El virus de la

fiebre amarilla
Un virus
cientficamente
olvidado
Facultad de Medicina

08
ISSN 1909-0501

Universidad, Ciencia y Desarrollo

Programa de Divulgacin Cientfica
TOMO II
L a fiebre amarilla es una enfermedad viral propia de regiones
subtropicales que afecta principalmente el hgado producien-
do hemorragias agudas y daos graves a nivel del tejido; es causada
por un virus perteneciente al gnero Flavivirus y es transmitida en
el ncleo urbano por el mosquito Aedes aegypti, y selvticamente,
por mosquitos del gnero Haemagogus. En Colombia, se presentaron
20 casos en el 2005 de los cuales el 65% fue letal (OMS, 2006) .
Sobre la fiebre amarilla, se logr un control importante, sin
embargo, actualmente es considerada como una enfermedad ree-
mergente debido a mltiples factores que han venido aumentan-
do a travs de los ltimos veinte aos, tales como la amplia dise-
minacin del vector, la deforestacin, el aumento de la poblacin
susceptible no vacunada, diversos fenmenos climticos (Fenme-

08
no del Pacfico, por ejemplo), y la falta de programas de vigilancia
epidemiolgica. En pases como el nuestro, la situacin se agudiza
con el desplazamiento forzado de la poblacin, la explotacin de
las zonas selvticas vrgenes, la violencia y el narcotrfico.
A pesar de la disponibilidad de una vacuna con una alta efica-
cia, la fiebre amarilla contina siendo una causa importante de mor-
bilidad y mortalidad en regiones tropicales de frica y de Amrica
del Sur (OMS, 2006) . La metodologa de produccin de la vacuna
est muy bien definida, es eficiente, e incluye un estricto control de
calidad sobre los efectos neurolgicos del virus, induce un periodo hombre, lo cual conlleva a la necesidad de
de proteccin de diez aos con una sola dosis y es, adems, barata. conocer cientficamente las causas que origi-
No obstante, desde 1996 se han reconocido casos de la enfermedad, nan esta situacin, como un prerrequisito pa-
la cual no slo es neurolgica, sino, tambin, viscerotrpica (afeccin ra abordar adecuadamente cualquier estrate-
heptica principalmente), como consecuencia de la vacunacin. gia de mejoramiento de la vacuna actual. .
Los efectos adversos producidos por la vacuna, que hoy en Atendiendo a esta necesidad, el grupo
da se conocen gracias a la implantacin de programas de segui- de Bioqumica y Biotecnologa en Salud de
miento postvacunal, no tienen una explicacin cientfica, en parte, la Facultad de Medicina de la Universidad del
por la aceptacin absoluta que hubo sobre su eficacia y su seguri- Rosario ha tomado el virus de la fiebre amarilla
dad desde que se inici su utilizacin en seres humanos. Sin embar- como modelo de investigacin, buscando
go, el problema mismo ha despertado un inters mundial por el dilucidar, por qu la vacuna est produciendo
desarrollo de una vacuna que no presente ningn riesgo para el la enfermedad.

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Soportes de profundizacin

Este artculo es una sntesis de los temas que desarrollan los grupos de investigacin de la
Universidad del Rosario. Este material cuenta con documentos, captulos de libros, en-
trevistas, fotografas y bibliografa de apoyo, entre otros soportes o estudios, que el lector
podr consultar en la pgina web www.urosario.edu.co/investigacion. Las convenciones
que encontrar a continuacin y que aparecen a lo largo del texto le permitirn acceder a
esta informacin.

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Pgina web Leyes o sentencias Cuadro o grfico Bibliografa

Universidad del Rosario 02 Programa de Divulgacin Cientfica

Sobre la fiebre amarilla, se logr un control importante, sin El Aedes aegypti, es una espe-
embargo, actualmente es considerada como una enfermedad cie de mosquito que lleg a Amrica
reemergente. viajando a travs del Ocano Atln-
tico dentro de los barcos que utiliza-
ron los espaoles para el comercio
de negros africanos. Ciento veinticin-
co aos ms tarde, se adapt al me-
dio ambiente y se convirti en el
mosquito de la fiebre amarilla urba-
na por ser el responsable de la trans-
misin urbana de la enfermedad. .
Cuando el mosquito Aedes ae-
gypti pica e ingiere la sangre de esos
reservorios infectados (hombre, mico),
se inicia un perodo de incubacin
que dura entre 8 y 12 das depen-
diendo de la temperatura durante
los cuales el virus se multiplica en su
pared gstrica y en sus glndulas
salivares; a partir de este momento,
el mosquito durante toda su vida
(6-8 semanas) puede continuar trans-
Origen de la enfermedad mitiendo el virus a su propia descen-
dencia y por picadura a los huma-
A travs de lecturas y estudios de diversos documentos precolombinos, co- nos, dando lugar al ciclo urbano de
mo los Cdices de las antiguas civilizaciones mayas, de Chumayel y Tizimin, se la enfermedad (Barret, 1977) . .
sabe que antes de la primera epidemia de fiebre amarilla, vista por los espaoles Existe una forma selvtica de
en 1648 en Guatemala y Yucatn, se presentaron por lo menos cuatro ms, y que la enfermedad transmitida por otros
en la parte correspondiente a los recetarios indgenas se mencionaba la medicina mosquitos (Haemagogus janimomys,
para el vmito de sangre, que no parece verdadera sangre, sino como un lquido Sabettes), que viven en las copas de
mezclado con holln (La Gaceta, 1800) . los rboles desde donde mantienen
Estos hallazgos histricos, sumados dos siglos despus (1881) a las sugerencias el ciclo con los primates que all ha-
hechas por Carlos J. Finlay y John Crawford de que la fiebre amarilla estaba bitan (mico aullador o mono cotudo
relacionada directamente con el contagio a travs de insectos, y de las compro- y marta); sin embargo, esos mosqui-
baciones que sobre este postulado hizo la Cuarta Comisin Mdica del Ejrcito tos pueden infectar a los humanos
Norteamericano en 1900, en Cuba, se convirtieron en la clave para aceptar que que llegan hasta esos lugares selv-
la enfermedad exista tanto en frica como en Amrica antes del descubrimiento ticos, como desplazados o colonos,
del Nuevo Mundo. y talan los rboles que constituyen
el nicho inicial del mosquito (Rodr-
El vector y la transmisin de la enfermedad guez, 2003) .
Si una persona ha adquirido
Existen dos formas de transmisin de la enfermedad: una selvtica y otra ur- el virus en esa forma, una vez se des-
bana. La fiebre amarilla selvtica cuenta con diferentes especies de primates como plaza a las zonas urbanas, puede ser
reservorios (Aotus trivirgatus y Alouatta seniculus) que cuando estn infectados con picado por el Aedes aegypti e iniciar
el virus lo transmiten a un individuo sano (hombre o mico). precisamente el ciclo urbano de la

03 El virus de la fiebre amarilla Un virus cientficamente olvidado

enfermedad que en un momento dado
puede dar lugar a una epidemia. 0 1 2 3 4 5
Milmetros
La presencia del mosquito por debajo
de los 1.800 metros sobre el nivel del mar en
Mosquito adulto
las regiones subtropicales, principalmente en
Amrica, hacen que la urbanizacin de la fie-
bre amarilla represente un peligro latente que
podra convertirse en un problema grave de Huevo
salud pblica, mxime, si no se cuenta con Primer estadio
de larva
una reserva suficiente de vacunas y con unos Segundo estadio
Pupa
de larva
programas rigurosos de vigilancia y control,
como puede ser el caso en varios pases con Tercer estadio
de larva
las condiciones geogrficas mencionadas. Quarto estadio
de larva

La enfermedad
El perodo de incubacin del virus en
los humanos es generalmente de tres a seis
das despus de la picadura del mosquito; el
individuo, permanece infeccioso para los
Ciclo de los estados larvarios del Aedes aegypti
Este mosquito, es una especie tropical y subtropical que vive y se reproduce en criaderos de agua limpia
como albercas, frascos, llantas, entre otros, que se encuentran cercanos a las viviendas humanas. Los hue-
vos son puestos en la interfase agua-aire en donde comienzan su desarrollo que, en condiciones ptimas
de temperatura y alimentacin, tiene una duracin aproximada de diez das hasta la aparicin del mosquito.
Los huevos soportan la desecacin hasta por un ao, por lo cual es muy frecuente encontrar grandes
cantidades de larvas en las temporadas de lluvia en diversos recipientes. Una forma sencilla de contro-
lar la expansin del mosquito podra darse tapando las albercas y evitando tener cerca de las viviendas
recipientes que puedan servir de depsito de las aguas lluvias.

mosquitos slo durante los primeros tres o Estos mosquitos atacan a las personas durante el da, especialmente al amanecer y a la puesta del sol.

cuatro das sintomticos.

Durante la enfermedad se reconocen
tres fases diferentes: una aguda de comien-
zo sbito, caracterizada normalmente por
fiebre, dolores musculares, dolor de cabeza,
escalofros, prdida del apetito, nauseas y
vmito. Una de remisin, despus de tres o
cuatro das, durante la cual muchos indivi-
duos mejoran y sus sntomas desaparecen;
sin embargo, un 15% de ellos entra en una
fase txica crnica dentro de las siguientes
24 horas. La fiebre reaparece y varios siste-
mas del cuerpo son afectados. Rpidamen-
te se desarrolla una ictericia (color amarillo)
muy caracterstica, originada por los proble-
mas hepticos que causa el virus, acompaa-
da de dolores abdominales y vmito. Pueden
presentarse sangrados en la boca, en la nariz,
en los ojos y en el estmago, al igual que la

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funcin renal puede deteriorarse.
No hay un tratamiento especfico para
la fiebre amarilla. Generalmente, se realiza un
manejo clnico de los sntomas, pero, por lo
menos la mitad de los pacientes que entra

Universidad del Rosario 04 Programa de Divulgacin Cientfica

en la fase txica, muere entre el sptimo y el dcimo da despus de iniciada la 2001, 2002, Geramison 2005, Doblas,
enfermedad. Por el contrario, los individuos que sufren la fase aguda, se recuperan 2006) , su seguridad se ha puesto
sin daos orgnicos significativos y sin secuelas. Adems, permanecen protegidos en entredicho.
contra la enfermedad de una forma vitalicia (Mims, 1995) . Este hecho, ha desencadenado
La fiebre amarilla es una enfermedad de difcil reconocimiento, sobre todo una serie de cuestionamientos que
en las primeras etapas de su desarrollo, en las cuales se confunde fcilmente con obligan a estudiar y comprender el
malaria, dengue hemorrgico, fiebre tifoidea, leptospirosis, hepatitis B-delta o in- porqu de los problemas mencionados,
toxicaciones. Por esa razn, muchas veces las cifras oficiales sobre el nmero de a tomar medidas preventivas, como
personas afectadas se encuentran subvaloradas (OPS, 2000). la aplicacin prudente en individuos
inmuno suprimidos, o con problemas
Prevencin de la enfermedad neurolgicos, a informar sobre los ries-
gos que tiene su aplicacin, como ya
La estrategia utilizada desde 1937 para prevenir la enfermedad se basa en lo est haciendo Brasil, y a implemen-
la aplicacin de una vacuna que contiene el virus vivo atenuado en sus caractersticas tar, por parte de las autoridades res-
de virulencia, el cual induce la formacin de anticuerpos que protegen al individuo pectivas, programas de seguimiento
contra el virus despus de aproximadamente diez das de aplicada. de la evolucin de la respuesta de los

La fiebre amarilla es una enfermedad de difcil reconocimiento,

sobre todo en las primeras etapas de su desarrollo, en las cuales
se confunde fcilmente con malaria, dengue hemorrgico, fiebre
tifoidea, leptospirosis, hepatitis B-delta o intoxicaciones. a m a r i l l a
f i e b r e

La vacuna comenz a producirse desde 1937 en embriones de pollo con

una metodologa que, aunque artesanal, est aprobada por la Organizacin Mun-
dial de la Salud (WHO), es eficiente, incluye un estricto control de calidad sobre
los efectos neurolgicos del virus, induce un largo perodo de inmunidad con
una sola dosis y, adems, es barata. Sin embargo, debido al reconocimiento de
casos adversos asociados a su aplicacin (Vasconcelos 2001, Martin 2001, Chan
2001, Adhimayan 2001, Troillet 2001, Werfel 2001, Center for Desease Control, 08
05 El virus de la fiebre amarilla Un virus cientficamente olvidado
individuos vacunados, de tal forma que se da, se le reconoce como enfermedad con las mismas caractersticas
detecten a tiempo los posibles casos de enfer- que la producida por el virus silvestre (enfermedad cerebral y visceral).
medad asociados a la vacunacin, que pue- Esos efectos adversos producidos por la vacuna, que en un
dan presentarse. 70% de los casos ha sido letal, son la causa de que la seguridad de
La implementacin de programas de la vacuna est cuestionada actualmente, con el agravante de que
seguimiento postvacunal es muy importante, cientficamente no se conocen las causas del fenmeno.
con mayor razn, en pases que manejan esta Si bien las condiciones especficas en un individuo son deter-
vacuna dentro de sus programas de inmuni- minantes para la respuesta que pueda generarse cuando recibe la
zacin, como ocurre en Colombia. vacuna, hay factores intrnsecos del virus que como constituyente
directo de ste deben ser considerados con igual nivel de importan-
Los problemas actuales de la vacuna cia. Entre esos factores, es relevante recordar que el material gentico
del virus (cido ribonucleico, ARN), tiene una alta tasa de mutacin,
Con el aval de la Organizacin Mundial fenmeno que favorece la reversin del virus atenuado de la vacuna
de la Salud, para la fabricacin de la vacuna, a uno virulento, abriendo la posibilidad de aparicin de la enfermedad.
se utilizan dos cepas de virus (17D y 17DD) Adicionalmente, la cepa utilizada para la preparacin de la
derivadas de un aislado clnico de un paciente vacuna contiene diferentes tipos de virus, reconocidos en cultivo
africano llamado Asibi. Esta preparacin que in vitro como placas de diferentes tamaos, en las preparaciones
hasta hace poco se produca en Colombia de frica, Inglaterra y, ahora, en Colombia, por nuestro grupo de
por el Instituto Nacional de Salud como ya investigacin.
se dijo ha mostrado un excelente registro
de seguridad y eficacia a nivel mundial. .
No obstante, es preciso reconocer que
los problemas adversos asociados a la vacu-
nacin no son nuevos, pues se han presen-
tado aun desde los primeros tiempos de su
aplicacin, cuando en Brasil, en 1941, se in-
formaron 199 casos de encefalitis en nios
menores de diez aos (Fox, 1942) . Pos-
teriormente, en ese mismo pas, entre 1942
y 1966, se informaron 15 casos de encefalitis
en nios menores de un ao, y la muerte de
otro de tres aos por encefalitis aguda (Ba-
rret, 1997) . A partir de 1996 y hasta el 2006
(Vasconcelos, 2001 ; Martn, 2001 ; Ga-
ller, 2001 ; Kitchner, 2004 ; Geramison,
2005 ; Doblas, 2006 ), se han registrado
casos, no slo en nios, sino tambin en j-
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venes, adultos y adultos mayores, hombres
y mujeres, con vacunas que han utilizado cual- Nuestros resultados, demostraron que existen por lo menos
quiera de las dos cepas de virus autorizadas cuatro rangos de tamao en las partculas virales que constituyen
para su fabricacin. Aunque, inicialmente, el la vacuna colombiana, con los cuales se detectaron efectos diferentes
problema fue reconocido como efecto adver- de virulencia en ratones (Camacho y Rojas, 2004) . Con base en
so, obtuvo despus el estatus de falla multisis- esos hallazgos, se plantea que posiblemente esa heterogeneidad
tmica (afeccin de varios rganos como h- facilite que, en un individuo determinado, de algn modo se seleccio-
gado, bazo, corazn, entre otros) y, hoy en ne una poblacin virulenta que pueda traer consecuencias letales.

Universidad del Rosario 06 Programa de Divulgacin Cientfica

 La implantacin de programas de segui-
miento postvacunal en pases como Brasil,
ha permitido el reconocimiento de esos casos
adversos, sin embargo, quizs la aceptacin
absoluta que hubo sobre la eficacia y seguri-
dad de la vacuna desde que se inici su uti-
lizacin en humanos, hizo que el virus de la
fiebre amarilla no fuera un modelo atractivo
que pudiera convertirse en objeto de estudio
para los investigadores. Como consecuencia,
slo hasta hace 20 aos, por ejemplo, se co-
noci la composicin del genoma del virus
y se pudo argumentar cientficamente en qu
haba consistido el fenmeno de su atenua-
cin que permiti utilizarlo como vacuna.
Hoy en da, se desconoce mucho sobre
su biologa, los mecanismos de atenuacin/
virulencia, los mecanismos que participan en
08
El perodo de incubacin del virus en los humanos es generalmente de tres a seis das des-
pus de la picadura del mosquito; el individuo, permanece infeccioso para los mosqui-
tos slo durante los primeros tres o cuatro das sintomticos.
Virin inmaduro Virin maduro
E
E
prM M
C
Nucleocpside (C)
prM: precursor de la protena M; M y E: protenas de la envoltura; C: protena de la cpside.
El virus
El virus de la fiebre amarilla, es una partcula icosahdrica con un tamao entre 40 y 50 nm, rodeado
por una membrana lipdica que es atravesada por tres protenas que desempean funciones tan
especficas como el reconocimiento de la clula blanco, la fusin al interior de la clula con las mem-
branas lisosomales para liberar su material gentico y replicarlo (en parte a expensas de la maquinaria
celular), y la induccin de la respuesta inmune. Posee adems siete protenas no estructurales (NS)
de las cuales existen algunas cuya funcin no est definida.
Su material gentico est constituido por cido ribonucleico (ARN) con un tamao de 12 kb, una molcu-
la con una alta posibilidad de mutacin; en el caso del virus, cualquier mutacin que se presente, permanece
como tal debido a la imposibilidad que tienen estos microorganismos para corregir estos errores.
el fenmeno hemorrgico, las funciones de algunas de sus protenas
y posibles blancos que puedan permitir el desarrollo de medica-
mentos para el tratamiento de la enfermedad, etc. Quizs, por esto
mismo, no se han abordado metodologas modernas de preparacin
de la vacuna utilizando la tecnologa del DNA recombinante o la
tecnologa de infeccin por clonos, que permitiran una mayor esta-
bilidad del material gentico del virus, entre otras ventajas.
Desde luego que la vacuna se debe seguir utilizando, inclu-
so, debera recuperarse su produccin en el pas, sin embargo, las
razones expuestas justifican que en un pas endmico como Co-
lombia, en peligro latente de urbanizacin de la enfermedad de-
bido a la presencia del Aedes aegypti, se reconozca el problema
de los efectos adversos mencionados, se advierta a la comunidad
sobre los riesgos que tiene la vacunacin, se adelanten estudios
cientficos que nos acerquen al conocimiento de las causas del
problema y se implementen programas de seguimiento postvacunal.
Decisiones como esas, en conjunto, nos permitiran crear una ca-
pacidad de respuesta ante posibles eventualidades. En principio,
parte del reto ha sido asumido por la Universidad del Rosario en
donde se pretende continuar investigando en este campo. .
07 El virus de la fiebre amarilla Un virus cientficamente olvidado
 Grupo investigacin "Bio - Bio"
Bioqumica y Biotecnologa
Facultad de Medicina
Universidad del Rosario

Objetivos del grupo

Conocer mejor los procesos de sealizacin celular en
diferentes modelos biolgicos
(Investigacin biomdica)
Desarrollar estrategias interactivas que mejoren el proceso
de aprendizaje de las ciencias bsicas
(Investigacin pedaggica)
Aplicar los conocimientos derivados de las lneas anteriores
a la solucin de problemas de salud
(Biotecnologa en salud) y educacin
Apoyar los programas de postgrado y pregrado en
Ciencias Bsicas Mdicas
(Empalme investigacin docencia)

Decano
Leonardo Palacios Snchez

Investigador Principal
Mara Orfa Rojas

Investigadores
Ruth Garzn
Lilia del Riesgo
Marta Leonor Pinzn
Yineth Andrea Bernal
Alba Luca Salamanca

Para profundizar en este tema, consulte la pgina web

http://www.urosario.edu.co/investigacion

Para mayor informacin escriba al correo electrnico

mariaorfarojas@yahoo.com

Rector Hans Peter Knudsen Q. Vicerrector Jos Manuel Restrepo A. Sndico Carlos Alberto Dossman M.
Secretario General Luis Enrique Nieto A. Gerente Comercial y de Mercadeo Marta Luca Restrepo T. Director
del Programa de Divulgacin Cientfica y Director del Centro de Gestin del Conocimiento y la Innovacin
Luis Fernando Chaparro O. Gerente del Programa de Divulgacin Cientfica - Margarita Mara Rivera V.
Periodista cientfico - Sonia Lpez O. Diseo y Diagramacin Ekon7 - Juan Manuel Rojas De La Rosa /
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El Tiempo.