Cules seran las causas asociadas a que una tableta presente resultados en la prueba de

disolucin fuera de especificacin.

Preformulacin

As, si el objetivo es el tratamiento de un proceso patolgico agudo, la formulacin a desarrollar

debe tener una acxin lo ms rpida posible, mientras que si es un tratamiento preventivo de una
alteracin crnica hay que tener presentes la duracin del efecto del medicamento y puede ser
interesante utilizar formulaciones de larga duracin.

medicamento se toma por va oral y tiene un sabor desagradable puede no ser bien aceptado por
el paciente y lo lgico es intentar enmascarar el sabor desagradable mediante formulaciones en
las que se recubra el principio activo.

La absorcin de frmacos se suele producir como consecuencia de los siguientes procesos

- Disgregacin de la forma farmacutica y liberacin del principio activo.

- Disolucin del principio activo en el medio acuoso fisiolgico.
- Absorcin a travs de membrana y paso a circulacin sistmica.

Disgregacin

Puede definirse la disgregacin corno el proceso mediante el cual el medicamento en contacto con
un medio acuoso pierde su forma y queda disuelto o en suspensin de partculas slidas. Suele ser
un paso previo a, la disolucin y, aunque hubo una poca en la cual se acept que una rpida
disgregacin implicaba una rpida disolucin y valores altos de biodisponibilidad, la experiencia
demostr que no siempre es as. Hoy en da los ensayos de disgregacin recogidos en las
farmacopeas son controles farmacotcnicos simples y sencillos para conocer y garantizar la calidad
de los lotes de formas orales slidas (comprimidos y cpsulas) producidas en los laboratorios,
pero, desde el punto de vista biofarmacutico, el control ms importante es el estudio de la
velocidad de disolucin, que es el que se correlaciona con mayor exactitud con las caractersticas
de biodisponibilidad.

Disolucin

La disolucin se define como el proceso en el que una sustancia qumica se disuelve en un

disolvente. En medios biolgicos la disolucin se realiza siempre en medio acuoso y suele ser un
paso previo a la absorcin sistmica (algunas sustancias muy lipdicas se pueden absorber por
procesos de pinocitosis, sin disolucin previa). En principios activos con baja hidrosolubiiidad la
velocidad de disolucin es el factor limitante de la absorcin.
La velocidad de disolucin est condicionada por una serie de parmetros relacionados mediante
la ecuacin de Noyes-Whit.

Dc/dt = KA(Cs-C)

Donde dc/dt es la velocidad de disolucin, K es la constante de velocidad que describe su difusin

al medio, A es la superficie del slido a disolver, Cs es la concentracin a saturacin en el medio
lquido que rodea el slido a disolver, y C es la concentracin en el disolvente. De forma grfica se
puede ver en la figura 1.5.

Como se puede apreciar por la ecuacin de Noyes-Whitney, la cintica de disolucin depende de

las caractersticas fisicoqumicas del principio activo, pero tambin de las caractersticas de
formulacin y del disolvente. El disolvente en el organism.o, especialmente en el tracto
gastrointestinal, es un medio acuoso en el cual el proceso de disolucin se lleva a cabo' a 37 C y
con agitacin.

La disolucin est condicionada por distintos factores fisicociumicos y de formulacin que pueden
modificar la cantidad disuelta y la velocidad de disolucin y, por ello, la biodisponibilidad.

1.3.4. Caractersticas fisicoqumicas implicadas en la solubilidad

Aunque se comentarn con ms detalle en un apartado posterior, merece la pena abordar aqu
algunos de las propiedades que ms pueden afectar a la solubilidad:

- Tamao de partcula.

- Coeficiente de solubilidad.

- Cristalinidad.

El tamao de partcula afecta, puesto que influye en la superficie de la partcula y, por lo tanto,
segn se vio en la ecuacin de Noyes-Whitney, puede aumentar la velocidad de disolucin. Al
disminuir el tamao (por ejemplo, al micronizar un. principio activo), aumenta la superficie
especfica y la velocidad de disolucin.

,EI coeficiente de solubilidad depende, entre otros factores, de si la molcula puede o no ser
ionizada, si se utiliza una sal (y el tipo de sal), si es una forma anhidra o hidratada (generalmente
las formas anhidras son ms solubles). Todas estas caractersticas influyen en la solubilidad.

Que el principio activo est o no cristalizado tambin afecta a la solubilidad y la velocidad de

disolucin. Las formas amorfas son generalmente ms solubles que las formas cristalinas. Otra
peculiaridad importante, en el caso de formas cristalinas, es la posible formacin de polimorfos.
Los polimorfos pueden presentar distintas caractersticas de solubilidad y, por lo tanto, distinta
biodisponibilidad.

Por todas estas razones es necesario una buena caracterizacin fisicoqumica, como se comenta
con ms detalle en un apartado posterior.

1.3.5. Factores de formulacin que influyen en la .solubilidad

Los excipientes que se utilizan en la elaboracin de la formulacin pueden afec- ta:r a fas
{aropiedades de solubilidad del principio activo y, por lo tanto, a las caractersticas de absorcin y
biodisponibilidad. En el cuadro 1.2 se resume el efecto de varios excipientes en las caractersticas
biofarrnacuticas (Shargel y Yii, 1993).
As, los agentes disgregantes, al disminuir el tiempo de disgregacin, pueden aumentar la
velocidad de disolucin y absorcin, con lo que se alcanzan antes las concentraciones plasmticas
mximas y pueden elevar la biodisponibilidad de principios activos con problemas de solubilidad.
Los excipientes lubrificantes suelen ser lipideos, por lo que repelen el agua y cuando se usan en
cantidades grandes pueden disminuir la velocidad de disolucin, retrasar la absorcin y en algunos
casos reducir la biodisponibilidad. Los polmeros de recubrimiento suelen menguar las
caractersticas de absorcin, aumentar el Tmax y pueden disminuir el valor de AUC, aunque en
algunos casos, si son polmeros muy hidrosoubles, no alteran la velocidad de disolucin, e incluso
la aumentan en vez de retrasarla, como se ha descrito con algunas liidroxipropmetil celulosas de
baja viscosidad o con polivinilpirroli- donas. Con algunos de estos productos se puede conseguir
elevar los valores de absorcin, disminuir el Tmax y aumentar el AUC. Con otros excipientes los
efectos en la solubilidad pueden variar segn la cantidad de excipiente.

En otros casos se pueden producir interacciones entre los excipientes y determinados principios
activos que pueden influir en la solubilidad y en sus caractersticas de absorcin. As, excipientes
con carcter bsico (como el bicarbonato sdico) pueden aumentar la solubilidad de principios
activos cidos (por ejemplo, el cido acetilsaliclico) y hacer ms rpida la absorcin. Otros
excipientes pueden interaccionar formando complejos de distinta solubilidad; quiz el ejemplo
ms conocido es la interaccin de las tetraciclinas con excipientes clcicos (por ejemplo, el
carbonato calcico) eii que se forman complejos insolubles que retrasan !a, velocidad de disolucin.

Por todas estas razones, en los estudios de preformuiacin es necesario estudiar las caractersticas
de velocidad de disolucin dfl principio activo solo y en com~ binacin con distintos excipientes.
Estos estudios se realizan mediante pruebas in vitro que se eacuentran tipificadas y estandarizadas
en las farni,acopeas.
] .3.6. Ensayos de velocidad de disolucin in vitro

Estos ensayos sirven para conocer la velocidad con que un principio activo se disuelve en un medio
lquido (generalmente acuoso) y la cantidad total que se disuelve, De esta manera, se puede
conocer si existe alguna interaccin excipiente/principio activo que afecte a la velocidad de
disolucin y, por lo tanto, pueda influir en la biodisponibilidad. Dado que la absorcin se lleva a
cabo en un tram.o ms o menos concreto del tracto digestivo, es primordial que, cuando el
frm.aco alcance la denominada ventana de absorcin, est ya al estado molecular, es decir,
disuelto; de ah la importancia que tiene el estudio del proceso de disolucin del principio activo
en la fase de preformuiacin y de la forma de dosificacin en la fase de formulacin. Un proceso
de disolucin inadecuado obliga a redisear la composicin para asegurar la disolucin del
frmaco en el tiempo prefijado y segn el objetivo marcado.

Para realizar los estudios de disolucin se utilizan los dispositivos cuyas caractersticas aparecen
recogidas en los cdigos oficiales. En trminos generales, se pueden describir como unos recintos
termostatizados donde se encuentran las vasijas que contendrn el medio de disolucin. Las
vasijas pueden ser de vidrio o d policarbonato, de forma cilindrica con el fondo redondo. Su
capacidad es tal que permite utilizar hasta 1.000 mi de medio de disolucin. Para mantener el
medio homogneo un vstago en forma de paleta, o con otro accesorio donde se incluir la form.a
de dosificacin que se va a ensayar, gira a una velocidad que se puede fijar de antemano. El
conjunto permanece aislado del exterior para evitar evaporaciones. Mediante un orificio
practicado en la tapa se pueden extraer las muestras durante el tiempo que dure el ensayo.

Es necesario realizar un gran nmero de estudios de disolucin en distintas condiciones hasta

comprobar y elegir cules son las ms idneas para caracterizar la disolucin dei principio activo y
de sus formulaciones. Es importante esandari^ zar bien las condiciones del estudio de disolucin
para que sirvan como mtodo predictivo de las caractersticas biofarmacuticas in vivo y
posteriormente como medio de control rutinario de los lotes industriales a realizar cuando se
comercialice el medicamento. Por estas razones, es necesario establecer las relaciones entre los
estudio de cesin y disolucin in vitro y las experiencias in vivo.

.3.7. Correlacin in vitro/in vivo

Como se ha cotiientado anteriormente, una vez que el. mtodo de velocidad de disolucin se ha
puesto a punto debe servir para correlacionar los resultados de un experimento en laboratorio,
csl. de velocidad de disolucin (mtodo in vitro) coa las caractersticas biofarrnacuticas de
absorcin (mtodo in vivo). Esta correlacin se puede hacer en aquellas formulaciones con
principios activos en los que la absorcin tiene como etapa limitante la velocidad de disolucin y
son probablemente las formulaciones del cido acetilsaliclico las ms estudiadas. Se pueden
intentar correlacionar varios parmetros corro son velocidad de disolucin in vitro y velocidad de
absorcin, in vivo, porcentaje de m.edicameDto disiielto y porcentaje absorbido (indicara
biodisponibidad), cantidad de medicamento disuelto y concentraciones plasmticas... La figura
1.6 muestra la relacin existente entre la biodisponibidad y la cantidad de cido acetilsaliclico
disuelto a los 60 minutos en un aparato de velocidad de disolucin, segn el mtodo de cestillos,
utilizando seis formjjiaciones distintas con la misma cantidad de principio activo.

Como se puede apreciar en la figura 1.6, existe una relacin directa entre la cantidad absorbida
(expresada en la figura como biodisponibilidad) y los resultados de! ensayo in vitro de velocidad
de disolucin. En general, al aumentar la velocidad de disolucio suele aumentar la absorcin y,
por ello, la biodisponibilidad. En los principios activos cuyo proceso de absorcin oral es rpido,
pequeas modificaciones en la formulacin que alteren la velocidad de disolucin se reflejan en
cambios en la absorcin y en las curvas de niveles plasmticos obtenidos. Sin embargo, en
aquellos frmacos en los que el proceso de absorcin se produce lentamente (en los que la
absorcin es la etapa limitante), alteraciones en las formulaciones que afecten la disolucin de!
principio activo puede que no se vean reflejadas en las caractersticas in vivo.