Tratamiento con terapias no toxicas dirigidas contra las

clulas madre tumorales (I)

Por el Dr. Jeffrey Dach, 25 de marzo de 2016

JeffreyDachMd.com

Imagen de Dave McCarthy y Annie

Cuando Jim tena 36 aos de edad, fue diagnosticado de leucemia

mieloblstica aguda, con sntomas de fatiga, anemia y dio un nmero
muy alto de glbulos blancos en el anlisis de sangre. Durante tres
aos, Jim estuvo recibiendo siete tratamientos quimioteraputicos,
cada uno de los cuales provocaba una remisin temporal, pero cada vez
ms corta que la anterior. Finalmente, result que la quimioterapia ya
no era efectiva: las clulas cancerosas se haban hecho resistentes a la
quimioterapia. Despus de haber agotado los tratamientos
convencionales, los mdicos le ofrecieron de posibilidad de un
trasplante de clulas madre hematopoyticas, un procedimiento que
destruye la mdula sea del paciente mediante altas dosis de
quimioterapia. En ese momento, se le realiza al paciente un trasplante
de mdula sea de un donante de su familia o del banco de donantes.
Este procedimiento est asociado con una considerable morbilidad y
mortalidad por infeccin, o una enfermedad del injerto contra el
husped. La quimioterapia en altas dosis produce infertilidad
permanente e irreversible. Jim pas por eso y tres aos despus se
encuentra bien.

Qu podemos aprender de la experiencia de Jim?

La primera leccin es que las neoplasias malignas hematolgicas, y

para el caso el resto de tipos de cncer, tienden a reproducirse
(recada), incluso despus de una remisin completa inducida por la
quimioterapia citotxica. Durante muchos aos la razn de esta
recurrencia del cncer era desconocida. Sin embargo, en la ltima
dcada se ha descubierto la razn.

Dos poblaciones de clulas cancerosas

En realidad hay dos poblaciones distintas de clulas cancerosas en el

paciente que sufre cncer. Las masas voluminosas del tumor estn
producidas por la rpida reproduccin de las clulas cancergenas, muy
sensibles a los efectos de la quimioterapia. Sin embargo, un
subconjunto de estas clulas cancerosas se encuentra al acecho dentro
de la masa tumoral, en estado latente, sin que la replicacin est
activada. Se trata de las clulas madre del cncer, que son resistentes a
la quimioterapia citotxica convencional, que estn a la espera del
momento oportuno para reactivarse y generar una metstasis
cancergena por todo el cuerpo.

Esto explicara la inutilidad del tratamiento con quimioterapia de Jim,

que mataba a las clulas de la leucemia que se replicaban rpidamente,
pero dejando ilesas las clulas madre de la leucemia. Esto tambin
sera vlido para la mayora de otros tipos de cncer que forman
tumores slidos en los rganos. La solucin estara en abordar el
cncer latente en las clulas madre, al mismo tiempo que las clulas
cancerosas se replican con rapidez. (1,1A)

Por desgracia, los onclogos y hematlogos parecen desconocer esta

importante leccin, y siguen tratando a los pacientes sin pensar, con
los mismos protocolos anteriores de quimioterapia. A pesar de que esta
informacin ha aparecido en las revistas de Oncologa y Hematologa,
no parecen dispuestos a tenerlo en cuenta.

Y siendo as, tienen que ser los pacientes los que tomen algn tipo de
medida. Con el fin de conseguir que la quimioterapia no entre en un
crculo vicioso, el paciente debe aprender acerca de las terapias no
txicas que destruyan las clulas madre cancergenas. Se puede
disponer de ellas con relativa facilidad. Como veremos a continuacin,
algunas de estas terapias se venden como suplementos en los
herbolarios (tiendas de productos dietticos y naturales) , y otros son
medicamentos de uso comn que se pueden conseguir sin receta
mdica. Con el conocimiento de estas terapias no txicas, se puede
logar una remisin duradera despus del ltimo tratamiento de
quimioterapia.

Clulas madre del cncer de ovarios

Muchas sustancias naturales se dirigen contra las clulas

madre cancergenas (12)

Quizs se sorprenda al saber que hay unas 3.000 especies de plantas

que tienen propiedades anticancergenas (1B). Hay tantas para elegir
que debemos ser selectivos, por lo que a continuacin slo vamos a
hablar de algunas de ellas (10-19):

La curcumina

Es una especia que se utiliza en

alimentacin (crcuma) y fcilmente se puede adquirir como
suplemento nutricional en formas que sean de alta absorcin como
crcuma lipoesfrica, etc.

El Dr. Huang sealaba en su estudio de 2016 que La curcumina

induce la apoptosis de las clulas madre del cncer colorrectal,
mediante el acoplamiento con el marcador CD44.

El Dr. Huang estudi las clulas madre del cncer colorrectal y

encontr que la curcumina se asocia con el marcador CD44 presente en
la membrana de las clulas madre tumorales y podra tener algn
efecto de bloqueo en el transporte de la glutamina en las clulas,
disminuyendo de este modo el contenido de glutamina en las clulas
CD44 + e induciendo la apoptosis (2).

El Dr. Chung informaba en el ao 2015 de que tanto La curcumina

como el galato de epilagocatequina (EGCG) inhiben las clulas
madres cancergenas (3). El Dr. Chung tambin deca que el
marcador de las clulas madre cancergenas se expresaba por la
protena CD44+. La poblacin de clulas CD44+ se redujo despus del
empleo de curcumina y EGCG ( que se encuentra en el t verde) (3).

El Dr. Hasanali descubri en el ao 2012 que la curcumina inhibe la

activacin del factor nuclear Kappa Beta y disminuye la ciclina D1 en el
linfoma de las clulas de manto, lo que inducira apoptosis (4).

El Dr. Shishodia en 2015 divulgaba la informacin de que La

curcumina inhibe la activacin constitutiva de NF-kB (factor nuclear
potenciador de las cadenas ligeras kappa de las clulas B activadas),
induce la paralizacin de G1/S, impidiendo la proliferacin, lo que
inducira apoptosis en el linfoma de las clulas de manto (5).
Los autores decan:

La expresin de todos los productos genticos regulados por NF-

kappaB se reduce por la accin de la curcumina, lo que lleva a una
interrupcin de la proliferacin, la curcumina provoca la detencin
del ciclo celular en la fase G1/S e induce apoptosis como se indica por
la activacin de caspasas.

El Dr. Choudhuri encontr en 2015 que La curcumina induce de

forma selectiva apoptosis en las clulas tumorales mediante la
desregulacin de la ciclina D1 en la fase G2 del ciclo celular (6). Las
clulas normales no sufriran ningn dao (6).

Los descubridores de este tratamiento han estado intentado que haya

una mayor biodisponibilidad de curcumina y sea ms eficaz, por
ejemplo, mediante el uso de nanodiscos de curcumina (7-9). Hay
muchos estudios cientficos y mdicos sobre la curcumina, mostrando
que esta sustancia vegetal mata a las clulas madre cancergenas,
mientras que no sera txica para las clulas normales en una terapia
bien dirigida (2-9).

El Dr. Peter Sordillo escribi un excelente resumen sobre la capacidad

de la curcumina para matar a las clulas madre del cncer en
Curcumina y clulas madre cancergenas, Investigacin contra el
cncer 2015 (10). El Dr. Sordillo informa de que la curcumina inhibe
la liberacin de citoquinas asociadas con el cncer, IL-6 y IL-8, lo que
resultara en la inhibicin y supresin de las clulas madre del cncer.
Tanto las vas Wnt como Nctch son importantes para la supervivencia
de las clulas madre del cncer. La curcumina actuara inhibiendo y
bloqueando mltiples puntos de las vas Wnt y Nctch, desregulando la
va de sealizacin Wnt--catenina y los genes VEGF, la ciclina D1 y la
expresin de c-myc. Sorprendentemente, la curcumina no tiene efectos
nocivos sobre las clulas madre normales y su objetivo son las clulas
madre tumorales.

La razn de esta selectividad se debe a:

1) En primer lugar, mtodos espectroscpicos de absorcin y

fluorescencia demostraron que la absorcin celular de la curcumina
es mayor es las clulas tumorales que en las clulas normales.
Estudios han demostrado que la mayor parte de la curcumina se
distribuye en la membrana celular y el ncleo.
2) La curcumina afectara al microambiente que hay alrededor de las
clulas madre tumorales impidiendo la liberacin de citoquinas
proinflamatorias IL-6 y IL-8.

3) La curcumina induce una diferenciacin en las clulas madre

tumorales ya maduras y luego permite su apoptosis de forma
espontnea o inducida por distintos tratamientos.

4) La curcumina inhibe la va Wnt en las clulas madre tumorales al

inhibir la -catenina, sin embargo, tiene un efecto contrario en las
clulas madre neurales, ya que estimula la neurognesis (10).

La curcumina es muy lipoflica, y cruza fcilmente la barrera

hematoenceflica y por tanto, sugiere el Dr. Sordillo que puede actuar
como activador junto con la quimioterapia convencional para el
tratamiento del gliobastoma (11B).

Curcumina y quimiorresistencia de las clulas madre de la leucemia

mieloide aguda (AML)

El Dr. Jia Rao ha estudiado los efectos anticancergenos de la

curcumina en 9 lneas celulares distintas de leucemia mieloide aguda
(11C). El Dr. Rao ha sealado que la resistencia a la quimioterapia en
los casos de leucemia mieloide aguada puede ser debida a la
desregulacin de la protena antiapopttica Bcl-2 en las clulas madre
tumorales de las clulas CD34+. El Dr. Rao encontr que el
tratamiento de las clulas madre tumorales con curcumina redujo los
niveles de la protena Bcl-2, provocando apoptosis ( muerte celular
programada), mientras que no apareca ningn efecto en las clulas
normales. La curcumina no demostr ninguna toxicidad importante en
las fases I y II de los estudios clnicos en dosis de hasta 8 gr/da (11C).

Sinergia de la curcumina con la berberina

Tambin se ha descubierto que la curcumina acta de manera sinrgica

con la berberina contra las clulas tumorales.

La berberina
 La berberina, tambin es
conocida como uva de Oregn o mahonia (Berberis aquifolium), es
otro inhibidor natural de la va Wnt (48-51). La berberina est
patentada como una terapia dirigida contra las clulas madre
tumorales (51).

Vase: Hsieh, Hsiu-Mei et al. La curcumina en la inhibicin de las

clulas madre tumorales, Patente en Estados Unidos, solicitud
n1 14/790.154.

La berberina es un extracto de hierbas de uso comn, con muchos

beneficios para la salud. La actividad anticancergena de la berberina
se realiza por medio de la inhibicin de la va Wnt--catenina (48-50).
La berberina altera el potencial de la membrana mitocondrial,
provocando la liberacin de citocromo C y desencadenando la
apoptosis de las clulas tumorales (50).

En el ao 2013, el Dr. Liu estudi los efectos anticancergenos de la

berberina en la lnea celular p53 de la leucemia, encontrando que la
berberina induce apoptosis mediante la supresin de la protena
antiapopttica (XIAP) , inhibiendo la expresin de MDM2 (de sus
siglas en ingls "murine doble minute 2"). Tambin aument la
sensibilidad de las clulas de la leucemia a la apoptosis, inducida por la
doxorrubicina (48A).

La silimarina (cardo mariano)

El cardo mariano (Silybum marianum) (silibina en forma de fitosoma)

es un extracto de hierbas muy utilizado, que inhibe la va Wnt--
catenina (52-54). Varios ensayos clnicos han demostrado los
beneficios y efectos prometedores contra las clulas madre tumorales
(52-54).

El sulforafano

El sulforafano es un extracto del brcoli, que desregula el glutatin, e

inhibe la sealizacin de la va Wnt (13-19).

El Dr. Kallifatidis et al., estudiaron la accin del sulforafano en un

estudio del ao 2009 en las clulas de cncer de pncreas (14). Los
autores informaron que el sulforafano acta contra las clulas que
inician los tumores pancreticos inducidos por la sealizacin
antiapopttica inducida por NF-kappa . Los autores dicen:

El
sulforafano
disminuy el nivel de protena -catenina hasta en un 85% en las
clulas MCF7 y SUM159, y la expresin de la ciclina D1, uno de los
genes objeto de la va Wnt--catenina, que se redujo tambin hasta
un 77% (14). Como agente quimiopreventivo, el sulforafano posee
muchas ventajas, tales como una alta biodisponibilidad y escasa
toxicidad.

En un modelo de clulas p53 del cncer de colon, el Dr. Rudolph de la

Repblica Checa, encontr en el ao 2011 que el sulforafano indujo
lisosoma y muerte de las mitocondrias celulares mediante la supresin
del gen p53 del cncer de colon. Estos efectos fueron independientes
del estado del gen p53.

El sulforafano ese una pequea molcula que atraviesa fcilmente la

barrera hematoenceflica, produciendo efectos antidepresivos y
ansiolticos en los estudios realizados en animales (16). El sulforafano
es neuroprotector y mejora la funcin cognitiva despus de una lesin
cerebral traumtica. La combinacin de resveratrol (Pterostilbeno) y el
sulforafano es eficaz contra el glioblastoma en los cultivos in vitro de
clulas humanas. El sulforafano es una HDAC (histona deacetilasas) y
suprime el cncer de prstata humano en los modelos de xenoinjerto en
animales.El sulforafano tiene efectos anticancergenos,
independientemente del estado del gen p53 mutado.

El pteroestilbeno en sinergia con la cloroquina

El pteroestilbeno es un anlogo
natural del resveratrol, que se encuentra en los arndanos, con mejor
biodisponibilidad y ms potente que el resveratrol en la actividad
contra muchos tipos diferentes de clulas cancergenas (54-55).

El Dr. Chi-Hao Wu inform en 2015 de que el pteroestilbeno se dirige

contra las clulas madre del cncer de mama (54). Us clulas in vitro
del cncer de mama (MCF-7), demostrando en su estudio que el
pteroestilbeno mata selectivamente las clulas madre del cncer de
mama, expresando el antgeno de superficie CD44. Adems, el
pteroestilbeno aument la sensibilidad de las clulas madre del cncer
de mama a la quimioterapia. El mecanismo subyacente del
pteroestilbeno consiste en la degradacin de la -catenina, inhibiendo
as la expresin de los genes de crecimiento tumoral c-myc y ciclina D1
(54).

El Dr. Yang, en el ao 2013, deca que El pteroestilbeno ejerce

actividad antitumoral en los adenocarcinomas de pulmn, tanto in
vitro, como in vivo en los xenoinjertos de tumores en ratones (55). El
Dr. Yang mostr que el pteroestilbeno disminuy de manera
significativa el potencial de la membrana mitocondrial y aument la
especies reactivo del oxgeno (ROS), con disminucin del glutatin
intracelular y las clulas cancerosas, mediante la expresin de las
protenas BAX, induciendo apoptosis, y desregulando el citocromo C
(55).

El Dr. Papandreou informaba en 2015 en su

estudio en el que fueron seleccionadas 1.726 pequeas molculas para
la activacin de la respuesta de estrs en el retculo endoplsmico (ER):
El pteroestilbeno y el piceatanol de los estilbenos de las plantas son
los ms potentes inductores de estrs en el retculo endoplsmico
(56). El Dr. Papandreou determin entonces mediante anlisis
molecular que el pteroestilbeno bloquea la va Wnt--catenina y
tambin induce autofagia en las clulas de leucemia linfoblstica. Los
autores encontraron que:

Combinando pteroestilbeno (para inducir estrs en el retculo

endoplsmico) con cloroquina (para inhibir la autofagia) se genera
toxicidad celular significativa en las clulas de la leucemia
linfoblstica aguda agresiva (56).

Partenolida- Matricaria (41-43)

La partenolida es el principal componente

activo de la matricaria, una planta medicinal utilizada durante siglos
para combatir las migraas, y ms recientemente la artritis
reumatoide.
La Dra. Mnica Guzmn informaba en 2005 en Blood, que la
Partenolida es un potente inhibidor de NFKB (NF-kappa B) e:

Induce apoptosis en las clulas de la leucemia mieloide aguda, sin

afectar a las clulas hematopoyticas normales. Por otra parte, la
partenolida tambin se dirige contra las clulas progenitoras y las
clulas madre de la leucemia mieloide aguda. Cabe destacar que, en
comparacin con el arabinsido de citosina, un medicamento
estndar usado en quimioterapia (Ara-C), la partenolida es mucho
ms especfica contra las clulas de la leucemia. El mecanismo
molecular de la apoptosis inducida por la partenolida, est asociado
con la inhibicin del factor nuclear B (NF-kB), activacin del gen
proapopttico p53, y el aumento de especies reactiva de oxgeno
(ROS). (41)

El Dr. Shanshan Pei informaba en 2013 que la partenolida se dirige

contra el aberrante y desregulado metabolismo del glutatin en las
clulas madre del cncer de leucemia mediante la induccin de un
agotamiento casi completo del glutatin y severa muerte celular (42).
Al mismo tiempo, slo se produce una perturbacin limitada y
transitoria en las clulas hematopoyticas normales.

El Dr. Shanshan hizo notar que la partenolida contiene un grupo

activo, -insaturado--lactona, que reacciona fcilmente con el grupo
tiol libre del glutatin (42).

Adems, los autores probaron los efectos combinados de la partenolida

con frmacos utilizando comnmente utilizados en quimioterapia,
como Ara-C e idarrubicina. Debido al efecto sinrgico, aumentando
sustancialmente la actividad anticancergena.