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EPIGENTICA E MEMRIA CELULAR

A epigentica definida como modificaes do genoma que so herdadas


pelas prximas geraes, mas que no alteram a sequncia do DNA. Por
muitos anos, considerou-se que os genes eram os nicos responsveis por
passar as caractersticas biolgicas de uma gerao outra.
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Entretanto, esse conceito tem mudado e hoje os cientistas sabem que variaes no-
genticas (ou epigenticas) adquiridas durante a vida de um organismo podem
frequentemente serem passadas aos seus descendentes. A herana epigentica
depende de pequenas mudanas qumicas no DNA e em protenas que envolvem o
DNA. Existem evidncias cientficas mostrando que hbitos da vida e o ambiente
social em que uma pessoa est inserida podem modificar o funcionamento de seus
genes.

O termo epigentica tem origem do grego, onde epi significa acima, perto, a
seguir, e estuda as mudanas nas funes dos genes, sem alterar as sequncias de
bases (adenina, guanina, citosina e timina) da molcula de DNA (cido
desoxirribonucleico). As modificaes epigenticas podem ser herdadas no momento
da diviso celular (mitose) e iro ter um profundo efeito na biologia do organismo,
definindo diferentes fentipos (i.e. morfologia, desenvolvimento, comportamento etc).

A epigentica tem seu efeito biolgico a partir de mudanas qumicas que podem
ocorrer na molcula de DNA e em protenas chamadas de histonas. Antes de
abordarmos efetivamente o papel da epigentica na memria da clula, precisamos
entender como a clula funciona.

A partir do momento em que um vulo fertilizado por um espermatozoide, essa nova


clula (agora denominada de ovo) dar origem a um conjunto de clulas que iro
originar o embrio. A formao do embrio depende da captao de sinais pelas
clulas, sinais estes que podem vir de dentro das prprias clulas, de clulas vizinhas
(incluindo as clulas da me) e do meio externo (do ambiente). Os sinais recebidos
pelas clulas iro determinar no somente a morfologia e fisiologia do futuro embrio e
indivduo, mas tambm o seu comportamento. Nesse sentido, as clulas respondem a
nutrientes e hormnios, mas tambm a sinais fsicos, como calor e frio, e
comportamentais, como estresse e carinho. Para que todos esses sinais tenham
reflexos na molcula de DNA sob a forma de modificaes epigenticas, eles precisam
alcanar um compartimento crucial da clula, o ncleo.

O ncleo responsvel por abrigar o DNA, entre outras molculas (i.e. protenas e
RNA). Entretanto, sabemos que a molcula de DNA infinitamente maior do que o
prprio ncleo; por exemplo, o DNA humano, se esticado, teria um comprimento de
cerca de 1 metro e meio; o ncleo de uma clula humana, mede cerca de 5
micrometros (5 x 10-6 m). Como isso possvel? O DNA capaz de caber dentro do
ncleo graas ao de protenas nucleares denominadas de histonas. As histonas
se especializaram para empacotar a molcula de DNA numa estrutura chamada de
nucleossomos, que assumem conformaes similares a de um carretel de linha.
Fazendo uma analogia, imaginem o carretel sendo as histonas, e a linha sendo a
molcula de DNA. Se agora imaginarmos que o DNA (a linha do carretel) composto
pelos genes, e que muitos dos genes precisam ser expressos (ou seja, eles precisam
decodificar suas sequncias na forma de protenas, que efetivamente so as
molculas que fazem as clulas funcionarem), se o DNA permanecesse totalmente
enrolado, os genes no seriam capazes de serem expressos na forma de protenas.
justamente nesse momento que entra a epigentica.

Para que os genes possam ser expressos, mediante a chegada dos sinais
(mencionados acima), a molcula de DNA precisa ser parcialmente desempacotada,
para que os genes fiquem acessveis ao de protenas (os fatores de transcrio,
que efetivamente disparam a ativao dos genes). Entretanto, diferentes genes so
expressos em diferentes momentos e, naturalmente, esto localizados em diferentes
regies da molcula de DNA (ou nos cromossomos). Nesse sentido, partes da
molcula de DNA so constantemente desenroladas e enroladas (o que se conhece
por remodelamento dos cromossomos, ou da cromatina). Um exemplo de controle
da expresso gnica pode ser descrito pela ao dos hormnios sexuais; na fase da
puberdade, uma alta concentrao de testosterona (nos meninos) ou estrognio (nas
meninas) lanada na corrente sangunea e esse o sinal para que genes
relacionados ao desenvolvimento sexual (i.e. crescimento de pelos, dos seios,
aumento da massa muscular etc), sejam ativados e expressos. No momento desta
sinalizao, regies do DNA (ou cromossoma) onde esses genes esto localizados,
precisam ser abertas, desempacotadas, remodeladas. Por outro lado, no momento em
que a fase da puberdade passa e os nveis de hormnios caem drasticamente, muitos
destes genes precisam ser desativados e, agora, as mesmas regies do DNA
precisam ser fechadas, re empacotadas, para que esses mesmos genes no mais
sejam ativados.
Esse constante remodelamento do DNA se d justamente por mudanas epigenticas
ou seja, mudanas qumicas que ocorrem tanto na molcula de DNA (a linha do
carretel), como nas protenas histonas (o prprio carretel). No DNA, ocorre a
metilao, que a adio de um grupo metila (-CH3, ou seja, um tomo de carbono
ligado a trs tomos de hidrognio) ao nucleotdeo citosina; nas histonas, pode ocorrer
tanto a metilao como a acetilao (-COCH3) nos aminocidos lisina e/ou arginina.
As modificaes no DNA ou nas histonas so realizadas por enzimas do tipo DNA
metilases/desmetilases, histona metilases/desmetilases e histona
acetilases/desacetilases. A metilao do DNA, que geralmente ocorre em regies que
controlam a expresso gnica (denominadas de promotores), est relacionada
represso gnica, ou seja, genes que esto marcados (metilados) para no
codificarem (ou produzirem) protenas. J a acetilao das histonas est geralmente
relacionada ativao gnica.

Desde os anos de 1865, quando Gregor Mendel anunciou as leis da hereditariedade,


deduzidas a partir de seus experimentos com ervilhas, os genes tm sido
considerados como a nica forma pela qual as caractersticas biolgicas podem ser
transmitidas atravs de sucessivas geraes. Entretanto, hoje existem vrias
evidncias moleculares da existncia de uma herana no-gentica. Esses estudos
mostram que variaes no-genticas adquiridas durante a vida de um organismo
podem frequentemente ser transmitidas para os descendentes; um fenmeno
conhecido como herana epigentica.

Como aprendemos acima, a adio de um grupo metila a molcula de DNA leva ao


silenciamento de diversos genes, tendo um profundo impacto sobre a forma e a funo
das clulas e organismos, sem alterar o DNA correspondente. A metilao, e
consequentemente o silenciamento de genes num determinado perodo do ciclo ou do
desenvolvimento celular ou em determinados tipos celulares faz parte da estratgia
evolutiva que culminou com o bom funcionamento celular (conhecido por homeostase)
e de um organismo sadio. Caso esse padro de metilao do DNA seja alterado, por
exemplo, por agentes qumicos afetando a atividade das metilases, um novo padro
de metilao no DNA ser instalado, ativando genes que deveriam permanecer
silenciados, podendo ter efeitos significativos na vida (e na sade) de um organismo.
Esse novo padro epigentico ser passado para as geraes futuras, o que
caracteriza uma memria epigentica.

A herana epigentica traz implicaes profundas para o estudo da evoluo e refora


os argumentos do naturalista do sculo XVIII, Jean Baptiste Lamarck que acreditava
que a evoluo era dirigida em parte pela herana de caractersticas adquiridas
durante a vida. Seu exemplo clssico a girafa. Os ancestrais das girafas
argumentava Lamarck, foraram seus pescoos para alcanar folhas mais altas nas
rvores. Ao fazer esse esforo, seus pescoos tornaram-se ligeiramente maiores, uma
caracterstica que foi passada para seus descendentes. Gerao aps gerao a
espcie herdou pescoos ligeiramente maiores, e o resultado so as girafas que
conhecemos hoje.

Mudanas no genoma so vagarosas, atravs de mutaes randmicas (ao acaso) e


para que um trao gentico (ou fentipo) se instale numa populao, isso pode levar
muito tempo. O epigenoma por outro lado, pode mudar rapidamente em resposta aos
diversos sinais que a clula pode receber. Nesse sentido, atravs da herana
epigentica um organismo pode ajustar a expresso gnica de acordo com o ambiente
onde vive, sem mudanas no seu genoma. Por exemplo, experincias vividas pelos
pais (dieta, maustratos, tratamento hormonal) podem ser transmitidas para as
geraes futuras. Isso tem sido bem demonstrado em uma srie de estudos onde
famlias com grave escassez de alimentos na gerao dos avs, filhos e netos tm
maior risco de doenas cardiovasculares e diabetes. Outros estudos sugerem que as
mes passem aos filhos os efeitos cognitivos durante a gestao, provavelmente
liberando hormnios que fazem com que marcadores qumicos epigenticos (no
dependentes dos genes) apaream nos genes de seus filhos, regulando sua
expresso depois do nascimento. Outro exemplo claro do papel da herana
epigentica pode ser encontrado nos gmeos idnticos; estudos mostram que durante
a transio da infncia para a vida adulta, os gmeos passam a divergir
significativamente em seus nveis de sintomas relacionados ansiedade e
depresso. Como compartilham do mesmo background gentico (exatamente a
mesma sequncia de bases em ambos os genomas) essa divergncia s pode ser
fruto das experincias individuais durante a vida (e das mudanas epigenticas).

Passado a era do sequenciamento do genoma humano (publicado em 2004), o


esforo atual tem sido depositado em cima do sequenciamento do epigenoma, ou
seja, na identificao de todas as citosinas metiladas ao longo do genoma. O
epigenoma na sua totalidade ir levar a um melhor entendimento de como a funo do
genoma regulada na sade e na doena, e tambm como a expresso gentica
influenciada pela alimentao e pelo ambiente.

MARCELO FANTAPPI, Ph.D., Professor Associado da Universidade Federal do


Rio de Janeiro e Pesquisador do Laboratrio de Helmintologia e Entomologia
Molecular do Instituto de Bioqumica Mdica da UFRJ.

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