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DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
Enfermedad de Whipple y sistema nervioso central
Pedro Bermejoa y Aurora Burgosb
a
Servicio de Neurologa. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid.
b
Servicio de Gastroenterologa. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. Espaa.
A pesar de que el primer caso de la enfermedad fue recogi-
do por Allchin y Hebb en 18951, fue George Hoyt Whipple
quien la describi en 19072. Se trataba de un misionero de
36 aos que haba vivido en Constantinopla y que haba de-
sarrollado un cuadro de artralgias, prdida de peso y estea-
torrea, que empeor y llev a su fallecimiento. En la necrop-
sia se observ un infiltrado de clulas mononucleares,
clulas gigantes polinucleares y depsitos de cidos grasos
en el intestino y en los ganglios perifricos, lo cual llev a
Whipple a pensar que la enfermedad se deba a un depsito
anormal de estos cidos. Por ello, el nombre originariamen-
te propuesto fue el de lipodistrofia intestinal.
Pronto se le atribuy un probable origen infeccioso, que co-
br mayor inters en los aos cincuenta con el hallazgo de
estructuras microscpicas, argirfilas, positivas al cido pa-
raaminosaliclico (PAS), que se asemejaban a formas baci-
lares3. Estas estructuras se han descrito en numerosos r-
ganos de la economa, como la lmina propia del intestino,
la membrana sinovial, el corazn, el pulmn, el hgado, los
ganglios linfticos o el sistema nervioso central (SNC). El mi-
croorganismo causal fue esquivo durante largo tiempo, con-
fundindose con diversos grmenes, fundamentalmente
con Corynebacterium.
Resultaban imposibles tanto su aislamiento como su cultivo,
lo que estimul la aplicacin de tcnicas de biologa mole-
cular, que al fin rindieron sus frutos en 1991 y 1992, cuan-
do 2 grupos de investigadores identificaron las secuencias
del germen4,5. Hoy da se sabe que se trata de un bacilo con
grandes similitudes con el grupo Actinomyces, y se ha de-
nominado Tropheryma whippelii, de las palabras griegas
trophe (trofismo) y eryma (barrera) y del apellido de George
H. Whipple. En los ltimos aos ha conseguido cultivarse y
actualmente se utiliza la reaccin en cadena de la polimera-
sa (PCR) como prueba diagnstica de eleccin6,7.
Caractersticas generales
La enfermedad de Whipple es poco frecuente, aunque es
muy posible que est infradiagnosticada, debido a la dificul-
tad de su diagnstico. La edad media de aparicin es 50
aos, aunque se conocen casos tanto en la adolescencia
como en la senectud. Afecta fundamentalmente a varones
(hasta 8 veces ms que a mujeres) blancos. Existe una ma-
yor prevalencia en las zonas rurales, afectando con mayor
frecuencia a los agricultores, y aparece algunas veces en
agregados8,9. Se han descrito algunos casos familiares10,
aunque no se ha demostrado una clara agregacin familiar.
Una posible susceptibilidad gentica podra explicar la alta
tasa de HLA B27 encontrado (de 3 a 4 veces ms de lo es-
Correspondencia: Dr. P.E. Bermejo-Velasco.
Isla de Arosa, 37, 2. B. 28035 Madrid. Espaa.
Correo electrnico: pedro_bermejo@hotmail.com
Recibido el 19-12-2005; aceptado para su publicacin el 12-1-2006.
147.164
perado), que adems se ha relacionado con una mayor
afectacin sistmica tras infecciones entricas11,12. Sin em-
bargo, la mayor presencia de HLA B27 no se ha encontrado
en todas las poblaciones13,14 (tabla 1).
La enfermedad suele comenzar con un cuadro inespecfico
de polimialgias migratorias, adenopatas, fiebre de origen
desconocido15, fatiga y anemia, por lo que en muchos casos
recuerda a la sarcoidosis16. Posteriormente aparece la afec-
tacin del tracto gastrointestinal, que se caracteriza por la
trada sindrmica de diarrea con malabsorcin, prdida de
peso y dolor abdominal. Es frecuente la afectacin de otras
localizaciones como el sistema nervioso, corazn, pulmn,
ojos y piel, por orden de frecuencia, que suele producirse
en estadios ms avanzados, generalmente aos despus
del inicio de la enfermedad17. Generalmente las manifesta-
ciones extraintestinales se asocian a las del aparato digesti-
vo, aunque se ha estimado la ausencia de clnica digestiva
hasta en un 15%18,19. En los ltimos aos se han descrito
casos de afectacin exclusiva del SNC.
Esta variabilidad clnica y la consecuente dificultad diagns-
tica explican por qu muchos casos se diagnostican en la
autopsia.
Tropheryma whippelii
A pesar de las dificultades iniciales para determinar el ori-
gen de la enfermedad de Whipple, en 1961 se consigui
identificar un bacilo como el agente causante, gracias a su
observacin mediante microscopia electrnica en los ma-
crfagos intestinales de la lmina propia20. Los agregados
de bacilos se corresponden con las inclusiones positivas a
PAS observadas en el microscopio ptico. Se trata de un
bacilo dbilmente grampositivo, con una longitud de 1-2
m, y que est relacionado filogenticamente con los acti-
nomicetos4. Poco se sabe respecto a su situacin en la na-
turaleza y la transmisin a humanos, aunque por el momen-
to no se han evidenciado transmisiones interpersonales.
Respecto al hbitat, se ha detectado ADN bacteriano en
aguas residuales21, lo que podra apuntar a una fuente am-
biental de infeccin. Como la enfermedad afecta fundamen-
talmente al aparato digestivo, sera lgico pensar que la va
de infeccin sera la ingesta del organismo. Desde aqu, se-
ra posible una diseminacin linftica y/o sangunea que ex-
tienda la infeccin a otros rganos, principalmente al cere-
bro, a pesar de que se desconoce el modo en que atraviesa
la barrera hematoenceflica y en qu medida interviene la
inmunidad del individuo afectado.
TABLA 1
Epidemiologa de la enfermedad de Whipple
Edad aproximada a 50 aos
Sexo varn
Raza blanca
Hbitat rural (agricultores)
Factores genticos (HLA B27)
Med Clin (Barc). 2006;127(10):379-85 379
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BERMEJO P ET AL. ENFERMEDAD DE WHIPPLE Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Patogenia
Parece clara la existencia de una susceptibilidad individual
para la infeccin por T. whippelii, que parece ser bastante
especfica ya que no predispone a la infeccin por otros or-
ganismos. Existen pocos casos descritos en los que la infec-
cin ocurra en situaciones de inmunodeficiencia o inmuno-
depresin, o bien sea concomitante con otras infecciones,
como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus
de Epstein-Barr, Nocardia, o Giardia lamblia22-25. Esta lti-
ma, en los ltimos aos, se ha asociado en varias ocasiones
a la enfermedad de Whipple, y se ha planteado que quiz
podra estar promovida por un defecto inmunolgico co-
mn, o bien que la infeccin por una predisponga a la in-
feccin por la otra26.
Parece existir un defecto en la inmunidad celular que, al al-
terar la interaccin de los macrfagos con los linfocitos T,
produce una fagocitosis y degradacin intracelular deficien-
tes del germen, lo que permite una fcil diseminacin de
ste por el tubo digestivo. La acumulacin de material bac-
teriano no degradado en los macrfagos corresponde a las
estructuras positivas para PAS vistas en el microscopio pti-
co. Esta alteracin inmunolgica parece mantenerse des-
pus del tratamiento de la enfermedad.
Se han descrito mltiples alteraciones en la inmunidad de
estos pacientes, como un dficit de expresin de los recep-
tores de membrana del complemento, un aumento de inter-
leucina o defectos intrnsecos de produccin de la interleu-
cina 12 y de interfern gamma. Todo esto da lugar a un
descenso de la produccin de inmunoglobulina G, especial-
mente de la subunidad G2, y de la capacidad de fagocitosis
y degradacin intracelular bacteriana por parte de los ma-
crfagos de la mucosa intestinal27-29.
De hecho, parece existir una alteracin en las respuestas de
los linfocitos T helper 130-32 que resulta deficiente, as como
un nmero reducido de linfocitos T CD4 en la lmina propia
de la mucosa intestinal, con una baja relacin CD4/CD8 y
un desplazamiento hacia formas maduras de subpoblacio-
TABLA 2
Clnica neurolgica de la enfermedad de Whipple.
La gran variabilidad de la afectacin neurolgica
implica la necesidad de considerarla en un gran
nmero de diagnsticos diferenciales
Alteraciones del comportamiento
Prdida de memoria
Deterioro cognitivo
Depresin
Parlisis supranuclear de la mirada
Oftalmopleja internuclear
Miorritmias oculomasticatorias
Miorritmias oculofaciosquelticas
Mioclonas
Hiperfagia
Polidipsia
Hipogonadismo
Hipotermia
Alteraciones del patrn de sueo
Mielitis
Neuropata perifrica
Alteraciones de los nervios craneales
Ictus recurrentes
Formas seudotumorales
Meningitis crnica o recurrente
Ataxia
Epilepsia
Cefalea
Hidrocefalia
Encefalopata de Wernicke
Nistagmo
Ausencia del reflejo nauseoso
Alteraciones visuales
380 Med Clin (Barc). 2006;127(10):379-85
nes de linfocitos T (con una expresin alta de CD45RO y
baja de CD45RA)19,33. Se ha encontrado una actividad de
proliferacin reducida de las clulas T en respuesta a fitohe-
maglutinina, concanavalina A y anticuerpos frente a
CD211,32.
Existe un descenso de clulas circulantes que expresan
CD11b, una molcula implicada en la fagocitosis y degrada-
cin intracelular de patgenos. ltimamente se ha estableci-
do la capacidad de la interleucina 16 para favorecer la repli-
cacin bacteriana en los macrfagos, molcula aumentada
en pacientes con enfermedad de Whipple, as como un des-
censo de interleucina 12p40, aunque en este caso an no
se ha establecido el papel34,35.
Por otro lado, el empeoramiento de la clnica con el trata-
miento inmunodepresor y la alteracin de la hipersensibili-
dad cutnea retardada corroboran el papel del sistema in-
munolgico en la enfermedad de Whipple26,36,37.
La mayora de estas alteraciones persisten en los perodos
de remisin clnica, lo que induce a pensar que el defecto
en la defensa del husped desempea un papel importante
en la patogenia de la enfermedad. Adems, ponen de mani-
fiesto la necesidad de realizar ms estudios al respecto para
aclarar el importante papel inmunolgico.
Anatoma patolgica
A pesar de que slo un porcentaje bajo de los pacientes de-
sarrolla clnicamente una afectacin del SNC, desde el pun-
to de vista anatomopatolgico la mayora presentara ciertas
alteraciones38,39.
En los estudios realizados en necropsias se aprecian una
atrofia generalizada y una notable inflamacin con granulo-
mas de menos de 2 mm de dimetro, que afectan funda-
mentalmente a la sustancia gris del diencfalo, hipocampo,
cortezas frontal y temporal, y sustancia gris periacueductal.
A escala microscpica se observa que estas lesiones estn
formadas por agregados de macrfagos con material PAS
altamente positivo, resistente a diastasa y rodeados por
grandes astrocitos reactivos. Los cambios suelen ser foca-
les, por lo que pueden alternarse reas sanas con reas ad-
yacentes afectadas. En una fase ms avanzada de la enfer-
medad estas lesiones tambin afectan a la sustancia blanca
y pueden provocar muerte neuronal, con desmielinizacin y
formacin de vacuolas18,40.
Tambin, aunque con menor frecuencia, existen reas de
isquemia en posible relacin con infartos cardioemblicos,
aunque en estos casos suelen aparecer alteraciones en las
vlvulas cardacas41.
Por todo lo anterior, parece que la afectacin del SNC est
ms relacionada con una invasin directa del bacilo que
con una alteracin metablica42.
Estas lesiones no aparecen nicamente en el SNC, sino que
tambin se han observado en otras localizaciones, como el
bazo, intestino delgado, ganglios linfticos o miocardio.
Clnica neurolgica (tabla 2)
No es fcil conocer las caractersticas clnicas de la afecta-
cin neurolgica de la enfermedad de Whipple, debido a la
rareza de esta entidad y a la amplia variabilidad con que
puede presentarse. Las diversas revisiones publicadas indi-
can que la frecuencia de afectacin neurolgica oscila entre
el 5 y el 40%18,43, y que slo un pequeo porcentaje est
confinado al SNC, aproximadamente en un 5%44,45. Por otro
lado, la frecuente presencia de lesiones en las necropsias
indicara que podra estar implicado de una forma subclni-
ca en un porcentaje mucho mayor de pacientes39. Suele
aparecer aos despus de la afectacin gastrointestinal.
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BERMEJO P ET AL. ENFERMEDAD DE WHIPPLE Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Se ha descrito una enorme variabilidad de sntomas clnicos,
como cefalea, epilepsia, ataxia46, hidrocefalia, manifestaciones
hipotalmicas (hiperfagia y polidipsia), encefalopata de Wer-
nicke, alteraciones visuales, nistagmo, oftalmopleja, insomnio,
sndrome cordonal posterior, ptosis, ausencia del reflejo nau-
seoso, signos piramidales, meningitis crnicas y recurrentes47,
y otros. Sin embargo, de todos ellos, la demencia, los movi-
mientos oculares anormales, los movimientos involuntarios, la
cefalea, los cambios en la personalidad y la alteracin de la
funcin hipotalmica son los ms frecuentes.
Los cambios mentales son, sin duda, la anomala neurolgi-
ca ms frecuente y se ha llegado a describir incluso en ms
de la mitad de los pacientes con enfermedad de Whipple.
Suelen coexistir con otras alteraciones neurolgicas39,43,48.
Estas alteraciones incluyen depresin, deterioro cognitivo,
confusin, prdida de memoria y cambios de comporta-
miento y personalidad, que pueden llegar a confundirse con
una seudodemencia o un estadio inicial de la enfermedad
de Alzheimer. Aunque la demencia suele ser un factor de
mal pronstico, se han descrito casos reversibles con trata-
miento antibitico49.
El segundo sntoma en orden de frecuencia es la alteracin
de los movimientos oculares, siendo lo ms frecuente la pa-
rlisis supranuclear de la mirada, que afecta a los movi-
mientos verticales mucho ms que a los horizontales, lo
cual puede requerir un diagnstico diferencial con la enfer-
medad de Parkinson50. Otras anomalas, como la oftalmo-
pleja internuclear y la parlisis de pares craneales oculomo-
tores, son menos frecuentes pero pueden ocurrir.
Lo siguiente en frecuencia son los trastornos en el movi-
miento, que pueden incluir los movimientos oculares. Las
miorritmias oculomasticatorias y las oculofaciosquelticas
son frecuentes, y ha llegado a plantearse que seran patog-
nomnicas de la enfermedad de Whipple43. Las primeras,
caracterizadas por ondulaciones pendulares de la vergencia
ocular, sincrnicas, y contracciones rtmicas involuntarias
de los msculos de la masticacin, con una frecuencia de
0,8 a 1,2 Hz, pueden en algunos casos desencadenar un
bruxismo que d lugar a alteraciones dentales51,52. Las mio-
rritmias oculofaciosquelticas53,54 son un exponente del mis-
mo fenmeno distribuido en un rea ms extensa y se ca-
racterizan por movimientos sincrnicos que incluyen la cara
y las extremidades. Estas 2 formas se han descrito hasta en
un 20% de los casos de enfermedad de Whipple con afec-
tacin neurolgica y suelen estar asociadas a parlisis su-
pranuclear de la mirada vertical. Tambin se han asociado
mioclonas que afectan fundamentalmente a extremidades
aisladas o a la cara55.
Es muy frecuente la afectacin hipotalmica, hasta en un
20-30% de los pacientes con afectacin neurolgica. La hi-
perfagia, la polidipsia, el hipogonadismo56, la hipotermia57 y
las alteraciones del patrn de sueo son las manifestacio-
nes ms descritas en la bibliografa.
Por el contrario, la mielitis, la neuropata perifrica y las alte-
raciones de los pares craneales, como la prdida de audi-
cin o la visin borrosa, son manifestaciones muy poco fre-
cuentes, lo cual supone un reto diagnstico58,59. Tambin se
han descrito formas seudotumorales corticosubcorticales
con importante destruccin sea60-62.
Una forma poco frecuente de presentacin es la de ictus re-
currentes. La causa no est clara, aunque se han propuesto
diversas teoras, como la fibrosis arterial o arteriolar, fenme-
nos trombticos, vasculitis por diseminacin hematgena63,64
o endocarditis por T. whippelii65.
Las alteraciones oculares, como queratitis, uvetis, retinitis,
neuritis ptica o papiledema, suelen asociarse al resto de
las manifestaciones sistmicas66,67.
El curso de la enfermedad suele ser lentamente progresivo,
aunque pueden producirse reagudizaciones desencadena-
das generalmente por frmacos inmunodepresores36,37.
Diagnstico
La enfermedad de Whipple se suele diagnosticar tarde debi-
do a que es una entidad poco frecuente y a que suele co-
menzar con afectacin gastrointestinal, muscular o carda-
ca. Sin embargo, el diagnstico precoz es muy importante,
por lo que es preciso mantener un ndice de sospecha ele-
vado, fundamentalmente en pacientes con clnica neurol-
gica progresiva. La trada demencia, oftalmopleja y mioclo-
nas se da en aproximadamente un 10% de los casos de
enfermedad de Whipple con clnica neurolgica y es alta-
mente indicativa.
Los estudios de laboratorio habituales son generalmente
anormales, con carcter inespecfico. Puede haber un au-
mento de la velocidad de sedimentacin globular, anemia
hipocrmica, aumento de los reactantes de fase aguda
como la protena C reactiva, trombocitosis y alteracin de la
funcin heptica. Muchos pacientes con enfermedad de
Whipple presentan eosinofilia y anomalas en las inmunoglo-
bulinas sricas26,68,69.
La alteracin del tubo digestivo que suele asociarse produce
a su vez una malabsorcin y una enteropata pierde prote-
nas que puede dar lugar a concentraciones bajas de beta-
caroteno, dficit de vitaminas y concentraciones bajas de al-
bmina y colesterol.
Las serologas han ofrecido resultados prometedores inicia-
les, aunque precisan ms estudios6.
El estudio bsico del lquido cefalorraqudeo (LCR) tambin
puede ser normal o inespecfico, con proteinorraquia y leve
pleocitosis a expensas de leucocitos polimorfonucleares.
Tras centrifugar el LCR, en el sedimento se pueden obtener
clulas positivas a PAS70,71.
Biopsia
Ante la sospecha, la biopsia duodenal proporciona el diag-
nstico en la mayora de los casos al demostrar la presencia
de macrfagos con inclusiones positivas a PAS en la lmina
propia72. A efectos prcticos, la presencia de Mycobacte-
rium avium intracellulare en pacientes infectados por el VIH
puede confundirse con la enfermedad de Whipple. Otras
causas de inclusiones positivas para PAS en la mucosa in-
testinal que precisan un diagnstico diferencial son las in-
fecciones causadas por Rhodococcus equi, Bacillus cereus,
Corynebacterium, histoplasma y hongos. ste puede reali-
zarse mediante una tincin de Ziehl-Neelsen para los casos
en que la infeccin sea debida a organismos cido-alcohol
resistentes. La melanosis coli, la histiocitosis y la enferme-
dad de Crohn en algunos casos tambin podran plantear
un diagnstico diferencial72-74.
Por otro lado, la morfologa caracterstica del bacilo se pue-
de estudiar con microscopia electrnica75,76. No obstante, es
una tcnica que no est presente en todos los hospitales y
requiere complejos mtodos para la preparacin de mues-
tras, de tal forma que slo se utiliza para los casos con re-
sultados dudosos de la histologa y de la PCR.
A pesar de la alta utilidad de la biopsia, no todos los casos
tienen infiltracin del intestino delgado. La aplicacin de
esta tcnica a tejido obtenido de otras localizaciones clnica-
mente afectadas puede ayudar, aunque la biopsia cerebral
no ha resultado muy til debido a la naturaleza parcheada
de la infiltracin. A pesar de ello, en casos seleccionados se
ha llegado al diagnstico mediante este mtodo77. De la
Med Clin (Barc). 2006;127(10):379-85 381
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BERMEJO P ET AL. ENFERMEDAD DE WHIPPLE Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
misma forma, deberan realizarse biopsias de otras localiza-
ciones con sospecha de afectacin: tejido valvular cardaco,
tejido sinovial, adenopatas, etc.
Las lesiones intestinales suelen encontrarse en el duodeno
o en el leon y pueden presentar una distribucin parchea-
da, por lo que deberan tomarse biopsias de varias localiza-
ciones.
La endoscopia tambin tiene un papel importante en el se-
guimiento. La mucosa duodenal se recupera en las prime-
ras semanas de tratamiento antibitico, pasando en princi-
pio de una afectacin difusa a parcheada, mientras que el
material positivo a PAS de los macrfagos puede persistir
durante aos. El incremento de este material tras una dis-
minucin previa puede suponer el primer indicador de una
recidiva. Se ha propuesto una clasificacin de las clulas
positivas a PAS que puede indicar el pronstico de la enfer-
medad de Whipple, lo cual podra ayudar a los clnicos en la
toma de decisiones en algunos pacientes78.
La inmunohistoqumica tambin puede resultar de ayuda
diagnstica, con una sensibilidad y especificidad mejores
que los mtodos anteriores. De hecho, existen pocas reac-
ciones cruzadas inespecficas (con Shigella y Streptococcus
agalactiae) y podra ser muy til. Hoy da, mediante anti-
cuerpos policlonales, se ha podido detectar T. whippelii en
monocitos de sangre perifrica79-80.
El cultivo de la bacteria es extraordinariamente difcil y slo
se consigui en 1999 a partir de fibroblastos humanos. Ac-
tualmente esta tcnica no se utiliza en la prctica clnica,
quedando reservada a la investigacin. En la actualidad, el
germen en cuestin se ha cultivado a partir de varios tipos
celulares, como los fibroblastos humanos, monocitos de
sangre perifrica o lquido vtreo6,81,82.
La utilizacin de la cpsula endoscpica comienza a ofrecer
nuevos datos sobre la fisiopatologa de la enfermedad de
Whipple, aunque en el momento actual an no se emplea
de forma sistemtica83.
La biopsia cerebral estereotxica es un procedimiento mni-
mamente invasivo que, dirigida por neuroimagen, mejora el
rendimiento y adems permite la prctica de la PCR en teji-
do cerebral sobre el material extrado77. Si el resto de las ex-
ploraciones complementarias son negativas y existen lesio-
nes en la resonancia magntica (RM) cerebral y una fuerte
sospecha clnica, parecera indicada su realizacin84.
Reaccin en cadena de la polimerasa
La aplicacin de la PCR sobre la transcriptasa inversa del
ARN ribosmico 16S de T. whippelii ha transformado la difi-
cultad del diagnstico5, si bien una PCR negativa no lo ex-
cluye. Se han obtenido resultados positivos en varios tejidos:
corazn, vtreo, clulas de la sangre perifrica, pulmn y
LCR (incluso en pacientes sin sntomas neurolgicos). La
PCR es ms sensible y especfica que otras tcnicas, ha-
biendo resultado positiva en enfermos con biopsia normal de
duodeno. Por esto, y dada su accesibilidad, en el momento
actual se considera el mtodo diagnstico de eleccin85-88.
Sin embargo, se han encontrado resultados positivos en su-
jetos sanos, lo cual indicara que T. whippelii u otros orga-
nismos relacionados podran estar presentes en ellos y, por
alguna razn, no se desarrolla la enfermedad89.
Se estn desarrollando nuevos tipos de PCR para evitar la
reaccin cruzada entre el material gentico de especies es-
trechamente relacionadas90. Tambin se estn probando
otros mtodos menos invasivos como la aplicacin en
muestras de saliva, sangre perifrica o heces91-93.
Otra de las utilidades de la PCR es la monitorizacin de la
respuesta al tratamiento: un resultado negativo puede pre-
382 Med Clin (Barc). 2006;127(10):379-85
decir una baja probabilidad de recada, mientras que un re-
sultado positivo puede estar asociado con un peor pronsti-
co clnico. De hecho, algunos autores consideran necesaria
la realizacin de una PCR en el LCR transcurrido un tiempo
tras completar el tratamiento, puesto que parece que T.
whippelii podra acantonarse en ste y producir recidivas94.
Adems, la presencia de leucocitosis y la sntesis intratecal
de inmunoglobulina A podran apuntar a la persistencia de
infeccin, por lo que podran ser de utilidad en la decisin
de retirada del tratamiento95.
No es infrecuente la existencia de resultados contradictorios
entre los mtodos clsicos y modernos de diagnstico, lo
que puede llegar a dificultar ste96.
Pruebas de imagen
La tomografa computarizada y la RM, aunque inespecficas,
ofrecen una gran informacin. En la tomografa computariza-
da craneal se pueden observar atrofia cerebral y lesiones fo-
cales hipodensas, nicas o mltiples, generalmente en la
sustancia blanca, corteza e hipotlamo, que se realzan con
la administracin de contraste97. Mediante la RM se recono-
cen reas de intensidad atenuada en T1 y aumentada en T2,
que se localizan en aquellos territorios donde se encuentran
las lesiones patolgicas. Asimismo pueden aparecer masas
realzadas con la administracin de gadolinio, preferentemen-
te en el tlamo, hipotlamo, hipocampo, circunvolucin del
cngulo, ncleos de la base y cerebelo. Suele haber eviden-
cia de ependimitis. Se han descrito casos que cursan con hi-
drocefalia o lesiones medulares identificadas con RM, aun-
que son poco frecuentes. Otras veces, sin embargo, no se
identifica ninguna alteracin en las tcnicas de imagen98-101.
La RM de difusin/perfusin y la espectroscopia podran uti-
lizarse para valorar cambios producidos en el SNC, aunque
de momento la experiencia de que se dispone es escasa102.
Los estudios de tomografa de emisin de positrones pue-
den ser tiles para el diagnstico diferencial de tumores103 y
han demostrado un hipermetabolismo en reas corticales,
subcorticales y del tronco cerebral en pacientes con la en-
fermedad104.
Pruebas electrofisiolgicas
La electroencefalografa es inespecfica y suele mostrar en-
lentecimiento difuso de la actividad cerebral105. La polisom-
nografa, por su parte, puede mostrar una desestructuracin
del ciclo vigilia-sueo en algunos casos de enfermedad de
Whipple104. La electronistagmografa permite precisar el nis-
tagmo al mismo tiempo que pone de manifiesto los movi-
mientos sacdicos de los ojos.
Diagnstico diferencial
Dadas las caractersticas clnicas y radiolgicas de la afecta-
cin neurolgica de la enfermedad de Whipple, se puede
suponer la gran cantidad de diagnsticos diferenciales posi-
bles.
Dependiendo de la clnica acompaante ser preciso des-
cartar unos procesos u otros. Por ejemplo, en la afectacin
generalizada sera necesario descartar enfermedades des-
mielinizantes, encefalopatas, sarcoidosis, encefalitis, vascu-
litis, etc. Es muy importante diferenciar la etapa inicial de la
enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencia con
movimientos anormales como puede ser la enfermedad de
Creutzfeldt-Jackob. No debe confundirse con otras altera-
ciones de la motilidad ocular como la enfermedad de Par-
kinson, de Machado-Joseph o las miopatas mitocondriales.
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BERMEJO P ET AL. ENFERMEDAD DE WHIPPLE Y SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
En resumen, no hay que olvidar que la enfermedad de
Whipple es un proceso tratable y que no debe confundirse
con aquellos otros procesos con afectacin neurolgica que
son irreversibles.
Tratamiento
Sin tratamiento, la enfermedad de Whipple puede ser fatal.
Sin embargo, la antibioterapia puede conducir a una rpida
mejora clnica, por lo que tiene un especial inters en el diag-
nstico diferencial del deterioro progresivo neurolgico49,106.
Antes de comenzar el tratamiento y al terminarlo se debera
realizar siempre una PCR del LCR para descartar la afecta-
cin del sistema nervioso107 y para documentar la desapari-
cin del bacilo, respectivamente.
La fiebre y la diarrea suelen resolverse a los pocos das de
iniciado el tratamiento, mientras que otros sntomas como la
artropata tardan ms. La mejora clnica generalmente se
acompaa de la normalizacin de los hallazgos de laborato-
rio y de la reconstitucin gradual de la mucosa del intestino
delgado. La alteracin de la inmunidad celular puede per-
sistir indefinidamente.
Hasta la dcada de los ochenta y de forma intuitiva, sin cono-
cer an definitivamente la naturaleza infecciosa de la enfer-
medad de Whipple, se hicieron mltiples intentos de ensayar
un tratamiento antimicrobiano. As, muchos pacientes fueron
tratados durante 2 semanas con penicilina y estreptomicina
intravenosa, seguido de tetraciclinas por va oral108. Posterior-
mente, dado el alto nmero de recidivas descrito con las tetra-
ciclinas, se comenz a utilizar el cotrimoxazol, que ha demos-
trado ser ms efectivo que las primeras para el tratamiento de
la enfermedad cerebral, en parte debido a un mayor transpor-
te a travs de la barrera hematoenceflica109,110.
En el caso de intolerancia a la sulfonamida, el tratamiento
de segunda lnea incluye minociclina, tetraciclina o penicili-
na oral. Otros antibiticos como el cloranfenicol, el merope-
nem, las cefalosporinas y las fluoroquinolonas tambin se
han recomendado, aunque en el caso de estas ltimas han
dejado de ser una opcin vlida, ya que en estudios recien-
tes se ha sealado que T. whippelii presenta una resistencia
natural a este tipo de antibioterapia111.
En todos los casos, pero ms si existe una importante afec-
tacin clnica o implicacin del SNC, se ha propuesto el uso
de antibioterapia por va intravenosa, que puede consistir en
ceftriaxona, u otro que atraviese la barrera hematoencefli-
ca, durante 15 das112. De esta forma, los regmenes tera-
puticos ms utilizados en la actualidad son: a) cefalospori-
na de tercera generacin por va intravenosa durante 15
das, seguido de cotrimoxazol durante al menos un ao por
va oral, y b) penicilina y estreptomicina por va intravenosa
durante 15 das, seguido de tratamiento con cotrimoxazol o
cefalosporinas de tercera generacin durante un ao por va
oral. Junto al cotrimoxazol sera recomendable administrar
suplementos de cido flico debido a la malabsorcin de
ste que produce el sulfametoxazol.
En caso de recidiva con cotrimoxazol o de intolerancia a
ste, se puede sustituir por una cefalosporina de tercera ge-
neracin como la ceftriaxona o la cefixima.
Tras la confirmacin de T. whippelii como agente causal, se
han realizado mltiples intentos para establecer la mejor
combinacin de antibiticos, pero la baja prevalencia de la
enfermedad ha impedido la realizacin de ensayos clnicos
aleatorizados para valorar su eficacia real. Por tanto, aunque
estamos en la poca de la medicina basada en la evidencia,
nos movemos en un terreno exclusivamente emprico, por lo
que no se pueden desarrollar regmenes teraputicos debi-
damente contrastados.
Algunas normas deben destacarse, como comenzar el trata-
miento lo antes posible para evitar la aparicin de lesiones
estructurales; conceder prioridad a los antibiticos que atra-
viesen la barrera hematoenceflica; acudir a la combinacin
de antibiticos (ya que parece que existe mayor tendencia a
las recidivas con monoterapia); mantener el tratamiento du-
rante largo tiempo, y monitorizar su eficacia mediante tcni-
cas de imagen y de PCR18,36.
En la enfermedad de Whipple sistmica, si los pacientes
presentan una buena respuesta, el seguimiento puede efec-
tuarse simplemente con biopsias de duodeno cada 9 o 12
meses tras el diagnstico. El tratamiento antibitico puede
interrumpirse si no se aprecia material positivo a PAS. Algu-
nos autores son ms cautelosos y afirman que hasta un ter-
cio de los pacientes con histologa negativa pueden recidi-
var y que los cambios clnicos no tienen por qu
acompaarse de cambios histolgicos88,113. Por ello abogan
por el uso de la PCR en lugar de la biopsia intestinal para
decidir la retirada de la antibioterapia. En los casos poco
frecuentes en que el material bacteriano persiste, se debe
continuar con un seguimiento ms estricto del tratamiento o
incluso plantear nuevas estrategias teraputicas.
Las manifestaciones cerebrales son las que recidivan con
mayor frecuencia y tienen un mal pronstico, e incluso hay
autores que sostienen que los sntomas neurolgicos rara-
mente remiten. El seguimiento de estos pacientes incluye el
anlisis del LCR cada 6 meses hasta que el material bacte-
riano sea indetectable, y slo interrumpir el tratamiento
cuando la PCR en LCR y duodeno son negativas38,114,115. El
seguimiento de los pacientes debe hacerse durante un m-
nimo de 10 aos, ya que las recidivas pueden aparecer in-
cluso mucho tiempo despus de concluir el tratamiento,
aun incluso cuando ste se ha considerado eficaz. De he-
cho, hasta en un 35% de los pacientes con enfermedad de
Whipple se producen recidivas, la mayora de las cuales
afectan al SNC, especialmente en pacientes tratados con un
solo antibitico que no atraviesa la barrera hematoencefli-
ca como la tetraciclina o la penicilina116.
La frecuencia de recidivas parece ser menor con el cotrimo-
xazol que con las tetraciclinas. En el caso de las resistencias
al tratamiento y de la afectacin primaria o recurrente del
SNC, las estrategias teraputicas no estn an bien defini-
das. Los nuevos avances en la inmunoterapia podran de-
sembocar en un cambio en la teraputica. De hecho, se
est estudiando el uso del interfern gamma asociado a la
antibioterapia clsica, ya que ha conseguido erradicar la
bacteria del SNC y del tubo digestivo en pacientes refracta-
rios al tratamiento19,117.
Por ltimo, no hay que olvidar el tratamiento sintomtico de
la enfermedad. Se han utilizado mltiples frmacos para el
tratamiento sintomtico de las mioclonas y las miorritmias,
como el cido valproico, clonazepam o pirazepam, con re-
sultados variables18. Tambin se han empleado vlvulas de
derivacin en los casos de hidrocefalia, as como antidepre-
sivos o analgsicos en caso de cefalea, que constituyen
tambin una parte integral del tratamiento de esta enferme-
dad y se utilizarn dependiendo de los sntomas concretos
de cada paciente.
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