Novedades en la gentica de la ELA.

Alberto Garca Redondo

Unidad de E.L.A.
Hospital Universitario 12 de Octubre

U. 723

27 de abril de 2015
The phenotypic variability of ALS Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)
The phenotypic variability of ALS Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)
The phenotypic variability of ALS Robberecht (Nature Rev. Neurol 2014)
 Gentica en la ELA

27 de abril de 2015
 N Localizacin Fenotipo Caractersticas
Denominacin Gen Protena Herencia Inicio Frecuencia
mutaciones cromosmica predominante atpicas

ELA clsica pero Parestesia, implicacin

20-25% ELA
Cu-Zn SOD AD / AR tambin ELA atpica del sistema nervioso
ELA 1 SOD1 170 21q22 Adulto F
citoslica (D90A) con fenotipo autnomo, problemas
1-3% ELA E
variable de incontinencia
Neurona motora
superior
predominantemente:
Aislado
10 ELA y ELP Esclerosis Lateral
ELA 2 ALS2 2q33-35 Alsin (Elana) AR Juvenil (Tnez y
(13PEH) Primaria o
Kwait)
Paraparesia
espstica hereditaria
infantil (PEHI - SPG)
No
ELA 3 - 18q21 - AD Adulto - ELA clsica No publicado
identificado
Ligera afectacin de
msculos bulbares y
respiratorios, ataxia.
9 ELA y AMP ELA de progresin
ELA 4 SETX 9q34 Senataxina AD Juvenil Aislado Algunas mutaciones
(86 AOA2) muy lenta
conducen a Ataxia con
Apraxia Oculomotora
de tipo 2 (recesiva)
ELA de progresin Tambin mutado en
2 ELA (125 lenta con una Parapleja espstica
ELA 5 SPG11 15q15,1-21,1 Espataxina AR Juvenil Aislado
PEH) amplia variedad de hereditaria autosmico
fenotipos clnicos recesiva (PEH - SPG11)
Protena de 4-5% ELA F ELA clsica, tambin ELA-DFT y ELA-
66 ELA (2 EP unin a ARN FUS
ELA 6 FUS 16q12,1-12,2 AD / AR Adulto 0,5-0,8% con algunos Parkinsonismo (temblor
y 2 DFT) (Fusionada en
ELA E fenotipos variados esencial) y DFT
Sarcoma)
No
ELA 7 - 20ptel - AD Adulto - ELA clsica No publicado
identificado
Fenotipo variable
Protena de
Aislado con ELA clsica, ELA
membrana Temblor esencial en
(Brasil y atpica de progresin
ELA 8 VAPB 3 20q13 vesicular AD Adulto algunos pacientes,
Cabo muy lenta y Atrofia
asociada a la algunas mutaciones
Verde) Muscular Espinal de
protena B/C
inicio tardo
ELA clsica con
ELA-Parkinsonismo y
mayor proporcin de
26 ELA (6 EP Angiogenina ELA-DFT. Parapleja
ELA 9 ANG 14q11 AD Adulto Aislado lo esperado de
y 2 PEH) Ribonucleasa 5 espstica hereditaria
enfermedad de
(EPH SPG)
inicio bulbar
 Protena de
49 ELA (6 unin al sitio TAR ELA-DFT, ELA-
ELA 10 TARDBP 1q36.22 AD Adulto 3-6% ELA F ELA clsica
DFT) del ADN - 43 Parkinsonismo, Corea
(TDP-43)
Polifosfoinostido
fosfatasa,
ELP, mutaciones
tambin
recesivas causan
conodida como
enfermedad de nervio
FIG4 (Factor fosfatidilinositol ELA clsica y
9 ELA y ELP perifrico CMT4J
ELA 11 Induced Gene 6q21 3,5-bisfosfato 5- AD Adulto Aislado Esclerosis Lateral
(19 CMT4J) (Neuropata perifrica
4) fosfatasa or Primaria
Charcot-Marie-Tooth
protena 3 que
autosmico recesiva
contiene el
tipo 4J)
dominio SAC
(Sac3)
Gen tambin mutado
ELA clsica con
22 ELA (17 en Glaucoma de
ELA 12 OPTN 10p15-14 Optineurina AD / AR Adulto Aislado algunos fenotipos de
glaucoma) ngulo Abierto Primario
progresin muy lenta
y Ataxia
Expansin
CAG (24 a Ataxia
33 Espinocerebelosa
ELA 13 ATXN2 repeticiones 12q24.3 Ataxina-2 Riesgo Adulto ELA clsica (SCA2) 32 a 500 rep.
riesgo / 33 Tambin riesgo EP (22 a
a 39 rep. 35 rep.) y obesidad
ELA)
ATPasa de
retculo
4 ELA y 1
endoplsmico en Miopata por cuerpos
ELA-MCI (21
ELA 14 (ELA- transicin (TER de inclusin,
VCP MCI, 1 EA, 1 9p13.3 AD Adulto Aislado ELA clsica
MCI o ALS/IBM) ATPase) o Enfermedad de Paget y
autismo, y 1
tambin protena demencia
miopata)
que contiene
valosina (VCP)
ELA 15 PFN1 3 17p13.2 Profilina-1 AD Adulto Aislado ELA clsica
13 ELA (1
ELA-X UBQLN2 Xp11 Ubiquilina-2 Xd Adulto Aislado ELA clsica ELA-DFT
DFT)
Expansin
30-40%
ELA-DFT o GGGGCC
C9orf72 9q21-22 C9ORF72 AD Adulto ELAF ELA clsica ELA-DFT, DFT y EP
ALS/FTD IVS1 (> 40
5-8% ELA E
rep.)
Protena
1 ELA y 2
ELA-DFT CHMP2B 3p11.2 modificadora de AD Adulto Aislado AMP DFT
AMP (6 DFT)
cromatina 2B
6 ELA y 1
ELA-DFT GRN ELA-DFT (108 17q21.32 Progranulina AD Adulto Aislado ELA clsica DFT
DFT y 6 EA)
 N Localizacin Fenotipo Caractersticas
Denominacin Gen Protena Herencia Inicio Frecuencia
mutaciones cromosmica predominante atpicas

Cadena pesada
HNF 7 22q12.2 de los
neurofilamentos
PRPH 3 12q12-q13 Periferina
Enzima
reparadora de
APEX1 5 14q11.2-q12 ADN
ELA E multifactorial Riesgo Adulto ELA clsica
(APEX nucleasa)
Factor de
crecimiento del
VEGFA 1 6p12
endotelio
vascular A
Cromogranina B
CHGB 1 20pter-p12
Secretogranina 1

Enfermedad de
neurona motora
6 ELA (5
ENMI (LMND) DCTN1 2p13 Dinactina AD Adulto Aislado inferior (segunda Sndrome Perry
Perry)
NM) progresiva. ELA
con demencia
Enfermedad de
5 ENMS (424 neurona motora
ENMS (UMND) SPG4 2p24-p21 Espastina AD Adulto Aislado
PEH SPG) superior (primera
NM) progresiva
Expansin
CAG (40 a Receptor de Atrofia muscular
AMEB AR Xq21-22 Xr Adulto
52 andrgenos espinal y bulbar
repeticiones)
Atrofia muscular y
1 ELA (82 Survival Motor
AME SMN 1 5q11,2-13,3 AR Infantil espinal de inicio
AME) Neuron
infantil y juvenil
Gentica en la ELA
Gentica en la ELA

ELA 1 Superxido dismutasa citoslica (153

aa)
SOD1 20% ELA F (> 170 mutaciones)
Herencia dominante excepto D90A
SOD1 3% ELA E
Penetrancia, actividad de SOD1, edad de
comienzo, supervivencia, manifestaciones
clnicas e histolgicas.
Gentica en la ELA
Gentica en la ELA

Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124:339352

Genetics and neuropathology ALS
Gentica en la ELA

ELA 10 (TARDBP TDP 43)

ELA F con herencia autosmica dominante, sin
mutaciones en SOD1 y con depsitos de TDP 43.
414 aminocidos. Motivos de reconocimiento de ARN
(unin de hnRNP).
Gentica en la ELA

ELA 6 (FUS/TLS)
Fused in sarcoma / Translated in liposarcoma
526 aminocidos. Motivos de reconocimiento de ARN
(unin de hnRNP).
Gentica en la ELA
Gentica en la ELA
Gentica en la ELA
27 de abril de 2015
Estudios de GWAS en ELA
Estudio europeo 2009

2323 ELA E / 9013 Controles

2532 ELA E / 5940 Controles

27 de abril de 2015
Estudios de GWAS en ELA

Chromosome
9p21.2
27 de abril de 2015
Repeat-primer PCR

700-1600rep

27 de abril de 2015
 COUNTRY ALS FALS SALS

USA / Canada Mayo Clinic Florida 34 195

C 9orf72 + 8 (23.5%) 8 (4.1%)
Finland 402 112 289
C 9orf72 + 113 (28.1%) 52 (46.4%) 61 (21.0%)
USA 198
Germany 41
Italy 29
C 9orf72 + 102 (38.1%)
Northern England 563 63 500
C 9orf72 + 62 (11%) 27 (43%) 35 (7%)
Ireland 49 386
C 9orf72 + 21 (11%) 20 (41%) 19 (5%)
Prospective longitudinal case-control study of cognitive and behavioural function 191
C 9orf72 + 18 (86%)
Greece 146 10 136
C 9orf72 + 16 (10.95%) 5 (50%) 11 (8.2%)
Italy 120
C 9orf72 + 45 (37.5%)
Sardinia 21
C 9orf72 + 12 (57.1%)
T O T AL IT AL Y 141
C 9orf72 + 9 (22%)
Germany 41
Canada (Vancouver) 231 62 169
C 9orf72 + 23 (10%) 17 (27.4%) 6 (3.6%)
Belgium 137 15 122
C 9orf72 + 13 (9%) 7 (47%) 6 (5%)

27 de abril de 2015
Analysis of the C9orf72 Gene in Patients with
Amyotrophic Lateral Sclerosis in Spain and Different
Populations Worldwide

27 de abril de 2015
 Bilbao San Sebastin
Santiago

Pamplona
Burgos Barcelona
n=936

sALS 781 Zaragoza

fALS 155 Madrid

Valencia

Alicante
Sevilla
 ELAE 3.2% ELA
Controles

ELAF 27.1%
Porcentaje

67 (7.2%)

Nmero de repeticiones

27 de abril de 2015
27 de abril de 2015
 Casos con ELA espordica:

C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro

cognitivo

C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro

cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %
accidentes de trfico y cncer en los padres

27 de abril de 2015
 Casos con ELA espordica:

C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro

cognitivo

C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro

cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %
accidentes de trfico y cncer en los padres

27 de abril de 2015
 Casos con ELA espordica:

C9orf72 (-) : 7,6 % familiares con deterioro

cognitivo

C9orf72 (+) : 30,8 % familiares con deterioro

cognitivo; 7,7 % familiares con EP; 7,7 %
accidentes de trfico y cncer en los padres

27 de abril de 2015
Gentica en la ELA
ELA aparentemente espordica ELA Familiar
90-95 % 5-10 %

SOD1
TDP-43
FUS
Desconocido
C9orf72

Turner MR. et al. www.thelancet.com/neurology Vol 12 March 2013

Controversies and priorities in ALS
ELA familiar
ELA familiar

Factores que se deben considerar cuando se registra un rbol genealgico

Falsos negativos debidos a:
- Ausencia de informacin en generaciones previas
- El paciente es el primero en su familia que desarrolla la enfermedad y no informa al centro cuando se
diagnostica un nuevo familiar
- Prdida de diagnstico de algn familiar debido a otra enfermedad
- Familiares que fallecen anteriormente al inicio de los sntomas debido a otras causas
- Baja penetrancia gentica y pequeo tamao familiar que dan lugar a la apariencia de enfermedad
espordica
Falsos positivos debidos a:
- Pacientes que sobreestiman el diagnstico de ELA en sus familiares sin haber sido confirmado
- Posible sobreestimacin de ELA en los certificados de defuncin

Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: 157159

Proposed criteria for FALS
ELA familiar
ELA familiar

Criterios propuestos para la esclerosis lateral amiotrfica familiar

ELAF definida
Historia: Paciente con ELA con al menos 2 familiares con ELA en primer o segundo grado
Gentica: Paciente con ELA con al menos un familiar con ELA cosegregacin gentica positiva
ELAF probable
Historia: Paciente con ELA con un familiar de primer o segundo grado con ELA
ELAF posible
Historia: Paciente con ELA con un familiar lejano con ELA (que no sea de primer o segundo grado)
Gentica: Paciente con ELA espordica sin historia familiar, pero positivo para un gen de ELAF
Neurodegeneracin: Paciente con ELA con un miembro de la familia confirmado con demencia frontotemporal
Nota: en todas las familias se registra el tamao del rbol y la relacin entre los individuos afectos.
Familiares de primer grado: padres, hijos y hermanos
Familiares de segundo grado: abuelos, tos, sobrinos y nietos Byrne S. et al. Amyotrophic Lateral Sclerosis, 2011; 12: 157159
Proposed criteria for FALS
 ELA familiar
% de familias

N miembros afectos
Definida Probable-A Probable-B Posible Espordica
(Slo padres)

Amelia Conte et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:12011203

Classification of FALS by family history
Ammar Al-Chalabi et al. Acta Neuropathol (2012) 124:339352
Genetics and neuropathology ALS
 Atrofia frontotemporal
DLFT
DLFT Degeneracin lobular frontotemporal

CHMP2B
TAU MAPT
DLFT-ENM
DLFT-ENM GRN
UPS TMEM106B

VCP

DLFT-ELA
DLFT-ELA TDP-43 C9orf72
Enfermedad de neurona motora

TARDBP
FUS UBQLN2
FUS
ELAac,
ELAac, ELAvc
ELAvc OPTN ATXN2
SOD1
SOD1
ANG
VAPB

ELA
ELA Esclerosis lateral amiotrfica

Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 817828

The molecular FTLD-ALS spectrum
 Espectro ELA - DLFT
Categoras diagnsticas del espectro ELA-DLFT
Principales caractersticas clnicas
DLFT vcDFT Desinhibicin, apata, ausencia de inters emocional, hiperoralidad, comportamiento
estereotpico y disfuncin ejecutiva.
ANFP Dificultades en el lenguaje, agramatismo con una comprensin relativamente reservada.
DS Defectos de comprensin, errores de designacin con lenguaje fluido.
DLFT-EMN DLFT con alteraciones menores del sistema motor
DLFT-ELA Confluencia de criterios diagnsticos tanto para DFT como para ELA
ELAac ELA con una alteracin cognitiva leve
ELAvc ELA con una alteracin de tipo comportamental leve
ELA Debilidad muscular, hiperreflexia, espasticidad, atrofia y fasciculaciones
DLFT: Degeneracin lobular frontotemporal
vcDFT: variante comportamental DLFT
PNFA: afasia no fluente progresiva
DS: demencia semntica

EMN: enfermedad de neurona motora

ELAac: ELA con una leve alteracin cognitiva
ELAvc: ELA con un leve deterioro comportamental

Van Langenhove T. et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 817828

The molecular FTLD-ALS spectrum
Esclerosis Lateral Amiotrfica. E.L.A.
La ciencia del siglo XXI

27 de abril de 2015
Secuenciacin exmica
Primer estudio que relaciona un gen con una enfermedad de tipo monognico sin el uso varias
muestras procedentes del mismo rbol genealgico en la historia cientfica.

27 de abril de 2015
Neuron 84, 324-331, October 22, 2014
Nuevo gen TUBA4A
(niveles de formacin de la red de microtbulos mediante transfeccin de
TUBA4A mutados NMPs y HEK293)

27 de abril de 2015
Nuevo gen TUBA4A
(Formacin de dmeros de tubulina)
(incorporacin de TUBA4A en astrogla primaria)

27 de abril de 2015
Nuevo gen TUBA4A
(estabilidad de la red microtubular NMPs transfectadas con TUBA4A)

27 de abril de 2015
27 de abril de 2015
 Hospital 12 de Octubre Unidad de ELA

U. 723

27 de abril de 2015
 Hospital 12 de Octubre Unidad de ELA
Unidad clnica:
Jess Esteban Prez
Pilar Cordero Vzquez
Pedro Daniel Benavides Maas

Laboratorio:
Alberto Garca Redondo
Gabriela Atencia Cibreiro
Alexandra Jurez Rufin

Colaboradores:
Alberto Villarejo Galende
Sara Llamas Velasco
Vernica Puertas Martn
Mara del Carmen Herrero Manso

U. 723

27 de abril de 2015
 Hospital 12 de Octubre Unidad de ELA
Unidad clnica:
Jess Esteban Prez
Pilar Cordero Vzquez
Pedro Daniel Benavides Maas Otros colaboradores
externos:

Laboratorio: Jordi Clarimn (Hospital

Alberto Garca Redondo Santa Creu i Sant Pau,
Barcelona)
Gabriela Atencia Cibreiro
Alexandra Jurez Rufin
John Landers (Worcester,
MA)
Colaboradores:
Alberto Villarejo Galende Ian Blair (Sidney, Australia)
Sara Llamas Velasco
Vernica Puertas Martn
Vincenzo Silani
Mara del Carmen Herrero Manso
Nicola Ticozi (Miln, Italia)

U. 723

27 de abril de 2015
 Universidad de Zaragoza - LAGENBIO

IP: Rosario Osta

Colaboradores:
Ana Cristina Calvo
Amaya Rando
Janne Toivonen
Samanta Gasco
Raquel Manzano
Sara Olivn
M Jess Muoz
Pilar Zaragoza

27 de abril de 2015
 Esclerosis Lateral Amiotrfica

27 de abril de 2015
 Alberto Garca Redondo
Hospital Universitario 12 de Octubre