Angiogenesis

Seperti banyak aspek sistem kehidupan lainnya, angiogenesis adalah keseimbangan yang rumit: terlalu
banyak atau tidak cukup setiap saat bisa berakibat fatal. Oleh karena itu, tidak mengherankan jika
menemukan bahwa ini adalah proses multi langkah dan keseimbangan berada di bawah regulasi terus
menerus oleh faktor positif (pro-angiogenik) dan negatif (anti-angiogenik) (Gambar 5.8). Faktor
pertumbuhan endotel vaskular adalah faktor angiogenik paling manjur yang diketahui dan ketika
tumor menginduksi kelebihan lokal angiogen-esis VEGF dimulai. VEGF mengikat reseptor spesifik pada
permukaan sel endotel dan salah satu tanggapannya adalah pelepasan protease spesifik yang
memotong kolagen, komponen utama membran basal yang mengelilingi pembuluh darah. Setelah
batas ini telah menembus sel endotel bisa berkembang biak dan 'tumbuh' ke arah tumor mikro.
Memercikkan pembuluh darah kemudian menyusup ke tumor mikro, memberi oksigen dan nutrisi
yang memungkinkannya tumbuh melampaui batas avaskular. Pentingnya klinis vaskularisasi tumor
diilustrasikan oleh korelasi antara tingginya tingkat ekspresi faktor pro-angiogenik VEGF (yang
mendorong pembentukan padat pembuluh darah tumor) dan prognosis buruk pada berbagai jenis
tumor manusia.
Protein anti-angiogenik pertama yang diidentifikasi adalah angiostatin, dinamakan demikian karena
menghentikan pertumbuhan sel endotel dalam kultur dan dapat menghambat pertumbuhan sel
tumor manusia saat diinokulasi ke tikus. Lebih dari 20 inhibitor angiogenesis sekarang diketahui,
beberapa di antaranya menjadi diaktifkan oleh pembelahan enzimatik dari molekul-molekul yang lebih
besar yang memiliki fungsi yang sangat berbeda. Dengan demikian angiostatin adalah daerah pusat
plasminogen (dari mana plasmin, yang memecah gumpalan fibrin yang melindungi luka, juga
dilakukan). Endostatin memiliki sifat yang mirip dengan angiostatin dan berasal dari bentuk kolagen.
Gen yang mengkodekan kolagen ini, dan karenanya endostatin, ada pada kromosom 21. Kromosom 21
mungkin sudah tidak asing lagi karena orang-orang dengan sindrom Down memiliki tiga salinan
(trisomi 21), bukan dua normal. Secara mencolok, sindrom Down's individu memiliki sekitar setengah
dari risiko seumur hidup normal untuk mengembangkan sebagian besar kanker, walaupun anak-anak
memiliki peningkatan risiko leukemia 20 sampai 30 kali lipat, dan jika mereka diabetes tidak pernah
mengembangkan retinopati diabetes. Endostatin dapat berkontribusi terhadap perlindungan ini
meskipun gen kromosom 21 lainnya mengkodekan regulator negatif VEGF dan salinan tambahannya
mengandung efek anti-angiogenik.

Penemuan angiostatin dalam model tikus metastasis

Angiostatin diisolasi pada tahun 1990an oleh Judah Folkman dan rekan-rekannya di Rumah Sakit Anak
Boston. Mereka menginokulasi tikus dengan sel dari tumor yang bermetastasis ke paru-paru: selama
beberapa minggu, sel-sel tumbuh membentuk tumor kulit primer berdiameter 1 cm dan pada saat
mana mereka diangkat melalui pembedahan (Gambar 5.9). Pada tahap ini mikro-metastase dapat
dideteksi di seluruh paru-paru namun tidak ada yang berkembang melampaui ukuran kritis sekitar 1
sampai 2 mm atau menciptakan suplai darah mereka sendiri - mereka tidak aktif. Namun, setelah
tumor primer diangkat, tumor yang tidak aktif berkembang dengan cepat sehingga, setelah tiga
minggu berikutnya, paru-paru meningkat dua kali lipat karena metastase. Ini menunjukkan bahwa
tumor primer itu sendiri telah menghasilkan faktor anti-angiogenik yang mencegah pengembangan
pembuluh darah pada tumor yang tidak aktif. Jika protein menyebar ke seluruh tubuh, kemungkinan
besar beberapa akan diekskresikan. Dengan demikian Folkman dan rekan mengumpulkan urin dari
tikus mereka dan menganalisis proteinnya, akhirnya mengisolasi angiostatin. Anemia angsa yang
dimurnikan diberikan setiap hari kepada tikus setelah dikeluarkannya tumor primer yang benar-benar
mencegah pengembangan mikro metastase. Angiostatin aktif melawan tumor primer yang terbentuk
pada tikus dari sel tumor manusia yang diinokulasi dan juga menghambat proliferasi sel endotel dalam
kultur (Gambar 5.10). Seperti yang sering terjadi pada kanker, uji klinis angiostatin dan endostatin
mengecewakan dan telah digantikan oleh inhibitor angiogenesis yang baru dikembangkan,
bevacizumab (Avastin) Antibodi monoklonal melawan VEGFA, yang telah digunakan dengan
beberapa keberhasilan dalam mengobati kanker usus metastatik dan glioblastoma (lihat Bab 7 untuk
diskusi tentang terapi antibodi)

Vascular mimicry by tumour cells

Dalam ilustrasi yang menakjubkan tentang kemampuan beradaptasi mereka, beberapa jenis sel tumor
dapat berdiferensiasi menjadi sel mirip-endotel, sehingga membentuk neovaskulatur yang tidak
berasal dari host. Perilaku ini telah terdeteksi pada glioblastoma, tipe tumor otak yang sangat aggres,
dan dikonfirmasi baik oleh analisis imunohistokimia pada bagian jaringan dan dengan menunjukkan
bahwa sel endotel yang diturunkan dari tumor berbagi profil mutasi mereka dengan tumor induk.
Dengan demikian neovaskulatur mereka berasal dari sel tumor daripada, misalnya, dari fusi dengan sel
endotel inang. Fleksibilitas diferensial ini meluas ke generasi sel otot polos dan ketika tumor ini
ditransplantasikan ke tikus, pertumbuhannya didukung oleh perluasan jaringan vaskular yang berasal
dari tumor.

METABOLISME ABNORMAL
Aliran darah tumor dan sel kanker yang fleksibel
Tumor adalah pertumbuhan abnormal dan tidak mengherankan jika pembuluh darah yang mereka
ciptakan juga sangat aneh. Biasanya mereka tidak memiliki pola yang jelas: beberapa kali mereka
berhenti seperti semacam cul-de-sac, kadang darah mengalir ke dalamnya dari Kedua ujungnya
menghasilkan suatu bentuk kekacauan lalu lintas dan, secara umum, semuanya bocor dan berliku-liku
dan memiliki pola aliran darah yang tidak stabil dibandingkan dengan jaringan normal.
Gambaran struktur dan aliran yang kacau ini menunjukkan bahwa beberapa bagian tumor mungkin
terjadi
Kurangi oksigen daripada yang lain dan pengukuran menunjukkan bahwa ini tidak hanya benar namun
sel-sel di dalam tumor sering bertahan pada oksigen yang jauh lebih sedikit (tekanan parsial lebih
rendah, pO2) daripada sel normal di jaringan yang berdekatan. Sebenarnya pusat tumor yang tumbuh
seringkali menjadi sangat hipoksia sehingga sel mati, membentuk inti nekrotik, sedangkan daerah luar
tumor terus tumbuh. Ketidakstabilan pembuluh darah tumor menunjukkan bahwa tingkat hipoksia
bervariasi tidak hanya di antara daerah tumor yang berbeda tetapi juga dengan waktu. Ada banyak
bukti bahwa apa yang disebut 'daur ulang hipoksia' dapat terjadi dengan relatif cepat, karena fluktuasi
aliran darah melalui pembuluh darah tumor, dan lebih lambat, mungkin akibat pemodelan ulang
vaskular. Dalam menghadapi perilaku sel kanker ini telah menunjukkan fleksibilitas yang besar dalam
adaptasi yang telah mereka berevolusi untuk membantu kelangsungan hidup mereka. Pusat ini berada
di sekitar jalur metabolisme yang mengubah glukosa menjadi energi utama mata uang sel, ATP.
Ada dua tahap utama: glikolisis dan fosforilasi oksidatif (Kotak 5.1). Glikolisis mengubah glukosa
menjadi piruvat: jalur ini adalah reaksi anaerobik (tidak memerlukan oksigen dan paralel dengan apa
yang terjadi saat ragi membuat alkohol, kecuali ragi mengubah piruvat menjadi etanol dan bukan
asam laktat). Yang paling penting, bagaimanapun, adalah bahwa glikolisis menghasilkan dua molekul
ATP untuk setiap glukosa yang berubah menjadi piruvat, langkah terakhir dalam jalur yang dikatalisis
oleh piruvat kinase. Jalur siklus asam tricarboxylic (siklus TCA) dan phos-phorylation oksidatif
mengambil piruvat yang dihasilkan oleh glikolisis dan mengubahnya menjadi air dan karbon dioksida.
Proses ini membutuhkan oksigen (aerobik), itu terjadi di dalam organel khusus - mitokondria - dan
energi yang dilepaskan diubah menjadi sekitar 30 molekul ATP per molekul glukosa yang dikonsumsi.

Karena sel kanker tumbuh dan berkembang biak, sehingga menggunakan jumlah ATP yang jauh lebih
besar, orang mungkin mengira mereka akan menggunakan jalur aerobik yang sangat efisien bila
memungkinkan, tapi bukan itu masalahnya.

Orang pertama yang mengetahui bahwa ada sesuatu yang aneh tentang metabolisme pada sel kanker
adalah ahli biokimia Otto Warburg dan dia akhirnya menunjukkan bahwa mereka mendapatkan
sebagian besar energi mereka dari glukosa menggunakan jalur glikolitik, dan bukan tahap penggunaan
oksigen kedua. Biasanya, fluks glikolitik pada sel tumor yang tumbuh dengan cepat adalah seratus kali
lipat lebih besar daripada sel normal dari mana tumor berasal. Ini konversi glukosa menjadi laktat,
bahkan dengan adanya oksigen berlimpah, dikenal sebagai efek Warburg atau glikolisis aerobik.
Agaknya itu mencerminkan fakta bahwa sel tumor telah disesuaikan dengan diberi makan oleh suplai
darah yang tidak terorganisir yang mereka ciptakan, yang menyebabkan daerah dengan tekanan
oksigen rendah. Salah satu konsekuensi dari peralihan ini adalah sel tumor mencerminkan apa yang
terjadi pada sel normal yang membelah kerangka karbon yang dialihkan ke jalur pentosa fosfat untuk
sintesis makromolekul. Warburg mengemukakan, secara tidak benar, bahwa kanker sebenarnya terjadi
karena mitokondria mengalami kesalahan dan metabolisme metabolik terganggu yang mendorong
pembentukan tumor. Kita sekarang tahu bahwa itu adalah perubahan mutasi pada kumpulan gen yang
bertindak sebagai 'pembalap' dan gangguan metabolik hanyalah salah satu konsekuensinya. Seorang
kontributor penting dalam konteks ini adalah MYC yang hiperaktif, yang Mengatur banyak gen glikolitik
dalam portofolio kontrol transkripsi dan dengan demikian memberikan kontribusi pada efek Warburg.
Penemuan Warburg, yang dilaporkan pada tahun 1920-an, sedikit terhapus dalam literatur selama
sekitar 70 tahun sampai kemajuan teknis mulai mengungkapkan perilaku luar biasa yang ada di balik
pengamatannya. Meskipun demikian, ada beberapa pengamatan yang signifikan dalam periode
intervensi. Pada tahun 1940-an dan 1950-an ditunjukkan bahwa efek mematikan pada sel normal
radiasi yang digunakan untuk mengobati kanker sebagian besar dapat diblokir jika jaringan
sebelumnya terkena tingkat oksigen rendah (anoksia). Sebaliknya, sel tumor yang terpapar kadar
oksigen tinggi menjadi peka terhadap pengobatan radiasi. Dalam sebuah percobaan yang cerdik di
mana kedua bagian tumor diiradiasi secara terpisah, satu setengah saat pasien menghirup udara
normal, yang lain saat ia menghirup oksigen hiperbarik (tiga kali kadar oksigen di atmosfer), efek
radiasi ditunjukkan pada Jauh lebih besar pada setengah yang diiradiasi di bawah kondisi oksigen
tinggi. Untuk memahami mengapa ini pertama-tama kita harus menjawab pertanyaan kritis:
bagaimana sel mendeteksi perubahan kadar oksigen.

Berbagai respons seluler, termasuk angiogenesis, dipengaruhi oleh kadar oksigen. Memang transkripsi
banyak gen diaktifkan saat sel-sel terkena kadar oksigen rendah, misalnya VEGFA. Pada tahun 1990an
sejumlah faktor transkripsi - protein pengatur yang mengendalikan ekspresi gen - ditemukan untuk
merespons hipoksia dan menamakannya faktor hipoksia-inducible (HIFs). Kemudian ditunjukkan
bahwa daerah pengatur gen responsif oksigen mengandung motif urutan spesifik yang mengikat HIF -
dan karenanya mengendalikan ekspresi gen. Faktor yang dapat diinduksi hipoksia adalah faktor
transkripsi heterodimerik yang terdiri dari subunit alfa (HIF1A, HIF2A (untuk nama gen yang disetujui
adalah EPAS1) atau HIF3A), dan subunit beta (aril hidrokarbon translator nuklir (ARNT)). Tingkat HIF1A
dan HIF2A sering diatur dalam sel tumor dan, selain hipoksia, mereka dapat merespons secara
independen terhadap onkoprotein aktif (misalnya RAS). Di antara gen yang mereka atur adalah VEGFA,
transporter glukosa (SLC2A1 / GLUT1 dan SLC2A5 / GLUT3), enzim jalur glikolitik dan regulator
apoptosis. Protein HIFA sebenarnya tidak 'merasakan' oksigen tapi keberadaannya sangat tergantung
pada protein yang melakukannya. Enzim yang menggunakan oksigen secara langsung adalah
oksigenase, dan sekelompok ini mengendalikan jumlah
Gambar 5.11 Peraturan aktivitas HIF. Dengan adanya oksigen, faktor transkripsi faktor yang dapat
diinduksi hipoksia (HIFs) ditandai dengan gugus hidroksil oleh enzim prolyl hydroxylase (PHD). Ini
menargetkan mereka untuk proteolisis yang dimediasi ubiquitin melalui protein VHL (Von Hippel-
Lindau) yang membentuk kompleks ligase ubiquitin dengan protein lainnya. Tingkat oksigen yang
rendah meningkatkan masa pakai protein HIF yang berinteraksi dengan ARNT untuk menyalakan
transkripsi VEGFA, PDGF dan reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR: lihat Bab 3).
Rincian glukosa diet untuk mengubah energi kimianya menjadi ikatan fosfat di ATP berlangsung dalam
tiga tahap:

1.Glikolisis (konversi glukosa menjadi piruvat)

2. Siklus asam tricarboxylic (siklus TCA: melepaskan NADH dan FADH2), dan
3. Fosforilasi oksidatif.

Keseluruhan sekitar 30 molekul ATP terbentuk saat glukosa benar-benar teroksidasi menjadi CO2. Alih-
alih diubah menjadi sitrat, piruvat dapat dikonversikan ke laktat (di sel otot dan sel darah merah).
Laktat yang dihasilkan diekspor melalui saluran protein dalam membran sel dan berdifusi dalam darah
ke hati dimana ia dapat diubah menjadi glukosa. Jalur pentosa fosfat merupakan jalur alternatif untuk
glikolisis glukosa yang menghasilkan NAPDH dan pentosa (5-karbon gula). Ini digunakan dalam sintesis
asam lemak dan nukleotida, Masing-masing, jadi, walaupun glukosa dipecah, jalur pada dasarnya
anabolik karena menghasilkan prekursor untuk sintesis DNA dan RNA. Enzim ditampilkan dengan
warna abu-abu. Empat titik di mana p53 dapat bertindak sebagai regulator negatif glikolisis
ditunjukkan.

Bagaimana sel merasakan tingkat oksigen

Berbagai respons seluler, termasuk angiogenesis, dipengaruhi oleh kadar oksigen. Memang transkripsi
banyak gen diaktifkan saat sel-sel terkena kadar oksigen rendah, misalnya VEGFA. Pada tahun 1990an
sejumlah faktor transkripsi - protein pengatur yang mengendalikan ekspresi gen - ditemukan untuk
merespons hipoksia dan menamakannya faktor hipoksia-inducible (HIFs). Kemudian ditunjukkan
bahwa daerah pengatur gen responsif oksigen mengandung motif urutan spesifik yang mengikat HIF -
dan karenanya mengendalikan ekspresi gen. Faktor yang dapat diinduksi hipoksia adalah faktor
transkripsi heterodimerik yang terdiri dari subunit alfa (HIF1A, HIF2A (untuk nama gen yang disetujui
adalah EPAS1) atau HIF3A), dan subunit beta (aril hidrokarbon translator nuklir (ARNT)). Tingkat HIF1A
dan HIF2A sering diatur dalam sel tumor dan, selain hipoksia, mereka dapat merespons secara
independen terhadap onkoprotein aktif (misalnya RAS). Di antara gen yang mereka atur adalah VEGFA,
transporter glukosa (SLC2A1 / GLUT1 dan SLC2A5 / GLUT3), enzim jalur glikolitik dan regulator
apoptosis. Protein HIFA sebenarnya tidak 'merasakan' oksigen tapi keberadaannya sangat tergantung
pada protein yang melakukannya. Enzim yang menggunakan oksigen secara langsung adalah
oksigenase, dan sekelompok ini mengendalikan jumlah Protein HIF dalam sel dan akibatnya respons
sel terhadap oksigen (Gambar 5.11). Ketika kadar normal oksigen hadir (normoxia) protein HIFA dibuat
namun diberi label dengan cepat dengan gugus -OH (hidroksil): ini dikenali oleh mesin seluler yang
bertanggung jawab untuk meruntuhkan protein, sehingga protein HIFA biasanya memiliki kekurangan
setengah- kehidupan. Enzim yang melakukan pemberian tag adalah oxygenase (prolyl hydroxy-lase)
dan berfungsi sebagai sensor konsentrasi oksigen dalam sel. Seiring sel menjadi hipoksia, aktivitas
penurunan oksigenase, kadar protein HIFA meningkat dan gen targetnya dinyalakan.
Di sel teroksigen, degradasi cepat protein HIFA terjadi melalui jalur proteasom ubiquitin, yang
dimediasi oleh protein von Hippel-Lindau (VHL) sebagai bagian kompleks multiguna ubiquitin ligase.
VHL dengan demikian merupakan pengatur penting respons seluler terhadap hipoksia dan merupakan
'penekan tumor'. Hilangnya fungsi VHL berarti protein yang biasanya terdegradasi oleh proteasom
terus berfungsi, dan beberapa di antaranya berkontribusi terhadap perkembangan tumor.

HIF memberi kekacauan pada tumor vaskular

Mamalia memiliki setidaknya tiga bentuk enzim proksimal hydroxylase yang memberi tag HIF dan
salah satunya, PHD2, memiliki efek dramatis pada struktur sel endotel yang melapisi pembuluh darah.
Pada pembuluh darah tumor yang tidak terorganisir, sel endotel secara kacau diatur dengan beberapa
sel mengambang di lumen, meninggalkan celah di lapisan. Anehnya, mengurangi tingkat PHD2
(dengan menjatuhkan satu alel gen pada tikus) mengembalikan struktur pembuluh darah normal di
dalam tumor. Sel tumor kemudian merasa jauh lebih sulit untuk menyerang lingkungan sekitar dan
metastasis. Bagaimana ini bisa terjadi? Salah satu anggota keluarga protein HIF (HIF2A) sensitif
terhadap tingkat PHD2: semakin banyak PHD2 kurang HIF2A. HIF2A pada gilirannya mengatur ekspresi
isoform yang dapat larut dari reseptor untuk VEGF (VEGFR1) dan cadherin kader vaskular (VE-
cadherin), protein yang mengendalikan persimpangan interselular. Kedua faktor ini tampaknya penting
dalam membuat pembuluh darah normal di mana sel endotel membentuk lapisan kontinu yang
kontinyu. Ketika PHD2 dibuat di daerah hipoksia tumor, ia mengurangi jumlah kedua orkestra
endothelium normal ini, melalui aksinya pada HIF2A, yang mengakibatkan karakteristik bentuk kanker
yang kacau.

Kembalinya Otto Warburg

Salah satu konsekuensi penggunaan glikolisis untuk produksi ATP dalam efek Warburg adalah sel
tumor membuat banyak asam laktat dan melepaskannya ke lingkungan sekitar. Ada empat isoform
manusia dari enzim glikolitik yang menghasilkan laktat (piruvat kinase) dan di banyak sel tumor PKM2
adalah bentuk yang paling banyak diekspresikan. PKM2 dapat dihambat dengan pensinyalan dari
reseptor faktor pertumbuhan atau melalui oksidasi oleh ROS (targetnya adalah kelompok sulfhidril
dari asam amino sistein). Tingkat ROS meningkat dengan tekanan onkogenik (misalnya sinyal dari RAS
onkogenik) dan konsekuensi penekanan aktivitas PKM2 adalah akumulasi pada tingkat substratnya,
phos-phoenolpyruvate. Hal ini pada gilirannya merupakan penghambat kompetitif enzim isomerase
triose-fosfat glikolitik hulu (yang mengkatalisis interkonversi fosfat dihidroks-yaceton dan D-
gliseraldehida 3-fosfat, Kotak 5.1). Hasilnya adalah pengalihan fluks metabolik ke dalam jalur pentosa
fosfat dan sintesis prekursor asam nukleat dan NADPH. Salah satu peran NADPH adalah
meminimalkan stres oksidatif dengan menyediakan daya reduksi untuk pembentukan glutathione yang
teroksidasi. Dengan ini berarti tingkat ROS, sumber penting yang merupakan mitokondria, berkurang,
merupakan ukuran yang diperlukan jika sel tumor bertahan. Efek keseluruhannya adalah arah balik
glikolisis untuk membentuk keseimbangan metabolik baru - efek Warburg - ukuran yang mahal dalam
istilah energik tapi satu yang mencerminkan pentingnya pengembangan tumor dalam menjaga
keseimbangan redoks.
Yang mengherankan, pada sel kanker manusia, PKM2 mengeksekusi fungsi tambahan yang cukup
berbeda. Ketika SRC diaktifkan dengan memberi sinyal dari reseptor faktor pertumbuhan epidermal,
salah satu target fosforilasi adalah b-catenin (Bab 6), yang berhubungan dengan anggota keluarga
LEF / TCF, beralih pada transkripsi gen yang mendorong sel Proliferasi (MYC dan CCND1 (siklin D1)).
Namun, asosiasi PKM2 dengan b-catenin terfosforilasi diperlukan untuk mengikat promoter, efek
kompleks untuk memisahkan deasetilase histon (HDAC3), yang menyebabkan asetat H3 dan
transkripsi h3. Pentingnya peran ini diilustrasikan oleh korelasi tingkat nuklir PKM2 dengan tahap
perkembangan glioblastoma manusia dan prognosisnya.
Laktat yang dilepaskan oleh sel tumor hipoksia dapat diambil oleh sel-sel di daerah beroksigen dari
tumor yang sama dan digunakan sebagai bahan bakar untuk fosforilasi oksidatif, cara yang paling
efisien untuk membuat ATP. Ini adalah simbiosis yang luar biasa yang memiliki kesamaan dengan cara
di mana serat otot berkedip cepat menggunakan glukosa dan menghasilkan laktat yang diambil oleh
serat berkedut lambat yang menggunakan fosforilasi oksidatif.

Seperti yang kita catat, salah satu target HIF1 adalah gen yang mengkodekan transporter glukosa
(GLUT1): sel hipoksia dapat mengambil glukosa dan mereka juga mengekspresikan protein (MCT4)
yang membawa produk akhir glikolisis, laktat, keluar dari sel. Sel tumor aerobik, sebaliknya, tidak
memiliki GLUT1 atau MCT4 tetapi mereka membuat kerabat dekat, MCT1, yang membawa laktat dari
luar ke dalam, sehingga membuatnya tersedia untuk bahan bakar fosforilasi oksidatif (Gambar 5.12).
P53 telah muncul sebagai regulator negatif kunci glikolisis karena dapat menekan transkripsi transport
glukosa, menghambat produksi fruktosa-1,6-bifosfat, mendorong degradasi mutasi phosphoglycerate
dan menekan ekspresi pembawa laktat MCT1 (Kotak 5.1). Ada beberapa poin lain dari regulasi oleh
p53 dan bentuk mutan protein sebenarnya dapat mendorong glikolisis dengan, misalnya, merangsang
transkripsi heksokinase. Melalui kompleksitas interaksi potensial ganda ini, konsep penting yang harus
dipahami adalah bahwa supresor tumor memediasi keseimbangan antara glikolisis dan fosforilasi
oksidatif, dan peralihan ke produksi ATP glikolitik yang dominan terjadi ketika fungsi p53 normal
hilang.
Karena kadar protein yang menentukan status metabolik sel secara tidak langsung dikendalikan oleh
jumlah oksigen yang tersedia, Anda mungkin mengira bahwa sel dapat mengubah status ini jika suplai
oksigen mereka berubah, karena hal itu mungkin terjadi di lingkungan kacau Tumor tumbuh
mengalami 'bersepeda hipoksia'. Memang ada bukti bahwa ini terjadi dan bahwa dalam kurun waktu
sekitar satu jam, sel mungkin beralih dari pengguna laktat ke eksportir.
Oleh karena itu, penting untuk muncul, apakah tumor padat memiliki sel aerob dan anaerobik: sel
yang menunjukkan efek Warburg dari glikolisis aerobik menghasilkan laktat yang dapat diambil oleh
sel lain untuk sintesis ATP.
Fleksibilitas sel tumor yang luar biasa ini memungkinkan mereka untuk membuat sebagian besar
situasi yang tidak pasti menawarkan target terapi yang mungkin. MCT1 dihambat oleh a-cyano-4-
hydroxycinnamate yang memiliki efek pengalihan bahan bakar yang digunakan oleh sel tumor dari
laktat menjadi glukosa. Obat ini telah digunakan baik pada model tumor tikus maupun pada
percobaan manusia. Ini memperlambat pertumbuhan tumor karena sel aerobik dicegah untuk
mengkonsumsi laktat, jadi mereka beralih menggunakan glukosa, sehingga mengurangi sel hipoksia di
dekat bahan bakar mereka. Sel hipoksia mati dan sel-sel aerobik menjadi lebih sensitif terhadap
radiasi.
Dalam konsekuensi yang tidak dapat diprediksi lagi terhadap cerita laktat, telah muncul bahwa sel
endotel juga mengekspresikan MCT1. Hasil sel-sel ini mengambil laktat tampaknya merupakan
produksi ROS yang mengarah ke sinyal aktivasi oleh NFkB, migrasi sel dan angiogenesis. Temuan ini
memberikan kaitan yang menarik antara efek Warburg, di mana sel kanker dapat memanfaatkan
lingkungan hipoksia, dan promosi langkah kunci dalam keganasan. Penggunaan glukosa sebagai bahan
bakar oleh sel tumor hipoksia telah dieksploitasi dalam metode diagnostik emisi positron tomog-raphy
(PET) di mana pengambilan glukosa berlabel diikuti untuk mengidentifikasi metastase (Bab 7).
Gangguan metabolisme energi pada tumor juga dapat terjadi melalui mutasi pada bentuk sitosolik
atau mitokondria dari isocitrate dehydrogenase (IDH1 / 2, masing-masing). Efek mutasi adalah gain-of-
function sehingga enzim normal Mengkatalisis interkonversi isocitrate dan a-ketoglutarat (aKG)
sekarang menghasilkan 2-hydroxyglutarate (2HG). Mutasi IDH1 dan IDH2 terjadi pada beberapa tumor
otak dan leukemia dan satu alasan untuk munculnya mutasi ini adalah bahwa 2HG dapat menstabilkan
HIF1 melalui penghambatan prollik hidroksilase. Namun, nilai yang lebih agresif dari glioma di mana
mutasi ini terdeteksi tidak Menunjukkan angiogenesis yang diucapkan dan leukemia myeloid akut
(AMLs) yang membawa mutasi IDH tidak memiliki ekspresi HIF yang kuat. Alternatif yang lebih
mungkin adalah bahwa bentuk mutan IDH meningkatkan keganasan dengan mempengaruhi metilasi
DNA. DNA demethy-lase enzyme, TET2, diatur oleh aKG: mutan IDH, menghasilkan 2HG, menghambat
aktivitasnya. Mutasi pada TET2 juga terjadi pada AML namun keduanya saling eksklusif dengan mutasi
IDH1 / 2 dan subkelompok leukaemia ini memiliki tanda hipermetilasi spesifik.
Tumor yang tidak aktif
Fokus mikroskopik sel tumor yang tidak berkembang pertama kali terdeteksi pada awal abad ke-20.
Baru-baru ini otopsi korban kecelakaan lalu lintas datang dengan temuan yang agak mengganggu
bahwa banyak orang dewasa telah mengumpulkan sejumlah besar koloni mikroskopis sel kanker (juga
dikenal sebagai tumor in situ). Ini berisi ~ 105 sel, terjadi pada berbagai organ dan jaringan dan pasti
tidak terdeteksi karena kematian tidak disengaja membuat jaringan ini tersedia untuk analisis
patologis. Tumor mikro ini jelas tidak aktif: pembawa mereka meninggal dalam kecelakaan dan
mereka tidak menunjukkan tanda-tanda adanya kanker. Lebih jauh lagi, mengetahui apa yang kita
lakukan tentang perkembangan program kanker, kita dapat yakin bahwa kebanyakan dari mereka tidak
akan mampu mewujudkan kanker selama bertahun-tahun bahkan beberapa dekade lagi. Jelas, tumor
yang tidak aktif secara spontan berhenti tumbuh, anggapan bahwa ini disebabkan ketidakmampuan
untuk menyalakan angiogenesis. Bukti yang cukup besar dari model tikus dormansi tumor sekarang
mendukung kesimpulan ini. Dengan demikian, sel tumor yang tidak angiogenik dan tetap tidak aktif
saat disuntikkan ke dalam tikus memulai pertumbuhan saat faktor angio-genik dipasok. Selanjutnya,
sel tumor manusia (karsinoma payudara, glio-blastoma, osteosarcoma dan liposarcoma) yang tetap
tidak aktif selama periode berkepanjangan pada tikus sebelum beralih ke fenotip yang berkembang
pesat menunjukkan perubahan yang serupa pada pola ekspresi gen mereka saat mereka
melakukannya. Khususnya peralihan melibatkan regulasi turunan inhibitor trombospondin
angiogenesis dan pengaturan regulasi jalur sinyal PIK3 dan EGFR (Bab 4 dan 6).

Konsisten dengan pengamatan ini adalah selusin kasus transplantasi organ dimana donor sebelumnya
telah diobati untuk melanoma dan kanker yang sama kemudian berkembang pada penerima. Waktu
yang telah berlalu antara operasi pembedahan donor untuk melanoma dan transplantasi organ
berkisar antara 6 bulan sampai 16 tahun. Dalam setiap kasus, graft membawa sel melanoma,
meskipun donor bebas dari bukti penyakit sekunder dan metastasis yang terdeteksi pada saat
kematiannya, dan ini berkembang menjadi tumor pada penerima.

Pengamatan ini pada manusia memiliki paralel dalam beberapa eksperimen jangka panjang pada tikus
di mana sel tumor yang disuntikkan gagal berkembang menjadi metastasis hati kecuali tikus menjalani
operasi. Setelah sampai tiga kali pengulangan trauma ini, semua hewan mengembangkan tumor.
Meskipun tidak dikonfirmasi, nampaknya kemungkinan bahwa aktivasi angiogenesis sebagai respons
terhadap operasi memiliki efek samping untuk menyalakan pembangkitan pembuluh darah untuk
memasok tumor yang tidak aktif. Penjelasan alternatif untuk dormansi telah muncul dari eksperimen
terbaru menggunakan model tikus transgenik. Ini menyarankan bahwa, daripada penghambatan
angiogenesis, itu adalah tindakan dari sistem kekebalan tubuh itu Menekan pertumbuhan sel tumor
yang disebarluaskan. Selain itu, penelitian ini memberikan bukti lebih lanjut bahwa sel tumor dapat
terdisosiasi dari tumor primer selama tahap awal perkembangannya, jauh sebelum tumor primer
dapat dideteksi. Tikus (di mana onkogen RET manusia (Bab 3) diekspresikan dalam melanosit)
mengembangkan melanoma spontan (di mata) dan sel yang berasal dari tumor primer dapat dideteksi
pada organ jauh (terutama paru-paru) dalam waktu tiga minggu setelah kelahiran. Sekuensing genom
menegaskan bahwa metastasis yang sangat awal memang terdiri dari sel-sel dari tumor primer.
Namun demikian, perkembangan metastasis jauh ke tumor ini ditekan untuk waktu yang lama - usia
rata-rata sekitar satu tahun untuk tumor paru-paru.

Penekanan pertumbuhan pada metastase awal ini sangat bergantung pada sub populasi limfosit (sel
CD8 T, yang juga disebut sel T sitotoksik atau pembunuh): bila pertumbuhan metastasis yang habis ini
dinyalakan. Dengan kata lain, sel CD8 T yang biasanya hadir dalam sirkulasi menghambat proliferasi
sel tumor dalam metastasis.

Konsep 'immunosurveillance' tumor, yang diusulkan sekitar 40 tahun yang lalu, berpendapat bahwa
sel-sel ganas pada umumnya dibunuh oleh tindakan sistem kekebalan tubuh, yang utama

Alasan mengapa begitu sedikit berkembang seperti metastasis. Namun, hasil ini menunjukkan bahwa
sinyal yang dihasilkan oleh limfosit (interferon-g (IFNg) atau tumor necrosis factor-a (TNFa)) dapat
menekan proliferasi pada sel tumor diseminata sehingga tetap dalam keadaan tidak aktif dalam waktu
lama.

INFLAMASI DAN SISTEM IMUN

Pada bab 2dikatakatan infeksi kronis dapatmeningkatkan kecenderungan pertumbuhan kanker.
Sebanyak 20% kanker diseluruh dunia disebabkan oleh bakteri, virus, dan parasit. Oleh karena itu,
berbgai virus onkogenik dan organisme2 yang menular seperti H. pilori diklasifikasikan sebagai
karsinogen oleh WHO.
Virus tersebut bermutasi dan menonaktifkan tumor supresor, dan H. Pilori dapat meningkatkan
pembentukan radikal bebas menyebabkan mutasi onkogenik pada host
Sebagaimana diketahui infeksi menyebabkan peradangan terus menerus. Radang merupakan
manifestasi dari respon imun tubuh terhadap kerusakan jaringan yang menyebabkan pelepasan
faktor2 inflamasi untuk memperbaiki kerusakan jaringan. Namun, faktor inflamasi untuk mmperbaiki
kerusakan jaringan tumor, sehingga pada kasus2 inflamasi kronis dapat mengarah pada keganasan.
Contoh: limfoma gaster yang disebabkan oleh infeksi H. Pilori, karsinoma hepatosel (HCC) umumnya
diawali oleh hepatitis.
Pada percobaan tikus diinduksi secara kimiawi dengan H. Pilori, respon inflamasi yang timbul adalah
keluarnya fibroblast Bone Marrow yang mengekspresikan faktor pembentuk tumordan mensuport
lingungan bagi pertumbuhan kanker.

Lingkungan Sel Tumor

Tumor padat terbentuk dari jaringan ikat , stroma, gabungan dari bermacam sel dan bahan2 intrasel.
Sel yang dominan adalah fibrooblast, endotel, myofibroblast, limfosit, sel mast, dan makrofag. Bahan2
tersebut menginfiltrasi tumor, sehingga dapat berporiferasi 2 arahdengan sel kanker, yang dimediasi
oleh protein yang disintesis oleh sel tumor dan sel normal.
Pada prinsinya ada 2 cara tumor dapat mengaktifkan respon inflamasi:
1. terjadinya nekrosis --> karena jaringan tidak adekuat suplai darah
2. Karena sel tumor itu sendiri yang mengsekresi sitokin pro inflamatori
Nekrosis juga dapat terjadi pada terapi (radiasi/obat2an) yang menyebabkan kematian sel. Dan
tindakan pembedahan yang menyebabkan terjadinya inflamasi.
Aktivasi sistem imun kemudian akan membawa sel2 tersebut ke lingkungan tumor, khususnya limfosit
dan makrofag.
Terdapat beberapa bukti yang menyebutkan inflamasi dan respon imun dapat menghambat kanker
dan membunuh sel2 maligna seperti T dan B dapat mengenali antigen sel tumor. Hal ini terkait
dengann prognosis yang lebih baik. Sementara pasien yang mendapat imunosupresan dapat
meningkatkan resiko tumor dan limfoma.
Pada percobaan tikus, tikus yang tidak dapat memproduksi limfosit yang matang maka beresiko terjadi
kanker spontan. Meskipun demikian, terlepas dari perlindungan sitem imun, fakta bahwa
pertumbuhan tumor dapat diatasi dan lingkungan mikro tumordapat menjadi imunosupresif dan
mendorong terbentuknya tumor. Hal ini terjadi karena peran utama respon inflamasi adalah untuk
menyingkirkan agen2 yang merusak, sedangkan terapi kedua adlah mengembalikan jaringan ke
keadaan normalnya. Hal ini membutuhkan peningkatan proliferasi sel yang membutuhkan
kelangsungan hidup dan tumbuh untuk membentuk respon inflamasi, sinyal yang juga memiliki
potensi untuk mendorong pertumbuhan tumor. Peran sentral dalam mengarahkan baik respon imun
bawaan maupun adaptasi dipegang oleh faktor transkripsi NFkB, terutama untuk meningkatkan
kematangan dan prolifrasi sel T. NFKB teraktivasi oleh beberapa sinyal inflamasi seperti IL dan TNF alfa.