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PREMIERE PARTIE : DE LA DISSIMULATION AU DENI DU


CARACTERE ANOREXIGENE DU BENFLUOREX ET DE
SON APPARTENANCE AUX FENFLURAMINES:

Alors que les recherches de la firme SERVIER tablissaient surtout les proprits
anorexignes et amaigrissantes du benfluorex, celle-ci faisait le choix de positionner le
MEDIATOR sur le march non comme un mdicament coupe-faim mais sur le terrain du
mtabolisme des lipides et des glucides. A la suite de cette dcision stratgique, laquelle le
groupe SERVIER se tiendra strictement, la firme dveloppait un vritable discours officiel sur
son mdicament et luttait tant en interne qu'en externe contre tout ce qui pouvait le contredire.

1) LES TRAVAUX DE RECHERCHE SUR LE BENFLUOREX:

Les travaux de recherche concernant le benfluorex effectus pour le compte du groupe


SERVIER, aussi bien par ses propres chercheurs que par des scientifiques extrieurs,
mettaient clairement en vidence l'effet anorexigne de la molcule, non seulement sur
l'animal mais galement sur l'tre humain.

Les enquteurs identifiaient les chercheurs appartenant au groupe SERVIER ayant dcouvert
le benfluorex (D 623/1). Il s'agissait de Laszlo BEREGI (dcd en 1989), Jean-Claude LE
DOUAREC (dcd en 2002), Pierre HUGON (dcd en 2007), Michel LAUBIE et Charles
MALEN. Depuis 1960, le chimiste BEREGI et le pharmacien LE DOUAREC travaillaient sur
un programme de drivs de l'amphtamine (D 285/6). La thse de pharmacie de LE
DOUAREC, qu'il soutenait le 1 e juillet 1963 et ddiait notamment aux docteurs Jacques et
son pouse Janine SERVIER, intitule La prise de nourriture. tude physiologique, action
pharmacologique des mdicaments , tait consacre l'anorexie et aux mdicaments
anorexignes (annexe 1-6 du rapport de l'IGAS dans D 226).

Pendant toute cette priode de recherche, la molcule n'tait pas dsigne sous son nom,
benfluorex , qui lui sera attribu ultrieurement, mais sous diffrents codes: S992, JP992
et SE780.

Concernant les travaux de recherches en gnral du laboratoire SERVIER ses dbuts,


Jacques SERVIER prcisait qu'il avait toujours t associ au programme de recherches et
qu'on lui rendait compte la fin (D 1134/4).

A) UN EFFET ANOREXIGENE CERTAIN CHEZ L'ANIMAL ET CHEZ L'HUMAIN:

Si plusieurs tudes, ayant fait l'objet de publications scientifiques, mentionnes dans le


rapport de l'IGAS (D 259 ; annexes en D 226), mettaient en lumire l'effet anorexigne du
benfluorex chez l'animal, des documents dcouverts lors de perquisitions au sein du groupe
SERVIER l'tablissaient galement pour l'tre humain.

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a) Les tudes publies:

* Les actes du symposium de Milan en 1969:


:r: LLSf5
Financ au moins partiellement par les laboratoires SERVIER, un congrs pharmacologique
de porte internationale consacr aux amphtamines et aux molcules en tant drives se
droulait Milan en 1969 sous l'gide du Mario NEGRI Institute for pharmacological
research , dirig par le professeur Silvio GARATTINI (D 259/28, /29 et /31 tude en D 268
et en annexe 1-14 du rapport de l'IGAS).
Les actes de ce symposium faisaient l'objet d'une publication en 1970 dans laquelle figurait
une tude signe par BEREGI, HUGON, LE DOUAREC, LAUBIE et DUHAULT, qui constituait
un rsum de tous les travaux de BEREGI et LE DOUAREC tals sur une dizaine d'annes
(D 285/7). Les auteurs s'taient intresss au total 280 molcules drives de
l'amphtamine et y prsentaient leurs rsultats, notamment sous forme de tableau, pour 130
d'entre elles (numrotes de 1 130 et testes sur les animaux) au regard de leurs proprits
pharmacologiques, dont les effets anorexigne et analgsique. Les auteurs exprimaient leur
conviction que les drivs trifluors de l'amphtamine reprsentaient une classe
pharmacologique en soi, distincte de l'amphtamine et des autres drivs de l'amphtamine.
La molcule S992 (n 70 dans le tableau) tait plus particulirement prsente du fait de son
fort pouvoir anorexigne et de la faiblesse apparente de ses effets secondaires.

Entendu parles magistrats instructeurs le 1 e juin 2011, M. LAUBIE (D 285), pharmacien chez
SERVIER de 1963 jusqu' sa retraite en 1994 (recherche en matire cardio-vasculaire),
prcisait n'avoir fourni pour l'tude [dont il tait nanmoins l'un des signataires] que des
rsultats partiels concernant uniquement la pression artrielle sur le rat et le chien (/7). lI
confirmait que l'tude s'inscrivait dans le cadre de la problmatique des mdicaments
destins lutter contre l'obsit et des coupes-faim (/8). Le benfluorex s'avrait extrmement
peu toxique par voie orale. Il confirmait que la molcule apparaissant en n 5 dans le tableau
correspondait la norfenfluramine sans savoir pourquoi elle n'tait pas dsigne par son
nom, contrairement la fenfluramine qui portait le n 16.

Lors de son audition par les juges d'instruction le 6juillet 2011, M. DUHAULT (D 313), docteur
en pharmacie, salari chez SERVIER de 1961 jusqu' sa retraite en 2000 en tant que
directeur du laboratoire de recherches diabte et obsit , prcisait que la politique de
recherche des laboratoires SERVIER tait dfinie par M. SERVIER lui-mme (/3). Il rappelait
que l'amphtamine tait un sujet hyper-brlant dans les annes 1960, la maison
SERVIER tant leader dans le domaine avec la fenfluramine (commercialise partir de 1963
sous le nom de PONDERAL), qui constituait une rvolution (/4).
Concernant l'tude de 1970 qu'il cosignait, le plus gros du travail tait ralis par LE
DOUAREC. li confirmait qu'elle s'inscrivait dans le domaine de l'anti-obsit et des
mcanismes des coupes-faim, qu'elle comparait 130 molcules selon leur activit
anorexigne et leur toxicit et que la molcule beta-phenylisopropylamine [ savoir
l'amphtamine] avait servi de base tous les composs drivs tudis.
Alors qu'il indiquait ne pas penser au jour de son audition que le benfluorex tait un
anorexigne puissant, il admettait que deux de ses mtabolites, apparaissant dans l'tude
sous les n 62 (S422) et n 95 (S1475), avait une activit anorexigne proche de la
fenfluramine concernant le S422 (/8 et /9). S'il reconnaissait que les tudes dmontraient un
effet anorexigne chez les animaux, il affirmait ne rien savoir concernant l'homme, n'tant pas
clinicien. Quant la molcule n" 5, qui correspondait bien la norfenfluramine, le tmoin
prcisait qu'il s'agissait d'un anorexigne trs proche de l'amphtamine (/7, /10).

M. Michel LONCHAMPT (D 904), biochimiste de formation, ayant intgr le groupe SERVIER


en octobre 1973 en tant que cadre de recherche puis chef de projet, travaillait sous les ordres
de M. DUHAULT du moment de son entre dans l'entreprise jusqu'en 2000. Au cours des
annes 1980, il participait des tudes de suivi de la molcule benfluorex. A cette occasion et
en discutant avec M. DUHAULT, il apprenait que la structure du benfluorex contenait le

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squelette de l'amphtamine , au mme titre que la fenfluramine. A l'poque, il ne relevait pas
cette parent du benfluorex avec les amphtamines, ces dernires tant autorises (/2).

Questionn par les magistrats instructeurs sur la publication de 1970, M. GARATTINI (D


1291/5) prcisait que cet article prsentait une nouvelle classe de produits : la famille des
fenfluramines, caractrise par la prsence d'un groupe trifluoromthyl sur le noyau phnyl et
ayant un nouveau mcanisme d'action sur l'obsit, proccupation importante l'poque.

Dans une tude finance par les laboratoires SERVIER et publie en 1972, portant sur
l'absorption, le mtabolisme et l'limination du JP992 (benfluorex), A.H. BECKETT, E.V.B.
SHENOY et L.G. BROOKES faisaient rfrence une tude publie en 1970 (DUHAULT et
MALEN : annexe 1-10 du rapport de l'IGAS) en mentionnant que le JP992 tait un
anorexigne puissant mais 10 fois moins toxique chez les animaux que la fenfluramine (D
274/1 ; annexe 1-19 du rapport de l'IGAS).

* Le sminaire de Nassau (Bahamas) en fvrier 1971

Organis du 22 au 26 fvrier 1971, ce sminaire, financ par la filiale britannique des


laboratoires SERVIER, portait sur La fenfluramine et l'obsit . Plusieurs communications,
centres sur les aspects mtaboliques du benfluorex, voquaient nanmoins son activit
anorexigne (D 259/32). Ainsi, le Dr G.L.S. PAWAN prsentait dans deux communications ses
travaux concernant notamment les effets mtaboliques du S992 (qualifi de driv de la
fenfluramine) sur la souris (D 271/9 et /10) et sur l'homme (D 271/11). Les rsultats faisaient
tat d'une diminution de la prise alimentaire chez la souris et d'une perte de poids de 3 4
kilos chez l'tre humain pour une dure de traitement de 4 6 semaines.

Interrog sur ces tudes, M. DUHAULT confirmait la teneur de la communication du Dr LE


DOUAREC sur le rle de la norfenfluramine dans l'activit de la fenfluramine (D259/34 et
D277) dans laquelle le chercheur indiquait que la norfenfluramine tait implique dans les
effets pharmacologiques de la fenfluramine et prcisait que la norfenfluramine tait le principal
mtabolite actif de la fenfluramine aussi bien chez l'animal que chez l'homme. M. DUHAULT
prcisait mme que la norfenfluramine tait plus toxique que la fenfluramine. Il ajoutait que
des essais cliniques avaient t raliss avant qu'il n'arrive chez SERVIER sur l'homme
concernant la norfenfluramine, mais que les effets indsirables (nauses, vomissements,
diarrhes...) avaient conduit stopper les essais et carter le dveloppement de cette
molcule. Il n'avait en revanche pas connaissance d'tudes cliniques chez l'homme qui
auraient t inities puis stoppes en raison d'hypertension artrielle pulmonaire comme le
mentionnait le Dr LE DOUAREC dans la mme intervention (0259/46 et D277). Il prcisait
que la rduction de la prise alimentaire pour la souris tait incontestablement lie au
traitement par benfluorex mais que pour l'homme l'tude ne prcisait pas si la rduction de la
charge pondrale provenait d'une rduction de prise alimentaire (D 313/9).

* Les tudes de M. TAYLOR etA.J. GOUDIE publies en 1974:

Dans une tude sur les effets du SE780 sur le rat, finance par la firme SERVIER et publie
en 1974 dans la revue Psychopharmacologia (D 259/32 tude en D 272 et annexe 1-13
du rapport de l'IGAS), M. TAYLOR et A.J. GOUDIE concluaient que cette molcule, qualifie
de driv de la fenfluramine, avait un effet anorexigne puissant et apparaissait moins toxique
que la fenfluramine. M. DUHAULT confirmait que c'tait bien ce qu'avaient crit les auteurs (D
313/10).
Par ailleurs, cet agent anorexiant possdait deux qualits suprieures la fenfluramine : son
action se faisait sentir plus longtemps et il avait peu d'effets de stimulation du systme
nerveux central. Ce pouvoir anorexigne tait tel chez le rat que les chercheurs avaient d
interrompre l'exprience au bout de 35 jours de traitement, tant les animaux taient faibles et
avaient perdu du poids.

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::5 CL t ti ) 4 1
Dans une autre tude (D 278 ; annexe 1-9 du rapport de l'IGAS), finance par les laboratoires
SERVIER et publie la mme anne, consacre aux effets de plusieurs agents anorexignes
(dont l'amphtamine, la fenfluramine, la norfenfluramine et le SE780), sur le systme nerveux
central du rat, les deux chercheurs indiquaient que le SE780 semblait avoir une activit
anorexigne sur une dure plus longue que l'amphtamine et la fenfluramine (D 278/8).
M. DUHAULT confirmait que les auteurs avaient bien abouti cette conclusion (D 313/10).
Interrog sur cette tude, le reprsentant de la SAS Laboratoires SERVIER (D 2059/3)
prcisait que ces deux auteurs acadmiques et indpendants exprimaient un point de vue
n'engageant qu'eux et non la socit.

* Le symposium de Marbella (Espagne) en mars 1974:

L'Institut de recherche SERVIER organisait Marbella du 11 au 16 mars 1974 un symposium


ayant pour thme La fenfluramine et ses drivs dont les travaux faisaient l'objet d'une
publication en 1975 (D 259/32 ; publication en D 273, annexe 1-14 du rapport de l'IGAS).

Dans une prsentation, S.M. MACRAE, du dpartement recherche et dveloppement des


laboratoires SERVIER en Grande-Bretagne, reprenait un tableau issu d'une tude de 1969
mene par MALEN et DUHAULT (D 273/12) montrant chez le rat une rduction de
consommation de nourriture identique entre l'amphtamine, la fenflurarnine et le benfluorex.

Entendu sur cet lment, M. DUHAULT (D 313/11) confirmait ce rsultat tout en prcisant que
les effets anorexignes rsultaient d'une prise unique aigie des produits, mesure
uniquement dans les 24 heures afin d'valuer l'effet comparatif avec le jene. Le tmoin
ajoutait que de ses tudes il concluait que les courbes des prises alimentaires taient trs
proches entre les trois substances en cause.

Dans une autre communication (D 273/17), M. TAYLOR et A.J. GOIJDIE exposaient que,
comparativement la norfenfluramine et la fenfluramine, le berifluorex disposait des
proprits anorexignes les plus intressantes. Entendu sur ce point, M. DUHAULT (D
313/11) indiquait que ce point de vue n'engageait que ses auteurs, tout en prcisant que le
benfluorex avait un effet anorexigne certain mais galement autre chose (/12), qui sera
exploit au maximum par la firme.

b) Les documents dcouverts en perquisition au sein du groupe SERVIER:

* Les fiches concernant les molcules synthtises:

Lors des perquisitions intervenues l'institut de recherche SERVIER (l[)RS) le 9 juin 2011 (D
726) et le 18 octobre 2012, les enquteurs saisissaient diffrentes fiches relatives aux
molcules synthtises par les laboratoires SERVIER (D 308) et un fichier informatique
intitul SCRIBE contenant plus de 1100 fiches de molcules synthtises (D 1750)
- la fiche relative au JP92 (ou S92), correspondant la norfenfluramine, tait date du
5 aot 1960 ; la rubrique indications thrapeutiques probables)> n'tait pas renseigne (D
1750/7) il convenait de prciser ce stade des dveloppements qu'ultrieurement cette
molcule changeait de codification pour tre dsigne par la firme comme la S585 ou JP585
(cf infra)
- la fiche concernant le JP422 (ou S422), correspondant un mtabolite du
benfluorex, portait la date du 7 fvrier 1963 ; les indications thrapeutiques probables
mentionnes taient analgsique, anorexiant (D 308/4)
- la fiche relative au JP992 (ou S992), c'est--dire le benfluorex, tait date du 31 mars
1966, avec pour indications thrapeutiques probables: analgsique/anDrexiant (D 308/2);
- la fiche concernant le JP1475 (ou S1475), correspondant un mtabolite du

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:Dti.tS% loi.
benfluorex, portait la date du 31 octobre 1967 ; la rubrique indications thrapeutiques
probables prcisait anorexiant .

M. LONCHAMPT apportait des prcisions sur le processus de synthse et de codification des


molcules (D 90413). De ce qu'il en savait, le chimiste synthtisait une molcule originale, puis
l'envoyait la division de physico-chimie analytique, charge d'analyser la structure de la
substance pour en vrifier la conformit avec les lments fournis par le chimiste
(composition exacte, impurets ventuelles, poids molculaire). A partir de ces vrifications,
cette division tablissait une feuille de S correspondant la fiche d'analyse et de
conformit du produit, qui tait numrote en fonction de son ordre d'arrive. Ce numro
correspondait au numro interne de la molcule chez SERVIER. Ainsi, le benfluorex
correspondait la 992 molcule synthtise et portait le numro 5992. Il confirmait que le
vritable numro de la norfenfluramine tait le S92 et que cette dernire avait donc t
dcouverte bien avant le benfluorex. Le terme norfenfluramine lui tait attribu
ultrieurement et postrieurement la dcouverte de la fenfluramine, elle-mme antrieure
celle du benfluorex.

Concernant les codes attribus aux molcules, le reprsentant de la SAS Les Laboratoires
SERVIER prcisait que les premiers numros de 1959 1968 taient cods avec les lettres
JP, puis partir de 1968 avec la lettre S. La similitude entre les codes attribus la
norfenfluramine (JP92 et S92) et au benfluorex (JP992 et S992) tait qualifie de plus pur
des hasards (D 1339/15).

* L'tude pharmacologique et toxicologique prliminaire du Pr Henri SC-lMlTT:

Le 9 mai 1967, le Pr Henri SCHMITT, expert agr par le Ministre de la sant publique et de
la population, signait au profit des laboratoires SERVIER une tude pharmacologique et
toxicologique prliminaire concernant le JP992, test sur des souris, des rats et des chiens
(D 390/4 /24 feuillets 27 50 du scell n 02/BEREGI). Dans ses conclusions, il retenait en
premier lieu que ce produit constituait un anorexiant puissant , son action chez le chien et
le rat apparaissant bien plus durable que celle de l'amphtamine . Par ailleurs, sa toxicit
tait qualifie de faible.

* La note de DUHAULTdu 5juin 1967:

Dans une note rdige par DUHAULT date du 5 juin 1967 (scell n18/BEREGI page 524,
verse en D 1327/9), il tait mentionn que les rsultats pharmacologiques du JP992 indiquait
une faible toxicit, une activit quivalente celle de la fenfluramine et un effet trs prolong.
En outre, la tolrance clinique serait trs bonne . tait ajout : nous esprons que la
forme ester du JP992 a permis de dissocier certains effets secondaires de l'activit principale
qui doit s'exercer selon le mme mode que la fenfluramine .
Interrog sur cette note, le reprsentant de la SAS Laboratoires SERVIER (D 1339/3)
admettait que les tudes animales concernant le JP992, en particulier chez les rongeurs,
faisaient tat d'effets sur la prise alimentaire quivalents ceux rapports avec la
fenfluramine dans les mmes conditions exprimentales.

* L'tude comparative de l'Institut Mario NEGRI de iuin 1968:

M. Silvio GARATTINI, n en 1928 et directeur de l'Institut de recherche de pharmacologie


Mario NEGRI, organisme indpendant de l'tat et de l'industrie pharmaceutique bas Milan,
tait entendu par les magistrats instructeurs le 17 fvrier 2012 (D 1291), notamment sur une
tude comparative entre l'amphtamine, la fenfluramine et le JP992 sur le rat ralise par
l'institut et date de juin 1968 (scell n 04/IDRS pages 85 92 verses en D 1278).

Il ne se souvenait plus de ce rapport en particulier mais dclarait en tre trs certainement


l'auteur. Il confirmait que l'tude concluait un fort effet anorexigne des trois molcules avec
une accoutumance se dveloppant trs rapidement, ajoutant que cette perte d'efficacit dans

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la dure se retrouvait avec tous les anorexiants (/5). Dj
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Entendu plus largement, il prcisait tre la fois diplm en chimie et en mdecine, ainsi que
professeur de pharmacologie et de chimiothrapie. L'institut qu'il dirigeait avait t consultant
pour des recherches partiellement finances par les laboratoires SERV1ER
approximativement dans les annes 1970 et au dbut des annes 1980. L'institut n'tait pas
intress par la molcule benfluorex, qu'il n'avait jamais considr comme ayant un intrt
scientifique, mais par la fenfluramine et ses mtabolites, qui apportaient quelque chose de
trs important : la fois une baisse de l'apptit et trs peu de stimulation contrairement
l'amphtamine. La fenfluramine, contrairement l'amphtamine, agissait sur la srotonine (D
3).

Il voquait plusieurs reprises avec LE DOURAEC, qu'il considrait comme quelqu'un de trs
intelligent et trs honnte, les tudes portant sur les anorexignes. Selon le tmoin, il fallait
distinguer au sein des laboratoires SERV1ER d'un ct l'quipe de recherche
pharmacologique et de l'autre l'quipe clinique s'occupant de la commercialisation du produit.
Pour M. GARATTINI, l'quipe pharmacologique savait que le benfluorex n'tait pas
intressant car constituant un simple driv de la fenfluramine. Mais au niveau clinique, il tait
prsent comme une entit chimique diffrente, adjuvant du traitement du diabte. Le tmoin
avait dit LE DOUAREC que cette molcule n'intressait pas l'institut car il s'agissait d'une
simple pro-drogue d'une fenfluramine, savoir un mdicament ne faisant que reproduire les
effets de la fenfluramine. Le tmoin ne se souvenait pas avoir t en opposition avec LE
DOUAREC dans l'interprtation des donnes pharmacologiques. il confirmait l'effet avant tout
anorexigne du benfluorex, constat sur le rat, la souris et le chien, comme cela avait t le
cas avec la fenfluramine (/3 /5).

* Les nombreux documents tablissant le caractre anorexigne du benfluorex chez l'tre


humain:

- Dans une note date du 6 dcembre 1968 consacre l'tude clinique en double
aveugle du 780SE, ralise par le Dr ZARA sur 29 patients et consistant comparer le
benfluorex ( une posologie quotidienne de 180 mg et non 450 mg) un piacbo et au LINYL
(anorexiant driv directement de l'amphtamine), Brigitte RIVELINE (appartenant au service
de la recherche clinique au sein des laboratoires SERVIER, cf D 1400/3) mentionnait que les
deux premiers mois d'un traitement anorexiant taient les plus rentables quel que soit le
produit utilis (D 1329/2 extrait du scell n 29/BEREGI pages 1640 1651).

- Dans son rapport (scell n 29/BEREGI pages 1581 1629 verses en D 1330)
concernant l'expertise clinique relative au 780SE (avec prise quotidienne d'un seul comprim
de 150 mg) ralise entre fin 1967 et dbut 1968 sur 35 malades adresss l'hpital pour
une cure d'amaigrissement, le Pr PLAUCHU concluait de la manire suivante : le 780S nous
parat un adjuvant essentiel dans la cure d'amaigrissement, efficace avec une seule prise
matinale et diminuant l'apptit de manire trs apprciable dans 71, 4 0 > des cas (plus de 50
% d'anorexie globale et persistante). La tolrance est excellente dans 94, 3 % des cas. Le
produit a t le plus souvent actif une dose minime quel que soit le degr d'obsit, l'ge et
le sexe du malade. Grce cet anorexigne, nous avons pu raliser des cures
d'amaigrissement avec 62, 5 % d'excellents rsultats, les malades supportant admirablement
le rgime (D 1330/13). Dans le corps de l'tude, le Pr PLAUCHU voquait, en termes
d'amaigrissement, ces excellents rsultats, compars ceux obtenus avec d'autres
anorexignes (/10). L'action sur l'apptit tait qualifie de trs bonne avec dans 71, 4 % des
cas une anorexie presque parfaite (112).
Dans une note du 21 fvrier 1969, B. RIVELINE reprenait les conclusions du Pr PLAUCHU
concernant cet anorexigne (/2 et /3).

- Un document intitul Compte rendu du voyage de Mme SERViER en Angleterre du


3 au 5 novembre 1970 dat du 18 novembre 1970 et adress LE DOUAREC et
DUHAULT, voquait deux exprimentations du S992 sur l'tre humain (scell n 16/BEREG1

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pages 359 a 394, verses en D 1325).
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L'une tait ralise par un certain PRIME et consistait tudier sur des malades obses
insuffisants respiratoires l'action de la fenfluramine puis du 992. Le compte rendu prcisait
que PRIME considrait que le S992 tait aussi actif que la fenfluramine tant sur le plan
perte de poids que sur le plan anorexie . Un certain nombre de malades perdaient du poids
malgr l'absence de rgime (D 1325/2).
L'autre exprimentation tait mene par un certain MILLER sur 6 sujets. La diminution de la
prise de nourriture apparaissait nette et durable , de moins 25 % en moyenne. L'action sur
le poids n'tait pas toujours parfaitement lie la diminution de la prise de nourriture (D
1325/19).

Un rsum dat de mai 1971 d'une tude clinique comparative entre le 780SE et
-

I'INSORAL [mdicament antidiabtique retir du march franais en 1978] ralise par le


Professeur MIROUZE tait galement retrouv (scell n 28/13EREGI pages 1469 1485,
verses en cote D 1364). Le protocole d'essais cliniques sign le 19 novembre 1969 entre le
Pr MIROUZE et Les Laboratoires SERVIER prvoyait spcifiquement l'apptit et le poids
parmi les effets tudier (D 1364/14). L'tude tait ralise en double aveugle sur 27 sujets
obses suivis en consultation (/1). L'apptit apparaissait nettement plus diminu sous 780SE
que sous INSORAL (/4). La conclusion mettait notamment en avant une action identique des
deux produits sur le poids et un effet anorexiant du 780SE significativement plus important
que celui de I'INSORAL (/6).

-Le Docteur HERSCHBERG semblait avoir ralis deux tudes portant sur le 780SE
(scell n 36/BEREGI pages 2108 2127, verses en D 1331).
Un document intitul Etude 780SE Docteur HERSCHBERG (D 1331/1 /4), portant les
-

initiales de Brigitte RIVELINE et dat du 2 septembre 1971, faisait rfrence une tude
portant sur 28 cas de personnes ayant un excdent pondral important. Selon les conclusions
de cette tude, chez 27 des 28 obses tudis, il tait observ une diminution nette de
l'apptit, un amaigrissement moyen de 3 kg par mois, persistant pendant la dure du
traitement, une rduction considrable des hyperlipidmies, une amlioration des chiffres
tensionnels, ces deux derniers effets rsultant en grande partie de l'amaigrissement, ainsi
qu'une influence nettement favorable sur l'tat neuro-psychique.
Une autre tude (D 1331/5 /21), non date, portait sur 67 malades ambulatoires de la
consultation d'endocrinologie du Dr HERSCHBERG l'hpital Saint-Antoine (Paris)
prsentant une surcharge pondrale. Dans une partie consacre la nature du produit tudi,
le Or HERSCHBERG indiquait que les premiers essais cliniques raliss par les Prs
PLAUCHU et APFELBAUM montraient que les rsultats de l'exprimentation animale se
retrouvaient en clinique humaine il tait en effet observ une diminution de la sensation de
faim, un amaigrissement et une action lipomobilisante mesure par la teneur en acides gras
libres plasmatiques aprs absorption du produit. Dans le cadre de sa propre tude, le Dr
HERSCHBERG relevait que l'effet anorexiant tait constamment observ chez ses patients
(/11). En conclusion, le 780SE donnait satisfaction comme modrateur de l'apptit .
Administr chez 64 malades, il entranait une rduction notable de l'apptit se traduisant
par une chute de poids chez 60 d'entre eux. Le traitement tait abandonn pour intolrance
digestive vraie ou allgue dans 3 cas. L'action anorexigne s'accompagnait dans l'immense
majorit des cas d'une action lgrement sdative favorable l'acceptation du rgime.
L'action directe sur la lipolyse, qui semblait nette dans l'exprimentation animale et retrouve
dans les premiers essais cliniques, ne se traduisait pas par des modifications significatives
des taux de lipides plasmatiques. Le 780SE pouvait tre considr comme un anorexique
des plus satisfaisants et mritait d'tre retenu comme un adjuvant prcieux dans le
traitement de l'obsit .

Dans un Essai thrapeutique concernant le produit S780 (scell n 29/BEREGI


-

pages 1631 1638, verses en D 1328) non dat ralis sur 30 malades ayant un surplus
pondral, le Professeur H.P. KLOTZ voquait un produit actif en termes de perte de poids,
observe chez 24 des 26 malades rsultats connus, 2 seulement n'ayant pas maigri .

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D u$j tr
- tait galement dcouverte une synthse concernant le 780SE portant sur 40d
observations provenant des tudes (ralises par GRANDMONTAGNE, GUYOTAT, DEUIL,
HATT, KLOTZ, PLAUCHU, HERSCHBERG, JAILLARD, ZARA, RIVIERE, APFELBAUM et
MIROUZE, pour certaines dj mentionnes prcdemment) retenues pour le dossier de visa
[devenu ultrieurement AMM], manifestement rdige par Brigitte RIVELINE et date du 28
aot 1972 (scell n 15IBEREGI pages 250 266, verses en D 1324).
Dans la partie consacre la perte de poids , il tait prcis que celle-ci tait observe
dans 84 % des cas (/2). L'action du 780SE sur le poids apparaissait distincte de celle
apporte par le rgime. Sans rgime, l'amaigrissement intervenait dans 76 % des cas, contre
90 % avec rgime. La perte de poids sous 780SE tait identique celle obtenue sous
PONDERAL (fenfluramine) selon l'tude mene par RIVIERE sur 45 sujets obses (/5 et /6).
Dans la partie relative la diminution de l'apptit , il tait mentionn que la sensation de
faim tait diminue chez la plupart des sujets soumis un rgime restrictif. Par ailleurs, le
780SE apparaissait un peu moins anorexiant que le PONDERAL mais nettement plus
anorexiant que I'INSORAL.

- Le Professeur Jean VAGUE ralisait un Essai clinique du 780SE dans le traitement


de l'obsit la Clinique Endocrinologique sur 31 adultes obses, principalement
hospitaliss, dont le rapport tait dat du ler mars 1973 (scell n 41/E3EREGI pages 2295
2305, verses en D 1333). Parmi les objectifs de l'tude, tait mentionne en premier lieu
l'ventuelle capacit thrapeutique du produit de modrer l'apptit (D 1333/4). En termes
d'efficacit sur le poids, la rduction pondrale tait dans l'ensemble importante, en moyenne
de 9 kg par sujet en cure, sur une priode allant de 21 jours 12 mois, les chutes de poids
s'talant entre 19 et 0, 5 kg (/7). Le Pr VAGUE estimait les rsultats excellents 60 %, en
insistant dans cette catgorie sur l'ampleur de la chute de poids obtenue sans difficult
apparente (/9). lI concluait de la manire suivante : il est utile de pouvoir ajouter un produit
actif la gamme des modrateurs de l'apptit actuellement utiliss. Lactivit du 780SE est
trs nette et se manifeste pour des doses de l'ordre de 350 mg/jour ... le produit permet un
meilleur contrle de l'apptit et permet d'obtenir, grce au rgime, la baisse de poids que nous
estimons toujours souhaitable de 1 kg par semaine ... L'administration de cette thrapeutique
a permis dans 24 cas une chute pondrale notable avec une excellente tolrance nerveuse
L'introduction de ce produit nous parat un progrs certain dans la thrapeutique de l'obsit
cause de son efficacit et de son excellente tolrance .

- Un document non dat intitul Etude du Professeur LAMC)TTE portait sur 31


observations de sujets obses la surcharge pondrale trs importante (scell n 41/BEREGI
pages 2286 2290, verses en D 1332). lI tait fait tat de rsultats importants tant sur
l'apptit (trs important dans 20 observations et diminu dans 18 cas) que sur le poids,
l'amaigrissement tant important surtout pendant le premier trimestre (D 1332/2). En
conclusion, l'administration de 450 600 mg de 780 pendant une dure moyenne de 6 mois
de grands obses avec rpercussions de la surcharge pondrale plutt mcaniques et
hmodynamiques que mtaboliques donnait sa pleine satisfaction au rgime trs restrictif
associ, la baisse du poids et du taux des constituants lipidiques tant pratiquement acquise
ds le premier trimestre de traitement.

* Mme Brigitte RIVELINE, ne en 1935, tait entendue deux reprises par les juges
d'instruction les 16 mai (D 1400) et 13 juin 2012 (D 1427). Malgr une formation mdicale, elle
n'tait pas titulaire du diplme de mdecin car elle n'avait jamais pass sa thse de doctorat.
A partir de 1962, elle ne quittait plus les Laboratoires SERVIER jusqu' sa retraite en 2003.
En 1967, elle intgrait le service de la recherche clinique o elle occupait le poste de chef
d'tude pour un produit, ce qui consistait, une fois que le pharmacologue avait mis en avant
des proprits chez l'animal, rechercher si elles se retrouvaient pour l'homme, reprer
d'ventuelles autres proprits et s'assurer de la scurit d'emploi (D 1400/3).
Il convenait de prciser qu' la rception de sa convocation en qualit de tmoin, Mme
RIVELINE contactait tlphoniquement trois reprises le service juridique de SERVIER
MONDE les 7 et 9 mai 2012 (D 1398 et D 1627). Elle reconnaissait avoir pass ces coups de
tlphone car elle se sentait seule au moment de la rception de la convocation judiciaire et

Rquisitoire dfinitif dossier MEDIATOR-1 O 3299025/8 175/597


qu'elle avait dj bnfici d'un accompagnement lors de l'affaire de I'ISOMERIDE.
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Questionne sur les tudes cliniques ou comptes rendus d'tudes cliniques tablis entre 1968
et 1973 analysant et constatant le pouvoir anorexigne du benfluorex sur l'tre humain
(PLAUCHU, ZARA, PRIME, MILLER, RIVIERE, HERSCHBERG, VAGUE et LAMOTTE), le
tmoin dclarait ne pas se rappeler de ces tudes et tre stupfaite de leurs rsultats. Dans
son souvenir, les effets pharmacologiques anorexiants n'avaient pas t confirms en clinique
pour le benfluorex (D 1427/4).

* Le Professeur Philippe LECHAT, pharmacologue et cardiologue, professeur des universits,


praticien hospitalier et depuis juin 2007 dtach I'AFSSAPS devenue ANSM en qualit de
directeur de l'valuation, rdigeait la demande des Inspecteurs de I'IGAS une note date du
31 dcembre 2010 sur Les proprits pharmacologiques du benflucrex (annexe 1-37 du
rapport de I'IGAS, verse en D 563). A la page 10, il prcisait que si l'effet anorexigne du
benfluorex tait indiscutable, il se traduisait lors des traitements chroniques chez l'homme par
une rduction modeste du poids, comme c'tait le cas d'une manire gnrale pour tous les
anorexignes (perte de 1 ou 2 kg par rapport au placebo), en partie du fait d'un phnomne
de tachyphyllaxie, bien dmontr avec l'amphtamine. Devant les juges d'instruction (D 566/6
et /7), il explicitait ce phnomne en prcisant que l'effet pharmacologique du produit sur le
systme nerveux central s'attnuait avec le temps. Ainsi, une perte de poids non significative
sous benfluorex par rapport un placebo ne remettait pas en cause son caractre
anorexigne, les consquences en termes de perte de poids pour les anorexignes tant
gnralement faibles car diminuant avec le temps.

c) Les brevets initiaux concernant le benfluorex:

Les nouveaux drivs trifluoromthyls du phnyl-amino propane de formule gnrale I


faisaient l'objet en France d'une demande de brevet d'invention n 1.517.587 en tant que
produits industriels nouveaux, utilisables comme produits de base dans l'industrie chimique et
pharmaceutique , le 5 avril 1967, le brevet tant dlivr par arrt du 5 fvrier 1968 (D
669/89; cf D 1558). lI tait fait rfrence sur la premire page du document une demande
de brevet dj dpose en Grande-Bretagne le 15 avril 1966. Parmi les 34 exemples donns
titre non limitatif et illustrant l'invention, figurait le benfluorex sous sa formule chimique
dveloppe en exemple 7 (D 669/91).
Les inventeurs taient dsigns comme tant BEREGI, HUGON et LE DOUAREC et la
demande tait dpose au nom de la socit franaise de recherche mdicale SCIENCE
UNION ET COMPAGNIE , faisant partie du groupe SERVIER.

Cette mme invention faisait ensuite l'objet d'un brevet spcial de mdicament n 6564 M,
demand le 3 juillet 1967 par la mme socit et dlivr le 23 dcembre 1968 (D 846). Les
trois mmes inventeurs taient mentionns. Il y tait notamment indiqu (/2) que les
nouveaux drivs en cause et leurs sels physiologiquement compatibles possdaient des
proprits pharmacologiques et thrapeutiques intressantes. Ils pouvaient tre employs en
particulier comme mdicaments anorexiant, analgsique, anticonvulsivant ou rgulateur du
mtabolisme des lipides . Ces proprits et la faible toxicit de ces nouveaux drivs
permettaient leur utilisation notamment dans le traitement de l'obsit, de la douleur et de
l'pilepsie. La formule chimique dveloppe du benfluorex figurait en exemple 7 (/3).

Selon les indications fournies par les Laboratoires SERVIER, le benfluorex tait brevet, en
dehors de la France, dans 24 autres pays dans le monde (cf D 385/3).

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