MECANISMOS NO CLASICOS DE TRANSMISIN HEREDITARIA

Agosto 2007

l genotipo de una persona esta dado por su constitucin gnica y la expresin de

sta determina el fenotipo que pueda manifestarse como un carcter morfolgico
Eo bioqumico ya sea de manera normal o anormal.

La patologa gentica se manifiesta de varias formas:

1. Mendeliana: originada por mutaciones en un solo gen, por ello se conoce

como monognica.
2. Cromosmica: ocasionada por alteraciones en el numero o estructura de
los cromosomas.
3. Multifactorial: en su etiologa estn implicados tanto factores genticos
como ambientales en una proporcin variable

Trastornos no Clsicos de la Herencia:

Grupo de padecimientos que no siguen los patrones mendelianos de transmisin
hereditaria.
Se conocen 4 tipos de herencia no mendeliana.
1. Herencia mitocondrial,
2. mosaicismo,
3. disoma uniparental e
4. impronta genmica.

SINDROME DE GENES CONTIGUOS (SGC)

En 1986 Schmickel propuso el trmino sndrome de genes contiguos para un

conjunto de entidades causadas por alteraciones cromosmicas, como
microduplicaciones o microdeleciones de segmentos cromosmicos que agrupan
un conjunto de genes, alterando la dosis gnica para la regin implicada.

Caractersticas de los SGC:

Grupo de desordenes clnicos causados por anormalidades cromosmicas como

deleciones y duplicaciones, en los cuales cada gen contribuye de modo
independiente al fenotipo, resultando en una alteracin de la cantidad gentica
normal ya sea duplicacin o reduccin.

Se presentan de manera espordica aunque a veces se manifiestan casos de

agrupacin familiar o autosmicos dominantes. No todos los pacientes presentan
alteraciones citogenticas ya que algunos solo presentan alteraciones bioqumicas.
Pueden presentarse como rasgos mendelianos simples. Implican mltiples loci no
relacionados pero contiguos fsicamente dentro de la regin critica.
Cada sndrome se caracteriza por presentar un fenotipo complejo y especfico,
congruente con el defecto bsico.

Por lo general el segmento cromosmico responsable es pequeo, pero comprende

mltiples genes que contribuyen de modo independiente al fenotipo del paciente.
Delecin: Es la prdida de un fragmento de un cromosoma, que puede ser terminal
o intercalado. Causan una reduccin del material gentico.

Duplicacin: Es la presencia de genes repetidos en un cromosoma por la adicin

de un fragmento de un cromosoma homlogo, es decir son copias de genes
completos o fragmentados de estos en el mismo genoma. Causan un aumento del
material gentico.
Tanto las deleciones como las duplicaciones se deben a un entrecruzamiento
desigual homlogo. Las duplicaciones se presentan con menor frecuencia que las
deleciones.

MECANISMOS QUE PRODUCEN DESBALANCES EN LA CANTIDAD

GENETICA DE LOS SGC:

Delecin: en un cromosoma por lo general haploide

Deleciones en autosomas o en cromosomas x en las mujeres ocasionan
monosomas estructurales:
Sndrome de Di George (del. 22q11) (agenesia e hipoplasia de timo y de
gld. paratiroides, malformaciones cardiacas, rasgos dismrficos, retraso
mental e hiperactividad).
Monosoma estructural que se combina con una mutacin puntual.
Sndrome de Prader-Willi (del. 15q11) (pap) (retraso mental, hipotonia,
obesidad, rasgos dismrficos, hipopigmentacin.
Sndrome de Angelman (del.15q11)(mam) (retraso mental, convulsiones,
ataxia, hipopigmentacin).
Disoma uniparental: tambin se observa en los sndromes de Prader-Willi
y de Angelman.
Rearreglos constitucionales transmitidos en las clulas germinales: se
observa en tumores
Duplicaciones cromosmicas:
Sndromes. de Beckwith-Wiedemann (11p15) anormalidades mltiples del
crecimiento como gigantismo, macroglosia y viceromegalias).
Enfermedad. de Charcot-Marie-Tooth (17p11.2)

El diagnostico correcto de estos padecimientos se sospecha por una adecuada

correlacin tanto fenotpica como genotpicamente y se corrobora mediante
tcnicas citogenticas y moleculares como: Cariotipo convencional, cariotipo de alta
resolucin, PCR, Southern Blot, Hibridacin in situ con fluorescencia (FISH),
Marcadores microsatlites.

MANEJO DEL PACIENTE: Depender del tipo de alteracin y de sus repercusiones

fenotpicas, rehabilitacin fsica y mental, educacin especial, tratamiento
quirrgico. El tratamiento farmacolgico se encuentra todava en investigacin.
IMPRONTA GENMICA

Proceso por el cual un gen est inactivado o silenciado, con el resultado de que
solo uno de los genes normales est activo. Los genes que no se expresan estn
marcados o improntados. Este concepto cambia el principio bsico de la herencia
mendeliana que dice que: tanto la madre como el padre contribuyen con su
material gentico hereditario a su descendencia de manera equivalente.

Sin embargo existen genes cuya expresin puede ser distinta segn el sexo
parental del que provengan. Estas diferencias de expresin de los genes a nivel
molecular se traducen en la clnica como diferencia de expresin fenotpica. Se
trata de un tipo de herencia relacionada con modificaciones del genoma, una
etiqueta o marcaje heredable por clulas somticas de la progenie.

El fenmeno de impronta genmica ocurre durante el desarrollo del vulo y el

espermatozoide. En ste periodo crtico el DNA presenta modificaciones que
alteran la expresin de genes de acuerdo al progenitor de origen. En el humano, se
ha encontrado que los cromosomas 7, 11, 14, y 15 tienen regiones con fenmenos
de impronta.

La impronta genmica persiste en las clulas somticas durante muchas

generaciones, pero en las clulas germinales, se elimina la impronta genmica
parental original, marcndose con la que corresponde al sexo del nuevo progenitor,
heredando as algunos genes en estado silente de uno de los padres y otros en
estado activo del otro.

El mecanismo ms probable por el cual se presenta la impronta genmica es la

metilacin de las islas CpG con la consecuente inhibicin de la transcripcin.

Se dice que un gen tiene impronta materna si el alelo derivado de la madre se

inactiva y paterna si el que se inactiva es el del padre

El alelo anormal o ausente proviene de la madre en la impronta materna, no se

observa expresin fenotpica, el gen est silenciado.

Lo opuesto se observa en la impronta paterna es decir no habr expresin

fenotpica si la modificacin se hereda a travs del padre.

El fenmeno de la impronta se observa en el Sndrome De Prader Willi, y

Angelman.

En ambas patologas hay delecin de la regin intersticial del brazo largo del
cromosoma l5, regin 11 a 13.

Imprenta parental resulta en diferencias alelo-especficas en el tiempo de

replicacin y transcripcin del DNA. Para que una alteracin bioqumica del DNA o
cromatina produzca impronta se requiere: a) que se modifique antes de la
fertilizacin. B) Que confiera silenciamiento transcripcional c) Transferirse de
manera estable a travs de la mitosis c) Ser reversible con paso a travs de la
meiosis de la lnea germinal del sexo transmisor opuesto.

Existen 3 mecanismos por los cuales se puede producir impronta: 1) Deleciones:

Por supuesta inactivacin o desmetilacin gnica. Perdida del Alelo activo (poseera
informacin relativa al gen marcado, que resultara ser inactivo para la
transcripcin).Entrecruzamiento desigual entre los dos alelos del gen. 2) Disomias
uniparentales: Consecuencia del rescate de una situacin triploide.Riesgo de que
las dos copias heredadas sean de un mismo progenitor. Disomas: solo traduccin
clnica cuando se producen en cromosomas con genes marcados que estn
duplicados pero que no seran activos para transmitir ninguna informacin.3)
Mutaciones en el centro del imprinting: Mutaciones puntuales del gen que regula la
metilacin, la inactivacin o el marcaje de sus genes prximos. Impediran
desmetilacin de genes activos.

METILACIN: nico mecanismo marcador de impronta comprobado en mamferos(

Adicin covalente de grupos metilo a residuos de citosina, localizados
exclusivamente en dinucletidos CpG).La mutilacin produce silenciamiento
transcripcional, esto por alteracin de las interacciones protena-DNA ,ya sea
facilitando o evitando su unin(altera el reconocimiento de la doble hlice por la
maquinaria transcripcional, atrae protenas estructurales que ensamblan cromatina,
inhibiendo as la transcripcin).Mantenimiento de la metilacin: A travs de la
mitosis en clulas somticas y se mantiene despus de la replicacin del DNA por
DNA metiltransferasa. METILACION DE NOVO DURANTE DESARROLLO:
despus de la diferenciacin gonadal del inicio del desarrollo de clulas germinales,
ocurre esta, permitiendo la mutilacin de los genomas del ovocito y espermatocito
(espermatocito se metila en mayor proporcin que el ovocito).

Impronta genmica y mecanismo de inactivacin del cromosoma X: la inactivacin

del X ocurre al final de la primera semana del desarrollo, y es al azar en clulas
fetales, una vez que el cromosoma X es inactivado en una clula, toda la
descendencia de sta tendr el mismo cromosoma X inactivo (inactivacin clonal),
como resultado las mujeres son mosaicos con respecto a sus genes ligados al
cromosoma X. Sin embargo existe inactivacin preferencial del cromosoma paterno
en las membranas extraembrionarias el desarrollo fetal normal, lo que indica que el
cromosoma X con impronta paterna deber mantenerse hasta la formacin de los
linajes extraembrionarios en el blastocisto. La mayor parte de los genes localizados
en el X inactivo no son transcritos, excepto algunos segmentos que permanecen
activos, como regiones seudoautosmicas, gen de sulfatasa esteroidea y gen XIST
(centro de inactivacin del X, localizado en Xq13). La mutilacin especfica de los
sitios CpG del centro de inactivacin del X parece relacionarse con el silenciamiento
gnico del desarrollo temprano. XIST es metilado en X activo, y desmetilado en el
inactivo, esto se mantiene hasta el blastocisto cuando ocurre la inactivacin del X
derivado del padre.

Impronta y Cncer: Genes con alteracin en locus especficos en cncer incluyendo

perdida de heterocigocidad y amplificacin gentica perdida somtica de la
impronta puede resultar en expresin de un alelo por lo normal silente. La perdida
de heterocigocidad en ciertas regiones cromosmicas, han demostrado perdida
preferencial de los alelos heredados de la madre en los siguientes tumores: T.
Willms (11p15) incremento de la dosis gnica de los alelos paternos activos en
11p15 puede relacionarse con una ganancia de funcin de un gen localizado en
esta regin, la perdida de impronta paterna en IGF2 produce expresin biallica de
este gen y el silenciamiento del alelo paterno activo de H19, el cual suele presentar
impronta materna. Rabdomiosarcoma (2p), Osteosarcoma espordico (13q14)
Neuroblastomas (1q36).
DISOMIA UNIPARENTAL

Ocurre cuando un producto recibe ambas copias de un cromosoma o segmento

cromosmico de slo algunos de los padres. Esta puede constar de 2 copias del
mismo cromosoma (isodisoma) o un par de cromosomas homlogos derivados de
un mismo progenitor (heterodisoma).

Mecanismo de produccin:

a) Formacin de un cigoto por complementacin gamtica, uno dismico y

otro nulismico.
b) Un cigoto trismico en las divisiones mitticas tempranas con prdida de
un cromosoma por rezago anafsico.

MECANISMOS GENETICOS Y PRESENTACIN CLNICA DIFERENCIAL.

Prader Willi Angelman

70-80%, delecin paterna con
expresin materna de los genes
(15q11-13)
25% DUP materna
< 5% otras mutaciones
Actividad fetal disminuida
Leve retardo en el desarrollo
prenatal.
Hipotona neonatal grave
Arreflexia
Dificultad para la alimentacin
neonatal (6 meses).
Hipoplasia genital y gonadal Nios
micropene, escroto hipoplsico y
criptorquidia. Nias: Hipoplasia de
labios mayores y cltoris.
Hiperfagia
Obesidad importante
Talla baja
Retraso mental
Manos y pies pequeos
70-80% delecin, materna con
expresin paterna
2% DUP paterna
20% mutacin en UBE3A, < 5% otras
mutaciones. < 0.1% translocacin no
balanceada.
Retraso mental grave
Trastornos de aprendizaje y del
lenguaje.
Conducta con rasgos autistas
Convulsiones
Ataxia
Aleteo en las manos y temblor fino.
Marcha fina.
Risa Paroxstica
Microcefalia
Estrabismo
Hipoplasia maxilar, boca grande.
Protusin de la lengua.
Micrognatia en la infancia temprana,
prognatismo despus.

HERENCIA MITOCONDRIAL:

Las enfermedades mitocondriales son un grupo de trastornos que estn producidos

por un fallo en el sistema de fosforilacin oxidativa (sistema Oxphos), la ruta final
del metabolismo energtico mitocondrial, con la consiguiente deficiencia en la
biosntesis del trifosfato de adenosina (ATP).

En el DNA nuclear esta contenida casi toda la informacin gentica de un individuo,

sin embargo aproximadamente el 1% del DNA celular se localiza en las
mitocondrias, a su vez este contiene 16,569 Pb, genes distribuidas entre la cadena
H y L, la primera que es el molde la segunda que es la codificadora.

El cdigo gentico mitocondrial es similar al cdigo nuclear, pero existen algunas

diferencias como por ejemplo.

a) -El genoma mitocondrial es muy compacto

b) No posee intrones
c) Presenta codones de terminacin incompletos, que se complementan
por la poliadenilacin del RNAm.
d) nicamente el 7% del DNA mt es no codificante.
e) El Espermatozoide contribuye con su genoma nuclear, pero no con su
genoma mitocondrial, solo el vulo lo aporta.

En un individuo sano el DNAmt en cada clula o tejido es genticamente idntico y

se denomina Homoplasma, en cambio se le denomina Heteroplasma a la
existencia de DNAmt normal, y mutado.

El DNAmt se relaciona con un alto ndice de mutaciones especialmente en regiones

codificantes. Este hecho puede deberse a varios factores:

1. Elevada exposicin del DNAmt a radicales libres.

2. Ausencia de histonas protectoras del DNAmt.
3. Reparacin menos eficiente, ya que carece de un mecanismo de
reparacin por escisin de bases.
4. Las mutaciones se acumulan con la edad.

Existen tres clases de mutaciones que causan enfermedad:

1. Rearreglos espontneos
2. Mutaciones puntuales
3. Mutaciones en sentido equivocado.

La herencia mitocondrial es exclusivamente materna.

Las enfermedades mitocondriales se relacionan con defectos en la produccin de

ATP, por lo que los rganos y sistemas afectados, son el SNC, corazn. Msculo
esqueltico, rin, hgado y glndulas endocrinas.

PATOLOGIA OCASIONADA POR REPETIDOS DE TRINUCLEOTIDOS

En el genoma humano se han caracterizado:
Secuencias CGG/GCC,
Secuencias CAG/GTC.,
Secuencias CTG/GAC.,
Recientemente secuencias GAA/CTT.

1. Las secuencias CGG/GCC, cuando se expanden se asocian con sitios

frgiles en los cromosomas.
2. Las secuencias CAG/GTC, estn relacionados con padecimientos
neurodegenerativos.
3. Las secuencias CTG/GAC, han sido relacionadas con la distrofia
miotnica.
4. Las secuencias GAA/CTT, han sido relacionadas con Ataxia de Friedreich.
SITIOS FRAGILES.-Son sitios visibles citogenticamente como un adelgazamiento
en regiones especficas de los cromosomas en metafase.

Sndrome del cromosoma X frgil.

Se caracteriza por un sitio frgil sensible a folato, en la banda Xq27.3 cromosoma

X., denominado FRAXA. Asociado al retraso mental hereditario ms frecuente en
los seres humanos., 1 por cada 1250 hombres., 1por cada 2500-3000 mujeres. El
gen FMR1 es el responsable del sndrome En extremo 5regin polimrfica de
repetidos CGG, interrumpidos por tripletes AGG. Nmero de repetidos en no
afectados, 6-52. Mas de 200 en los enfermos.

Fenotipo de pacientes del X Frgil.

Retraso mental. Conducta hiperactiva. Autismo. Movimientos anormales de cabeza.

Macroorquidismo. Prognatismo. Macrocefalia relativa. Pabellones auriculares
grandes. Pie plano. Hipermovilidad articular. Escoliosis. Pecho excavado.

Otros sitios frgiles descubiertos hasta la actualidad: X Frgil E (FRAXE) Sitio Frgil
F (FRAXF) Sitio Frgil 16A (FRA l6 A) Sitio Frgil 11B (FRA11B) con repetidos
CGG, y sitio frgil l6 B (FRAl6B) con repetidos de 33 nucletidos ricos en AT.

Bibliografa.

1) Alberts B., Bray D., Lewis J., Raff M., Roberts K., Watson J.. Molecular
Biology of The Cell Ed. Garland Publishing, Inc. Tercera Edicin 1994. Pg.
919 -943, 1011-1021.
2) Steven R. Goodman Medical Cell Biology Ed. J.B. Lippincott Company 1994.
Pg. 172-178.
3) Jorde, L.B., Carey, J.C., Bamshad, M.J. & White, R..L. 2005. Gentica
mdica. 3 edicin. Editorial. Elsevier Espaa, S.A. Madrid.