ACUTE FATTY LIVER OF PREGNANCY

Departemen Obstetri dan Ginekologi

Latar Belakang
Acute fatty liver of pregnancy (AFLP) merupakan kondisi serius dan merupakan
komplikasi yang mengancam nyawa. Kondisi ini dikemukakan pertama kali oleh
Sheehan sebagai acute yellow atrophy of the liver. Kondisi ini terjadi biasanya pada
akhir trimester ketiga kehamilan atau awal periode postpartum . Karakteristik dari
AFLP adalah adanya steatosis mikrovaskuler di hati tanpa disertai dengan adanya
inflamasi atau kematian jaringan. Penyebab utama terjadinya AFLP adalah adanya
disfungsi mitokondria dalam oksidasi asam lemak sehingga menyebabkan akumulasi
dalam hepatosit. Adanya infiltrasi asam lemak pada hati dapat menyebabkan gejala
disfungsi hati berat seperti hipofibrinogenemia, hipoalbuminemia, hipokolesterolemia
dan faktor pembekuan yang memanjang pada pasien, dimana kondisi ini jika tidak
ditangani segera akan menyebabkan risiko kematian dan morbiditas pada ibu dan
janin akan semakin tinggi. Jika AFLP ditemukan pada akhir trimester ketiga maka
penanganan yang harus dilakukan adalah dengan segera melakukan terminasi pada
kehamilan.

Epidemiologi
Kejadian AFLP sangat jarang, komplikasi fatal sering terjadi pada trimester ketiga
atau periode postpartum awal. Meskipun patogenesis belum diketahui, namun diduga
bahwa AFLP sering dikaitkan dengan kelainan dalam metabolisme asam lemak janin.
Diagnosis awal AFLP kadang-kadang sulit dilakukan karena AFLP mempunyai
kesamaan dengan kondisi umum lainnya seperti pre-eklampsia, hepatitis virus dan
kolestasis kehamilan.
AFLP terjadi pada sekitar satu dari 10.000 ke 15.000 kehamilan. Di masa lalu, angka
kematian ibu dan perinatal dilaporkan masing-masing setinggi 75% dan 85%. Data
selanjutnya menunjukkan bahwa dengan diagnosis dan pengobatan yang tepat, angka
kematian ibu dan perinatal telah sangat menurun, masing-masing sekitar 18% dan
23%. AFLP dapat terjadi pada semua wanita dari segala usia dan ras, serta diketahui
tidak ada hubungan antara kejadian AFLP dengan kelompok etnis tertentu atau
wilayah geografis tertentu. Biasanya AFLP terjadi pada usia kehamilan 30 sampai 38
minggu, namun pernah ada yang melaporkan bahwa AFLP terjadi pada pasien yang
lebih muda yaitu 26 tahun. Kejadian AFLP juga pernah dilaporkan terjadi pada
kehamilan trimester kedua.

Etiologi
Menurut penelitian terkini, AFLP merupakan hasil dari disfungsi mitokondria. Proses
dari oksidasi asam lemak beta metokondria terdiri dari proses transportasi asam lemak
dan empat reaksi enzimatik. Difisiensi enzimatik ketiga yaitu long chain 3
hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) itu diturunkan secara autosomal resesif
dan defisiensi dari LCHAD sering ditemukan pada wanita dengan AFLP.

Patofisiologi
Patofisiologi AFLP sampai saat ini masih belum diketahui dengan jelas. Kejadian
AFLP pada kehamilan jarang terjadi. Tidak ada factor risiko yang jelas dapat
meningkatkan terjadinya AFLP, namun diketahui bahwa kondisi ini lebih sering
terjadi pada primigravida dibandingkan dengan multigravida. Pada wanita dengan
AFLP, diketahui sering kekurangan rantai panjang dari heterozygous 3-hydroxyacyl-
coenzyme A dehydrogenase (LCHAD). LCHAD ditemukan pada membran
mitokondria dan terlibat dalam oksidasi beta asam lemak rantai panjang. Mutasi gen
ini resesif; Oleh karena itu, di luar kehamilan, dalam kondisi fisiologis normal, wanita
akan memiliki oksidasi asam lemak yang normal. Namun, jika janin homozigot untuk
mutasi ini, maka akan dapat mengoksidasi asam lemak. Asam ini kemudian akan
ditransfer ke ibu, dimana pada saat hamil fungsi enzim berkurang, sehingga tidak
bisa memetabolisme asam lemak tambahan. Hal ini menyebabkan ketegangan hati
yang mengarah ke pengembangan AFLP, yang bisa diredakan dengan melahirkan
bayi.

Teori lain menyatakan bahwa pada AFLP, terdapat akumulasi dari lemak yang
progresif didalam hepatosit. Jumlah lemak pada wanita normal adalah sekitar 5%,
sedangkan pada wanita hamil meningkat menjadi sekitar 13%-19%. Akumulasi lemak
ini, bersama dengan adanya produksi ammonia oleh hepatosit, sehingga menyebabkan
terjadinya koagulopati dan hipoglikemia sekunder, dan berkembang menjadi
kegagalan hepatic.

Ukuran hati biasanya tampak sebagai untuk yang menjadi kecil, lembut dan yellow,
paling mungkin sebagai akibat dari hepatocytolysis dan atrofi sel-sel hati Selain itu,
ginjal, pankreas, otak dan sumsum tulang juga dapat menunjukkan infiltrasi lemak
microvesicular dan atrofi pada sel hati. Disamping itu ginjal, pancreas, otak dan
sumsum tulang juga akan mengalami infiltrasi lemak mikrovesikular.

Faktor Risiko
Difisiensi enzim LCHAD merupakan faktor predisposis terjadinya AFLP. Selain itu,
karakteristik lain seperti primigravida, preeklamsi, fetus berjenis kelamin laki-laki dan
kehamilan multiple merupakan faktor predisposisi lainnya. Namun sampai saat ini
belum ada ditemukan hubungan antara faktor risiko ini dengan terjadinya AFLP. Ada
beberapa hipotesis yang mengatakan bahwa kehamilan multiple dapat meningkatkan
risiko AFLP dikarenakan peningkatan produksi metabolik asam lemak oleh lebih dari
satu fetus. Ada beberapa obat yang berhubungan dengan AFLP. Satu laporan kasus
menyatakan ada hubungan antara penggunaan obat asam salisilat dengan AFLP. Hal
ini dikarenakan, obat-obatan NSAID dapat menghambat protein trifungsional dan
oksidasi asam lemak rantai panjang dalam mitokondria.
Gejala Klinis
Kebanyakan wanita yang terdiagnosis dengan AFLP berada pada usia kehamilan 28-
40 minggu. Gejala klininya bervariasi dari ringan hingga berat dan berhubungan
dengan gejala trimester ketiga lainnya sehingga membuat sulit untuk didiagnosis lebih
awal. Pasien biasanya disertai dengan gejala non spesifik seperti anoreksia, mual,
muntah, malaise, cepat lelah, pusing dan nyeri abdomen. Pada pemeriksaan fisik,
biasanya pasien menderita demam dan pusing yang biasanya terjadi pada 70 % kasus.
Terkadang, pasien ini mengeluh nyeri perut kuadran kanan atas dan epigastrik. Liver
cenderung mengecil dan tidak teraba. Pada kasus yang lebih berat pasien bisa
mempunyai gejala yang berhubungan dengan kerusakan pada organ lain seperti pada
gagal ginjal akut, ensephalopaty, perdarahan gastrointestinal, pankreatitis dan
koagulopati. Beberapa wanita juga dapat memiliki gejala preeklamsia dengan edema
dan hipertensi. Penyakit ini berhubungan dengan hemolisis, peningkatan enzim hati,
HELLP Syndrome, preeclamsia, trombositopenia prupuran. Terkadang walaupun
jarang, dapat ditemukan juga diabetes insifidus.

Tabel 1. Gejala dan tanda dari acute fatty liver of pregnancy

Gejala klinis Prevalensi (%)
Jaundice >70
Nyeri Perut (Kuadran kanan atas, midepigastric atau 50-60
menjalar ke punggung)
Gangguan istem saraf pusat (altered sensorium, 60-80
meracau, disorientation, psychosis, restlessness,
seizures atau penurunan kesadaran )
Disseminated intavaskular coagulopathy 55
(DIC)
Mual dan muntah 50-60
Perdarahan gastrointestinal 20-60
Acute renal failure 50
oliguria 40-60
Takikardia 50
Late-onset pyrexia 50
Hasil laboratorium pasien AFLP

Pasien dengan AFLP, sering ditemukan peningkatan leukosit (lebih besar dari 15x109/
L) namun memiliki nilai hematokrit yang normal. Terkadang juga dapat disertai
dengan hemolisis dan trombositopenia. Nilai protrombin time dan tromboplastic time
memanjang dan kadar fibrinogen terkadang rendah. Terkadang juga dapat disertai
keadaan disseminated intavaskular coagulopathy (DIC). Kelainan pada liver dapat
berupa, peningkatan serum transferase hingga kadar 300 U/L sampai dengan 500 U/L.
Peningkatan ezim hati ini juga dapat diikuti dengan peningkatan pada serum, kadar
asam amino, asam urat, hiperbilirubinemia dan hipoglikemia yang disebabkan oleh
proses glikolisis hepar yang terganggu. Alkalin phospatase juga dapat meningkat
hingga 10 kali dari normal. Kadar urea dan kreatinin darah juga dapat meningkat pada
kasus yang disertai dengan gagal ginjal.

Diagnosis
Diagnosis dari AFLP bisa meragukan karena gejala klinik awal dapat tidak spesifik.
Riwayat pasien, gambaran klinik dan abnormalitas dari biokimia dapat menyerupai
kondisi seperti hepatitis viral akut, pre-eklamsia, HELLP Syndrome, kholestasis
intrahepatic atau yang lainnya. Karena AFLP adalah suatu kasus yang jarang,
pendekatan paling baik pada setiap wanita hamil dengan disfungsi liver adalah dengan
menyingkirkan secara cepat penyebab-penyebab lain. Salah satu penyakit multi organ
yang paling sering terjadi pada kehamilan tua adalah pre-eklamsia. Meskipun wanita
dengan AFLP dapat juga memiliki pre-eklamsia, pasien dengan pre-eklamsia sendiri
tidak selalu mengalami jaundiced (kekuningan) dan tidak selalu memiliki
hipoglikemia, seperti yang terlihat pada AFLP. Lebih jauh lagi.AFLP sering terjadi
lebih akut dibandingkan pre-eklamsia, yang dapat terbentuk lebih dari beberapa hari
ataunbahkan minggu. Sebagai tambahan, pre-eklamsia lebih jarang terjadi dengan
koagulopati berat seperti pada DIC (disseminated Intravascular Coagilation). Di
samping pre-eklamsia hepatitis viral akut seharusnya juga bisa disingkirkan pada
wanita hamil dnegan gejala-gejala disfungsi hati. Pada hepatitis viral, pasien sering
memiliki level yang jauh lebih tinggi dari serum transaminase, dengan nilai bahkan
diatas 1.000 U/L, dan tes serologi dapat positif. Terlebih lagi, level uric acid jarang
meningkat pada hepatitis fulminant dan tanda pre-eklamsia tidak ditemukan pada
hepaytitis viral. Pada akhirnya, kholestesis hepatic pada kehamilan dapat
menyebabkan jaundiced as well, walau bagaimanpun hal ini dapat dikarakteristikkan
sebagai intense pruritus dan peningkatan alkaline phosphatase, dan tidak dihubungkan
dengan nyeri abdomen, mual, muntah, gagal hati atau DIC. Karakteristik dari
penyakit hati yang sering pada kehamilan ditampilkan pada tabel 2.
Tabel 2. Karakteristik AFLP

Kedua pemeriksaan ultrasound dan computed tomography dapat memperlihatkan

infiltasi lemak pada hati (fatty liver), namun sensitifitas dan spesifisitas dari gambaran
keduanya memadai untuk membuat suatu diagnose definitive dari AFLP. Hasil
negative palsu sering didapatkan. Biopsy hati dapat mengakibatkan komplikasi pada
kejadian koagulopati. Saat ini, marker serologi untuk hepatitis vital dan gejala klinis
dan bikimia untuk AFLP telah tersedia.

Penatalaksanaan
Diagnosis dini, persalinan cepat dan pelayanan dukungan intensif, merupakan
landasan dalam penanganan AFLP. Karena hasil pemeriksaan laboratorium pada
AFLP secara frekuensi tidak menggambarkan kegawatan dari permasalahan, suatu
level yang tinggi dari kecurigaan dengan ambang batas yang rendah dari penerimaan
untuk monitor dapat dilakukan. Jika pasien berada pada risiko tinggi untuk kejadian
kegagalan multisystem organ dan bahkan kematian, pendaftaran ke unit intensive care
secara umum disarankan. Sebelum persalinan, stabilisasi maternal seharusnya bisa
tercapai termasuk manajemen airway, penatalaksanaan hipertensi dan koreksi dari
keadaan hipoglikemia, abnormalitas dari elektrolit dan pemnekuan. Pemantauan
secara hati-hati dari cairan intravena dan produk darah, sebaik pemeriksaan tanda-
tanda vital yang sering, evaluasi perubahan status mental adalah sangat penting. Lebih
lanjut, pemeriksaan fetal yang sering juga dibutuhkan. Kolaborasi di antara
spesialistik yang berbeda seperti intensif care, gastroenterology dan perinatology
adalah penting.
Sekali keadan ibu yang stabil, persalinan bayi adalah langkah selanjutnya. Persalinan
pervaginam mungkin merupakan pendekatan paling baik jika ditoleransi, namun
persalinan scara cesarean section sering dilakukan karena status maternal-fetal yang
memburuk secara cepat. Selama periode pemulihan post partum, monitoring
hemodinamik diperlukan karena pasien dengan AFLP meruipakan risiko tinggi
terjadinya perdarahan sebagai sebuah hasil dari koagulopati. Transfusi cairan dan
produk darah mungkin diperlukan. Di samping risisko perdarahan, pasien juga
memiliki risiko hipoglikemia dan infus glukosa sangat diperlukan.

Prognosis
Maternal
Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, angka kematian dari AFLP adalah
mendekati 18% dan kematian biasanya secara sekunder terhadap sepsis, gagal ginjal,
kolpas sirkulasi, pancraetitis atau perdarahan gastrointestinal. Di antara beberapa
pasien yang bertahan, pemeriksaan fungsi hati dapat menunjukkan perburukan yang
berkelanjutan sampai satu minggu post partum tetapi kemudian membaik secara
perlahan.
Hampir sama, pada computed tomografi, volume hati juga akan menurun dan mebaik
saat post partum. Resolusi dari penyakit ini diindikasikan oleh perbaikan fungsi hati.
Enzim hati, ammonia, dan gambaran koagulasi akan mulai menjadi normal dan akan
diikuti oleh penurunan serum kreatinin, selama tidak ada kerusakan ginjal yang
permanen. Perbaikan klinis penuh biasanya terjadi dalam beberapa minggu dengan
tidak adanya sisa gejala jangka panjang, walaupun perunahan histologi pada hati
dapat bertahan selama beberapa bulan.
Kekambuahn AFLP pada kehamilan berikutnya dapat terjadi. Walaupun secara teori
risiko kekambuhan pada kehamilan berikutnya adalah 25% dengan ibu yang
membawa mutasi homozigot atau gabungan fetus heterozigot, hal ini jarang dan
hanya sedikit masus yang terdokumentasi.

Fetal
Dahulu, angka kematian neonatal diperkirakan setinggi 85%, namun dengan
pengenalan yang cepat dan tatalaksana yang cepat, angka kematian dapat menurun
secara dramatis hingga mendekati 23%. Walaupun angka pertahana perinatal telah
membaik, bukti bahwa kompromi fetal adalah jarang dan dapat terjadi bahkan ketika
ibu secara klinik dalam keadaan stabil. Alasan dari peningkatan fetal distress dan
kematian neonatal dalam ketiadaan dari dekompensasi klinis maternal tidak begitu
jelas. Namun, hal ini dapat dihubungkan kepada keperluan perkiraan persalinan
premature. Oleh karena itu, pengawasan fetal secara ketat dan neonatal care adalah
sangat diperlukan.
Daftar Pustaka

1. Sheehan HL. The pathology of acute yellow atrophy and delayed chloroform
poisoning. J Obstet Gynaecol Br Emp 1940;47:49-62.
2. Simpson KR, Luppi CJ, OBrien-Abel N. Acute fatty liver of pregnancy. J
Perinat Neonatal Nurs 1998;11:35-46.
3. Saygan-Karamursel B, Kizilkilic-Parlakgumus A, Deren O, Onderoglu L,
Durukan T. Acute fatty liver of pregnancy after aspirin intake. J Matern Fetal
Neonatal Med 2004;16:65-6.
4. Wanders RJ, Vreken P, den Boer ME, Wijburg FA, van Gennip AH, IJlst L.
Disorders of mitochondrial fatty acyl-CoA beta-oxidation. J Inherit Metab Dis
1999;22:442-87.