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Aeones de angustia: una perspectiva evolutiva sobre la respuesta bacteriana SOS

La respuesta SOS de las bacterias es una red reguladora global dirigida a abordar
DNAdamage. Regido por los productos de los genes lexA y recA, coordina una respuesta
integral contra las lesiones de ADN y su descripcin en Escherichia coli ha permanecido
durante aos como un paradigma de libro de texto de los sistemas de respuesta al estrs
en las bacterias. En este artculo se revisa el estado actual de la investigacin sobre la
respuesta SOS fuera de E. coli. Al revisar la investigacin sobre la identificacin de
mltiples motivos divergentes de unin a LexA en el dominio de las bacterias, se muestra
cmo este trabajo ha llevado a la descripcin de un ncleo reguln mnimo, pero tambin
de una coleccin heterognea de redes reguladoras SOS que desafa muchos principios
de la E. coli modelo. Tambin revisamos los recientes intentos de reconstruir la historia
evolutiva de la red SOS que han arrojado nueva luz sobre la respuesta SOS. Utilizando el
conocimiento recin adquirido sobre motivos de unin a LexA y la estrecha asociacin de
LexA con un cassette de mutagnesis descrito recientemente, estos trabajos proponen
posibles escenarios evolutivos para la respuesta SOS y discutimos su relevancia sobre la
naturaleza ltima de este sistema de respuesta al estrs Y las presiones evolutivas que
impulsan su evolucin.
Introduccin
Desde su identificacin y descripcin inicial a finales de los aos setenta (primera
revisada en Witkin (1976)), la respuesta SOS se convirti rpidamente en un paradigma
de libros de texto de expresin de genes coordinados, siguiendo un modelo de regulacin
negativa autgena por induccin. Como en muchas otras vas genticas, la respuesta
SOS fue identificada primero y luego estudiada a fondo en Escherichia coli, en la que la
induccin del profago (Hertman y Luria, 1967), la fi lacin celular (Green et al., 1969) y la
mutacin (Weigle, 1953) Se informaron repetidamente en los primeros trabajos con
clulas irradiadas con UV. Estos fenmenos se relacionaron ms tarde con la
susceptibilidad a la irradiacin en los mutantes lexA y recA (Gudas y Pardee, 1975), lo que
conduce a la hiptesis de una respuesta global contra el dao del ADN (Radman, 1974; El
trabajo subsiguiente confirm que esta respuesta, apropiadamente denominada respuesta
SOS despus de la seal de socorro de Save Our Souls, constituye de hecho un
mecanismo para tratar las lesiones de ADN en E. coli y est regulada por los productos de
genes lexA y recA, Como inductor y represor del sistema y ambos son miembros de la red
reguladora SOS (Little & Mount, 1982). A pesar de que trabajos posteriores han
identificado ms de mil genes que parecen estar inducidos en clulas de E. coli
DNAdamaged (Courcelle et al., 2001, Khil & CameriniOtero, 2002, Quillardet et al., 2003),
la red SOS ha sido tradicionalmente definida Como el conjunto de casi 40 genes
regulados directamente por lexA y recA (Fernndez De Henestrosa et al., 2000). Aunque
el modelo de libro de texto de la E. coli SOS respuesta sigue siendo una referencia vlida
para la mayora de los trabajos experimentales, la investigacin en la ltima dcada ha
complementado y corregido este modelo, proporcionando una perspectiva evolutiva de la
respuesta SOS. Tomada desde un punto de vista evolutivo, una red reguladora global, o
regulon, como la respuesta SOS transmite diversos tipos de informacin que se pueden
analizar para obtener una idea de su naturaleza. El tipo, secuencia y nmero de genes
regulados, la secuencia especfica de los motivos reguladores, los inductores del sistema
y la propia presencia o ausencia de la red reguladora son fuentes de informacin que
contribuyen a explicar la historia evolutiva de un reguln y su funcin y funcin En clulas
bacterianas. En esta revisin, hacemos un balance de los trabajos recientes en todas
estas reas para presentar una visin ms amplia de la respuesta bacteriana SOS y su
evolucin.
La respuesta de E. col SOS
En el modelo clsico estudiado a fondo de la respuesta de SOS de E. coli (revisada de
manera ade- cuada en Walker, 1984; d'Ari, 1985; y Shinagawa, 1996), la protena LexA
reprime un conjunto de genes cuyos productos estn implicados en una serie de
Diferentes procesos celulares, tales como la inhibicin de la divisin celular, replicacin
errorprone o reparacin de la escisin. El control mediante la protena LexA se ejerce
mediante la unin especfica de su dominio N-terminal a motivos palindrmicos largos de
16 pb en la regin promotora de los genes SOS. Estos motivos, con la secuencia de
consenso CTGTATATATATACAG, y convencionalmente llamados cajas SOS, estn
tpicamente situados cerca o dentro del sitio de unin a ARN polimerasa. Por lo tanto, la
unin de un dmero LexA a la caja SOS interfiere fsicamente con la actividad ARN-
polimerasa, bloqueando eficazmente la iniciacin de la transcripcin y reprimiendo la
expresin gnica. Por otra parte, la protena RecA acta como sensor del sistema SOS
(Fig. 1). La deteccin est mediada por la unin no especfica de RecA a fragmentos de
ADN de cadena sencilla, generados ya sea por interrupcin de replicacin controlada por
ADN o por procesamiento enzimtico de extremos rotos de ADN (Sassanfar y Roberts,
1990), un proceso en el que la exonuclease codificada por recBC juega Un papel decisivo
(Barbe et al., 1985). Despus de la unin, RecA adquiere un estado activo que le permite
promover la escisin autocataltica de LexA y varios otros represores transcripcionales,
tales como el represor de fago CI (Sauer et al., 1982). La escisin autocataltica del
enlace LexA Ala84-Gly85, llevada a cabo por los residuos LexA Ser119 y Lys156 (Little,
1991), es similar a la mediada por serina proteasas e inhibe eficazmente LexA de unirse a
cajas SOS, induciendo de este modo la respuesta SOS. La desrepresin de los genes
SOS induce la expresin programada de una serie de genes destinados a tratar el dao
del ADN y sus repercusiones dentro de la clula (revisado en Crowley y Courcelle, 2002).
A medida que la detencin de la horquilla de replicacin es el principal desencadenante
de la induccin de SOS, varios genes SOS, como recA y ssb, son rpidamente inducidos
a proteger y estabilizar el tenedor, mientras que un segundo conjunto de genes
(incluyendo uvrA, uvrB, ydjQ, uvrD, recN y RuvAB) se expresa para tratar las lesiones
ofensivas a travs de la excisin de nucletidos o mecanismos de reparacin de
recombinacin (Walker, 1984). El sistema SOS de E. coli tambin regula la induccin de
tres polimerasas de ADN (polB, dinB y umuDC) capaces de llevar a cabo la sntesis de
ADN de translasin (Napolitano et al 2000, Jarosz et al., 2007).
A pesar de que se ha demostrado que estas polimerasas son propensas a errores y poco
procesa- doras, su capacidad de operar a travs de bases de ADN daadas permite
proceder a la replicacin, sacrifi- cando as la fidelidad gentica a largo plazo para la
viabilidad a corto plazo. Por ltimo, la respuesta SOS acta tambin sobre la divisin
celular de E. coli mediante la regulacin de varios genes implicados en la septacin. Lo
ms notable es que la induccin del gen sulA inhibe la formacin del septo al interactuar
con el producto del gen ftsZ, lo que conduce a la lamentacin (Trusca et al., 1998), y la
justificacin de este proceso parece estar en retrasar la divisin celular hasta que el dao
en el ADN haya sido propiamente dirigido.
Una vez que las lesiones de ADN se han reparado o anulado, RecA deja de ser activado
por fragmentos de ADN monocatenarios. Como tanto lexA y recA tambin se de-reprime
durante la respuesta SOS (Walker, 1984), los niveles de protena LexA no clivada
aumentan rpidamente a medida que los niveles de RecA no activados aumentan,
devolviendo el sistema a su estado reprimido. Adems de este mecanismo de reposicin
bsica, varios genes SOS parecen estar involucrados en el ajuste fijo y la modulacin
temporal de la respuesta SOS. Los productos de dinI y recX, por ejemplo, estabilizan y
desestabilizan, respectivamente, los filamentos recA-ssDNA, modulando as el tiempo de
respuesta y la tasa de recuperacin del sistema (Renzette et al., 2007). Del mismo modo,
se ha propuesto que el producto umuDC, que tambin se somete a autocislamiento
dependiente de RecA, es un elemento clave en el control del ciclo celular despus del
dao al ADN (Opperman et al., 1999; Sutton et al., 2001), hecho que Se ha demostrado
recientemente mediante un anlisis cuidadoso de la expresin de SOS en clulas
individuales (Friedman et al., 2005).
Universalidad de la respuesta SOS
La identificacin temprana de un homlogo LexA en el Firmicutes Bacillus subtilis
(Wojciechowski et al., 1991), un filo sustancialmente eliminado de la Proteobacteria a la
que pertenece E. coli, y el descubrimiento de que tambin regulaba un conjunto de genes
implicados en la reparacin del ADN , Sugiri inicialmente que la respuesta SOS podra
ser una adaptacin universal de las bacterias al dao del ADN. De hecho, el trabajo
posterior en otras especies bacterianas ha con fi rmado principalmente esta idea. Los
homlogos funcionales de LexA que regulan los genes implicados en la reparacin del
ADN se han caracterizado por ejemplo en Actinobacterium Mycobacterium tuberculosis
(Movahedzadeh et al., 1997), Thermotogae Thermotoga naepolitana (Zverlov & Schwarz,
1999), Alphaproteobacterium Rhodobacter sphaeroides (Fernndez de Henestrosa et al .,
1998) o en la Cyanobacterium Anabaena sp. (Mazon et al., 2004a). Adems, los
homlogos de la secuencia de lexA se pueden encontrar en casi todos los genomas
bacterianos secuenciados hasta la fecha, cubriendo un gran nmero de phyla, sugiriendo
un origen antiguo y una distribucin extensa de lexA y la respuesta de SOS. A pesar de
esta aparente universalidad, se han identificado varias excepciones a esta tendencia (Fig.
2). De particular inters es la aparente ausencia de homlogos de secuencia de lexA en
clases bacterianas enteras y filos. Por ejemplo, no se han detectado homlogos de lexA
en el grupo de bacterias BacteroidetesGreen o en la subclase Epsilonproteobacteria,
donde esta ausencia es an ms intrigante dado que los homlogos LexA funcionales se
han caracterizado en todas las otras subclases de Proteobacteria (Campoy et al., 2003 ,
2005, Erill et al., 2003, 2004). La ausencia de homlogos LexA en diversos grupos
bacterianos apunta a una historia evolutiva ms rica que la presumible para un sistema de
respuesta universal y plantea implcitamente algunas preguntas intrigantes. En algunos
casos, como en las proteobacterias de Epsilon, la ausencia de un homlogo LexA puede
explicarse en parte por las presiones evolutivas impuestas por la reduccin genmica que
se observan claramente en otros gneros. Parece claro que los parsitos intracelulares de
las clases en las que se ha identificado positivamente una respuesta de SOS gobernada
por LexA, como la Rickettsiae y la Mycoplasmataceae (Fig. 2), tienen sus respectivas
lexAgenes debido a la presin selectiva hacia la reduccin genmica y la probable
necesidad Para mantener una expresin constitutiva de genes de reparacin en el
entorno adverso de su clula husped.
A pesar de que la reduccin genmica podra ser una explicacin razonable de la
ausencia de un gen lexA y su acompaamiento reguln en Epsilonproteobacteria, esta
misma justificacin no se aplica fcilmente a la bacterias Bacteroidetes-Verde grupo de
azufre, la clase Aquifex y otros casos aislados de LexA prdida . A este respecto, es
interesante observar datos sobre los Streptococcus, que tambin carecen de un gen lexA
y, en particular, del patgeno humano principal Streptococcus pneumoniae (Claverys et
al., 2006). En contraste con otros Firmicutes con respuestas SOS convencionales, S.
pneumoniae parece haber cooptado su reguln de competencia, implicado principalmente
en la transformacin natural del ADN, para coordinar parte de su respuesta al dao del
ADN (Prudhomme et al., 2006). Esto sugiere que parte del sistema especfico de
respuesta a daos del ADN proporcionado por el tndem RecA-LexA puede sustituirse a
veces por la adaptacin de otras redes reguladoras sensibles al estrs. Por otra parte, el
caso de S. pneumoniae tambin ilustra una presin evolutiva positiva hacia la
conservacin o la sustitucin de algunos mecanismos de respuesta a daos del ADN,
hecho que no se haba reconocido explcitamente antes y que tiene implicaciones para la
evolucin de la respuesta SOS.
Una horda de motivos vinculantes LexA
La caracterizacin en B. subtilis de una caja LexA (GAAC-N4GTTC) que era notablemente
no relacionada con la E. coli conocida (Cheo et al., 1991) fue la primera pista de que la
historia de la red SOS podra ser mucho ms complicada De lo que podra haber
supuesto. De hecho, la naturaleza compleja del motivo de unin a LexA es quizs la
caracterstica ms desconcertante que surge del estudio de la respuesta SOS a travs de
diferentes phyla, lo que lo distingue de muchos otros regulones, como arg, bio o phoB, en
cuyo motivo La conservacin es a menudo la regla (Makarova et al., 2001, Rodionov et
al., 2002, Khan et al., 2006).
La secuencia de consenso de la caja de Lexa de B. subtilis, inicialmente denominada caja
de Cheo, fue redefinida ms tarde como CGAACRNRYGTTCG (Winterling et al., 1998) y
comparte con la estructura de E. coli una estructura palndromica dade-espaciador-dada.
Una variacin de la caja de Lexa de B. subtilis se describi posteriormente a fondo en
Mycobacterium smegmatis y M.tuberculosis (Movahedzadeh et al., 1997), con una
secuencia de aconsenso TCGAACNNNNGTTCGA (Davis et al., 2002) y una caja de
GAAC-N4-GTTC tambin Positivamente identificado en Clostridium perfringens (Johnston
et al., 1997, Nuyts et al., 2001), Staphylococcus aureus (Bisognano et al., 2004) y en
Streptomycetes (Mikoc et al., 1997; Vierling et al., 2001) , Estableciendo el motivo GAAC-
N4-GTTC como la caja monofiltica LexA de bacterias Gram-positivas. En una vena
similar, las indicaciones tempranas de que la caja de E. coli LexA, abreviada como
CTGTN8-ACAG, era monofiltica en la Gammaproteobacteria (Zhao y McEntee, 1990,
Fernndez de Henestrosa et al., 1991) fueron confirmadas experimentalmente (Garriga et
al 1992, Riera y Barbe, 1993) y posteriormente se extendi a la subclase de
Betaproteobacteria (Erill et al., 2003).
Punto de inflexion
La identificacin de cajas LexA inequvocamente diferentes en dos grupos filogenticos
divergentes y el posterior descubrimiento de que estos motivos son tambin monofilticos
en ambos grupos no deben tomarse a la ligera, ya que esto indica un punto de inflexin
en la evolucin del reguln LexA. Un cambio significativo en la caja LexA introduce un
punto de no retorno en la evolucin del reguln LexA porque, como se descubri pronto
(Lovett et al., 1994, Riera et al., 1994), una protena LexA que reconoce Un motivo
derivado no puede asumir su papel regulador en otras especies. En principio, de este
modo, las cajas LexA podran utilizarse como marcas coherentes de puntos de
ramificacin filogenticos y, por lo tanto, podran contribuir a desentraar la compleja
historia evolutiva del regulador LexA. En la ltima dcada, este objetivo ha estimulado la
investigacin en la identificacin de nuevos motivos de unin a LexA en diferentes phyla,
dando pistas adicionales para la evolucin de la protena LexA. Adems de B. subtilis y E.
coli, se descubri el primer motivo de unin a LexA en Alphaproteobacteria Rhizobium etli
y R. sphaeroides (Tapias y Barbe, 1998, Fernndez de Henestrosa et al., 1998, Tapias et
al., 2000) , Y su identi fi cacin constituy nuevamente una gran sorpresa. El nuevo
motivo, que despus demostr ser monofiltico para la subclase Alphaproteobacteria (Erill
et al., 2004), se caracteriz como GTTC-N7-GTTC y present dos caractersticas
sorprendentes: un espaciador impar y una repeticin directa (en lugar de Palindrmica), lo
que la sita sustancialmente aparte de las observadas en B. subtilis o E. coli. Dejando a
un lado el enorme salto evolutivo implcito por un cambio de la estructura palindrmica a
la repeticin directa, un trabajo adicional sobre R. sphaeroides LexA tambin demostr
que, dependiendo de su concentracin intracelular, este organismo LexA podra actuar
como represor transcripcional o como activador (Tapias Et al., 2002). Aunque muchas
preguntas planteadas por la identi fi cacin de la secuencia de unin a Alpha-
Proteobacteria LexA an no han sido contestadas, trabajos posteriores en otras especies
han identificado media docena de cajas SOS adicionales en phyla bastante diferentes,
proporcionando un mapa amplio pero desigual de unin a LexA (Fig. 3).
El motivo siempre cambiante
En 2002 se identific una nueva secuencia de unin a LexA con la secuencia de consenso
TTAG-N6-TACTA en las Xanthomonadaceae Xanthomonas campestris y Xylella fastidiosa
(Campoy et al., 2002, Yang et al., 2002) y, un ao ms tarde,
LexA caja de la Deltaproteobacterium Myxococcus xanthus se describi como CTA-N6-
GTTCAGG (Campoy et al., 2003). Como en el caso de las Alphaproteobacteria, estos dos
nuevos motivos de unin a LexA, que han sido posteriormente verificados mediante
mtodos in silico (Erill et al., 2006), hicieron necesario revisar el paradigma de la caja
LexA introduciendo la nocin de asimetra Y imperfectamente palindromic dyads. Mientras
tanto, los dominios de la caja de Lexa de B. subtilis se haban extendido ms all de las
bacterias Gram-positivas, con la identificacin del mismo motivo regulador en la bacteria
Gramnegativa Dehalococcoides etenogenes (Fernndez de Henestrosa et al., 2002) y la
descripcin de Un motivo marcadamente similar en la Cyanobacteria (GTAC-N4-GTWC),
que se demostr que se unen fcilmente a B. subtilis LexA (Mazon et al., 2004a). El
trabajo subsiguiente identific una caja LexA similar a la de B. subtilis y la Cyanobacteria
(GTAC-N4GTRC) en un gen lexA duplicado que est presente en algunas
Pseudomonadaceae y Xanthomonadaceae (Abella et al., 2004) y un nuevo motivo de
unin a LexA , Con la secuencia consenso TGCHC-N4-GHYCA y relativamente cerca de
la B. subtilis uno, se inform en Fibrobacter succinogenes (Fig. 3]. Los trabajos
adicionales en la clase Deltaproteobacteria seleccionaron dos cajas LexA adicionales en
este grupo (GGTT-N10-WACC para Geobacter sulfurreducens y TTAC-N3-GTAA para
Bdellovibrio bacteriovorus), revelando por primera vez una variabilidad sustancial en el
motivo de unin a LexA de un Una nica subclase bacteriana (Jara et al., 2003, Campoy
et al., 2005). El repertorio de motivos de unin a LexA identificados termina con varios
filos reportados recientemente, los cuales aaden un grado adicional de heterogeneidad a
la coleccin de cajas LexA. Un nuevo motivo palidrmico de unin a LexA (CCT-N10-
AGG), claramente divergente de otros motivos de Proteobacteria, se ha descrito en la
Proteobacteria Magnetococcus sp.MC-1 (Fernndez de Henestrosa et al., 2003). Adems,
la caja LexA de Thermotogae Petrotoga miotherma se ha descrito como GANT-N6-
GANNAC (Mazon et al., 2006a), mientras que el motivo de unin de la Spirochete
Leptospira interrogans LexA se ha descrito como TTTG-N5-CAAA (Cune et Al., 2005).
Ms recientemente, se ha demostrado que la secuencia de unin a LexA de
Acidobacterium capsulatum, del grupo de Fibrobacteres-Acidobacteria est muy alejada
de la caja de Fibrobacteres LexA, con una secuencia de consenso (GTTC-N7-GTTC) que
se asemeja mucho a la de Alphaproteobacteria y Lo que sugiere un posible evento de
transferencia lateral de genes entre este ltimo y el Acidobacteria (Mazon et al., 2006b).
El caso de un regulador central LexA
En vista de la identificacin de una multitud de motivos de unin a LexA que eran
claramente divergentes de E. coli, la descripcin en B. subtilis de la primera red regulada
por LexA fuera de E. coli era propensa a producir algunos resultados inesperados. Aunque
la caracterizacin inicial de la red SOS de B. subtilis (Gillespie y Yasbin, 1987, Cheo et al.,
1991, Haijema et al., 1996) inform slo cinco genes inducibles por SOS (recA, lexA,
uvrB, dinB y DinC), el hecho de que tres de ellos (recA, lexA y uvrB) tambin fueron
regulados por LexA en E. coli sugiri una superposicin significativa entre ambos
sistemas. De hecho, un trabajo reciente (Au et al., 2005) confirm an ms esta hiptesis,
ampliando la lista de genes regulados por LexA en B. subtilis a 33, con una serie de genes
aparentemente implicados en la reparacin del ADN y la sntesis de translasiones, y la
presentacin de informes Coincidencias adicionales con el sistema de E. coli SOS, como
el opern ruvAB (Tabla 1]. Adems, y teniendo en cuenta la excepcin mencionada de los
estreptococos, que carecen de un gen lexA, la red de respuesta SOS parece ser
aproximadamente consistente entre las bacterias Gram-positivas. Por ejemplo, en la
Actinobacterium M. tuberculosis, las otras especies Gram positivas en las que se ha
analizado sustancialmente el sistema SOS, se han identificado 21 genes como miembros
del reguln LexA, que abarca nuevamente lexA, recA, uvrA y el opern ruvCAB (Davis et
al., 2002). Curiosamente, sin embargo, se ha demostrado que muchos de los genes de
reparacin del ADN de M. tuberculosis son inducibles en el ADN de una manera
independiente de LexA / RecA, revelando la existencia de un sistema de respuesta al
estrs superpuesto en las Actinobacterias que podra actuar como una copia de seguridad
En el caso de una prdida de LexA (Rand et al., 2003, Gamulin et al., 2004).
Virulencia y respuesta SOS
En el momento de los descubrimientos antes mencionados, las implicaciones de las
tcnicas de evasin de fagos dependientes de SOS no provocaron muchas alarmas.
Despus de todo, aunque los bacterifagos son vectores importantes para la
diseminacin gnica, la respuesta SOS se consider un evento moderadamente
infrecuente, provocado principalmente por la irradiacin UV y antibiticos poco daados
como la mitomicina C. Sin embargo, las repercusiones clnicas de la induccin mediada
por RecA Las toxinas de tipo Shiga codificadas en bacterifagos enterohemorrgicos de
E. coli se informaron pronto en pacientes con cncer tratados con mitomicina C
(Muhldorfer et al., 1996) y el uso generalizado posterior de quinolonas, potentes
inductores SOS, plantearon la cuestin de la conveniencia de usar ciertas Antibiticos en
las infecciones por E. coli productoras de toxina Shiga (Kimmitt et al., 2000) (Tabla 2). El
escenario se volvi ms severo con el reciente descubrimiento de que el profago de Vibrio
cholerae CTXphi, que codifica la toxina del clera, es tambin SOSinducible y que, en
este caso particular, la induccin est mediada por LexA mediante el control de una caja
LexA especfica en el promotor CTXphi rstA Waldor y Friedman, 2005, Quinones et al.,
2005) (Tabla 2). Por otra parte, la relacin entre la virulencia y la respuesta SOS no era
exclusiva de los patgenos animales, ya que los genes de virulencia de bacterias
fitopatgenas, como Erwinia carotovora, se conocan desde hace mucho tiempo como
daos al ADN inducibles mediante la activacin de una va RecAdependiente (Zink et al.,
1985 ). La espiral de los efectos secundarios virulentos de la induccin SOS alcanz su
vrtice en 2004 con el descubrimiento de que SXT, un elemento conjugador integrante
que codifica los genes de resistencia en V. cholerae, posea un represor escindible en
RecA (SetR) que induce la transferencia SXT durante la respuesta SOS Beaber et al.,
2004) (Tabla 2). Recientes hallazgos en otro patgeno inescrupuloso, S. aureus, sugieren
que SXT no es un estmulo evolutivo del momento. Se demostr que la escisin y
replicacin de SaPIbov1, una isla de patogenicidad de S. aureus, se indujo despus de la
induccin de SOS de diferentes fagos templados (Ubeda et al., 2005) (Tabla 2). Adems,
SaPIbov1 se envas en partculas similares a fagos y se transfiri eficientemente
(Ubedaetal., 2007). En los casos, las implicaciones son lo suficientemente precisas: SXT
lleva genes que confieren resistencia a estreptomicina, sulfametoxazol, trimetoprim y
cloranfenicol y islotes de patogenicidad SaPIbov portan mltiples genes de virulencia. De
repente, la respuesta SOS no slo se involucr en la activacin de la virulencia, sino
tambin en la diseminacin de los genes de resistencia a los antibiticos (revisado en
Kelley, 2006).
Retransmisin de disparadores SOS
Las fuerzas evolutivas detrs de la regulacin SOS de los elementos mviles de
patogenicidad se hacen ms evidentes cuando se tiene en cuenta el trabajo reciente
sobre los desencadenantes de la respuesta SOS. Como se indic anteriormente, la
respuesta SOS se identific por primera vez en las clulas de E. coli irradiadas con UV y
pronto tambin estuvo ligada a otros agentes dainos del ADN, como la mitomicina C
(Costa de Oliveira et al., 1987), reforzando el caso de una enfermedad generalizada
Sistema de respuesta de daos del ADN. Sin embargo, como result con otros aspectos
de la respuesta SOS, este esquema aseado de induccin por agentes externos se elimin
rpidamente, ya que nuevas pruebas sugirieron que varios procesos externos internos y
adicionales tambin podran desencadenar la respuesta SOS (Figura 4). La induccin
intracelular de la respuesta SOS, que es dependiente de los niveles de cAMP, se inform
primero en clulas de E. coli hambrientas (Taddei et al., 1995), uniendo la respuesta SOS
al metabolismo celular ya las clulas instarved de la inmunizacin adaptiva (McKenzie et
al., 2000; Janion et al., 2002, Bjedov et al., 2003, revisado en Bridges, 1998). Adems, se
ha demostrado que los agentes alquilantes endgenos, tales como aminas nitrosadas o
S-adenosilmetionina, resultantes de una diversidad de procesos metablicos, son
inductores eficaces de la respuesta SOS (Volkert et al., 1989, Drablos et al ., 2004). Otros
trabajos han identificado hasta 42 genes que, tras la inactivacin, conducen a la induccin
SOS crnica (O'Reilly & Kreuzer, 2004). Estas mutaciones estn ligadas a vas de
reparacin o de replicacin, como los mutantes dam (Peterson & Mount, 1993) o dnaQ
(Slater et al., 1994), e inducen la respuesta SOS como consecuencia de los defectos que
presentan.
SOS induccin extica
Adems de los desencadenantes internos, la lista de inductores externos de la respuesta
SOS tambin ha crecido considerablemente en los ltimos aos (Figura 4). Adems de los
clsicos agentes dainos del ADN, pronto se descubri que otras agresiones ambientales,
tales como el estrs oxidativo (Imlay & Linn, 1987), el cromato de choque (Ackerley et al.,
2006) o la cavitacin acstica (Vollmer, 1996, 1998). ), Podra resultar en dao al ADN e
inducir as indirectamente el sistema SOS. En un entorno similar, y aunque se saba que
un pH alto poda inducir la auto-digestin in vitro de LexA de una manera independiente
de RecA (Smith et al., 1991), la descripcin de la activacin SOS in vivo bajo estrs cido
o alcalino dio lugar a algunos Sorprende, ya que inform por primera vez de un
mecanismo de activacin SOS que no se bas directamente en el dao del ADN. En la
induccin mediada por pH de la respuesta SOS, la afi- nidad de LexA para unirse a ADN
no especfico aumenta significativamente debido a una disminucin del pH intracelular,
dando lugar a una desrepresin gradual del sistema SOS en medios altamente cidos o
alcalinos. Por lo tanto, en lugar de la auto-divisin mediada por RecA, la induccin de la
respuesta SOS por el pH est mediada por cambios de conformacin en LexA a bajos
niveles de pH intracelular (Sousa et al., 2006), en lo que constituye un mtodo
completamente nuevo de induccin. Sin embargo, trabajos recientes han identificado ms
medios indirectos para activar la respuesta SOS (Fig. 4). El gatillo exacto de la respuesta
de SOS de Salmonella enterica durante el desarrollo del ciclo ltico al infectar
bacterifagos todava no se ha determinado, pero se ha demostrado que involucra
especficamente el gen kil de estos bacterifagos (Campoy et al., 2006). Como
consecuencia de la induccin de SOS, los bacterifagos templados que residen en la
clula infectada activan sus rutinas lticas, lo que sugiere que su explotacin del sistema
SOS como seal de advertencia de evasin puede haber evolucionado tambin como un
mecanismo de defensa contra la invasin de fagos infectantes hetero-inmunes. Por otra
parte, la probable existencia de vas genticas especficas diseadas para activar la
respuesta SOS en ausencia aparente de un agente directo daino del ADN se confirm
adicionalmente mediante el anlisis de la induccin de SOS por estrs a alta presin en E.
coli (Aertsen et al ., 2004). En lugar de cambios conformacionales en LexA, se encontr
que la induccin de la respuesta SOS era causada por la activacin activada a alta
presin de la endonucleasa de restriccin de tipo IV crptica Mrr, que crea rupturas de
doble hebra de ADN que conducen posteriormente a induccin de SOS (Aertsen y
Michiels, 2005).
Bucle del bucle
La existencia de vas genticas indirectas para activar la respuesta SOS probablemente
sera anecdtica si no fuera por el reciente descubrimiento de una va diseada para
activar el sistema SOS en respuesta al estrs de la pared celular inducido por los
antibiticos b-lactmicos (Miller et al. , 2004). Como resulta, el culpable de la induccin de
SOS en respuesta a la tensin de pared celular inducida por blactam es el sistema de
transduccin de seal de dos componentes DpiBA (Figura 4). Se ha postulado que,
mientras que DpiB detecta el estrs de la pared celular, la DpiA inducida es capaz de
unirse a secuencias ricas en AT en los orgenes de replicacin del cromosoma E. coli. La
unin de DpiA en estos sitios compite con la unin de las protenas de replicacin DnaA y
DnaB, interrumpiendo la replicacin y conduciendo a induccin SOS (Miller et al., 2003).
En el mismo estudio se demostr la induccin de la respuesta S-S-lactama en S. aureus y
el efecto positivo de esta induccin en la diseminacin de islas de patogenicidad (Maiques
et al., 2006). La capacidad de los antibiticos basados en mecanismos distintos del dao
del ADN para desencadenar la respuesta SOS y la relacin directa entre la induccin de
SOS y la diseminacin de elementos mviles que llevan genes de resistencia, da una
imagen clara de un potente mecanismo evolutivo de refuerzo. A la luz de esto, se estn
emitiendo con renovado vigor llamados anteriores a las armas, basados en la conexin
entre la SOS y la mutagnesis adaptativa, para combatir la resistencia a los antibiticos
mediante la inhibicin de la respuesta SOS en la clnica (Avison, 2005; Cirz et al., 2005 ).
Adems de la importancia creciente de la respuesta SOS en relacin con los antibiticos y
la mutagnesis, trabajos recientes tambin han identificado varias vas lexA y recA
independientes implicadas en la mutagnesis y recombinacin inducida por antibiticos.
Se ha demostrado, por ejemplo, que varios tipos de antibiticos b-lactmicos son capaces
de inducir la transcripcin del gen dinB en E. coli, y por lo tanto inducir la sntesis y
mutagnesis de la translasin, a travs de una va recA y lexA independiente (Perez-
Capilla et Al., 2005). De forma similar, tambin se ha demostrado que las floroquinolonas
son capaces de estimular la actividad recombingena intra e inter-cromosmica en clulas
de E. coli a travs de un mecanismo que no requiere escisin por LexA (Lopez et al.,
2007).