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Introduccin a los Eicosanoides (PGs, TXs, LTs y LXs)

El Metabolismo de los Eicosanoides
Eicosanoides y las Respuestas Inflamatorias

Moduladores de Lpidos Derivados de la Inflamacin

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Introduccin a los Eicosanoides

Los eicosanoides compuesto de las prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX), leucotrienos (LT) y lipoxinas
(LX). El PG y TX colectivamente identificados como los prostanoides. La nomenclatura de los prostanoides
incluye una serie de subndices que se refiere a los el nmero de enlaces carbono-carbono doble que existen
en la molcula. El la mayora de las prostaglandinas biolgicamente activos y tromboxanos se refiere como
serie 2 molculas, debido a la presencia de dos enlaces dobles. El leucotrienos predominantes son la serie 4
molculas debido a la presencia de cuatro dobles enlaces. Hay, sin embargo, importante serie 1
prostaglandinas y tromboxanos como se describe a continuacin.

Las prostaglandinas son originalmente demostrado ser sintetizado en la glndula de la prstata,

tromboxanos de las plaquetas (trombocitos) y los leucotrienos de los leucocitos, por lo tanto, la derivacin de
sus nombres. El lipoxinas son anti-inflamatorios eicosanoides sintetizados a travs de "lipoxygenase
interactions" (de ah la derivacin del nombre). Lipoxinas son potente anti-inflamatorios derivados de
eicosanoides y su sntesis se puede aumentar en respuesta a la ingestin de de aspirina (vase la pgina
Derivados de Lpidos Moduladores Inflamatorios para obtener ms detalles sobre las funciones de lipoxina). Una
clase adicional de compuestos anti-inflamatorios de los lpidos, cuya sntesis se puede tambin se ha disparado
por la aspirina, son los resolvinas (Rv) y la protectins (PD) y estos tambin se discuten en la pgina Aspirina.

Estructuras Representativas de Eicosanoides Clnicamente Relevantes

PGE2

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TXA2
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LXB4

Los eicosanoides producen un amplio rango de efectos biolgicos en las respuestas inflamatorias
(predominantemente en las articulaciones, piel, y ojos), duracin e intensidad del dolor y fiebre, y en la funcin
reproductora (incluyendo la induccin de la labor de parto). Tambin cumplen con funciones importantes
inhibiendo la secrecin acida del estmago, regulando la presin sangunea a travs de la vasoconstriccin y
vasodilatacin, e inhibiendo o activando la agregacin plaquetaria y la trombosis.
Los eicosanoides principales de gran importancia biolgica para los seres humanos son un grupo de
molculas de derivados de la C20 de cidos grasos, el cido araquidnico. Adicionales eicosanoides
biolgicamente importantes se derivan de cido dihomo--linolnico (DGLA) que se produce en la va que
conduce a la reaccin del cido araquidnico a partir del cido linoleico (ver figura abajo). Eicosanoides
menores son derivados a partir del cido eicosapentaenoico, que es a su vez derivados de la -linolnico u
obtenidos en la dieta. La principal fuente de cido araquidnico, es a travs de su lanzamiento en tiendas de
celulares. Dentro de la clula, que reside fundamentalmente en la C2 posicin de los fosfolpidos de
membrana y se libera de all, sobre la activacin de la PLA2 (ver Metabolismo de Fosfolpidos pgina).
El precursor inmediato de araquidonato la dieta es el cido linoleico. El cido linoleico es convertido en
cido araquidnico a travs de los pasos descritos en la siguiente figura. La actividad de la 6-desaturasa es
lento y puede ser an ms comprometida debido a la deficiencias nutricionales, as como durante condiciones
inflamatorias. Por lo tanto, la capacidad mxima para la sntesis de cido araquidnico se produce con ingerido
cido -linolnico (GLA) el producto de la 6-desaturasa. GLA se convierte en cido dihomo--linolnico (DGLA)
y luego a araquidnico cido. Al igual que el 6-desaturasa, la actividad de la 5-desaturasa est limitando en
la sntesis de cido araquidnico y su actividad tambin se ve influenciada por la dieta y la los factores
ambientales. Debido a la limitada actividad de la 5-desaturasa la mayora de la DGLA formado a partir de GLA
se inserta en los fosfolpidos de membrana en la misma C-2 posicin como para el cido araquidnico.
Las principales fuentes dietticas de GLA son el aceite de borraja, onagra aceite de la semilla, el aceite de
la semilla de camo, y el negro aceite de la semilla de grosella. Las dietas que contienen las fuentes de GLA
se han demostrado tener beneficios cardiovasculares similares a las distintas dietas ricas en omega-3 los cidos
grasos poliinsaturados, como se encuentra en los peces de agua fra.

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Sntesis de cido araquidnico

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El Metabolismo de los Eicosanoides

Todas las clulas de los mamferos excepto los eritrocitos sintetizan eicosanoides. Todos los eicosanoides
funcionan localmente en el sitio de sntesis, por receptores asociados a protenas-G que activan vas
intracelulares que lleva a un incremento en los niveles de cAMP.
Dos vas importantes estn involucradas en la biosntesis de los eicosanoides. Las prostaglandinas y los
tromboxanos se sintetizan por la va cclica, los leucotrienos por la va lineal.
La va cclica se inicia por la accin de la sintasa de prostaglandinas G/H, PGS (tambin llamada sintasa de
prostaglandinas endoperoxidasa). Esta enzima tiene dos actividades, ciclooxigenasa (COX) y peroxidada.
Existen dos formas de COX. La COX-1 (PGS-1) se expresa constitutivamente en la mucosa gstrica, riones,
plaquetas, y clulas endoteliales vasculares. La COX-2 (PGS-2) es una enzima inducible y se expresa en los
macrfagos y monocitos en respuesta a la inflamacin. Los estmulos ms importantes para la induccin de
COX-2 en monocitos y macrfagos es el factor activador de plaquetas, PAF y la interleucina-1, IL-1. Tanto la
COX-1 como la COX-2 catalizan el paso 2 de conversin del cido araquidnico a PGG2 y luego a PGH2.

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Sntesis de las prostaglandinas y tromboxanos clnicamente relevantes a partir del cido araquidnico.
Varios estmulos (e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2 que hidroliza al cido
araquidnico en los fosfolpidos de membrana. Las prostaglandinas se identifican como PG y los tromboxanos
como TX. La prostaglandina PGI2 se llama tambin prostaciclina. El sufijo 2 en cada molcula se refiere al
numero de C=C que estn presentes. Coloque el cursor sobre los intermediarios para ver la estructura.

La va lineal se inicia por accin de la lipooxigenasa de las que existen tres forma, 5-LOX, 12 LOX y 15LOX.
Es la enzima, 5-lipooxigenasa que da lugar a los leucotrienos. Los leucotrienos son sintetizados por diferentes
tipos de clulas que incluyen los leucocitos (de ah la derivacin del nombre de estos compuestos), mastocitos,
pulmones, bazo, cerebro y corazn.

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Sntesis de las leucotrienos clnicamente relevantes a partir del cido araquidnico. Varios estmulos (e.g.
epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2 que hidroliza al cido araquidnico en los
fosfolpidos de membrana. Los leucotrienos se identifican como LT. Los leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 y LTF4
se conocen como peptidoleucotrienos debido a la presencia de aminocidos. Los peptidoleucotrienos LTC4,
LTD4 y LTE4 son componentes de la sustancia lenta de anafilaxis. El sufijo 4 en cada molcula se refiere al
numero de C=C que estn presentes. Coloque el cursor sobre los intermediarios para ver la estructura.

Las lipoxinas se sintetizan por la accin concertada de la 15LOX (actuando sobre el cido Araquidnico en
las clulas epiteliales, como en la va area) seguido de la 5LOX en los leucocitos y seguido luego de la accin
de la 12 LOX en las plaquetas. Los detalles de las funciones de las lipoxinas se encuentran en la pgina
deDerivados de Lpidos Moduladores Inflamatorios.

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Sntesis de lipoxinas a partir del cido araquidnico. Existen tres vas para la sntesis de lipoxinas. La va
"clsica" involucra la actividad de la 5-LOX en los leucocitos seguida de la accin 12-LOX en las plaquetas. La
accin de la 15-LOX en clulas epiteliales (como en la va area) seguida de la accin de la 5-LOX en los
leucocitos es la segunda va de sntesis ms importante de las lipoxinas. La accin de la aspirina sobre la
COX-2 (vea la pgina de Derivados de Lpidos Moduladores Inflamatorios para ms detalles) en clulas
epiteliales o endoteliales as como tambin en monolitos resulta en la produccin eventual de 15 epi-lipoxinas
(tambin llamadas lipoxinas disparadas por la aspirina, ATLs).

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Eicosanoides y las Respuestas Inflamatorias

Cada uno de los eicosanoides funcin a travs de interacciones con los receptores de superficie celular que
son miembros del G-protena del receptor acoplado (GPCR) familia. Existen al menos 9 caracteriza los
receptores de prostaglandinas. Que unen a los receptores prostaglandina D familia de los lpidos se llaman
receptores PGD y los que obligar a la familia E prostaglandinas PGE se llaman receptores. El PGD son
receptores junto a la produccin de cAMP y la activacin de PKA. El GPE receptores joven a la activacin de
PLC y como consecuencia la produccin de DAG y IP3 fosfolpidos de membrana. El receptor para la
prostaciclina (PGI2) se llama el PC y los receptores de las parejas a la produccin de cAMP. Hay 2 que unen a
los receptores LTB4 llama BLT1 y BLT2. El peptidoleucotrienos (cisteinil leucotrienos) se unen a receptores
llamados CysLT1 y CysLT2. El tromboxano receptor es, junto a la activacin de PLC.
Como se indica en el cuadro siguiente, las principales acciones de la serie-2 prostaglandinas y tromboxanos
(predominantemente PGE2 y TXA2) son pro-inflamatorias, como son la serie-4 leucotrienos (predominantemente
LTB4). Por lo tanto, tiene sentido que los frmacos que reducen la produccin de estos compuestos sera
beneficioso para reducir la inflamacin y el correspondiente vascular patologas. Una clase de frmacos
ampliamente utilizados, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como el ibuprofeno, indometacina,
naproxeno, fenilbutazona y todos actan sobre la actividad de la ciclooxigenasa, inhibiendo la COX-1 y COX-2.
La aspirina es nico entre la clase de los AINE en que sus acciones sobre el alivio de la el dolor (analgsico) y
como una droga anti-inflamatoria, as como un centro de proteccin no solamente debido a su capacidad para
inhibir la actividad COX (vase la pgina de Derivados de Lpidos Moduladores Inflamatorios para ms detalles).
Las investigaciones realizadas durante los ltimos 1015 aos ha demostrado la fisiolgica beneficios (es
decir anti-inflamatoria) de las vas alternativas de poliinsaturados metabolismo de los cidos grasos. Gran parte
de este tema se trata en la pgina de Derivados de Lpidos Moduladores Inflamatorios. Ya que descritos
anteriormente para la sntesis de araquidonato, gran parte de la ADGL derivados a partir del cido linoleico se
ingiere o GLA se desva hacia los fosfolpidos de membrana por a la ineficiencia de la 5-desaturasa que
cataliza la conversin de la DGLA a cido araquidnico. Incorporacin de DGLA compite en los fosfolpidos de
membrana con la incorporacin de araquidonato a fin de que las dietas enriquecidas en consecuencia GLA en

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una alteracin en la relacin de la membrana araquidonato a ADGL. La liberacin de la membrana se produce

ADGL a travs de la accin de PLA2 as como para la liberacin de araquidonato. Una vez ADGL que se libera
competir con araquidonato para Coxs y LOXs. El productos de la accin en ADGL COX-1 son series de
prostaglandinas (PGE1) y tromboxanos (TXA1). Estos eicosanoides son estructuralmente similares a la serie-2
eicosanoides, excepto, por supuesto, tienen un nico doble enlace. Aunque de estructura similar, la serie-1
eicosanoides tienen muy diferentes acciones biolgicas. PGE1 y TXA1 son anti-inflamatorios, que inducen la
vasodilatacin, y que inhiben la agregacin plaquetaria. Cuando ADGL es un sustrato para la 15-LOX el
producto es 15-cido hydroxyeicosatrienoic (15-HETrE). 15-HETrE es un potente inhibidor de la 5-LOX, que es
la enzima responsable de la conversin de de cido araquidnico a LTB4. LTB4 es una molcula inflamatoria
potente a travs de su la accin de los neutrfilos, por lo tanto, DGLA sirve para inhibir la inflamacin a travs
de la ruta del eicosanoide lineales tambin.
Debido a la accin vasodilatadora de PGE1 se utiliza como farmacuticamente alprostadil para el
tratamiento de la disfuncin erctil (DE). Las aplicaciones ED de PGE1 se venden como MUSE y Caverject.
MUSE es un supositorio uretral y Caverject es una versin inyectable. Alprostadil es tambin se utiliza en la
clnica para el tratamiento de recin nacidos con cardiopata congnita dependiente del conducto - enfermedad.
La administracin de alprostadil en estos nios mantiene una patente conducto arterioso hasta que la ciruga
puede realizarse para corregir el subyacente del corazn defecto. Conducto arterioso es una estructura normal
del corazn del feto que permite evitar la circulacin de la sangre a los pulmones ya que el feto no uso de sus
pulmones en el tero. La persistencia del conducto arterioso derivacin del flujo sanguneo de la la arteria
pulmonar izquierda a la aorta. Poco despus del nacimiento del conducto se cierra debido a la los altos niveles
de oxgeno del recin nacido se expone a al nacer. Sin embargo, en los recin nacidos con ciertos defectos
congnitos del corazn, el mantenimiento de un ductus arterioso es clnicamente significativo.
Debido a la inhibicin de la COX-1 la actividad en el intestino se asocia con lceras inducidas por AINE, las
compaas farmacuticas han desarrollado medicamentos dirigidos exclusivamente contra la COX-2 inducible
actividad [por ejemplo, Celebrex (celecoxib), Prexige (lumiracoxib) y el recientemente retirado Vioxx
(rofecoxib) y Bextra (valdecoxib)]. A diferencia de los efectos de la aspirina sobre la accin y la sntesis de las
actividades de la COX-2, esta ltima clase de la droga no induce la sntesis de anti-inflamatorios lpidos. De
hecho, los beneficios cardacos de dosis bajas de aspirina se niegan cuando se toman junto con inhibidores
COX-2 especficos, como Celebrex.
Otra clase de medicamentos antiinflamatorios como ibuprofeno, los medicamentos corticosteroides, actan
para inhibir PLA2, lo cual inhibe la liberacin de araquidonato de los fosfolpidos de membrana y la sntesis
posterior de los eicosanoides.

Principales sitios de
Eicosanoide Principales Acciones Biolgicas
Sntesis

reducir los PMN y la infiltracin de eosinfilos a los sitios de

las plaquetas, clulas
inflamacin, estimular la nonphlogistic (no-reclutamiento de
endoteliales, clulas
los monocitos inflamatoria inducidas), estimular los
LXA4 epiteliales de la mucosa y
macrfagos fagocitosis de los PMN apoptosis, bloque IL-8
otros leucocitos a travs de
(quimioquinas) expresin, bloquear el TNF- liberacin y
inteactions con PMN
acciones, estimular la accin de TGF-

las plaquetas, clulas

endoteliales, clulas
LXB4 epiteliales de la mucosa y mismo que para LXA4
otros leucocitos a travs de
inteactions con PMN

induce respuestas inflamatorias principalmente por

eosinfilos y basfilos reclutamiento, induce
mastocitos, eosinfilos,
PGD2 broncoconstriccin, involucrado en la alopecia
cerebro
androgentica, los inhibidores de PGD2 en estudio para
tratar la calvicie de patrn masculino

PGE1 induce la vasodilatacin e inhibe la agregacin plaquetaria

Incrementa la vasodilatacin y la produccin de cAMP,

incrementa los efectos de la bradicinina e histamina,
induccin de la contraccin uterina y de la agregacin
PGE2 riones, bazo, corazn
plaquetaria, mantiene abierto el conducto arterioso en el
feto, disminuye la proliferacin de clulas T y la migracin
de linfocitos de IL-1 e IL-2

Incrementa la vasoconstriccin, broncoconstriccin y la

PGF2 riones, bazo, corazn
contraccin del msculo liso

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Precursor de tromboxano A2 y B2, inductor de agregacin

PGH2
plaquetaria y vasoconstriccin

Inhibe la agregacin de plaquetas y leucocitos, disminuye la

corazn, clulas proliferacin de clulas T y la migracin de linfocitos y la
PGI2
endoteliales vasculares secrecin de IL-1a e IL-2; induce vasodilatacin y
produccin de cAMP

TXA1 induce la vasodilatacin e inhibe la agregacin plaquetaria

Induce agregacin plaquetaria, vasoconstriccin,

TXA2 plaquetas
proliferacin de linfocitos y broncoconstriccin

TXB2 plaquetas Induce vasoconstriccin

monocitos, basfilos,
Induce quimiotaxis de leucocitos y su agregacin,
neutrfilos, eosinfilos,
LTB4 incrementa la permeabilidad vascular, proliferacin de
mastocitos, clulas
clulas T y la secrecin de IFN-, IL-1 e IL-2
epiteliales

monocitos, macrfagos
Es componente de la SRS-A*, vasoconstrictor de la
alveolares, basfilos,
LTC4 microvasculatura, permeabilidad vascular y
eosinfilos, mastocitos,
broncoconstriccin y secrecin de IFN-
clulas epiteliales

macrfagos y monocitos
Componente predominante de SRSA, vasoconstrictor de la
alveolares, eosinfilos,
LTD4 microvasculatura, permeabilidad vascular y
mastocitos, clulas
broncoconstriccin y secrecin de IFN-
epiteliales

Componente de SRSA, vasoconstrictor de la

LTE4 mastocitos y basfilos
microvasculatura y broncoconstriccin

*SRSA (siglas en Ingls) = sustancia de reaccin lenta de anafilaxis

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Michael W King PhD | 19962014 themedicalbiochemistrypage.org, LLC | info @ themedicalbiochemistrypage.org

ltima modificacin: 5 de abril de 2015

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