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  • Apuntes Introducción Psicofarmacología

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    Psicofarmacología Farmacocinética y Farmacodinámica.

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    1. Introduccién: Principios de accién de los farmacos del transmisor DELARECAPTACION ‘Antidepresivos tricicleos INHIBIORES ENZIMATICOS ‘Antcolinesterasas ‘Alganoe faunacos inhiben enzimas Aceticolinesterasa ‘Aahidasa carbénica Monoaminooxidasa Giclooxigenasa [samen ale ia aan a domes ‘anon aia poms destin | opie pom eae ae fame evanna Cas! Sera fosoora Acido -aminobutirico Testosterona nen) Eat! cateneto Rake Tctrina inne Serconna i) Pose trace ae tga cb eon me -Liberacién Muchos férmacos ‘CANALES IONIGOS ” Canales de Cat (Bloqueadores de fos ccanales de calcio) Canales de Na* (Anestésicos locales) TRANSPORTE ACTIVO Naik ATPooa, Fosfoilacion ‘de canales \(Giucdsidos cardiacos)| enzimatioes, tras proteinas Respuesta celular La farmacolosia médica es la ciencia de tas sustancias quimicas (éemacos) que inteactian con el euerpo humano. Estas interacciones se dividen en dos cases: * farmacodinamia, el efecto del farmaco sobre e organism, y + farmacocinética, el modo como el organism afecta el féemaeo alo largo del iempo (es decir, absorcin, distribu, metabolismo y €x- eracibn. En la figura se muestran los modos més comunes por los cuales un férmaco puede producis svs efectos. Ul pul de emacos (p-5..el carb activado, los durétcos osméticos) actian en vrtud de sus pro- Piedades fsicoquimicas esto reibe el nombre de accién farmacol6gi- ca no especifiea. Algunos firmacos actian como falsos sustratos 0 inkibidoves de cicstos lstemas de transporte (abajo, derecha) 0 de enzimas (abajo, izquierda). La mayoria de los farmacos, sin embargo, producen sus efectos al actuar sobre moléculas proteicas especticas ‘que habitualmente se localizan en la membrana eelular. Estas prote- thas se Tania veeptones (BJ) y wxmialucute resjoulen asustancias aquimieas endégenas del organismo. Estas sustancias son transmiso- res sngpticos (rtba,inquieda, @) u hormonas (arriba, derecha, @) PPor ejemplo, la acetilcolina es una sustancia transmisoraliberada por las terminaciones de las motoneuronas y que, al actvar los receptores en el misculo esquelético, iniia una secuencia de acontecimientos «uc produce como resultado Ia contaccién muscalar. Las sustancias Gjimicas (pe, In aetilcolina) o los Férmacos que activan receptores, ¥ generan tina respoesta se denominan agonstas. Algunosférmacos, iiamados antagonistas (Cy), se combinan con receptors, per nd Jos actvan, Los antagonists reducen la probabilidad de que i sustan- cia transmisora (a oto agonist) se combine con e receptor y por lo fants dsminnyen o Rlegpien nein ‘La activacién de los recepfoes por un agonists whormona se aco- rio. la respuesta fisiclopicn 0 bioguimica mediante mecanismos de {ransduccidn (parte inferior dc I igus), que a menudo (pero no sem pre) involucran molculas llamadas “segundos mensajeros” (ED. La interaccién entre un frmaco y el sitio de unién del receptor depende de In complementarioded 0 “ajuits” de las dos moléculas. Canto mis preciso sa el ajuste mayor el nimero de enlaces (por lo general, no covalentes), més intenss serén las fueres de atraccién mayor sera Ia afinidad de f&rmaco por el receptor. La capaviad del Tirmaco de combine com tn tipo paricalar do roeepir He especifcidad. Ningtin frmaco es en verdad expectic, pero muchos tienen na acciénrelativamente seletiva sobre un tipo de receptor. Los frmacos se presriben para ogra un efecto trapéutico, pero 2 menudo generan efectos indeseables adicionales (cap. 45), desde trivial (pe nuseas loves) hasta morales (pe, anemia aplsica. Recepiores Son moléculas proteicas normalmente ctivadss por ransmisores © por hormonas. Recientemente se clonaron muchos receptores y se de- \erminaron las secuencias de sus aminodcidos. Los cuato tipos princi. pales de receptores son 1, Canales operados por agonista (higandos), constitidos por sub- unidades proteicas que forman un poro central (p. ej receptor nicot- nico, cap. 6; receptor del dcido 7-aminabutirco [GABA], cap. 24). 2 Receptores acoplados a proteinas G (véase mis adelante), que forman una familia de receptores con siete héices (dominios) que atra- \iesan la membrana. Se vinculan (por lo general) con respuesta Fsiow \gioas por medio de segundos mensajeros. 3. Receptoret nucleares para harmamasestemibeas (eas ¥4)y how monas tiroideas (cap. 35), que se encuentran en el nicleo celular y regalan a transcripcin y, por lo tanto, la sfntesis de protenas. 4, Receptores unidos a una cinasa, los cuales son receptores de ouperfiie que poscen (por lo general) actividad intrfnscea de tirosina- cinasa, Ineluyena los receptors dela insulina, de citocinas y de facto- res de crecimiento (cap. 36) Sustaneias transmisoras. Son sustancias quisicas liberadas de las \erminaciones nerviosas que Se difunden através del espacio sindpico y se fijan a los receptores. Esto activa los receptores al cambiar st conformacion y desata una secuencia de acontecimientes postsinépti cos que dan lugar, por ejemplo, ala contraceién muscular 0 la secre- cign glandular. Después de ser liberado, el transmisor es inactivado (parte izquierda de la figura) por degradacién enzimtica (pe. ace- tleolina) orecaptacién (p.e), nowepinefrina [noradrenaline], GABA), Numerosos férmacos aetian va sea reduciendo o aumentande Is trans- misinsindptica. Hormonas. Son sustancias quimicas liberadas al torrente sang ne que producen sus efectos fisiolégicos sobre los tej que cuen- tan con los receptores hormonales erpasificor nececarioe. Lov ema 08 pueden interactuar con el sistema endocrino inhibiendo (p. e). frmacos anttroideos, cap. 35) 0 aumentando (p. gj, agentes antidia béticos orales, cap. 36) Ia liberacién de la hormona. Otros fmacos intctactau Cou los sexepiores honmonales, que pueden resular activa dos (pe). antinflamatorios esteroideos, cap. 33) 0 bloqueados (pe sutagontsias de los esutigen0s, exp. 34), Las NorMonas locales (ata cols), como lahistamina, la serotonina (S-hidroxitiptamina (SH), las cininas y las prostaglandinas, se liberan en 1s prOcesos patologi- cos. Los efectos de la histamina a veces pueden ser bloqueados con antistaminicos (cap. 11), y los farmacos que bloquean la sintesis de prostaglandinas(p.e.,la aspirina) se usan ampliamente como egeates ntinflamatorios (cap. 32). Sistemas de transporte La membrana celular lipiica constituye una harrera que mpi transporte de molgeulas hrf hacia el interior o el exterior de a can Canales iénicos. Son poros selectvos que se encuentran en la mem branay que permiten unt prona tranferencin de ioncs a favor de su _radientecletroquimico. El estado abierto cerrado de ests canales cv ccirvlde por Yor potencuiee do'weulbnes (nukes Open pu ‘ola por sustanciastransmisorss(eaalesoperados por ligando). Agunos eanales (pj, los canals de Ca en el corazén) son opera: dos tant por voltaje como por transmisores. Los eanales para el so- ‘ho, e1 potas yet caetoeperados por voltae tienen la misma estruc- tura bésica (cap. 5) yexistensubtios de cada uno de ells. Ejemplos importantes de fiemacos que atian sobre canales operados pot volta- je son los bloqueadores de los canales de calcio (cap. 16), que blo- ‘quean fos canals de calcio tipo L en el misculo liso vascular y en el coraz6n, y los anestéscos lacales (cap. 5), que bloguean los canales de sudo en fos nervos. Algunos anticonvulsivantes (cap. 25) y ant- arritnicos (cap. 17) también bloquean canales de Na*. Ning farma- 0 de utlidad clinica actoa primariamente sobre los canales de K* ‘operados por votaje, pero los antidiabeticos orales actian sobre un tipo diferente de canal de K* que es regulado por el adenosintrifosfato (ATP) intracelular (cap. 36) Procesos de transporte activo. Se utilizan para transportar sus- tancias contra sus gradientes de concentracién. Emplean moléeulas transportadoras especiales en la membrana y requieren energia meta- lien. Ts ejemplo de la sane 1. Labomba de sodio, Esta expele ones Nat desde el interior dela célula por un mecanismo que obtiene energia del ATP y que involucrs Jn enzima adenosintifstatasa (A TPasa) El tansportadoresté vine Jado con la trancfereneia de iones K* al interior de la eélula, Los glu- césidos cardiacos (cap. 18) actian inibiendo Ia Na*/K*-ATPasa, Al- unos diar cus ibe ls procesusde waanpuute dea vde Cl et el iin (cap. 14) 2, Transport de norepinefrina. Ls amtideprestvos tctcteos (cap. 28) prolongan la accién dela norepinefrina al bloquear su recaptaciSn en las terminaciones nerviosas centrale. Enzimas ‘Son proteinas catalitcas que incrementan Ia velocidad de las reac- ciones quimicas en el organismo. Los frmacos que actiian mediante inhibicin de enzimas incluyen los anticolinesterdsicos. que aumen- tan la accién de Ia acetileolina (caps. 6 y 8); los inhibidores de la ). Este proceso de absoreiOn es afecta- {0 por varios Footores(izquiera), pero por lo general ee proporcional la liposolubilidad del férmaco. De este modo se favorece la absor- ign de moléculas no ionizadas (B) debido a que son mucho mis lipo- solubles que las ionizadas (BH), que estén rodeadas por una “capa” (de motécutas de agua. Los hinnacos se absorben prineipatmente en el ‘ntestino delgado debido a su mayor superficie. Esto se cumple hasta con os écidos débiles(p. ca aspirina), que no estén ionizados en el ‘medio fcido (HCI del est6mago. Los irmacos absorbidos en el tracto ‘gastrointestinal ingresan en la circulacién portal (izquierda, ZZ) y algunos son extensamente metabolizados cuando atraviesan el higado (metabolismo de primer paso). Los frmacos que son suficientemente liposolubles como para ab- sorberse prontamente por via oral se dstribuyen con rapidez por todos log compartimientas acnosos del organismo (C). Muchos firmacos circulan unidos de manera laxa a la albsimina plasmitica, y se estable- co un oqulibrio entre ol fésmaco unido (PR) y o femaco libre onal plas ‘ma (B). El férmaco unido a las proteinas plasmiticas queda coafinado enel sistema vascular y no puede ejercer sus acciones farmacolégicas. Siel férmaco se administra por inyecein intravenosa, ingresa en ta ciivulatiou y se Uisuibuye cou rapidce por tus tejidus. AL wnat sucesivas muestras de sangre, se puede medir la caida de la concentra- 2 Tiempo () cin plasmatica del firmaco a lo largo del tiempo (es decir, la veloci- ‘dad de eliminaciéa del férmaco) (derecha, grifico superior). Con fre- ‘cuencia, Ia concentracién cae répidamente al principio, pero después Ja velocided do deolinaoién diominuyo on forma progrevive. Bata our va se denomina exponencial y significa que en cualquier momento dado sc climina una fracelén eonstante del férmaco por unidad de tiempo. Muchos firmacos presentan tne cafda exponencial de Ia con- ‘cemuracion plusmattea debldo x que tas veluctdades co yue Opera 10S procesos de eliminacién del férmaco suelen ser ellas mismas propor- Cionales ala concentracién de firmaco en el plasma, Estin involuera- dos los siguientes procesos: 1. Eli cha, HB). 2. Metabolismo, por lo general en el higado. ‘3. Captacion por el hfgado y ulterior eliminacton con la bili (inex Tena desde el higado). ‘Un proceso que depende de la concentracién en cualquier momen- to dedo socibo ol nombre do primer orden; la mayorfa do los féema cos muestran una cinética de eliminacién de primer orden. Si algin tema enzimético responsable del metabolismo del farmaco se satu- 1, la cinética de eliminaci6n cambia a orden cero, es decir, la veloci- ‘dal de ellntinaclon opera x valotes constantes y no es wea por uit aumento de la concentracién del férmaco (p.¢)., etanol, fenitoina). nacién con la orina mediante filtracién glomerular (dere- Vias de administracién Los firmacos se pueden administrar por via oral 0 parenteral (es decir, por una via no gastrointestinal) ‘Oral, La mayoria de los farmacos se absorben por esta via, la mas ampliamente sada debido a su conveniencia. Sin embargo, algunos firmacos (p. e., bencilpenicilina, insulina) son destruidos por el 4cido o las enzimas gastrointestinales y deben administrarse por via paren- ‘eral, Inyeceién intravenosa. Fl firmaco ingresa directamente en la cit- coulacin y sortea las barreras a la absorcién. Se utiliza = cuando ao requiere tn efecto répido (P. 15 L) sefalan que ef fiirmaco se distribuye por toda el agua corporal o bien se concentra en clertos tejidos. El volumen de distribucién se puede utilizar para cal- cular la depuracién (clearance) del férmaco, Depuracion (aclaramiento 0 clearance) es un concepto importan- teen farmacocinética, Es el volumen de sangre o plasma depurado de {érmaco por unidad de tiempo. La depuracicn plasmatica (Cl,) se ob- tiene mediante la relaci6n: La depuracin es la suma de ls valores de depuracisn individiales Asi, Clp = Cl (depurneion relabélica) + Cl, (excrecin renal). La depuracion, pero no ety proporciona tn indicio deta cepacidad dal higado y del ritéa para eliminar los férmacos. Dosificacion. Los valores de depuracin se pueden usar para plani- ‘ear regimenes de dosificacién. Tedricamente, en un watamiento farmacol6gico es necesario mantener una concentracién plasmética ‘stable del firmaco (Cy) dentro de mérgenestrapéuticos conocido. Elestado estable se alcanza cvando la velocidad de ingreso del frma- co enla circulacicn sistémica (frecuencia de dsificacién) equpara la velocidad de eliminaci6n. Ast, frecuencia de dosiicacion = C1 Cy Esta ecuacién puede splicarse a una infusion intravenosa porque ddosis total ingress en la circulaci6n a una velocidad conocida, Para la audministracin por via oral, la ecuacién ex: Fx dosis Cl, x Cp. promedio intervalo entre dosis donde F = biodisponibilidad del férmaco. Bl valor ty del frmaco es ‘Gil para elegir un intervalo entre las dasis que no produzca picos ex- cesivamente altos (niveles t6xicos) ni valles demasiado bajos (nivelee ineficaces) en la concentraciGn del firmaco, Biodisponibilidad es un término utilizado para describir la pro- porcidn del farmaco administrado que llega a la eirculacion sistémica. ‘La biodisponibilidad es del 100% después de una inyeccién intrave- ‘nosa (F = 1), pero los firmacos por lo general se administran por via coral y la proporcién de la dosis que alcanza la circulaciGn sistémica vata para ios aiterentes Tarmacos y tambien de un paciente a otro. Los firmacos sujetos a un alto grado de metabolism de primer paso puc- den ser casi inactivos cuando se los administra por via oral (p. ej, trinitrato de glicerilo, lidocaina). Exerecién La exereci6n renal es responsable en ditima instancia de Ia elimi- naci6n de Ia mayoria de los férmacos. Ls férmacos aparecen en el filtrado glomerular, pero si son liposolubles son répidamente reabsor- bidoe on los tdbuloe renalee por difueisn pasive. La metabolizasisn de tun firmaco 2 menudo produce un compuesto menos liposoluble, 1o que ayuda a la excrecién renal (véase cap. 4). La ionizacién de las bases y los écidos débiles depende del pH del liquido tubular. La modificacién intencional del pH urinario a veces es ‘til para aumentar la excrecién renal. Por ejemplo, la administracion de bicarbonato alealiniza la orina; esto roniza la aspirina y la vuelve ‘menos liposoluble y de esta manera se incrementa su velocidad de Los dcidos y las bases débiles son secretados activamente por el ‘bulo proximal. Las penicilinas se eliminan por esta via. Exereci6n billar. Algunos firmacos (p. ej, dietilestilbestro}) se ‘eonrentran en la bilis y se exerotan en el intestina, donde pueden reab- sorberse. Esta circulacién enterohepitica incrementa la permanencia del flrmaco en el organisa, 4. Metabolismo de los farmacos ‘Oxigacion inguscion enzimatica] ‘algunos tarmacos aumontan la |» | Aumenian 1 sittesis de erzimas (p. 6, os mmetabolismo de otros batbitricos) férmaces; pe}, warfarina Farmacogenética ‘Algunas porsonas tlenen ‘menos enzima (p. of, los ‘Seetiadoroe lentoe) HINO AION DELNUCLEO AROMATICO Fenobarbital Propranolol Femtoina Anfetamina Wertarine Hidrolisis Metabolto —z——» Coniugado ICOOR, = R,COOH +,OH RCONHA, = RCOOH + ANH snticonceptivas orales ; [Unos pocos férmacos inhiban Jenzimas; p.g}.,cimetidina, etano| FAST rage a Se ES Sige (iréilos) te a OXIDAGION. a a ' omens) ‘Aminoxidasa | co “diay mo | ae RCH.NH, —» RCHO ! = Acetiio 4 Glutation vas Excrecién renal ane, [Metabolismo de primer paso Aspirina Lidecatina Todos los férmacos administrados por via oral atraviosan el higado anios de pasar ala crculacén sistémica. Algunos se melabolizan oe modo tan completo que resutan inacivos Cuando se administran por esa via (pe, idocaina, ttintrato do glcoro) EI metabotismo de los farmacos tiene dos importantes efectos: 1, Ti fésmaco sc vuclve ands bbe filo, esto agile su eausoric por el rifén (derecha, ) porque el metabolito menos liposoluble no se reabsorbe con facitidad en los utbulos renles, 2, Los metabolites por Io general son menos activos que el férma- ‘co del que proceden. Sin embargo, no siempre es asi pues a veces los ‘metabolitos son tan activos como (0 mds aetivos que) el férmaco origi- nal. Por ejemplo, el diazepam (un ansiolitico) se metaboliza a nordia- zepam y oxazepam, ambos activos. Las prodrogas son inactivas hasta ue se metabolizan en el organismo y dan lugar a férmacos activos. Por ejemplo, la levodopa. un féemaco antiparkinsoniano (cap. 26). 8 ‘metaboliza a dopamina; por su parte, el farmaco hipotensor metildopa (cap. 15) se metabotiza a c-metiInorepinefrina. El higado es el principal érgano para el metabolismo de los férma- ‘as y participa en dos tipas generales de reaccién, Roacolonee do face | (Comprenden Ia bictransformacién de un férmaco en un metabolito és polar (lado inquierdo de la figura) al introducir o desenmascarar tun grupo funcional (p. ej, ~OH, -NHL, ~SHD. Las oxiduciones son las eacciones mds comunes y son catalizadas por una importante clase de enzimas llamadas oxidasas de funci6n mixta (citocromes P-450). La especificidad de susttato de este com- plgju cusindtion ev miuy baja por Ty yue puede Usidar Céuinaeur usuy diferentes (ejemplos: izquierda, arriba). Otras reacciones de fase I son Jas reduectones (Izquietda, medio) y a nlaroists (taquleraa, abajo) Reacciones de tase II Los fémacos los metabolitos de fase I que no son suficientemen- te polaes para ser excretadosrpidamente por los rifones se vuelven mis hir6filos al eonjugarse con compuestos endégenos nel higado (centro de fa figura). 1a administracidn reiterada de algunos férmacos (ariba) aumenta 1a sintesis del citocromo P-450 (induceiOn enzimatia). Esto incre- ‘ment Ia velocidad del metaholisma del farmacn incuctory también Ia de otros férmacos que son metabolizados por la misma enzima (arriba, derecha), Por el contra, lo farmacoe a veces imhiben la actividad enzimatica microsémica (ariba, (HE) y esto aumenta la accién de “Adeuiis de ests iutcraccioues fieuaco-iemsco, ef urctabulisise de los férmacos puede verse influido por factores genéticos (farma- cogenética), la edad y algunas enfermedades, especialmente aquellas ‘que afectan el higado. Farmacos ‘Unos pocos firmacos (p. ej., galamina, cap. 6) son muy polares porque se hallan completamente ionizados a valores de pH fisiol6gi- ‘cos. Estos frmacos son poco metabolizados, si lo son, y el cese de su aceién depende principrlmante de la everecién renal Ta mayorin de los frmacos, empero, son muy lip6filos y a menudo estan unidos a proteinas plasméticas. Come el farmaco unido a proteinas no se fits en el glomérulo renal y el férmaco libre vuelve a difundirse répida- mente del tibulo a la sangre, estos férmacos desarrollarfan una acciGn ‘uy prolongada si su eliminacién dependiera solamente de la excre- ‘igi renal. For lo gencta, los farmacos s metabolizan 2 compucstos mis polares, que son excretados con mayor facilidad por los riflones. Higado El principal rgano metabolizador Ue Frmacos es ef higudo, pero ctros érganos, como el tracto gastrointestinal y los pulmones, desplie- {gn una actividad considerable, Los farmacos administrados por Via ‘oral porlo general se absorben en el intestino delgado e ingresan por cl sistema portal en el higado donde pueden ser metabolizados en gran proporcién (p¢j. lidocaina, morfna, propranolol) Esto se lama me- tabolismo de primer paso, expresién que no se refiere solamente al metabolism hepético. La clorpromazina, pr ejemplo, es metaboliza- da en mayor medida en el intestino que en el higado. Reacciones de fase | ‘La reaecién més comiin es a oxidacién. Otras, rlativamente poco frecuentes, son la reduccién y Ia hidrélisis. Sistema microsémico de oxidasas de funcién mixta Muchas de las enzimas involucadas en el metabolismo de ls Far macos s hallan en el reticulo endoplasmatieo liso, que forma peque- das vestculasevando el tejda es homogencizado. Fs veseulas pe- den aslarse por eentrfugacién diferencia y reciben el nombre de “mi crocomas Lao oxigacionoa de frmacos on los misrocomas incluyan, Ja participacin del dinucleotidofosfato de nicotinamida-adenina (for sna reducida) (NADPID, cl oxigeno y dos enzimas clave: 1) una flavo proteina, NADPH-citocromo P-450-reductasa, y 2) una hemoprotel- ta, el citocromoT-450, que actéa como una onidasa terminal Exist ‘numnerosasisoformas de citocromo P-450 (CYP) con diferentes espe- sificidades de sustrato, aunque a menudo superpucstas. La mayer pae- te del metabolismo de ls férmacos por el higado esta cargo de are- ddedor de media docena de isoformas de P-430, Mereve recordar el CYP3A4, pues metaboliza més del 50% de los medicamentos. Reacciones de fase i! ¥Por lo general, tienen lugar en el higedo y comprenden la conjuga- cidn de un férmaco 0 de su metabolito de fase I con una sustancia endégena. Los conjugados resultantes casi siempre son menos activos. y son moléculas polares que se excretan con facilidad por los rifiones. Factores que afectan el metabolismo de los férmacos Induccién enzimatica ‘Algunos férmacos (pe fenobarbital, carbamazepina,etanoly, especialmente. rifampicina) y contaminantes (0. ei. hidrocarburos dromdticos polictlicos en el humo del tbaco) aumentan la actividad dean enrimae methelizaerns de lex irmaces. Lot mecanims 0 Se aclararon, pero las ststancias quimicasafectan de atin modo s=- cence especifieas del DNA y “pomen en marcha” I produccin de Inenzima apropiada, que suee ser un sbtipo de citocromo P-450, No (east bare see aes 5 eee ates a Ia alcohol-deshidrogenasa heptica se localiza en el ctoplasma Inhibicién_enzimética La inhibicién enzimética puede provocarintcraccionca medicamen tosas adversas. Estas tienden a producirse con mayor rapidez que las ‘que involucran induccién enzimética pues suceden en cuanto el fér- ‘maco inhibitorio aloanza una concentracién suficientemente alta como ppara competir con el frmaco afectado. Los férmacos pueden inhibir

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