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Control de la Control del lugar

velocidad dnde se produce


de liberacin la liberacin

Liberacin selectiva de principios


activos a nivel de rganos, tejidos
o clulas sobre los que han de ejercer
su accin, mediante la utilizacin VECTORIZACIN
de transportadores

Dra. Ana I. Torres Surez


SISTEMA DE FORMA FARMACUTICA
VECTORIZACIN CONVENCIONAL
Principio
activo
Transportador
Administracin
o Vector

Administracin Liberacin

(Absorcin)

Distribucin Biofase
Distribucin
Exofase

Liberacin
Dra. Ana I. Torres Surez
Biofase
VENTAJAS

Minimizar efectos secundarios indeseables


Aumentar la eficacia del principio activo

Evitar la biodegradacin del frmaco durante

su distribucin

Posibilitar el acceso a biofase del principio activo

Dra. Ana I. Torres Surez


VAS DE ADMINISTRACIN

intravenosa
Intravasculares
intraarterial

intraarticular
intraocular
Extravasculares
intracraneal
directamente en un rgano o tejido

Dra. Ana I. Torres Surez


ELEMENTOS DE UN SISTEMA DE VECTORIZACIN:
PRINCIPIO ACTIVO

Antineoplsicos
TERAPIAGNICA
TERAPIA GNICA
Mtodode
Antiinfecciosos Mtodo deprevencin,
prevencin,correccin
correccinoomodulacin
modulacin
dealteraciones
de alteracionesgenticas
genticasmediante
medianteeleluso
usode
degenes
genes
Inmunomoduladoresque queproporcionan
proporcionanaalas
lasclulas
clulassomticas
somticas
delpaciente
del pacientelalainformacin
informacingentica
genticanecesaria
necesaria
Enzimas paraproducir
para producirprotenas
protenasteraputicas
teraputicasespecficas
especficas

Genes

Dra. Ana I. Torres Surez


ELEMENTOS DE UN SISTEMA DE VECTORIZACIN:
TRANSPORTADOR O VECTOR

Macromolculas hidrosolubles

Liposomas

Nanopartculas y micropartculas

Otros: Microemulsiones, clulas, virus...

Dra. Ana I. Torres Surez


ESTRUCTURA DEL TRANSPORTADOR IDEAL

1 1: Estructura transportadora

2 2: Resto reactivo
3: Principio activo
4 5
3 4: Resto hidrfilo
5: Resto localizador

Clula o tejido
diana
Dra. Ana I. Torres Surez
CLASIFICACIN DE LAS FORMAS DE VECTORIZACIN

Segn
Segn la
la selectividad
selectividaddel
deldestino
destino:
Segnladeforma de orden
primer alcanzar el destino
Segnsu
deaparicin
segundo en teraputica
orden
de tercer orden
Segn la forma de alcanzar el destino
Segn su aparicin en teraputica

Dra. Ana I. Torres Surez


VECTORIZACIN A NIVEL CELULAR

I: Interaccin membrana-vector
II: Intercambio lipdico
II
III: Fusin
IV: Endocitosis
ncleo

Lisosoma I
secundario

IV
vector

endosoma
lisosoma

III

Dra. Ana I. Torres Surez


CLASIFICACIN DE LAS FORMAS DE VECTORIZACIN

Segn la selectividad del destino


Segn la forma de alcanzar el destino
vectorizacin pasiva
vectorizacin activa
Segn su aparicin en teraputica

Dra. Ana I. Torres Surez


VECTORIZACIN PASIVA

Tamao del vector:

Capilares: 20-30 nm
Sinusoides: 100-150 nm
Arteria Vena

Dra. Ana I. Torres Surez


VECTORIZACIN PASIVA

Hidrofobia

1.- Opsonizacin

2.- Reconocimiento

3.- Fagocitosis

Macrfago

Dra. Ana I. Torres Surez


VECTORIZACIN ACTIVA

EVITAR LA VECTORIZACIN PASIVA

No confinamiento No captura por


vascular el SRE

Control del tamao Bloqueo previo del SRE


Aumento de la hidrofilia

Dra. Ana I. Torres Surez


VECTORIZACIN ACTIVA

Formas de evitar la vectorizacin pasiva:


Control del tamao
intersticial
Espacio
Endotelio
Capilar

PASO A TRAVES
TRANSCITOSIS
DE POROS Dra. Ana I. Torres Surez
VECTORIZACIN ACTIVA

Formas de evitar la vectorizacin pasiva:


Control del tamao
Aumento de la hidrofilia

Bicapa
de fosfolpidos

Doxorrubicina

Polietilenglicol
a
microesfera
Interior

a: vector
b: polmero anfiflico de bloque

Cadenas PEG Dra. Ana I. Torres Surez


VECTORIZACIN ACTIVA
Formas de conseguir la vectorizacin activa:
Control extracorpreo Dra. Ana I. Torres Surez
Incorporacin de identificadores

LIPOSOMA
Polietiln Anticuerpo
glicol

Frmaco Frmaco
hidrosoluble liposoluble
Bicapa lipdica
CLASIFICACIN DE LAS FORMAS DE VECTORIZACIN

Segn la selectividad del destino


Segn la forma de alcanzar el destino
Segn su aparicin en teraputica

GENERACIN TAMAO VECTORES MECANISMO

Administracin en una cavidad


PRIMERA Micropartculas o tejido corporal
> 1m
Bloqueo capilar
SEGUNDA Nanopartculas Extravasacin capilar
< 1m
Liposomas Captura SRE
Macromolculas Control extracorpreo
Vectores de segunda Reconocimiento receptor-
TERCERA <1m + identificador
Identificador
Dra. Ana I. Torres Surez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIN
Vectorizacin por administracin directamente en una
cavidad o tejido corporal
Administracin intracraneal, intraarticular, intraocular...

Elaboracin de microesferas biodegradables de BCNU


para administracin intracraneal

BCNU: potente agente antineoplsico utilizado en el tratamiento de tumores


cerebrales malignos
Microesferas de BCNU
Desventajas teraputicas:
Ventajas teraputicas:
rpido aclaramiento del lugar de prevencin de la degradacin in
administracin: corta duracin de vivo: altas concentraciones del agente
efectos en el tumor y tejidos adyacentes
durante un periodo prolongado de
paso libre a travs de la barrera
tiempo
hematoenceflica: alta toxicidad
sistmica Dra. Ana I. Torres Surez prevencin de la distribucin
sistmica: reduccin de la toxicidad
Fenmeno de cheesing.
1,5 Fracaso de la microencapsulacin

Seria. Prdida de la geometra


esfrica individual
1

Moderada. Racimos de uva


0,5

Ligera.
0,2 Dobletes y tripletes

RELACIN
AGREGACIN Dra. Ana I. Torres Surez
BCNU/PLAGA
BCNU/POLIMERO %BCNU () %E.E. ()

0.2 9.76 (0.49) 54.15(3.04)


0.5 18.03 (0.53) 44.03 (1.61)
1.0 19.93 (0.82) 24.94 (1.37)
1.5 --------------- ---------------

60
50 y = 44,623e-0,0626x
Tg onset (C)

40 R2 = 0,9313
30
20
100
10 Y=168.5 e-0.013X
(R=0.9684)
0 80

(Mi/M)x100
0 5 10 15 20
% BCNU
60

40
Y=2.27+5.80X1/2
20 (R =0.9931)
0
0 40 80 120 160 200 240
Dra. Ana I. Torres Surez tiempo (h)
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIN

Vectorizacin por administracin directamente en una


cavidad o tejido corporal:
Administracin intracraneal, intraarticular, intraocular...
Administracin intratumoral Microesferas de adriamicina
para tratar carcinomas de
implantacin subcutnea
2 en ratas
Crecimiento del tumor (g/da)

1,8
1,6
1,4 control
1,2
microesferas
1
inertes
0,8 solucin
0,6
0,4 microesferas
0,2
0
Dra. Ana I. Torres Surez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIN

Vectorizacin por bloqueo capilar:

Administracin intravenosa pulmn


Administracin intraarterial:
arteria mesentrica intestino
arteria renal rin
arteria heptica
hgado
vena porta

Dra. Ana I. Torres Surez


Quimioembolizacin
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIN

Vectorizacin por extravasacin capilar:


a nivel heptico: liposomas y nanopartculas
en masas tumorales :
liposomas y nanopartculas
0,12

0,08

Cltumoral(ml/h/g)


0,04

100 200 300 400


Dimetro medio (nm)
Liposomas de fosfatidilcolina
Liposomas de diesteriolfosfatidilcolina
Dra. Ana I. Torres Surez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIN

Vectorizacin por extravasacin capilar:


a nivel heptico: liposomas y nanopartculas
en masas tumorales :
liposomas y nanopartculas

Liposomas STEALTH

Dra. Ana I. Torres Surez


macromolculas
Nmero de metstasis hepticas
Ratones inoculados con clulas
tumorales y tratados con una
inyeccin de doxorrubicina ( )
y nanoesferas con doxorrubicina
( )

Sin
tratamiento
Dosis (mg/Kg)

Porcentaje de supervivientes
Ratones con metstasis
hepticas sin tratar ( ),
tratados con 10 mg/Kg de
doxorrubicina en solucin i.v
( ) o de nanoesferas de
doxorrubicina i.v ( )

Dra. Ana I. Torres Surez Tiempo (das)


PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIN

Vectorizacin por captura por el SRE:


Terapia antiinfecciosa
Ejemplos de microorganismos que se
m ultiplican habitualmente en macrfagos

Virus Virus tipo herpes

Crecimiento bacteriano intracelular (%)


Saram pin
Poxvirus control
Rickettsias Rickecttsia rickettsii
Rickecttsia prowazeki

Bacterias M ycobacterium tuberculosis


M ycobacterium leprae
Listeria monocytogenes
Brucella spp
Legionella pneumophila

Hongos Cryptococcus neoformans Liposomas con estreptomicina

Protozoos Leishm anias


Tripanosom as Tiempo post-infeccin (h)
Toxoplasm as
Dra. Ana I. Torres Surez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIN

Vectorizacin por captura por el SRE:


Terapia antiinfecciosa
Terapia de reposicin enzimtica

10
9

ng peroxidasa/106fagocitos
8
7
6
5
4
3
YY 2
1
0
Dra. Ana I. Torres Surez peroxidasa (P) Liposoma-P Ig-Liposoma-P
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIN

Vectorizacin por captura por el SRE:


Terapia antiinfecciosa
Terapia de reposicin enzimtica
Inmunoterapia:
aumento de la respuesta inmune

> 10 m < 10 m

activacin de la respuesta inmune


Dra. Ana I. Torres Surez
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIN

Vectorizacin por control extracorpreo:


mediante campos magnticos
1200

1000

800
Nanopartculas
con doxorrubicina 600

administradas en ratas 400

con Sarcoma de Yoshida 200

0
Tamao Tamao final Metstasis(%)
inicial(mm2) (mm2)
control solucin NP inertes NP-Dx NP-Dx (campo magntico)

Dra. Ana I. Torres Surez


mediante hipertermia local
PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIN

Vectorizacin por reconocimiento receptor-identificador:


pilotaje con anticuerpos

Tumor (antgeno) Antgenos asociados a tumor


C ganglisidos GD3 y GM2
melanoma maligno
C alfa-fetoprotena
Anticuerpos
hepatoma
C antgeno prosttico
C antgeno de sarcoma

Nanopartcula

Dra. Ana I. Torres Surez


PROCEDIMIENTOS DE VECTORIZACIN

Vectorizacin por reconocimiento receptor-identificador:


pilotaje con anticuerpos
pilotaje con determinantes carbohidratos

Liposoma
Hepatocito

Galactosa
Receptores de
asialoglicoproteinas
Dra. Ana I. Torres Surez
Genes
Potencia

Proteinas

Frmacos
Oligonucletidos
convencionales

100 1.000 10.000 100.000 1.000.000

Peso molecular (Da)

Dra. Ana I. Torres Surez