadores de Stent Coronario. P. Sierra. P.
Tormas et al. Rev esp anest. 2008. 55 8 (Supl 1). (pdf)

James D; ACCP. The perioperative management of

antithrombotic therapy. 8TH EDICITION CHEST 2008:133.
(PubMed) (pdf) (html)

Anticoagulacin; Coordinado por Armando Gomez Ortiz MD.

Sociedad Colombiana de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular
2005. (pdf)

Hall R, Mazer CD. Antiplatelet Drugs: A Review of Their

Pharmacology and Management in the Perioperative
Period. Anesth Analg. 2011 Feb;112(2):292-318. Epub 2011 Jan 6.
(PubMed)
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