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Fisiopatologadelaciclooxigenasa1yciclooxigenasa2
Thephysiopathologyofcyclooxygenase1andcyclooxygenase2
JuanAGarcaMeijidea,JuanJGmezReinoCarnotaa
aServiciodeReumatologa.HospitalClnicoUniversitario.SantiagodeCompostela.

Laciclooxigenasa(COX)eslaenzimaclaveenlasntesisdelasprostaglandinas,atravsdelaoxidacindel
cidoaraquidnico.Lasprostaglandinasrealizantantofuncionesrelacionadasconlahomeostasisdediversos
rganoscomoconeldolor,lainflamacinyeldesarrollodeneoplasias.En1971,sirJohnVanesugiriqueel
mecanismomsimportantedeaccindelosmedicamentosparecidosalaaspirinaeralainhibicindela
biosntesisdelasprostaglandinas.Hoysabemosquelaaspirinayotrosantiinflamatoriosnoesteroides
interfierenconlaaccindelaCOX1.LosestudiosinicialesdemostraronquelaactividaddelaCOXsepuede
incrementarenclulasactivadas,yqueestaactividadnoesinhibidatotalmenteporloscorticosteroides2.Esta
evidenciallevaldescubrimientodelaexistenciadedosisoformasdelaCOX,denominadasCOX1yCOX2.
Aunqueambasciclooxigenasastienensimilarafinidadporelcidoaraquidnico,ysonhomlogasenun90%,
presentandiferenteafinidadporelsustratoyseencuentranendistintoslugaresdentrodelaclula.Tambinhay
diferenciasenlosgenesquecodificanlasdosenzimas.

Ciclooxigenasa1(COX1)

LaCOX1desempeaunpapelimportanteenlasntesisdelosprostanoidesparapropsitosfisiolgicosy
regulafuncionescomolaproteccingastrointestinal,lahomeostasisvascular,lahemodinmicarenalyla
funcinplaquetaria.ElgendelaCOX1mideaproximadamente22kb,tiene11exonesyprocededeuna
duplicacindeungencomnmuyancestro.Seencuentraenelcromosoma9ysureginpromotoranotiene
cajaTATAperosquecontienemuchoslugaresdetranscripcin,loquesugierequesugenesdeltipodegenes
demantenimiento.Enlaclula,generalmentelaCOX1seencuentraenelcitoplasmaocercadelretculo
endoplsmico.AunquelaCOX1seexpresaconstitutivamenteenmuchostejidos,susvalorescambiandurante
eldesarrollo.Laestructuraproteicadeambasenzimasessimilar,conunahomologasuperioral90%.Elpeso
moleculardelaCOX1esaproximadamentede69,05kD,ylosexmenescristalogrficoshandemostrado
diferenciasestructuralesderivadasdelasecuenciadeaminocidos.Suestructurapresentadosdominios,elque
seunealasmembranasestconstituidoporcuatrohlicesqueformanuncanalquepermitelaentradadelcido
araquidnicodelamembranaallugarconactividadenzimtica.Enestareginhaydoslugaresactivos,unoque
catalizalaciclooxigenacinyotrolaperooxidacin3,4.

Ciclooxigenasa2(COX2)

AunquelaexistenciadevariasisoformasdelaCOXhabasidopostuladaamediadosdelosaossetenta,nofue
hastacomienzodelosnoventacuandoseobtuvieronevidenciasconcretasdeunasegundaisoformadelaCOX,
quenoseencuentrapresentenormalmenteenlaclulaperoaparecerpidamentetraslaexposicindelaclulaa
agentescomolipopolisacridosocitocinasproinflamatorias,yregulalaproduccindelosprostanoidesque
participanenlainflamacinyenotrosprocesosnoinflamatorios,tantofisiolgicoscomopatolgicos3,5.Por
estemotivosedenominalaCOX2formainductible,yalaCOX1formaconstitutiva6.LaCOX2tieneun
gendemenortamao,localizadoenelcromosoma1,mideaproximadamente8,3kbycontiene10exones.Su
reginpromotoratienelugaresdeligaduraquesesabequereconocenalosglucocorticoides,alainterleucina6
yaotrascitocinas7.Enlaclula,laCOX2seencuentrafundamentalmenteenlareginperinuclearyenla
membrananuclear4.Suaparicinenlasclulaspuedeserestimuladaoinducidaenmuchostiposdeellas4,
incluidaslasrelacionadasconlarespuestainflamatoria,aunqueestudiosrecienteshandemostradoquese
expresaconstitutivamenteendiferentespuntosdelaparatogenitalmasculinoyfemeninoydurantelosprocesos
relacionadosconlaovulacin,laimplantacinovular,lainduccindelpartoylareproduccin.Tambinse
expresaendiferentestiposdeneuronasyparticipaenlatransformacincancerosa,enestecasoatravsde
mecanismosderesistenciaalamuerteprogramada(apoptosis).Elmecanismodeaccinenestoscasosnoes
simplementeeldelainhibicindelasprostaglandinassinotambinelacoplamientoolainterferenciaconlas
funcionesdeotrasprotenas.Supesomolecularesde69,09kD.EstructuralmentelaCOX1ylaCOX2son
parecidas,peroelsitiodeuninparaelcidoaraquidnicoesdiferente.LaCOX2presentauncanalms
amplio,quelepermiteelaccesoaAINEdegrantamaoquenopenetraranenelcanaldelaCOX1.Su
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estructuratridimensionalconstadetresunidadesindependientes:unasimilaralfactordecrecimientoepidrmico
2,otraenlamembranayotraenlaquecontienelosdominiosenzimticos.

Ademsdelasdiferenciasgnicascomentadas,dedistribucin,regulacin,expresinyestructura,ambas
enzimasseactivanpordiferenteestmulo,usandiferentespoolesdesustratoyseacoplanadiferentes
fosfolipasasA2.Enclulasmurinas,cuandolaactividaddelaCOX2sebloquea,elcidoaraquidnicoliberado
porciertosestmulosnosepuedeconvertirenprostaglandinas,aunqueexistaactividaddeCOX1enlaclula.

Lasciclooxigenasasyeltractogastrointestinal

LaPGE2reducelaproduccindelcidogstricoyproducevasodilatacindelamucosa.Adems,aumentala
secrecindemoco,jugogstricoybicarbonatoduodenal.Enlossereshumanoslamayoradelas
prostaglandinasconefectoprotectordelamucosagstricasonsintetizadasatravsdelaCOX1.Sinembargo,
enloscnceresdecolonhumano,laCOX2seexpresaengrandescantidades3.

Lasciclooxigenasasrenales

Encondicionesnormaleslasprostaglandinasseproducenendiferentesregionesanatmicasdelrin.Su
supresinatravsdelbloqueodelaCOX1puedeserelmecanismomsimportantedelanefrotoxicidad
producidaporlosAINE.Porejemplo,lasprostaglandinasPGI2,PGE2yPGD2disminuyenlaresistencia
vascularmedianteladilatacindelosvasosmedularesyelaumentodelaperfusindelrin.Estoproduce
redistribucindelflujosanguneodesdelacortezarenalalasnefronasdelareginyuxtamedular.Lainhibicin
deestasprostaglandinastiendeadisminuirlaperfusinrenaltotalyaredistribuirelflujosanguneohaciala
corteza.Ensituacionesextremas,estoculminaenunavasoconstriccinrenalagudaeisquemiamedularque
puededesembocarenfallorenalagudo.Adems,laPGE2tieneunefectodiurticoynatriurtico,deahla
retencinhidrosalinaqueproducenlosAINE.LaPGE2juntoconlaPGI2mantienenelfiltradoglomerular.La
sntesisrenaldelasprostaglandinasesunmecanismofisiolgicoparacontrarrestarladisminucindela
perfusinrenal.Lareduccindelflujosanguneoocurreensituacionesdecontraccinvolumtrica.Enestas
circunstanciaslasPGgeneranunavasodilatacincompensatoriadelavasculaturarenalquecontrarrestael
efectodelaestimulacindelejereninaangiotensinaaldosterona.Elmantenimientodelasfuncionesrenalesen
pacientesconfallocardaco,cirrosiseinsuficienciarenaldependedelaaccinvasodilatadoradelas
prostaglandinas.LaPGE2ylaprostaciclinaqueintervienendirectamenteenesteefectovasodilatadorson
sintetizadasatravsdelavadelaCOX1.EnsituacionesdedeprivacinsalinasehavistoexpresindeCOX2
enlamculadensarenal9,10.

Lasciclooxigenasasenlaartritis

TantoenellquidosinovialcomoenlamembranasinovialdelospacientesconartritissedetectaCOX1y
COX2anivelproteicoydeARNm11,13.Enamboscasoslasclulasresponsablessonclulasmononucleadas
deestirpemonocticofagocitario.Lacontribucindecadaunadeestasdosisoformasalasntesisdelas
prostaglandinasannoseconoceconexactitud.ExistendatosquesealanquelaproduccindePGpuede
dependercasiexclusivamentedelaCOX2,inclusoenpresenciadelaCOX1.Ensistemasmurinosinvitrola
sntesisdePGesdependientedelacoplamientoentrelasfosfolipasasylasciclooxigenasas.Porejemplo,el
tratamientoconmitgenosdefibroblastosproduceunaumentoenlaliberacindePG.Sisebloqueala
expresindeCOX2noseproducenPG,aunenpresenciadeCOX1.Esto,enhumanos,explicaracmo
inhibidoresselectivosdelaCOX2podraninhibirlasntesisarticulardePG(doloreinflamacin),aunen
presenciadegrandescantidadesdeCOX1enlamembranasinovialyenlasclulasdellquidosinovial1214.

Otrasfuncionesdelasciclooxigenasas

LaCOX1seencuentraenlasneuronasdetodoelcerebro,sobretodoenelreafrontal.Enlosneonatosexisten
valoreselevadosdeexpresindeCOX2enlareginfrontal,quesemantienenmsreducidosenlaedadadulta.
Enalgunosanimales,yquizstambinensereshumanos,laCOX2tambinseexpresaenlamdulaespinal15.

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LaCOX1ylaCOX2seexpresanenelepiteliouterinodurantelaetapainicialdelembarazo.Ambaspueden
serimportantesparalaimplantacindelvuloyparalagnesisydesarrollodelaplacenta16.Diversosestudios
epidemiolgicoshanencontradorelacinentrelaingestindeaspirinayelriesgodecncerdecolon.Tambin
sehavistoquealgunosantiinflamatoriosreducenelnmerodepliposadenomatososenpacientesconpoliposis
familiar.EnelcncerdecolonyenloscarcinomascolorrectalessehavistounaelevadaexpresindeCOXtanto
anivelproteicocomodeARNm.EstudiosrecientessugierenlaasociacindelaCOX2ylacarcinognesisde
colon.TambinsehanencontradovaloreselevadosdeCOX2enmodelosmurinosdepoliposisfamiliar,yen
roedoresconcarcinomadecolonincluidoqumicamentesehaobservadoqueinhibidoresselectivosdelaCOX
2suprimenlaformacindelosadenomas8,1720.

LaconexinentrelaCOXylaenfermedaddeAlzheimerestbasadaenestudiosepidemiolgicos.Seha
comprobadoqueelcontenidodeCOX2eneltejidocerebraldelospacientesconAlzheimeresmsbajodelo
normal,loquepuedereflejarunaexcesivaprdidadeneuronasenlosestadiosavanzadosdelaenfermedad21.

Lasciclooxigenasasylosnuevosantiinflamatorios

Unadelasreasconmsfuturoenlainvestigacineseldesarrollodesustanciasqumicasqueseaninhibidores
especficosdelaCOX2.

SehandesarrolladounavariedaddeensayosbiolgicosparadefinirlaactividaddelosAINEcontralaCOX1y
laCOX2.ConesosensayossehapodidocomprobarquelosdiferentesAINEposeenunefectoinhibidor
variable.Invitro,algunospareceninhibirmsselectivamentelaCOX2quelaCOX1,sinembargola
relevanciaclnicadeestosensayosesdudosa.Contrariamente,parecetenermssignificadoclnicola
especificidaddelainhibicin.Elconceptodeespecificidadesunconceptoinvivoquereflejalacapacidadde
supresindelaCOX2clnicamente(inflamacin)sininhibirclnicamentelaCOX1(ausenciadeefectos
gstricosyausenciadeefectossobrelafuncinplaquetaria).Hastaelmomento,ningunodelosAINE
disponibleshademostradotenerunefectoespecficosobrelaCOX2.Noobstante,haydosmolculasque
renenestacualidadyqueaparecernenelmercadoenbreve.Suefectosobrelainflamacinydoloryla
ausenciadeefectossecundariosrelevantesparecequesupondrnunpasoimportanteenlateraputicadelas
enfermedadesinflamatorias.

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