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Chapitre 1

Stratgies des firmes


pharmaceutiques :
la bioprospection
en question
Christian MORETTI

Catherine AUBERTIN

La Convention sur la diversit biologique met laccent sur la


valorisation conomique des ressources gntiques comme mode
de financement et de promotion de la conservation de la biodi-
versit. Elle adhre au postulat largement mis en avant au dbut
des annes 1990 selon lequel les ressources gntiques renfermes
par les cosystmes tropicaux, rputs les plus diversifis, consti-
tuent un gisement de matires premires et une source majeure
dinnovation et donc un objet de convoitise pour les industries.
Cette hypothse centrale saccompagne de propositions annexes.
Tout dabord, les communauts locales seraient dtentrices de
savoirs traditionnels relatifs aux ressources gntiques suscep-
tibles dorienter les processus dinnovation. Ensuite, lindustrie
pharmaceutique serait un acteur essentiel du march potentiel
des ressources gntiques. Du fait quelle permet desprer les
plus gros bnfices, que ses innovations sont systmatiquement
protges par des brevets, quelle a recours la bioprospection,
lindustrie pharmaceutique offrirait les meilleures opportunits
de valorisation conomique de la biodiversit. Enfin, il serait
possible de promouvoir des changes de ressources gntiques,
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de dfinir les modalits dutilisation de ces ressources, dont la


diffusion des savoirs traditionnels, sur un mode contractuel entre
industriels, tats et communauts qui serait avantageux pour les
uns et les autres et favoriserait la conservation.
Lidal type du contrat de bioprospection sest ainsi peu peu
dessin et sert encore de rfrence aux dbats sur cette question.
Les hypothses implicites sur lesquelles il repose refltent-elles
les vritables enjeux conomiques lis aux substances naturelles
et la ralit des pratiques de recherche et de dveloppement dans
le domaine des biotechnologies ? L industrie pharmaceutique
offre-t-elle effectivement des dbouchs prometteurs et lucratifs
pour des substances naturelles ? Quelle importance revtent les
savoirs locaux dans la recherche de nouveaux produits ?
Comment la bioprospection est-elle organise ?
Pour rpondre ces questions, nous nous interrogeons sur la nature
de la demande en ressources gntiques manant de lindustrie
pharmaceutique. Nous partirons des dbats autour de la dfinition
des ressources gntiques la lumire des enjeux conomiques et
des derniers dveloppements de la recherche. Nous prsenterons
ensuite un tat des lieux de lutilisation des ressources gntiques
par lindustrie pharmaceutique, puis les tendances en matire de
recherche et dveloppement (R&D), alors que lintroduction de
nouvelles techniques et de multiples fusions et acquisitions au
sein du secteur entranent des changements notables. Nous nous
interrogerons enfin sur lavenir des pratiques dapprovisionnement
en ressources, qui semblent aujourdhui privilgier lexternalisation
des activits de bioprospection et de leurs cots notamment en
direction de la recherche publique.

Les substances naturelles


dans lindustrie
pharmaceutique
Selon SOEJARTO et FARNSWORTH, dans leur publication de 1989
frquemment cite, sur les 250 000 vgtaux suprieurs recenss,
seules 150 espces taient inscrites en 1987 au registre du
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commerce mondial et faisaient lobjet dun commerce grande


chelle. Une centaine dentre elles reprsentent un flux commercial
significatif et fournissent 119 composs naturels commercialiss.
Une dizaine seulement sont cultives et concentrent lessentiel de
la valeur marchande des plantes mdicinales et aromatiques. Il
faut leur ajouter les 3 000 huiles essentielles dont 300 environ
ont une valeur commerciale relle. Leur production demeure donc
relativement modeste en volume et biomasse utilise, compare
aux autres ressources biologiques, alimentaires par exemple.

Il est difficile dvaluer les besoins des industries de la sant


(mdicaments, complments alimentaires, cosmtiques) en
matires premires vgtales ou animales (CHMIEL et al., 2001),
en labsence de sources dinformation officielles et visibles . Il
en est de mme pour les changes de matriel gntique
(BOISVERT, 2002).

Cette absence de lisibilit et dinformations fiables tient probable-


ment au mode dorganisation du march et des acteurs impliqus.
En Europe, de nombreux ngociants se sont spcialiss dans
limportation et la promotion de plantes aromatiques et mdici-
nales (LANGE, 1998 ; CHMIEL et al., 2001). Les transactions entre
fournisseurs locaux (exploitants agricoles, coopratives, commu-
nauts...) et acheteurs sont discrtes, ces derniers tant souvent
des courtiers brokers achetant pour le compte dautres
socits clientes.

Dans les pays industrialiss, le march des produits de sant est


un des principaux lments du systme de sant, fortement enca-
dr par les rglementations sanitaires nationales. Il est rgi en
France par le Code de sant publique. Cette rglementation
scinde le march en deux segments : le secteur du mdicament
proprement dit, et le secteur des nouveaux aliments. Le premier
dpend des ordonnances mdicales et de la distribution en phar-
macie. Largement domin par les bigpharmas, il est toujours la
recherche de nouvelles molcules, de nouveaux blockbusters1 qui
assureront sa croissance (encadr 1).

1On compterait une quarantaine de blockbusters, cest--dire de mdicaments


dont le chiffre daffaires est suprieur un milliard deuros par an.
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Encadr 1.
Les bigpharmas par budget de R&D en 2002

Laboratoires Budget de R&D


en millions $ en % du CA
Pfizer (tats-Unis) 5 176 16,0 %
GlaxoSmithKline (Royaume-Uni) 4 616 13,7 %
Sanofi-Aventis (France) 4 828 16,5 %
Johnson & Johnson (tats-Unis) 4 146 11,4 %
Novartis (Suisse) 3 097 13,4 %
AstraZeneca (Royaume-Uni) 3 069 17,2 %
Roche (Suisse) 3 038 14,3 %
Merck & Co (tats-Unis) 2 677 5,2 %
Bristol-Myers-Squibb (tats-Unis) 2 387 13,2 %
Eli Lilly (tats-Unis) 2 233 20,2 %
Wyeth (tats-Unis) 2 080 14,3 %
Abbot (tats-Unis) 1 669 9,4 %
Schering-Plough (tats-Unis) 1 425 14,0 %
Takeda (Japon) 1 037 18,9 %

Source : www.leem-recherche.org

En dehors des spcialits propres la phytothrapie o lon


trouve de nombreuses PME, le march du mdicament est entre
les mains de ces bigpharmas. Le dveloppement dun nouveau
mdicament et sa mise sur le march peuvent durer de dix
quinze ans et coter jusqu un milliard de dollars. Ce cot ne
peut tre recouvr que durant la priode de protection confre
par les brevets. La recherche et la production des mdicaments se
trouvent donc concentres dans quelques grands groupes phar-
maceutiques.
Ce secteur nomme ses produits mdicaments thiques , sans
doute pour mettre en avant les garanties qui entourent leur pro-
cessus de fabrication et leur distribution, et pour assurer une
bonne communication. Il soppose ainsi au secteur des produits
de sant au sens large, qui commercialise les complments ali-
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mentaires, les novel foods, les aliments fonctionnels, les produits


dittiques et cosmtiques. Ces produits ne ncessitent pas les
longues procdures dautorisation de mise sur le march aux-
quelles sont soumis les mdicaments sous monopole des phar-
maciens. Vendus en libre-service, ils sont couramment dsigns
comme OTC (over the counter). Ces deux secteurs nont pas
les mmes besoins en ressources biologiques, mais surtout ils ne
consacrent pas les mmes efforts la R&D.

Les mdicaments base de plantes


ou phytomdicaments

Le syndicat franais des entreprises du mdicament estime le


march mondial du mdicament 550 milliards de dollars pour
lanne 2004 (LEEM, 2005). En 1997, la moiti des 20 mdica-
ments les plus prescrits aux tats-Unis renfermaient des prin-
cipes actifs obtenus directement ou indirectement partir dor-
ganismes vivants (OMS, 2002).
Les mdicaments base de plantes vont des formes simples,
tisanes, glules contenant des poudres de plantes, proposes en
phytothrapie, aux formes plus labores dans lesquelles un
extrait vgtal purifi ou une molcule pure isole dune plante
entrent comme actif du mdicament, dsign alors comme
phytomdicament.
De nombreux principes actifs sont toujours extraits des plantes,
voire des microorganismes, car mme si leur synthse est pos-
sible, celle-ci demeure un exploit scientifique en laboratoire et
nest pas forcment rentable conomiquement. La ressource bio-
logique demeure souvent ncessaire comme matire premire
entrant dans la production du mdicament. Mais de plus en plus,
la molcule naturelle isole sert de prototype au mdicament
commercialis qui est ensuite produit par synthse chimique. La
ressource naturelle disparat alors du mode de fabrication du
mdicament. Un bon exemple en est laspirine, obtenue par syn-
thse chimique drive dun produit naturel, dont on a ft les
100 ans dexistence en 1997.
Entre 1981 et 2006, la majorit des mdicaments dorigine natu-
relle, comme les cyclosporines et les statines, ont t obtenus par
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synthse (38,3 % des nouvelles molcules, voir encadr 3). Lun


des critres de slection dune substance est en effet son obtention
de faon industriellement rentable.

Encadr 2.
Du taxol au taxotre

Le taxol est lune des molcules naturelles anticancreuses issues des


premiers programmes de bioprospection lancs par le National Cancer
Institute (NCI) dans les annes 1960. Quelques annes plus tard, le taxol
refait parler de lui lorsque est mis en vidence son mode daction original.
Le taxol se fixe en effet sur la tubuline, une protine essentielle la
division cellulaire. Cette tude relance de manire spectaculaire lintrt
du NCI pour le taxol. Le taxol sest rvl actif dans le traitement du
cancer de lovaire et du sein, ainsi que dans le cancer du poumon non
petites cellules . Victime de ce succs, lif du Pacifique, dont le taxol
est extrait, a t menac par des rcoltes intensives de son corce. Pour
obtenir 2 grammes de ce mdicament miracle, il fallait couper 6 arbres
centenaires ! Lif du Pacifique allait-il disparatre au profit du mdicament
anticancreux ? Ce fut une leve de boucliers du ct des cologistes
amricains, qui trouvrent sur leur chemin les mouvements fministes
soucieux que les recherches sur le traitement de cette maladie ne soient
pas abandonnes.
La solution viendra des quipes de chimistes, qui se livrent alors une
concurrence farouche pour parvenir au taxol par synthse, une molcule
extrmement complexe, qui fire de ses 112 atomes, ne se laissera pas
si facilement approcher (POTIER, 2001).
lInstitut de chimie des substances naturelles du CNRS de Gif-sur-Yvette,
les chercheurs de lquipe de P. Potier dveloppent le test tubuline
afin de dceler lactivit dune molcule sur la tubuline. Ce test leur permet
de dceler dans les feuilles de lif europen, Taxus baccata, une molcule
prcurseur du taxol et den envisager lhmisynthse. Une des molcules
obtenues, le Taxotre, se montre alors deux fois plus active que le taxol.
De plus, pour ne plus dpendre de prlvements non renouvelables
dcorces, lquipe optimise lhmisynthse du taxol avec lquipe de
chimistes dA. Green au CNRS de Grenoble partir du prcurseur prsent
dans les feuilles. Cette dernire quipe arrive synthtiser la chane en
C-13 avec la bonne strochimie. Avec une tonne daiguilles dif, nous
parvnmes obtenir 100 grammes du compos intermdiaire partir
duquel on fabriquait le taxotre. (POTIER, 2001).
Dvelopp par la socit Aventis Pharma, en application directe des travaux
mens dans les laboratoires de chimie du CNRS, le taxotre (doctaxel)
est entr dans le groupe des premiers mdicaments mondiaux en termes
de chiffre daffaires, et semble avoir dfinitivement supplant le taxol.
STRATGIES DES FIRMES PHARMACEUTIQUES : LA BIOPROSPECTION EN QUESTION
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Encadr 3.
Sources des nouvelles substances dveloppes par les entreprises
du mdicament entre 1981 et 2006

Source Pourcentage Nombre


Drivs biologiques
macro-molcules
(protines, peptides, acides nucliques) 12,0 % 124
Substances naturelles
extraits, molcules 4,3 % 43
Molcules obtenues par modification chimique
dune ou plusieurs molcules naturelles
(hmisynthse) 23,0 % 232
Molcules de synthse, dont tout ou partie
est inspire de la nature, mimant
une molcule naturelle (natural product mimic) 15,3 % 154
Molcules synthtiques, sans origine naturelle 41,4 % 418
Vaccins 4,0 % 39
Total 100,0 % 1 010

Source : NEWMAN et CRAG, 2007

Les substances naturelles peuvent aussi servir de prcurseur


une hmisynthse industrielle2 qui constitue un compromis
entre les deux voies prcdentes. Cest le cas de certaines huiles
essentielles, contenant des molcules simples servant de base
des synthses de produits de grande consommation, ou, par
exemple, du taxotre driv de lif (encadr 2). Lobtention de ces
prcurseurs naturels est alors comparable celle des autres
matires premires pour lindustrie, avec gnralement la mise en
culture une large chelle.
Les quinze produits dorigine naturelle mis sur le march entre
2000 et 2003, en Europe, au Japon et aux USA, sont tous obtenus
par synthse ( lexception de la daptomycine, antibiotique extrait
dun champignon Streptomyces). Quatre sont obtenus par hmi-
synthse (BUTLER, 2004), ce qui confirme lintrt de cette
mthode dobtention et de la recherche de prcurseurs.

2 Transformation chimique dune molcule, prcurseur naturel du compos actif,


permettant lobtention dune molcule plus simple et/ou plus active et/ou plus
abondante que le modle de dpart.
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Parmi les nouvelles molcules mises sur le march ou en dvelop-


pement, les molcules de synthse non drives dune substance
naturelle reprsentent 41,4 % du total. Nanmoins, les molcules
ayant une origine naturelle sont toujours majoritaires (encadr 3).
Les plantes dusage traditionnel, relevant des pharmacopes tra-
ditionnelles, reprsentent une autre forme de phytomdicaments
qui chappe aux grandes entreprises et en grande partie aux
pharmaciens. Les plantes mdicinales contribuent rpondre aux
besoins de sant des populations locales des pays en dveloppement.
La majorit de la population dAmazonie se soigne, par choix ou par
ncessit, avec des plantes dont 80 % sont forestires, et doivent
tre recherches de plus en plus loin (SHANLEY et ROSA, 2004).
Plus de 1 000 espces sont utilises comme plantes mdicinales
en Chine et nentrent pas dans les statistiques officielles.
Dans les pays dvelopps, on observe un recours croissant lauto-
mdication par les plantes, plus ou moins mdicalement encadre.
Ainsi, une tude rcente montre quaux tats-Unis, 78 % des
personnes atteintes du Sida font appel au moins une fois aux
mdecines alternatives , dont la phytothrapie (ASTIN, 1998 ;
OMS, 2002).
Si la diversit biologique se concentre dans le monde tropical et
particulirement dans les forts, cette supriorit ne se traduit pas
dans les mdicaments commercialiss. La majorit des ressources
utilises sont dorigine europenne.

Complments alimentaires,
novel foods, produits cosmtiques
et autres produits grand public

La distribution de ce type de produits chappe au monopole des


pharmaciens. Les nouveaux aliments, ou novel foods, ont connu
un dveloppement spectaculaire ces dernires annes et profitent
dun changement des habitudes de consommation en Europe,
aux tats-Unis et au Japon. la faveur dune rglementation
encore peu contraignante, ces nouvelles gammes de produits
alimentaires ou dittiques, dans la composition desquels entrent
des vgtaux tropicaux, saccommodent bien des nouveaux modes
de commercialisation qui se jouent des frontires : ventes par
correspondance ou sur des sites Internet. Leur promotion sappuie
STRATGIES DES FIRMES PHARMACEUTIQUES : LA BIOPROSPECTION EN QUESTION
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sur des allgations nutritionnelles ou de sant souvent empruntes


aux usages traditionnels. Citons par exemple le muirapuama (nom
brsilien sous lequel est import en Europe un aphrodisiaque bien
connu en Guyane, Ptychopetalum olacoides), lassay (Euterpe spp.),
ou encore le guarana (Paullinia cupana), plantes amazoniennes
qui entrent dans la composition de complments alimentaires
fortifiants ou toniques (FLEURY et al., 2003).
Les exportations de plantes mdicinales vers les tats-Unis ont
nettement augment aprs le Dietary Supplement Health and
Education Act, adopt par le Congrs en 1994, qui a permis la
commercialisation en masse de produits base de plantes comme
complments alimentaires. Cest la raison principale du succs
du kava (Piper methysticum) aux tats-Unis, alors que les impacts
sur la sant de cette plante taient trs controverss, au point
dentraner son interdiction la vente en Europe par les autorits
de sant (GUEZENEC et al., 2006). Ce secteur domin par les
industries agroalimentaires est aussi accessible aux petites et
moyennes entreprises cherchant commercialiser de nouveaux
produits exotiques ou ethniques .
Le march de la dermo-cosmtique est galement en pleine
croissance, et les produits vgtaux sont trs recherchs avec
labandon des produits dorigine animale. Par son excdent
commercial, la parfumerie-cosmtique est le quatrime secteur
exportateur en France (hors armement), derrire les boissons, la
construction automobile et la construction aronautique et spatiale.
La demande en matires premires vgtales et en nouveaux actifs
est forte, mais porte galement sur de faibles quantits. La vie des
produits est brve : 4 10 ans en moyenne. Comme pour les aliments
fonctionnels, ce secteur est propice au dveloppement de PME
qui se consacrent la fourniture de matire premire vgtale pour
les industriels de la cosmtique, ou la production dcoproduits
cosmtiques forte connotation de terroir (FlEURY et al., 2003).
Les nombreux produits artisanaux ou les produits de cueillette
les produits forestiers non ligneux sont tous des candidats
potentiels pour le march des produits naturels de sant. La valeur
ajoute revenant aux petits producteurs sera alors davantage lie aux
processus de labellisation et de protection qui accompagneront ces
produits qu la matire premire dont les volumes de production
demeurent gnralement modestes (voir chapitre 6).
LES MARCHS DE LA BIODIVERSIT
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Une crise de linnovation ?

Le march mondial du mdicament est toujours en croissance et


de nombreux mdicaments ont t mis sur le march, augmentant
de faon significative lesprance de vie dune partie de la popu-
lation mondiale. Lindustrie pharmaceutique affronte cependajt
actuellement une crise profonde. Tout dabord, le secteur de la
sant subit de fortes pressions des gouvernements afin de rduire
le poids des mdicaments dans les dpenses des tats. Par ailleurs,
les pays en dveloppement, pour faire face aux pidmies qui les
touchent, demandent des mdicaments des prix compatibles
avec leur situation conomique. Il faut aussi noter la monte
des gnriques dans tous les pays et les rcents retraits de
mdicaments-phares de lindustrie dont les effets secondaires taient
mal matriss, voire occults par les industriels. Les exigences des
pouvoirs publics avant lhomologation dun nouveau mdicament
sont en effet de plus en plus fortes. Soumis des normes thiques
plus contraignantes, les essais cliniques sont de plus en plus
longs et coteux. Enfin, la plupart des blockbusters vont bientt
tomber dans le domaine public, leur protection par brevet ne
durant gnralement que vingt ans.
Lindustrie pharmaceutique se voit contrainte de rduire ses cots
et de veiller augmenter le rendement de la R&D. Aussi a-t-elle
tendance concentrer celle-ci dans les domaines les plus lucratifs
(cancers, maladies cardiovasculaires, troubles lis au vieillissement),
amliorer lexistant, se contenter de crer des successeurs
afin de satisfaire plus facilement aux critres de lautorisation de
mise sur le march.
Lindustrie pharmaceutique sinscrit avant tout dans une conomie
de linnovation et non dans une conomie de la production. En
effet, comme le signale P. PIGNARRE (2003), celle-ci est un des rares
secteurs conomiques o les cots de recherche et de dveloppement
sont trs levs3 (encadr 1), alors que le cot de fabrication est
extrmement bas. Lauteur avance les chiffres suivants : un mdi-
cament vendu trente euros ne cote, en moyenne, pas plus de
deux euros fabriquer. Linvestissement porte donc avant tout sur

3 Lindustrie pharmaceutique franaise consacre 12,1 % de son chiffre daffaires


en R&D et y affecte 20 000 de ses 100 000 employs (LEEM, 2005).
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la R&D et ce sont les rsultats de cette R&D quil faut protger par
des droits de proprit intellectuelle dont les licences permettront
de rmunrer la recherche.

Si le nombre de brevets dposs tmoigne de la vitalit de la R&D


de lindustrie pharmaceutique, il alimente galement la spculation
sur les marchs financiers. Les start-up du secteur des biotechno-
logies comptabilisent en effet les portefeuilles de brevets lactif de
leur bilan. Ces brevets sont revendus des firmes plus importantes,
quand ce nest pas la start-up elle-mme qui est absorbe. La
multiplication des innovations qui peuvent tre couvertes par
des brevets est devenue une faon de valoriser la R&D. Pendant
les annes 1990, le secteur R&D a t particulirement actif en ce
qui concerne les prparations mdicinales base de plantes. En
cinq ans, de 1994 1999, le nombre de demandes de brevets dans
ce domaine dactivit a plus que doubl, passant de 500 1 200
(CHANTERAUD, 2003).

Leffervescence des dpts de brevets dans lindustrie pharmaceu-


tique contraste fortement avec le peu de dcouvertes de nouvelles
molcules. Une centaine de nouveaux mdicaments taient mis sur
le march chaque anne dans les annes 1960. En 1990, on nen
comptait quune quinzaine. Comme nous lavons dj soulign,
aujourdhui, les industries du mdicament jouent sur des variations
des blockbusters. Elles escomptent que ces successeurs , protgs
par de nouveaux brevets, permettent tout la fois de conserver
leur situation de monopole sur des marchs dj acquis et de
consolider leurs portefeuilles dactifs.

La recherche pharmaceutique est une activit haut risque. On


estime que seul un chantillon de produit sur 10 000 40 000
passant par le criblage haut dbit pourra conduire un produit
commercialisable. En moyenne, un seul sur quatre de ces produits
passera avec succs les essais cliniques et pourra tre approuv
comme nouveau mdicament, ce qui ne prjuge aucunement de
son succs commercial.

Concernant plus prcisment le domaine des substances naturelles,


quinze ans aprs la signature de la CDB, on peut sinterroger sur le
succs conomique des activits de bioprospection. Les programmes
dINBio, ceux de lICBG au Mexique, au Prou et au Panama
LES MARCHS DE LA BIODIVERSIT
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(DALTON, 2004) ou encore lexprience de Shaman Pharmaceuticals


(encadr 4), nont pas abouti la mise sur march de nouveaux
mdicaments. On peut penser que cest aussi du fait de ces checs
que Monsanto et Bristol Myers Squibb ont ferm leur division de
produits naturels.

Encadr 4.
La faillite de Shaman

Shaman Pharmaceuticals a longtemps t prsent comme un exemple


pour ses pratiques de bioprospection fonde sur la recherche ethno-
botanique. Sa banqueroute en 2001 na pourtant pas surpris les industriels.
CLAPP et CROOK (2002) relatent son histoire : un manque de chance, de
mauvais choix et un mauvais calendrier ont eu raison de lentreprise.
Shaman peut dsormais tre prsent comme un exemple des difficults
que rencontre la bioprospection.
Bien que 420 produits sur 800 aient montr une activit biologique, peu
dentre eux prsentaient de nets avantages par rapport aux produits dj
existants sur le march. Seul Provir, un traitement des diarrhes lies au Sida,
a pu passer en phase III des essais cliniques. Une modification de la rgle-
mentation de la Food and Drug Administration exigeait alors une deuxime
phase de tests qui aurait entran un surcot de 10 millions de dollars et
un retard de mise sur le march dau moins 18 mois. Sous-capitalis (les
investissements dEly Lilly et le partenariat financier avec Merck sarrtent
brutalement), dispers sur trop de produits, ne visant pas les marchs les
plus rmunrateurs, Shaman.com est de plus victime de lclatement de
la bulle Internet...

Source : CLAPP et CROOK (2002)

La biodiversit,
une source dinspiration
pour une industrie
de linnovation
Grce la synthse et lhmisynthse des substances naturelles,
laccs matriel la plante semble ne plus tre la principale
proccupation des industriels. Pourtant, ce dsintrt pour les
ressources biologiques apparat surtout comme une consquence
STRATGIES DES FIRMES PHARMACEUTIQUES : LA BIOPROSPECTION EN QUESTION
39

des nouvelles stratgies des industriels pris entre, dune part, la


ncessit dinnover en faisant appel aux nouvelles mthodes de
recherche et, dautre part, lobligation de rduire les cots
croissants de la R&D dans un secteur en crise.

volution de la R&D

Premire tape dans la recherche de nouvelles molcules, le


criblage (screening) consiste raliser un tamisage de trs nom-
breuses substances par des tests discriminants et prdictifs. La
probabilit du heureux hasard conduisant une dcouverte
majeure a t considrablement augmente ces dernires annes
grce aux progrs technologiques (robotisation des tches, minia-
turisation), remettant lhonneur le principe de serendipit 4.
De nombreuses molcules ont ainsi t dcouvertes au hasard dun
criblage systmatique de produits issus de la biodiversit, et cette
qute du Graal dans les forts tropicales fait toujours rver.

Dans les annes 1980, une nouvelle conception de la recherche se


dveloppe. Cest la pharmacologie rationnelle, dont lobjectif est
la mise au point de molcules parfaites . Une molcule-cl
sera progressivement dessine et entirement construite partir
de la comprhension de la structure tridimensionnelle de la
serrure , gnralement de nature protique, avec laquelle elle
aura le plus daffinit (encadr 5).

Pour atteindre cette molcule parfaite, des bibliothques de


milliers de produits sont constitues qui seront essayes sur
les cibles afin den prciser la forme et les affinits, conduisant
peu peu au dessin prcis de la serrure cible , puis la formule
exacte de la molcule active, la cl, aprs avoir labor une srie de
molcules prototypes. La stratgie consiste gnrer le meilleur
candidat pour lessai clinique, tape dcisive du processus de
R&D, avant la mise sur le march.

Avec la bioinformatique et les techniques de sparation des


protines, il est devenu possible dtudier simultanment des
milliers de protines, de cataloguer le contenu protique complet

4 De langlais serendipity : ce que lon trouve et que lon na pas cherch.


LES MARCHS DE LA BIODIVERSIT
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Encadr 5.
La rencontre dune cl et dune serrure

Laction des molcules extraites des plantes ou des animaux sur lorga-
nisme humain procde peu ou prou comme la rencontre dune cl et
dune serrure. Si la ralit est plus complexe, cette image donne toute-
fois une bonne ide des mcanismes luvre. Les cellules de notre
corps possdent donc des serrures , protines qui permettent de
dclencher des mcanismes tels que la rplication cellulaire, la dgrada-
tion des aliments ou la coagulation du sang. Ces serrures peuvent tre
ouvertes ou fermes par des mdicaments qui sont des cls chi-
miques, grce une compatibilit de forme (JUS, 1998).
Il sagit dans un premier temps didentifier la cible biologique lorigine
de la maladie, cest--dire la serrure, le second temps tant ddi la
conception de la cl. Comme les cls ressemblent des passe-partout ,
incapables de distinguer les minuscules diffrences dune molcule
lautre (do un risque deffets secondaires), les chercheurs ont recours
la modlisation molculaire assiste par ordinateur. Ils ralisent progressi-
vement le dessin (drug design) de lentit chimique capable de sadapter
parfaitement un seul type de serrure. Le but est de conceptualiser et
construire entirement la molcule-cl partir de la comprhension de la
structure tridimensionnelle de la serrure et de lanalyse des relations
structure-activits-fonctions des molcules.

dune cellule et ainsi denvisager lidentification des cibles


molculaires, cest--dire reprer les protines responsables de
maladie chez lhomme ou dune qualit intressante chez la plante.
ct des cibles protiques bien connues (tubuline, kinases,
topo-isomrases), les laboratoires cherchent de nouvelles cibles
afin de concevoir de nouveaux mcanismes et de nouveaux
traitements des maladies pour viter notamment les rsistances
aux mdicaments.
Cette nouvelle conception profite des progrs technologiques
(robotisation des tches) et des biotechnologies (matrise des
cibles). Le criblage automatis haut dbit (HTS) est devenu dans
les annes 1990 larme des bigpharmas pour trouver la nouvelle
molcule leader qui doit agir mieux, plus vite et selon des mca-
nismes diffrents. Les activits de bioprospection, qui pouvaient
apparatre dsutes et trop hasardeuses, se sont ainsi trouves
relances pour enrichir les chimiothques et alimenter les HTS.
Les grandes campagnes de prospection lances dans les annes
STRATGIES DES FIRMES PHARMACEUTIQUES : LA BIOPROSPECTION EN QUESTION
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1990 par les institutions amricaines, comme le National Cancer


Institute, concernent en priorit les cosystmes tropicaux et
particulirement les forts tropicales, les plus riches en nombre
despces. En France, le laboratoire pharmaceutique Pierre Fabre
mise sur le naturel et peut tester 10 000 chantillons vgtaux
par an. Cest aujourdhui 20 fois plus de tests biologiques que
ce que nous pouvions raliser dans une carrire universitaire ,
prcise Georges Massiot, responsable du Centre de recherche sur
les substances naturelles. Avec les progrs des biotechnologies
et de la protomique, le nombre de cibles thrapeutiques mises
en uvre dans le criblage haut dbit augmente rgulirement
et, avec elles, le nombre de produits tester. Avec lUHTSS,
lUltra-High Throughput Screening System, le robot dune entreprise
peut maintenant tester un million dchantillons par an, sur 5 ou
6 cibles diffrentes (CORDELL, 2000 ; JARVIS, 2006).
Ainsi, alors que la recherche pharmaceutique, de plus en plus
oriente vers la biologie molculaire, a connu une certaine dsaf-
fection pour les substances naturelles et les plantes mdicinales, les
extraits vgtaux sont nouveau trs convoits pour leur richesse
en molcules actives que les nouvelles mthodes automatises de
criblage sont capables de dtecter.
Lextraction des ressources biologiques prospectes dans la nature
conduit de nouveaux principes actifs servant de modles pour
la synthse des composs pharmacologiquement actifs (design
molculaire et chimie combinatoire). Quelque 200 000 composs
naturels sont dj dcrits et on estime que quelque 10 000 nouveaux
composs sont dcrits chaque anne dans les revues spcialises. La
banque de donnes NAPRALERT renferme quelque 135 000 com-
poss correspondant 5 750 squelettes diffrents (CORDELL, 2000 ;
CRAGG et NEWMAN, 2002). En extrapolant lensemble du monde
vivant, leur nombre pourrait atteindre plusieurs millions.
Si les substances naturelles jouent encore de nos jours un rle
important dans la recherche pharmaceutique, en fournissant des
modles pour les chimistes, leur place dans le processus de fabri-
cation est cependant, comme nous lavons vu, plus rduite.
Certains organismes vivants sont plus porteurs dinnovations que
dautres. Il faut souligner la place prpondrante des produits
issus des champignons et de la fermentation, qui se comptent par
LES MARCHS DE LA BIODIVERSIT
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milliers. Durant lge dor des antibiotiques des annes 1940


1970, plus de 10 000 drivs de la pnicilline ont t synthtiss !
La recherche dantibiotiques inhibiteurs des bta-lactamases a
conduit des brevets particulirement lucratifs. Les laboratoires
SKB ont vendu par exemple pour plus de 1,5 milliard de dollars
dAugmentin dans le monde en 1997 (NEWMAN et LAIRD, 1999 ;
NEWMAN et al., 2000).
Les bibliothques de substances naturelles constitues par les cam-
pagnes de prospection ne suffisent pas alimenter ces criblages
biologiques haut dbit, qui ncessitent un nombre toujours
croissant dchantillons. Les firmes ont alors recours des molcules
de synthse que fournit maintenant la chimie combinatoire.
Cette autre mthode de lapproche rationnelle part dune molcule
dintrt pharmacologique nomme synthon pour synthtiser
systmatiquement une infinit de variantes de cette molcule
(JUS, 1998). Stratgie relativement simple, elle permet de constituer
dimportantes chimiothques (plusieurs milliers de molcules cres
par an) disponibles pour les criblages haut dbit. En gnrant
rapidement de la chimiodiversit, la chimie combinatoire est vite
apparue comme un concurrent srieux des substances naturelles,
et moins onreux.

Quelles stratgies
des entreprises pharmaceutiques
vis--vis des ressources naturelles
et de la bioprospection ?

La rvolution introduite par le criblage haut dbit a, semble-t-il,


conduit un paradoxe. Si le nombre de molcules nouvelles
(issues en particulier de la diversit biologique) a considrable-
ment augment, le nombre de mises sur le march se rduit. La
R&D devrait donc selon certains spcialistes se concentrer sur
une meilleure exploitation du capital acquis, cest--dire sur des
molcules dj brevetes (BENSON, 2005). Les bigpharmas disposent
gnralement dans leurs catalogues de trs nombreux chantillons
obtenus par synthse chimique et par la chimie combinatoire. Le
recours aux campagnes de bioprospection de substances naturelles
nouvelles ne serait alors plus dans leurs priorits, en dehors de
quelques contributions opportunistes, pour lesquelles les usages
STRATGIES DES FIRMES PHARMACEUTIQUES : LA BIOPROSPECTION EN QUESTION
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traditionnels peuvent encore jouer un rle (on peut citer lexemple


du hoodia, voir chapitre 3). La bioprospection serait abandonne
au profit dautres modes moins coteux dobtention de nouvelles
substances. Alors que le cot des nouvelles molcules fournies par
lindustrie chimique et du criblage haut dbit est en diminution,
les cots de la bioprospection sont, dans le meilleur des cas,
incompressibles.
Le dsintrt des entreprises pour la bioprospection ne relverait
pas seulement dun changement de stratgie. Des pharmacologues
comme TULP et BOHLIN (2002) sinterrogent sur la diffrence
quantitative entre diversit fonctionnelle et diversit biologique.
La grande chimiodiversit contraste avec la pauvret relative de
la diversit fonctionnelle humaine et le faible nombre de cibles
thrapeutiques identifies. Si on ajoute aux protines issues des
30 000 gnes identifis ce jour les interactions protine-protine
et les erreurs de transcription, on doit sattendre un peu plus de
30 000 cibles, dont quelque 600 ont t identifies ce jour. On
naurait donc pas besoin des millions de molcules de la diversit
biologique pour atteindre ces 600 cibles thrapeutiques identifies.
En effet, il ny aurait aucune raison que la molcule-ligand5
recherche pour soigner une maladie prcise nexiste quen un
seul exemplaire, cache dans une seule espce au fond dune fort
tropicale, quil faudrait chercher au prix dune bioprospection
coteuse. Il suffirait dtudier quelques espces pour trouver le
ligand recherch, car celui-ci doit ncessairement se trouver dans
plusieurs espces.
Ces chercheurs en veulent pour preuve que lisolement de com-
poss dj connus est lun des handicaps majeurs de la chimie
des substances naturelles. Certaines substances naturelles ubiquistes
vont en effet provoquer de nombreux hits , cest--dire tre
capables de ragir avec les cibles thrapeutiques vises, alors que
les composs responsables ne sont pas originaux. Les techniques
dites de drplications 6 sont devenues indispensables dans le
criblage haut dbit pour liminer ces faux positifs.

5 Molcule se fixant sur un rcepteur de nature gnralement protique, en


gnral situ la surface et suppos induire une rponse de la part de celle-ci.

6 Vrification que la molcule na pas dj t tudie dans un autre programme.


LES MARCHS DE LA BIODIVERSIT
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Cependant, ces nouvelles techniques noffrent pas les rsultats


escompts et on constate un essoufflement du paradigme pharma-
cochimique, dans lequel linnovation se fonde sur des techniques
prouves issues de la chimie thrapeutique.

Un retour de balancier en faveur


des substances naturelles ?

Plusieurs travaux rcents viennent en effet rfuter lhypothse de


TULP et BOHLIN. Un chantillonnage intensif des espces du genre
Ancistrocladus a montr que seule A. korupensis, une espce origi-
naire du Cameroun, rcemment dcrite, renferme la michellamine,
un nouvel agent anti-HIV actuellement ltude, et seules les feuilles
matures renferment cette substance (CRAGG et NEWMAN, 2002).
Aprs une priode denthousiasme, il savre aussi que les avantages
de la chimie combinatoire relveraient dune certaine manire
dune fascination des grands nombres. Cette mthode serait moins
propice que les substances naturelles la dcouverte de structures
chimiques originales capables de ragir spcifiquement avec une
cible donne (CORDELL, 2000). Les produits naturels seraient mieux
mme denrichir les bibliothques de produits constitues. Leur
grande diversit structurale favorise lobtention de groupements
pharmacophores (fonctions chimiques ou parties de la molcule
actives) diffrents et plus oxygns que ceux des produits de syn-
thse (BRADLEY, 1998 ; CRAGG et NEWMAN, 2002).
Ainsi, on constate nouveau un regain dintrt pour les sub-
stances naturelles obtenues par la bioprospection systmatique.
Sont particulirement explors les milieux extrmes, les fonds
ocaniques, pour rechercher des substances aux potentiels
nouveaux, et non plus seulement les plantes (encadr 6).
Les efforts de la recherche publique et prive portent maintenant sur
loptimisation des bibliothques dchantillons afin de maximiser
la diversit structurale des composs et dliminer les composs
connus (BUTLER, 2004). Dans ces programmes, la bioprospection
est associe la chimie combinatoire pour multiplier les drivs
des produits naturels en cherchant par exemple les rendre plus
hydrosolubles, ou pour faciliter le passage membranaire et atteindre
la cible vise au sein de la cellule (NEWMAN et LAIRD, 1999). Les
STRATGIES DES FIRMES PHARMACEUTIQUES : LA BIOPROSPECTION EN QUESTION
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Encadr 6.
Extension de lexploration du monde vivant

Les insectes
Les 20 30 millions dinsectes, dont seulement 800 000 espces sont
dcrites, reprsentent une source importante de nouveaux composs.
Merck a entrepris un programme avec INBio pour cribler les insectes du
Costa Rica. Une start-up franaise, Entomed, avant sa disparition en 2004,
stait spcialise dans le criblage des insectes. Il manquerait jusquici un
compos leader issu de ce groupe pour susciter une recherche intensive.
Les organismes marins
Les ocans, qui recouvrent 70 % de la surface de la Terre, renfermeraient
plus de 10 millions despces de la macrofaune (HARVEY, 2000). Les nouveaux
agents anticancreux ltude sont en majorit dorigine marine. Des
entreprises se sont spcialises dans ce secteur, parmi elles Pharmamar
(Espagne) et plusieurs instituts australiens.
Les micro-organismes
Ils forment un ensemble trs htrogne : virus, bactries, algues unicellu-
laires, protozoaires, champignons filamenteux, levures. Plus de 90 % des
espces microbiennes resteraient inconnues ce jour.
Les milieux extrmes (glaces polaires, sources gothermiques, grottes,
eaux profondes) abritent des micro-organismes au mtabolisme particulier.
Il est maintenant possible en thorie de cloner les ARN ribosomaux de ces
micro-organismes dont les produits drivs sont particulirement promet-
teurs (HARVEY, 2000). De nouveaux outils molculaires (squenage,
hybridation, amplification) ont t dvelopps pour la bioprospection des
micro-organismes par des start-up comme Diversas (MATHUR et al., 2004)
et ont rvl une trs forte diversit intra-spcifique.
Chaque millilitre deau de mer contient plus dun million dorganismes
unicellulaires. Certaines des 40 000 espces de microalgues peuvent
renfermer des toxines redoutables ou de nouvelles substances aux
proprits anticancreures (HARVEY, 2000).
Chaque centimtre cube de terre renferme plus de 1 000 espces de
micro-organismes et on estime que moins de 1 % de la flore microbienne
a t recense, dont moins de 1 % est reproductible en culture.
Cependant, lextraction de lADN global et sa recombinaison dans des
cultures bactriennes rendent possibles leur expression et la synthse des
mtabolites (CORDELL, 2000).

plantes prsentent en particulier linconvnient de renfermer des


tanins qui peuvent se lier de faon non slective toutes les pro-
tines. Des mthodes dlimination systmatique des tanins ont t
dveloppes (ABEL et al., 2002 ; BRADLEY, 1998). Pour les produits
LES MARCHS DE LA BIODIVERSIT
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marins, il parat utile dliminer les polysaccharides sulfates


(CORDELL, 2000). Ces lments obligent considrer dun il
nouveau la bioprospection.

Les contrats
de bioprospection
en question
La bioprospection recouvre lexploitation, lextraction et le criblage
ou le tri de la diversit biologique et des savoirs indignes pour
dcouvrir des ressources gntiques ou biochimiques ayant une
valeur commerciale. La bioprospection est la mthode la plus
ancienne pour accder de nouvelles molcules. Cest aussi la
pratique qui est dnonce par les populations du Sud et par les
grandes ONG comme de la biopiraterie, tant un change qui
serait jug par toutes les parties prenantes juste et quitable
est difficile mettre en uvre (chapitre 3).
Nous avons vu que la biodiversit occupe une place importante dans
la recherche, o elle fournit les prototypes des futurs mdicaments,
mais son rle est modeste dans la fabrication industrielle de
mdicaments. Le rle des savoirs traditionnels semble galement
devenir marginal pour linnovation. Quel est alors lavenir de la
bioprospection ?

Le rle des savoirs traditionnels


dans linnovation
Dans la question du partage des avantages, une grande attention est
porte aux savoirs associs la ressource. Ceux-ci sont supposs
permettre ou, du moins, orienter les dcouvertes. La reconnais-
sance et la rmunration de ces savoirs font lobjet damples dbats
(chapitre 5). Pourtant, nombreux sont les scientifiques et les
industriels qui sinterrogent sur la pertinence de ces savoirs face
aux nouvelles technologies utilises dans la recherche pharma-
ceutique. AYLWARD (1995), par exemple, souligne que le stock
dinformations ethnobotaniques nest pas renouvelable et que
lessentiel des savoirs locaux utiles a dj t adapt et
transpos dans la mdecine occidentale.
STRATGIES DES FIRMES PHARMACEUTIQUES : LA BIOPROSPECTION EN QUESTION
47

Les savoirs locaux continuent cependant dintresser la recherche


pharmaceutique. Les partisans de la mthode ethnopharmacologique
soulignent que cette mthode augmente les chances de dcouvrir
des substances actives (BAKER et al., 1995 ; SFE, 2002). Sur les
800 extraits de plantes cribls par Shaman, qui a fait le choix
dune slection des chantillons sur la base des donnes dusages,
50 % ont montr une activit sur une cible thrapeutique (CLAPP
et CROOK, 2002).
Selon certaines estimations, la valeur courante dans le march
mondial pour les plantes mdicinales identifies grce aux pistes
donnes par les communauts autochtones serait de lordre de
43 milliards de dollars (SHIVA, 1997). Ces valuations sont largement
reprises par les ONG environnementalistes, considrant que les
arguments conomiques sont plus forts que les convictions ido-
logiques. Ces tudes sont cependant biaises. Elles reposent en
effet sur une estimation de la valeur globale du march actuel du
mdicament. Les programmes de bioprospection ont des rsultats
par nature alatoires. Ils se prtent difficilement la projection ou
la modlisation conomique. Des tentatives peu probantes et
contradictoires ont t faites pour estimer la valeur potentielle
dun hectare de fort tropicale non encore tudi. De 48 dollars US
selon MENDELSOHN et BALICK (1995), cette valeur chute 10 dollars
selon SIMPSON et al. (1996). Les valeurs ainsi tablies pour une
plante sont de toute faon sans commune mesure avec le revenu
gnr par les mdicaments issus dune longue R&D.
On doit reconnatre que limportance des savoirs traditionnels
dans la recherche pharmaceutique nest plus la mesure des
dbats quils suscitent dans les instances internationales. Ils
contribuent peu, voire pas du tout, au processus de slection des
chantillons destins alimenter les criblages haut dbit, et il
serait de plus difficile dvaluer leur participation, surtout si la
plante disparat par la suite dans la phase de production.
Lattribution des droits de proprit intellectuelle respectifs est
surtout fonction de la R&D longue et coteuse, et peu de lven-
tuelle participation des populations locales. Ainsi, aprs lchec
de Shaman (encadr 4), bien que celui-ci ne soit pas imputable
uniquement la mthode ethnobotanique choisie, ni aux cots
induits par lapplication des modalits de partage des avantages
avec les communauts indignes, les campagnes de bioprospection
LES MARCHS DE LA BIODIVERSIT
48

fondes sur lexploration des savoirs traditionnels semblent avoir


connu un coup darrt (CLAPP et CROOK, 2002).
Les connaissances traditionnelles intressent surtout les entreprises
de cosmtiques et de parapharmacie, pour lesquelles les substances
naturelles complexes issues des savoirs traditionnels ont toujours
une grande valeur, autant pour des raisons dimage que pour leurs
proprits. Ces entreprises, contrairement aux entreprises phar-
maceutiques, ne sont pas soumises aux procdures dautorisation
de mise sur le march qui, au moins en Europe et aux tats-Unis,
requirent la caractrisation chimique prcise de la molcule
considre comme active.

Les accords de bioprospection

Le contrat entre une entreprise pharmaceutique et un tat ou une


communaut locale dun pays du Sud est la solution propose par
la CDB pour encadrer juridiquement la bioprospection et assurer
la conservation de la biodiversit (BELLIVIER et NOIVILLE, 2006 ;
MORIN, 2003).
Une certaine publicit est faite autour daccords passs dans le
cadre de grands programmes internationaux comme ceux de
lInternational Cooperative Biodiversity Groups (ICBG), qui ont fait
lobjet de nombreux rapports et publications. Les programmes de
lICBG sont axs sur la bioprospection des forts tropicales avec
en moyenne 400 chantillons primaires rcolts chaque anne
(KINGHORN, 2003). Lexemple dINBio est galement souvent cit
(encadr 7).
Une autre exprience de bioprospection connue a t mene au
Gabon : le projet Biodivalor port par lONG Pronatura. Les
chantillons de plantes collectes (feuilles, racines, tiges) ont t
vendus des laboratoires pharmaceutiques pour une recherche
de molcules mdicalement actives. 1 200 chantillons prlevs
sur 600 espces de plantes de la fort gabonaise ont dj t
vendus, gnrant un bnfice de 150 000 euros qui devait tre
rinvesti dans des projets de dveloppement local. Ces programmes
montrent que la bioprospection peut gnrer des revenus, mais
elle ne peut tre perue comme la nouvelle panace des pays du
Sud.
STRATGIES DES FIRMES PHARMACEUTIQUES : LA BIOPROSPECTION EN QUESTION
49

Encadr 7.
INBio

LInstitut national de la biodiversit, institution prive cre en 1989 avec


lobjectif de raliser un inventaire de la biodiversit du Costa Rica a,
depuis 1991, ngoci plusieurs contrats de bioprospection avec des
partenaires autres que Merck. Aussi, la valeur totale des activits de
bioprospection dINBio est-elle denviron 1 million US$ par an. INBio a
partag une partie de ses recettes avec deux universits costariciennes et
avec des organismes gouvernementaux comme le Minae, recettes dont le
ministre sest servi entre autres pour augmenter le financement du parc
national des les Cocos. Paralllement, INBio est intervenu pour renforcer
les capacits de recherche dans des secteurs prioritaires pour le pays,
comme la lutte contre le paludisme.
Toutefois, les collectivits locales et indignes nont pas encore vraiment
profit de ces retombes conomiques. Les Amis de la Terre et la Coalition
mondiale pour les forts tropicales accusent INBio de biopiraterie pour
avoir contribu privatiser et vendre bas prix les ressources biologiques
du Costa Rica. Exemplaire des conflits autour de la biopiraterie, la rponse
des chercheurs dINBio est quau moins, ainsi, le pays tire des revenus de
ressources qui auparavant ne produisaient strictement rien et pour lesquelles,
jusqu tout rcemment, il ny avait aucun dbouch industriel (CABRERA
MEDAGLIA, 2004).

Si le faible nombre de contrats signs connus confirme la tendance


une rgression des activits de bioprospection, cette interprtation
doit tre examine avec prudence au regard des difficults obtenir
des informations ; les contrats relevant strictement des entreprises
prives ne comportent pas dobligation de publicit.
Les quelques contrats de bioprospection rendus publics insistent
sur les engagements volontaires de la part des firmes et des uni-
versits amricaines aller plus loin que de simples accords
commerciaux, adopter des clauses en faveur de la conservation
et du partage des avantages, contre un soutien institutionnel et
financier de leurs autorits nationales. Les avantages peuvent tre
montaires ddommagement forfaitaire ou taux de redevance
sur des bnfices venir ou non montaires (actions de forma-
tion et de transfert de technologie). Tout en acceptant le principe
dune compensation financire pour obtenir le droit de prospecter
et prlever, les industriels cherchent aussi tirer parti de leur
participation la bioprospection et aux diverses mesures dac-
compagnement (coopration, formation de populations locales,
LES MARCHS DE LA BIODIVERSIT
50

actions de conservation) pour promouvoir leur image de marque


et simplanter dans de nouveaux marchs, une partie des risques
associs leurs investissements tant alors prise en charge par
des tiers.
Lexprience de Shaman (encadr 4) a souvent t cite comme
exemple de mise en uvre russie du partage des avantages, inscrit
dans la stratgie de cette entreprise. Or, les montants directement
attribus une communaut, sils sont rels, savrent tre fina-
lement limits, de lordre de 3 000 euros (CLAPP et CROOK, 2002),
dont une partie dpense pour couvrir les frais de terrain des
quipes de bioprospection. noter aussi que les brevets sur le
sangre de drago, extrait du latex dun Croton et produit phare de
Shaman, sont dposs au nom de lentreprise. En revanche, un fonds
dinvestissement a bien t cr, rserv la lutte contre le Sida,
et devant tre aliment par environ 1 % 3 % des redevances
rsultant de lexploitation future du mdicament dnomm Provir.

La multiplication
des intermdiaires
et des ayants droit

La recherche dune molcule nouvelle, son extraction de lorga-


nisme, sa purification, la dtermination de sa structure et lva-
luation de son activit biologique constituent un long processus
de recherche qui a longtemps t lapanage des laboratoires publics
(instituts de recherche, facults de pharmacie, en particulier), les
industriels exploitant les dcouvertes de la recherche fondamentale
publique grce des contrats passs avec ces laboratoires et/ou, le
cas chant, par la cession de brevets. Avec le recours systmatique
la protection de linnovation par brevet, les firmes ont modifi
leurs stratgies et sont intervenues directement de plus en plus en
amont dans la bioprospection, dsireuses de protger rapidement
leurs dcouvertes par les brevets, bloquant ainsi la concurrence,
avant de poursuivre une R&D longue et coteuse.
Il semble que nous assistions aujourdhui un retournement. La
dure de la R&D est dsormais telle quelle peut excder les vingt
annes de protection assures par un brevet dpos trs en amont
sur la simple fonction dun gne ou dune nouvelle substance. La
protection par brevet risque ds lors darriver son terme alors
STRATGIES DES FIRMES PHARMACEUTIQUES : LA BIOPROSPECTION EN QUESTION
51

que la valorisation conomique de linnovation vient tout juste


de commencer. Il nest alors pas possible de rentabiliser la R&D.
Les firmes ont donc tendance externaliser les cots de la bio-
prospection en la confiant des intermdiaires qui leur livrent,
moyennant contrat, des chimiothques ou des extractothques.
Dans la plupart des accords connus interviennent ainsi des inter-
mdiaires. Il peut sagir de firmes de courtage dont lactivit est
de collecter et de vendre des spcimens biologiques (KING et al.,
1996), dinstitutions du secteur public, de jardins botaniques,
dassociations de protection de lenvironnement, dONG diverses
(MEYER, 1996 ; GUILLAUD, 1998), de rseaux plus ou moins infor-
mels de gurisseurs, dethnobotanistes travaillant sous contrat
pour des entreprises (POSEY et DUTFIELD, 1996). Une autre
manire pour les firmes dexternaliser la bioprospection consiste
passer des contrats avec les institutions publiques de recherche,
soit directement avec les quipes de recherche menant des tudes
sur le terrain, soit par lintermdiaire de fondations finanant les
campagnes dinventaires encore menes par les grands muses ou
les institutions de recherche (TEN KATE et LAIRD, 1999).
Les firmes nont plus alors sassurer de la conformit la CDB
des ressources quelles achtent et utilisent, le fournisseur tant
cens sen proccuper. La bioprospection se heurte en effet aux
recommandations de la CDB pour rguler laccs aux ressources
gntiques (art. 15). Les firmes ou les scientifiques dsirant
effectuer des oprations de bioprospection doivent souvent
rpondre aux soupons de biopiraterie7. De nombreux pays ont mis
en place des procdures daccs aux ressources et de partage des
avantages qui limitent laccs aux ressources et augmentent les cots
de transaction en multipliant les consultations d ayants droit
pour parvenir un accord avec le pays hte (chapitre 4). Ainsi,
laccs aux forts tropicales du Costa Rica est possible, mais
condition de passer des accords avec linstitution costaricaine
INBio, qui proposera un contrat fixant les conditions du partage
des avantages. LIndonsie a prfr instaurer une sorte de taxe
dentre qui aurait selon certaines entreprises pour effet de les
dissuader dy effectuer des recherches.

7 Tulpet Bohlin remarquent, non sans humour, que la bioprospection des flores
europennes permet de contourner les obstacles lis lapplication de la CDB.
LES MARCHS DE LA BIODIVERSIT
52

Avec la multiplication des intermdiaires, les conditions de partage


des avantages deviennent alors particulirement opaques.
Cependant, si leur image de marque en dpend, pour certains
produits relevant gnralement de la cosmtique ou de la para-
pharmacie, les firmes communiqueront largement et se targueront
dune dmarche dontologique, de bonnes pratiques obissant
leur dmarche qualit.
On observe depuis quelques annes une tendance des institutions
nationales sinvestir dans la constitution de bibliothques de
cibles et de molcules : initiatives de lICBG et du National
Cancer Institute aux USA (SOEJARTO et al., 2004), Central Natural
Product Pool en Allemagne, programme Chimiothque nationale
port par le CNRS en France. Ces initiatives associent institutions
de recherche publiques et entreprises. Les conditions dutilisation
des ressources biologiques sont prcises dans les contrats de
recherche public-priv, ou, pour la recherche uniquement et
durant un temps dtermin, par des contrats du type MTA,
material transfert agreement ou accord de transfert de matriel.
La bioprospection offre pour les institutions scientifiques des pays
qui disposent dune grande diversit biologique lopportunit de
financer leur recherche nationale sur la connaissance de cette
biodiversit (exemple de INBio au Costa Rica). La vente dchan-
tillons en grand nombre, sous la forme de plaques dextraits
prformats pour le criblage haut dbit, reprsentatives de leur
biodiversit, peut constituer une source de financement pour les
laboratoires des pays du Sud (CORDELL, 2000). Cela dautant plus
que les chantillons seront accompagns dune information
scientifique pertinente que ces institutions sont gnralement les
seules pouvoir fournir.

Conclusion
La demande des industriels de la pharmacie ne constitue certaine-
ment pas llment moteur dun partage des avantages qui aurait
le pouvoir de transformer en or les ressources biologiques des
forts tropicales et de garantir lusage durable de la biodiversit,
comme pouvaient lesprer les ngociateurs de la CDB.
STRATGIES DES FIRMES PHARMACEUTIQUES : LA BIOPROSPECTION EN QUESTION
53

Cependant, une demande pour les ressources biologiques existe


bien, mais elle ne sera sans doute pas satisfaite par des contrats
de bioprospection tenant compte des savoirs locaux associs.
La demande des industriels pour de nouvelles molcules est lie
lutilisation de nouvelles technologies, comme le criblage
haut dbit, qui demandent toujours plus dchantillons. Ces
besoins quantitatifs ont tout dabord trouv une rponse avec la
technique de la chimie combinatoire qui a permis de synthtiser
des milliers de composs chimiques diffrents. Ces molcules
synthtiques sont produites trs rapidement, pour un cot de
moins en moins lev, dans un cadre o les droits de proprit
sont clairement dfinis. La recherche pharmaceutique sappuie
sur le contrle des droits de proprit protgeant des design
molculaires, non sur la participation un march des ressources
gntiques.
Dans ce cadre, lintrt des molcules naturelles issues de la bio-
prospection est remis en question. Les chantillons proviennent
en grande partie de collections ex situ. Les lgislations contrlant
laccs aux ressources in situ dans le cadre de la CDB nont pas
facilit les choses. Ltablissement des contrats de bioprospection
fait souvent lobjet dinterprtations contradictoires de la part des
diverses institutions des tats, en particulier quant aux droits
reconnus aux populations locales. Les industriels ne veulent pas tre
soumis larbitraire et rpondre des accusations de biopiraterie.
Cependant, les mthodes de recherche fondes sur le criblage haut
dbit semblent avoir occult pour un temps les caractristiques
des molcules issues du vivant et la complexit des assemblages
de principes actifs. Les organismes vivants laborent en effet des
molcules dont la complexit dpasse limagination des chimistes
et va de pair avec leurs remarquables proprits biologiques. Face
la crise de productivit que connat aujourdhui lindustrie
pharmaceutique, o de moins en moins de nouvelles molcules
sont mises sur le march chaque anne, des observateurs
(MACARRON, 2006 ; BUTLER, 2004) suggrent quun nouveau cycle
est amorc qui redonnera toute leur place aux substances natu-
relles dans la course linnovation.
Ces substances naturelles ne correspondront probablement pas
limage de la biodiversit popularise en marge de la CDB.
LES MARCHS DE LA BIODIVERSIT
54

Elles prendront davantage la forme de micro-organismes issus


des sols ou des grands fonds marins, voire de produits des nano-
biotechnologies. Ces nouvelles images de la biodiversit et de
lindustrie du vivant rendent caduque la reprsentation dun
partage juste et quitable des avantages tirs de lexploitation
des ressources gntiques . Elles obligent renouveler la question
des conditions de la participation la conservation des ressources
biologiques.