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CAPTULO 9
Quimioterapia
NOTAS
En este captulo se sientan las bases conceptuales de la quimioterapia
antineoplsica con el fin de facilitar la comprensin de la teraputica
de las leucemias y linfomas que se tratar en las lecciones posteriores.
Para ello, en primer lugar se repasar el mecanismo de accin de los
agentes quimioterpicos clsicos (citostticos), que se agrupan en: de-
rivados de plantas, antimetabolitos, alquilantes y antibiticos. Despus
se revisarn conceptos bsicos de quimioterapia: sincronizacin, re-
clutamiento, nadir, remisin completa, resistencia a drogas, santuarios,
esquemas de combinacin de drogas y tratamiento de soporte. Pos-
teriormente analizaremos los efectos secundarios ms importantes:
pancitopenia, alopecia, esterilidad, mucositis, vmitos, etc. En la ltima
parte del captulo se describirn los nuevos agentes antineoplsicos
que actan especficamente sobre mecanismos patogenticos de la
enfermedad y/o sobre las propiedades fenotpicas o moleculares de las
clulas tumorales y que estn ampliando notablemente las posibilida-
des teraputicas en oncohematologa. Entre estos ltimos se incluyen:
anticuerpos monoclonales, inhibidores de receptores tirosina cinasa,
inhibidores de proteasomas, agentes inmunomoduladores o agentes
que actan sobre la regulacin epigentica.
Elsevier. Fotocopiar sin autorizacin es un delito.
9.1. INTRODUCCIN
1 Seale el objetivo de la quimioterapia antineoplsica. Cules son

las fases que existen en el desarrollo de un frmaco antineoplsi-
co?
El objetivo que se pretende conseguir con la quimioterapia es doble: des-
truir el mximo nmero de clulas malignas (mxima eficacia antitumoral)
y el mnimo posible de clulas normales (mnima toxicidad).
En el proceso de desarrollo de un nuevo frmaco antitumoral se distinguen
tres fases fundamentales que se correlacionan con los tipos de ensayos cl-
nicos que existen:
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86 HEMATOLOGA
Fase 1
Evaluacin de la seguridad del frmaco, y el establecimiento de la dosis mxima tolerada y
de la toxicidad limitante de dosis.
Para ello se utilizan dosis crecientes y diferentes esquemas de dosificacin del frmaco en
estudio.
Fase 2
Evaluacin de la eficacia del frmaco en funcin de la tasa de respuestas obtenidas en
enfermedades concretas.
Fase 3
Comparacin de la eficacia del nuevo tratamiento (en trminos de tasa de respuestas y de
supervivencia) con el rgimen clsico establecido para esa enfermedad mediante ensayos
clnicos aleatorizados (en los que los pacientes reciben una u otra opcin teraputica al
azar).
2 Hay muchas clulas que destruir cuando detectamos clnicamen-

te un tumor?
Cuando lo detectamos clnicamente suele haber aproximadamente 1012 c-
lulas (lo que equivale a 1 kg). Cuando el paciente alcanza lo que llamamos
remisin completa (ver Cap. 9, preg. 18), el nmero de clulas an residua-
les puede ser de 109 clulas (lo que equivaldra a 1 g).
3 Recuerde brevemente el ciclo celular.

Fase G1: se sintetizan ARN y protenas.
Fase S (de sntesis): se duplica el contenido de ADN celular.
Fase G2: cesa la sntesis de ADN pero contina la de ARN y protenas.
Fase M (de mitosis, con profase, metafase, anafase y telofase): se separa
en dos partes iguales el contenido de ADN.
Fase G0 (o quiescente): las clulas que estn en esta fase se encuentran
fuera del ciclo celular (no estn en divisin), pero pueden entrar en l si
son estimuladas, incorporndose a la fase G1.
M G0
G2 G1
Figura 9.1. Ciclo celular.
9.2. CLASIFICACIN DE LOS AGENTES CITOSTTICOS
4 Clasifique los citostticos segn el ciclo celular. sta es la clasifi-

cacin ms empleada.
Ciclo-inespecficos: son efectivos tanto para clulas en divisin como
para clulas en reposo (G0); por ejemplo, corticoides y antibiticos.
CAPTULO 9. Quimioterapia 87
Ciclo-especficos: son efectivos sobre clulas que estn dentro del ciclo
celular, independientemente de la fase; por ejemplo, la mayora de los
alquilantes y cisplatino.
Fase-especficos: solamente son efectivos si las clulas se encuentran en
una fase concreta del ciclo celular; por ejemplo, los alcaloides de la vinca
(para las clulas que estn en fase M) y los antimetabolitos (para las c-
lulas que estn en fase S).
La utilizacin de un agente ciclo-inespecfico como una antraciclina (idarru-
bicina) junto a un agente fase-especfico como un antimetabolito (arabin-
sido de citosina) en el tratamiento de induccin de una leucemia mielo-
blstica aguda (LMA) (ver Cap. 11, preg. 18), constituye un ejemplo
cotidiano de la combinacin de quimioterpicos siguiendo estas bases ra-
cionales de cintica celular.
5 Clasifquelos bioqumicamente.
a) Derivados de plantas.
b) Antimetabolitos.
c) Alquilantes.
d) Antibiticos.
e) Grupo miscelneo.
6 Cmo actan los derivados de plantas? Diga algunos ejemplos.

Interfieren con el aparato mittico (unindose a protenas microtubula-
res). Las epipodofilotoxinas, adems de lo anterior, intervienen en la fase
G2 del ciclo celular e inhiben a la topoisomerasa II.
Alcaloides de la vinca (p. ej., vincristina, vinblastina, vinorelbina).
Taxanos (p. ej., paclitaxel, docetaxel).
Epipodofilotoxinas (p. ej., etopsido [VP16] y tenipsido [VM26]).
7 Y los antimetabolitos?
Su estructura es similar a la de las sustancias que intervienen en la sntesis
de los cidos nucleicos y, por lo tanto, interfieren con la sntesis de purinas
o de pirimidinas, o con su incorporacin al ADN. Por esta razn, son muy
efectivos en hemopatas con alta tasa de proliferacin.
Antagonistas del cido flico (p. ej., metotrexato, que bloquea la dihidro-
folato reductasa).
Anlogos (o antagonistas) de las purinas (p. ej., 6-mercaptopurina
[6-MP], 6-tioguanina [6-TG], 2-clorodeoxiadenosina [2-CDA] y la
deoxicoformicina [DCF]). Tiene especial importancia en este grupo la
fludarabina, que se est empleando fundamentalmente en el trata-
miento de la leucemia linftica crnica (ver Cap. 12, preg. 14), y
en el acondicionamiento de intensidad reducida para el trasplante

alognico de progenitores hematopoyticos (ver Cap. 18, preg. 5).
Otros frmacos de este grupo estn actualmente en fase de investiga-
cin (p. ej., clofarabina en el tratamiento de SMD y LMA; ver Cap. 6,
preg. 13).
Anlogos (o antagonistas) de las pirimidinas (p. ej., 5-fluorouracilo
[5-FU], que adems inhibe a la timidilato sintetasa, y el arabinsido de
citosina [o citarabina o Ara-C], que adems inhibe a la ADN polime-
rasa).
Hidroxiurea, que inhibe la nucletido reductasa (impide la conversin
de nucletidos en deoxirribonucletidos).
88 HEMATOLOGA
8 Y los alquilantes?
Producen transferencia de grupos alquilo de molculas orgnicas impor-
tantes (incluyendo las bases del ADN). Esto provoca la formacin de enla-
ces cruzados entre las bandas de ADN que interfieren con su replicacin y
transcripcin a ARN, provocando la muerte celular.
Ciclofosfamida, ifosfamida.
Cloranbucilo.
Busulfn.
Melfaln.
Thiotepa.
Nitrosoureas: carmustina (BCNU), lomustina (CCNU).
Procarbazina, dacarbazina.
Cisplatino y carboplatino.
9 Cmo actan los antibiticos?

Tienen accin mltiple: interfieren con las sntesis de ADN (intercalndo-
se entre los nucletidos), inhiben enzimas reparadoras del ADN, interfie-
ren con las reacciones de oxidacin y reduccin, etc. Las antraciclinas son
inhibidoras de la topoisomerasa II. Los antibiticos tienen amplio espectro
de actividad antineoplsica, y no presentan reactividad cruzada.
Antraciclinas (daunorubicina, idarubicina, doxorubicina, mitoxantrona).
Bleomicina.
Actinomicina D.
10 Qu dos grupos de frmacos incluimos dentro del grupo miscel-

neo?
L-asparraginasa, que depriva a las clulas del aminocido asparragina.
Corticoides: son linfolticos (efectivos en neoplasias linfoides), y tambin
inhiben la produccin de IL-2.
9.3. PRINCIPIOS BSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA
11 Por qu deben asociarse frmacos para el tratamiento antineopl-

sico?
El tratamiento oncolgico se basa en la combinacin de distintos frmacos
Recuerde que en el tra- (poliquimioterapia) con el fin de aumentar la eficacia de los frmacos indi-
tamiento de las hemo- viduales y de disminuir la toxicidad. Existen varias razones que llevan a
patas generalmente se proceder as:
combinan varias drogas
para buscar sinergismo Primero, porque como el efecto antitumoral (as como los efectos secunda-
y mecanismos de ac- rios) es dependiente de la dosis, asociando frmacos podemos dar menos
cin complementarios. dosis y conseguir resultados similares con menos efectos secundarios.
Por otra parte, la destruccin de clulas por parte de los agentes quimio-
terpicos sigue una cintica de primer orden (lo que significa que cada
frmaco destruye un porcentaje fijo de clulas tumorales, que nunca es
el 100%). Por lo tanto, el empleo de varios citostticos de grupos dife-
rentes, con mecanismos de actuacin diferentes y distinta toxicidad,
puede resultar en una potenciacin del efecto de los agentes individuales
(sinergismo). Adems, debe comenzarse el tratamiento sin demora, pues-
to que al ser constante el porcentaje de destruccin, cuanto menos tu-
mor haya al principio, menor nmero de clulas tumorales residuales

quedar.
Por ltimo, porque la aparicin y el desarrollo de un tumor no suele
deberse a una alteracin patogentica nica sino a una sucesin de eventos
oncognicos. Por ello, mediante la asociacin de frmacos con diferentes
mecanismos de accin podemos actuar sobre varios de estos eventos si-
multneamente.
12 En oncologa se habla de sincronizar clulas y de reclutar c-

lulas. Diferencie ambos conceptos.
Sincronizar quiere decir hacer que todas las clulas se encuentren en la
misma fase del ciclo celular. Es lo que hacen, por ejemplo, los alcaloides de
la vinca deteniendo a todas las clulas en la metafase de la mitosis.
Reclutar significa hacer que una clula que estaba fuera del ciclo en fase
quiescente (G0) entre al mismo y, por lo tanto, pase a ser susceptible de ser
destruida por los antineoplsicos cicloespecficos.
13 Cmo se ajusta la dosis de quimioterapia? Qu es el nadir? Y

la dosis mieloablativa?
La dosis de quimioterapia casi siempre suele administrarse en funcin de la
superficie corporal expresada en m2 (que se obtiene con unas tablas en fun-
cin del peso y la talla).
El trmino nadir indica el momento en el que, por la destruccin celular,
se alcanzan los niveles ms bajos de clulas hemticas en sangre perifrica.
Se llama dosis mieloablativa a aquella que, en teora, es capaz de destruir
todas las clulas de la mdula sea, incluida la clula stem.
14 Por qu va deben administrarse los citostticos?

La mayora se administran por va intravenosa, y en estos casos, general-
mente por catteres centrales (que lleguen a la vena cava superior), debido al
peligro de extravasacin del frmaco, lo que sera muy txico para la piel y
el tejido hipodrmico. Adems, se tiende a utilizar catteres permanentes
como el de Hickman (que recorre cierto trayecto por debajo de la piel para
tratar as de evitar al mximo las infecciones) o reservorios que se implantan
bajo la piel. Ambos tipos se suelen introducir a travs de la vena subclavia,
finalizando en la vena cava superior. As se evitan las complicaciones de las
mltiples venopunciones a las que se someten los enfermos durante los
perodos de tratamiento (extracciones analticas, administracin de trata-
miento, etc.).
15 A qu llamamos santuarios?
A aquellas zonas del organismo donde el agente quimioterpico llega con

dificultad, y all las clulas tumorales se encuentran a salvo de su accin.
Los ms tpicos son el sistema nervioso central (que se encuentra protegido
por la barrera hematoenceflica), y el testculo (protegido por la barrera
hematotesticular).
16 Cmo se combaten los santuarios?

Mediante radioterapia, o depositando all directamente el agente anti-
neoplsico (p. ej., a travs del LCR mediante terapia intratecal), o bien
utilizando quimioterpicos a altas dosis (como el metotrexato o el ARA-C)
que pasen la barrera hematoenceflica.
90 HEMATOLOGA
17 No todos los pacientes clnicamente similares responden de la

misma forma ante un mismo tratamiento. Explique en qu consis-
te la resistencia a drogas.
Existe un gen en el cromosoma 7, llamado MDR (del ingls Multi Drug
Resistance), que codifica una glucoprotena de membrana (MDR-1) que es
capaz de expulsar al exterior de la clula el agente quimioterpico. Se ha
demostrado que su expresin est aumentada en tejidos que en condicio-
nes normales estn en contacto con txicos y en clulas que deban prote-
gerse o que deban funcionar como barrera (hgado, clulas progenitoras,
barrera hematoplacentaria). Tambin se ha visto sobreexpresada en deter-
minadas clulas tumorales. Esta protena es activa frente a determinados
frmacos como los derivados de plantas o las antraciclinas.
Junto a la MDR hoy se conocen al menos otras dos protenas de resistencia
a drogas: una de membrana, MRP (= protena asociada a la resistencia ml-
tiple), y otra citoplasmtica, LRP (= protena asociada a la resistencia pul-
monar [lung]). Adems, hay otros mecanismos de resistencia que impiden
el dao celular (p. ej., glutatin y glutatin transferasa), que reparan el dao
celular (enzimas reparadoras del ADN) o que impiden la muerte celular faci-
litando la posterior accin de los mecanismos reparadores (mecanismos an-
tiapoptosis).
18 Qu se entiende por remisin completa (RC)? En qu consis-

ten los estudios de enfermedad mnima residual (EMR)?
Se dice que un paciente ha alcanzado la RC de una enfermedad con afec-
El trmino remisin tacin medular (leucemias, SMD, etc.) cuando por estudios morfolgicos
completa no implica que (utilizando el microscopio ptico) se detectan menos de un 5% de clulas
el enfermo est curado que podran ser tumorales en la mdula sea (y que no se pueden diferen-
(pueden quedar hasta
109 clulas residuales).
ciar de las clulas normales inmaduras). Esto no quiere decir que el paciente
est curado, y debe seguir el tratamiento para evitar una recada de su enfer-
medad.
Por eso pueden ser importantes los llamados estudios de (EMR), que con-
sisten bsicamente en detectar mediante tcnicas ms sensibles y especfi-
cas (como son la biologa molecular y la citometra de flujo) las posibles
clulas tumorales residuales (que habitualmente existen, aunque el pacien-
te est en remisin completa por estudios citomorfolgicos). Esto ayudara
a ser ms precisos a la hora de decidir opciones teraputicas de consolida-
cin como el trasplante de progenitores hematopoyticos, as como a eva-
luar con mayor exactitud el grado de contaminacin tumoral en las afresis
utilizadas para autotrasplante (ver Cap. 18, preg. 2 y 10). Una EMR alta se
ha asociado con mayor probabilidad de recada (y, por lo tanto, peor pro-
nstico) en leucemias agudas mieloblsticas (ver Cap. 11, preg. 16) y en
otras enfermedades como el mieloma mltiple.
19 Seale los rasgos generales de los esquemas teraputicos para

leucemias agudas, crnicas y linfomas.
En general, la quimioterapia se administra segn pautas peridicas, y es lo
que generalmente se conoce como ciclos de quimioterapia. El esquema de
administracin de estos ciclos es diferente dependiendo del tipo de enfer-
medad de que se trate:
Leucemias agudas: se hace en tres fases: 1) induccin (a la RC); 2) conso-
lidacin-intensificacin, y 3) mantenimiento.
Leucemias crnicas: se suele hacer monoquimioterapia.

Linfomas: se dan ciclos cada 14 das, 21 das o mensuales.
En los dos ltimos casos suelen utilizarse frmacos como algunos alquilan-
tes, esteroides y antraciclinas, ya que, al ser trastornos crnicos, necesita-
mos destruir tambin clulas que estn en fase G0.
20 Simultneamente debe hacerse un tratamiento de soporte hema-

tolgico. En qu consiste?
Tratamiento de la anemia: cuando haya manifestaciones clnicas (ver Cap. 2,
preg. 10), o cuando la Hb sea <7-8 g/dl, administrar dos unidades de
concentrados de hemates (ver Cap. 24, preg. 22, 23 y 40). En algunos
casos seleccionados puede ser til la administracin de eritropoyetina.
Tratamiento de la hemorragia: cuando haya manifestaciones clnicas, o
cuando las plaquetas sean <10-20 109/l. Se administra una unidad de
concentrado de plaquetas random por cada 10 kg de peso o bien plaque-
tas de afresis de donante nico (ver Cap. 24, preg. 20, 30 y 40).
Tratamiento de la infeccin: en aquellos pacientes con neutropenia
debida a la quimioterapia se debe iniciar tratamiento antibitico emp-
rico de amplio espectro tan pronto como aparezca fiebre o cualquier
otro signo de infeccin. Dichos antibiticos deben cubrir microorga-
nismos gramnegativos y grampositivos. En trminos generales, se suele
comenzar el tratamiento emprico con un betalactmico (tipo ureido-
penicilinas, cefalosporinas de ltima generacin, carbapenemes, etc.)
en monoterapia o junto a un aminoglucsido o un glucopptido (van-
comicina o teicoplanina), en funcin del foco clnico (p. ej., glucopp-
tido si hay sospecha de infeccin del catter central). Si el paciente
permanece febril y se inestabiliza, se asocia un segundo o un tercer an-
tibitico (del grupo que no se hubiera aadido previamente [p. ej., ami-
noglucsido o glucopptido]), y si a los 5 o 7 das la infeccin persiste
y los cultivos son negativos, se asocian antifngicos. En caso de que los
cultivos sean positivos, debe actuarse de acuerdo con el antibiograma
correspondiente.
Factores de crecimiento: el G-CSF se utiliza para acelerar la recupera-
cin de la aplasia y, en algunas ocasiones, en infecciones graves con neu-
tropenia. Como se ha dicho anteriormente, la eritropoyetina puede ser
til en algunos casos seleccionados.
9.4. EFECTOS SECUNDARIOS

21 Comente los efectos secundarios generales del tratamiento qui-

mioterpico.
MIR
Pancitopenia: todos lo producen (algunos en menor medida: vincristina, El sndrome de lisis
bleomicina, L-asparraginasa), salvo los esteroides. Suele ser mxima a los tumoral est provocado
7-10 das del tratamiento, que es la vida media de las plaquetas. Los por la rpida lisis de las
clulas tumorales al ini-
granulocitos tienen una vida media de horas, pero existe reserva para ciar el tratamiento (con
8-10 das, y los hemates, como sabemos, viven 120 das, pero si existe liberacin de urato, fos-
dao previo (como, p. ej., la quimioterapia), pueden vivir menos. El fato y potasio intrace-
tratamiento con factores de crecimiento hematopoytico como G-CSF lular), y es fundamental
su prevencin.
o eritropoyetina (ver pregunta anterior) en pacientes sometidos a trata-
92 HEMATOLOGA
mientos quimioterpicos puede disminuir el perodo de neutropenia y

los requerimientos transfusionales, respectivamente.
Alopecia: aparece sobre todo con las antraciclinas y con la ciclofosfami-
da a dosis altas. Debe tranquilizarse al enfermo, porque recuperar su
cabello.
Hiperuricemia: se trata con alopurinol, y alcalinizando la orina, as
como hidratando por va intravenosa al paciente desde 24-48 h antes del
inicio del tratamiento, con un aporte aproximado de 3 l de lquido por
m2 de superficie corporal. A veces, la hiperuricemia puede englobarse
dentro de un cuadro muy grave, denominado sndrome de lisis tumo-
ral, caracterizado por hiperuricemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, hi-
perpotasemia e incremento de la LDH, que puede desembocar en fallo
multiorgnico. Este sndrome es provocado por la rpida lisis de las c-
lulas tumorales al iniciar el tratamiento (con liberacin de urato, fosfato
y potasio intracelular), y debe prevenirse (lo fundamental) y tratarse con
las medidas comentadas: alopurinol, hiperhidratacin, alcalinizacin de
la orina, y el manejo especfico de cada una de las alteraciones electrol-
ticas referidas (incluyendo hemodilisis si es preciso). En caso de muy
alto riesgo de sndrome de lisis tumoral (leucocitosis >100 103/l, gran
masa tumoral, cido rico muy elevado previamente al inicio de trata-
miento, etc.) puede emplearse rasburicasa (uratooxidasa recombinante)
que cataliza el cido rico y facilita su eliminacin renal.
Nuseas y vmitos: pueden deberse a estimulacin de la motilidad gastro-
intestinal, a estmulo del rea postrema (centro gatillo del vmito) del
suelo del cuarto ventrculo por parte del quimioterpico, o a veces por
estmulo psicogno. Se suelen tratar con metoclopramida, clorpromazina,
midazolam, esteroides (dexametasona) y, fundamentalmente, con inhibi-
dores de la 5-hidroxitriptamina (5-HT) como el ondansetrn o el granise-
trn, que son eficaces porque durante la quimioterapia se destruyen clu-
las del tubo digestivo (ya que se multiplican rpidamente) que son ricas en
5-HT, la cual pasa a la sangre y estimula el centro del vmito.
Mucositis: puede tratarse mediante enjuagues con suero fisiolgico y
clorhexidina, o con lidocana (derivado morfnico) para evitar el dolor
que sienten los pacientes al tragar los alimentos. En casos graves se recu-
rrir al cloruro mrfico intravenoso, bien en perfusin, bien mediante la
llamada bomba PCA (del ingls patient-controlled analgesia), en la que el
paciente, apretando un botn, se administra un bolo de analgsico
(cuya dosis y periodicidad mxima ha sido establecida por el mdico)
cada vez que tiene dolor. De este modo se evita la sobredosificacin y se
alcanza, en funcin del nmero de bolos administrados, un nivel p-
timo de analgesia.
Esterilidad: es ms frecuente en el varn (produce esperma de forma
continua) que en la mujer (que nace ya con un nmero predeterminado
de clulas germinales), y ms frecuente con los alquilantes.
Teratogenicidad: plantea un problema moral y clnico importante, so-
bre todo si la paciente est en el primer trimestre de embarazo. Recordar
la alta expresin de MDR en la placenta (ver Cap. 9, preg. 17).
22 Enumere algunos de los efectos colaterales especficos de algunos

MIR citostticos.
Metotrexato: mucositis, anemia megaloblstica (ver Cap. 3, preg. 23 y
29); debe hacerse rescate con cido folnico.
6-mercaptopurina: hepatotoxicidad.
Ciclofosfamida: cistitis hemorrgica (ver Cap. 18, preg. 12).
Busulfn: fibrosis pulmonar, cataratas.
Antraciclinas: toxicidad cardaca.
Vincristina: neuropata perifrica, leo paraltico.
ARA-C: conjuntivitis, toxicidad cerebelosa.
Bleomicina: neumonitis, hiperpigmentacin cutnea.
L-asparraginasa: pancreatitis, diabetes, hipo y disfibrinogenemia, dficit
de antitrombina (ver Cap. 22, preg. 8).
9.5. NUEVOS FRMACOS ANTINEOPLSICOS
23 Qu avances se han producido en los ltimos aos en el trata-

miento antitumoral?
En la ltima dcada estamos asistiendo a una revolucin importante en el
tratamiento de las neoplasias tanto hematolgicas como slidas. Este cam-
bio viene derivado del conocimiento cada vez ms preciso de la patogenia
tumoral, y del descubrimiento de los principales mecanismos, anomalas
citogenticas, o vas de sealizacin que dan lugar a la aparicin y al creci-
miento tumoral. Este conocimiento ha permitido el desarrollo de frmacos
especficamente dirigidos frente a estas alteraciones, lo que les hace ms
eficaces y menos txicos.
24 En la actualidad se estn investigando diferentes grupos de fr-

macos dirigidos frente a dianas especficas. Enumere alguno de
ellos.
Estos frmacos nuevos se pueden clasificar en funcin de las dianas antitu-
morales frente a las que van dirigidos. As, podemos diferenciar los siguien-
tes grupos:
Anticuerpos monoclonales.
Inhibidores de receptores tirosina cinasa.
Inhibidores de proteasomas.
Inhibidores de vas de sealizacin celular.
Agentes que actan sobre la epigentica.
Frmacos inmunomoduladores.
25 Conoce algunos de estos anticuerpos monoclonales con activi-

dad antitumoral?
Estos anticuerpos se dirigen frente a antgenos que expresa la clula tumo-
ral (generalmente tambin son expresados por algunas clulas sanas) en su

superficie, y tras su unin ocasiona un efecto citotxico. Los utilizados con
ms frecuencia son: anti-CD20 en el tratamiento de los LNH (ver Cap. 13,
preg. 15); anti-CD33 en la LMA (ver Cap. 11, preg. 18) y anti-CD52 (=
Campath 1H = alemtuzumab) para los sndromes linfoproliferativos (ver
Cap. 12, preg. 15, 19 y 22).
26 Qu son los receptores de tirosina cinasa y cmo actan sus in-
MIR hibidores?
Estos receptores estn sobreexpresados y constitutivamente activados en
gran cantidad de tumores, y su activacin es una pieza clave en la prolife-
94 HEMATOLOGA
racin celular. El principal exponente de este grupo de frmacos es el ima-

tinib, que al inhibir la actividad tirosina cinasa de la protena de fusin
BCR/ABL, esencial en el desarrollo de la LMC, ha cambiado radicalmente
el pronstico y el tratamiento de esta enfermedad (ver Cap. 10, preg. 16).
En la actualidad se han aprobado para uso clnico nuevos frmacos de este
grupo, como el dasatinib o el nilotinib, que tienen mayor potencia de inhi-
bicin de estos receptores, y que se emplean en casos de resistencia o into-
lerancia a imatinib.
27 Cmo funcionan los inhibidores de proteasomas?

El proteasoma es una organela esencial para la eliminacin de protenas
celulares defectuosas o en mal estado. Su inhibicin induce una acumula-
cin intracelular de estas protenas, lo que resulta muy txico para las clu-
las. El bortezomib es el primer frmaco diseado especficamente con esta
funcin y ha resultado especialmente eficaz en el tratamiento del mieloma
mltiple (ver Cap. 15, preg. 17 y 19).
28 Qu vas de sealizacin intervienen en la patogenia del cncer

y qu frmacos pueden bloquearlas?
En la clula existen varias vas que inducen proliferacin, resistencia a dro-
gas e inhibicin de la apoptosis. Estas vas estn generalmente activadas en
tumores y contribuyen a su expansin. Algunas de las ms importantes
son: actividad farnesil transferasa (inhibida por tipifarnib); va de NFkB
(inhibida por el bortezomib); va de PI3K/AKT y de mTOR (bloqueada
por la rapamicina y sus anlogos).
29 Podra explicar qu es la epigentica y cul es su papel en el

tratamiento antitumoral?
Recientemente se ha comprobado que las modificaciones postranscripcio-
nales del ADN que regulan qu genes se expresan y cules no (epigentica)
juegan un papel muy importante en la patogenia tumoral. As, se han de-
sarrollado dos grupos de frmacos que actan a este nivel: los agentes
hipometilantes como la 5-azacitidina o la decitabina con resultados favo-
rables en SMD (ver Cap. 6, preg. 8 y 13) y los inhibidores de histona-
deacetilasas (p. ej., vorinostat) que han demostrado ser muy efectivos en
LNH T cutneos y otros tumores.
30 Recientemente han aparecido los frmacos inmunomoduladores.

Conoce su mecanismo de actuacin?
Este grupo est formado por un grupo de frmacos derivados de la talido-
mida que actan a diversos niveles, induciendo citotoxicidad directa, inhi-
biendo la angiognesis y activando una respuesta inmune antitumoral.
Recientemente se han desarrollado anlogos de la talidomida, como la le-
nalidomida, que presentan mayor potencia antitumoral. Estos frmacos
han demostrado ser muy eficaces en el MM (ver Cap. 15, preg. 17 y 19) y
es especialmente llamativa la eficacia de la lenalidomida en el sndrome
5q- (ver Cap. 6, preg. 13). Adems, su actividad est siendo analizada en
otros tipos tumorales (p. ej., mielofibrosis o sndromes linfoproliferati-
vos).
No olvide de cara al MIR que:

E ntre los efectos secundarios de la quimioterapia convencional se encuen-
tran: pancitopenia, nuseas/vmitos, mucositis, hiperuricemia, etc.
La ciclofosfamida se ha asociado al desarrollo de cistitis hemorrgica.
El oncogn bcr-abl codifica una protena con actividad tirosina cinasa y el
imatinib mesilato (inhibidor tirosina cinasa) ha revolucionado el tratamiento
y el pronstico de la LMC.
Bibliografa recomendada
Kantarjian H, OBrien S, Cortes J, Wierda W, Faderl S, Garca-Manero G, et al.
Therapeutic advances in leukemia and myelodysplastic syndrome over the past 40 years.
Cancer. 2008;113:1933-52.
Leonard JP, Martin P, Barrientos J, Elstrom R. Targeted treatment and new agents in
diffuse large B-cell lymphoma. Semin Hematol. 2008;45(Suppl 2):S11-6.
Ocio EM, Mateos MV, Maiso P, Pandiella A, San Miguel JF. Novel drugs in mul-
tiple myeloma: Mechanism of action and phase I/II clinical results. Lancet Oncol.
2008;9:1157-65.

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CAPTULO 9

1 Seale el objetivo de la quimioterapia antineoplsica. Cules son

2 Hay muchas clulas que destruir cuando detectamos clnicamen-

3 Recuerde brevemente el ciclo celular.

Figura 9.1. Ciclo celular.

9.2. CLASIFICACIN DE LOS AGENTES CITOSTTICOS

4 Clasifique los citostticos segn el ciclo celular. sta es la clasifi-

6 Cmo actan los derivados de plantas? Diga algunos ejemplos.

en el acondicionamiento de intensidad reducida para el trasplante

9 Cmo actan los antibiticos?

10 Qu dos grupos de frmacos incluimos dentro del grupo miscel-

9.3. PRINCIPIOS BSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA

11 Por qu deben asociarse frmacos para el tratamiento antineopl-

mor haya al principio, menor nmero de clulas tumorales residuales

12 En oncologa se habla de sincronizar clulas y de reclutar c-

13 Cmo se ajusta la dosis de quimioterapia? Qu es el nadir? Y

14 Por qu va deben administrarse los citostticos?

A aquellas zonas del organismo donde el agente quimioterpico llega con

16 Cmo se combaten los santuarios?

17 No todos los pacientes clnicamente similares responden de la

18 Qu se entiende por remisin completa (RC)? En qu consis-

19 Seale los rasgos generales de los esquemas teraputicos para

Leucemias crnicas: se suele hacer monoquimioterapia.

20 Simultneamente debe hacerse un tratamiento de soporte hema-

9.4. EFECTOS SECUNDARIOS

21 Comente los efectos secundarios generales del tratamiento qui-

mientos quimioterpicos puede disminuir el perodo de neutropenia y

22 Enumere algunos de los efectos colaterales especficos de algunos

9.5. NUEVOS FRMACOS ANTINEOPLSICOS

23 Qu avances se han producido en los ltimos aos en el trata-

24 En la actualidad se estn investigando diferentes grupos de fr-

25 Conoce algunos de estos anticuerpos monoclonales con activi-

ral (generalmente tambin son expresados por algunas clulas sanas) en su

racin celular. El principal exponente de este grupo de frmacos es el ima-

27 Cmo funcionan los inhibidores de proteasomas?

28 Qu vas de sealizacin intervienen en la patogenia del cncer

29 Podra explicar qu es la epigentica y cul es su papel en el

30 Recientemente han aparecido los frmacos inmunomoduladores.

No olvide de cara al MIR que:

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1 Seale el objetivo de la quimioterapia antineoplsica. Cules son

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4 Clasifique los citostticos segn el ciclo celular. sta es la clasifi-

10 Qu dos grupos de frmacos incluimos dentro del grupo miscel-

12 En oncologa se habla de sincronizar clulas y de reclutar c-

13 Cmo se ajusta la dosis de quimioterapia? Qu es el nadir? Y

17 No todos los pacientes clnicamente similares responden de la

19 Seale los rasgos generales de los esquemas teraputicos para

Leucemias crnicas: se suele hacer monoquimioterapia.

20 Simultneamente debe hacerse un tratamiento de soporte hema-

22 Enumere algunos de los efectos colaterales especficos de algunos

23 Qu avances se han producido en los ltimos aos en el trata-

24 En la actualidad se estn investigando diferentes grupos de fr-

25 Conoce algunos de estos anticuerpos monoclonales con activi-

28 Qu vas de sealizacin intervienen en la patogenia del cncer

29 Podra explicar qu es la epigentica y cul es su papel en el

30 Recientemente han aparecido los frmacos inmunomoduladores.