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Antihypertensive agents

Antihypertensive agents

Chi-Feng Hung Ph.D.

Antihypertensive agents Chi-Feng Hung Ph.D.

Learning Objectives

Learning Objectives
Learning Objectives

Anatomic sites of blood pressure control

Moment to moment regulation

Arterioles

Postcapillary venules

Heart

Maintenance of blood pressure

Kidney

Hypertension

Baroreceptors (baroreflexes)

The renal blood volume-pressure control systems (humoral

mechanism) Be set at a higher level of blood pressure

Local release of hormones (NO or endothelin-1)

Persistent diastolic blood pressure greater than 80 mmHg and systolic pressure greater than 120 mmHg

Vasodilating agent Hemorrhage Loss of salt and water via the kidney

Vasodilating agent Hemorrhage

Loss of salt and water via the kidney

NO

NO

Endothelin-1

Endothelin-1

The hydraulic equation

BPCO×TPR (Vasodilator)

COHR(β blocker)×SV(Diuretic)

降壓三種療法:Vasodilatorβ blockerDiuretic

ReninAngiotensinAldosterone (RAAS)

當血壓,血量減少或交感興奮時,均會促使腎素

Renin)釋放使Angiotensinogen轉為Angiotensin I

II

(1)使腎上腺皮質分泌Aldosterone造成留鈉、排

鉀。

(2)使血管收縮血壓

The seventh report of the Joint National Committee on

Prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure JAMA; May 21, 2003; 289, 19; Academic

Research Library

pg. 2560

evaluation, and treatment of high blood pressure JAMA; May 21, 2003; 289, 19; Academic Research Library

Etiology of hypertension

A specific cause of hypertension (10 %) (Secondary hypertension)(續發性)

Renal artery constriction

Coarctation of the aorta (主動脈窄縮 )

Pheochromocytoma (嗜鉻細胞瘤 )

Cushing’s disease (腦下垂體腺瘤 , ATCH) Primary aldosteronism

----------------

No specific cause of hypertension (90 %)

(Essential hypertension)(原發性)

Elevated blood pressure Cardiac output is usually normal Environmental factor

They are usually asymptomatic

The major classes of drugs used to treat hypertension

DiureticsLoop and thiazides diuretics are the most important agents of this antihypertensive drug class. They reduce blood volume, which in turn reduce cardiac output. Sympathoplegic agent

Direct vasodilators

Agiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and

angiotensin II receptor antagonists

抗高血壓藥物的分類

利尿劑(Diuretics)(第一線用藥)Chlorothiazide(常用)、

Furosemide(常用)、Benzothiadiazide

改變中樞交感神經系統活動性之藥物(Drugs alter central sympathetic nervous system activityMethyldopaClonidine

作用於節後交感神經末梢之藥物(Drugs that act at postganglionic sympathetic nerve endingsGuanethidineMonoamine oxidase inhibitorsReserpine

腎上腺素性受體阻斷劑(Adrenergic receptor blocking drugs1. α

Adrenergic blocking drugs (PrazosinPhenoxybenzaminePhentolamine) 2.

β

Adrenergic blocking drugs ( PropranololMetoprololNadolol)

血管擴張劑(Vasodilators

1.小動脈性(arteriolarHydralazineMinoxidil

2.小動脈及靜脈性(arteriolar & venularNitroprusside

干擾腎素--血管張力素系統之藥物(Drugs that interfere with renin- angiotensin systemSaralasinAngiotcnsin receptor antagonist)、 Captoprilconverting enzyme inhibitor

利尿劑:

The most frequently chosen are thiazide and loop

diuretics

此類常用的藥是Trichlormethiazide (Fluitran ® ), ChlorothiazideHydrochlorothiazideFurosemide (Lasix ® ), bumetanide (burinex ® )

For mild-to-moderate hypertension

Black patient, hypertension in the elderly

Potassium depletion

Possible impairment of glucose tolerance

Possible increase in plasma lipid concentration

JNC 7

美國黑人(African American)高血壓的盛行率及嚴

重程度增加

單一藥物治療使用beta-blockerACEIsARBs其降壓 效果比利尿劑或CCBsACEI導致angioedema(血管性水腫)的副作用在黑人發 生比例是其他族群的 2-4

腎上腺素性(交感神經)抑制劑

腎上腺素性 ( 交感神經 ) 抑制劑  中樞腎上腺素性神經原抑制劑 Clonidine, Metyldopa 

中樞腎上腺素性神經原抑制劑 Clonidine, Metyldopa 周邊腎上腺素性神經原抑制劑 Guanadrel, Guanethidine

-blockers

Prazosin,Terazosin, Doxazosin, Phentolamine, Phenoxybenzamine

-blockers

Propranolol,Timolol, Nadolol Atenolol,

Pindolol, Acebutolol (intrinsic sympathomimetic activity, ISA:內原性擬交感神經活性) 與其它beta blockers比較較不會引起心跳過慢及血中脂質及醣類干擾

Labetalol

作用於中樞交感神經系統活性之藥物

Clonidine (Catapres ® )

作用機轉:刺激中樞神經的α2接受體,抑制NE釋放。

用途:當抗高血壓(重症),但會發生鈉滯留。治療嗎啡戒斷 症。

長期高劑量(1 mg/d)將產生嚴重戒斷症(hypertension crisis). Methyldopa (Aldomet ® ) 作用機轉:Methyldopa經代謝後會變成α-methylnorepinephrine而取 代部份NE貯存在神經末端內,當作一個偽傳遞物質(False transmitter),當神經接受刺激後被釋出,使αmethyl NE作用在中 樞的α接受體,引起降血壓。

用途:治高血壓,尤其是原發性高血壓。

副作用:思睡、姿勢性低血壓,肝疾病病人避免服用。

 副作用:思睡、姿勢性低血壓 , 肝疾病病人避免服用。

Treatment of hypertension in pregnancy

Methyldopa (first-line therapy)

Hydralazine

labetalol

女性族群的高血壓(Hypertension in women

Methyldopabeta-blockervasodilators對胎兒安全。

ACEI ARBs不建議使用於孕婦或準備懷孕者,因 為可能造成畸胎 。

周邊腎上腺素性神經元抑制劑

Guanadrel, Guanethidine (Ismelin ® ), Reserpine (蛇根鹼)

抑制節後神經元release NE

Deplete NE

Negative inotropic and chronotropic effect Decrease venule tone

Guanadrel, Guanethidine不通過BBB

Reserpine affects the CNS

周邊腎上腺素性神經原抑制劑

周邊腎上腺素性神經原抑制劑

腎上腺素性受體阻斷劑

Phentolamine, Phenoxybenzamine (nonselective)

Pheochromocytoma treatment

Prazosin (Minipress ® ),Terazosin (Hytrin ® ), Doxazosin (Cardura ® ) Side effect: first-dose syncope (第一劑量暈厥)

Propranolol (Inderal ® )(nonselective)

Atenolol (Tenormin ® ), Metoprolol (Lopressor ® ) (selective) Side effect:心肌抑制作用,支氣管效應

1

Carvediol, Labetalol

 輕微至中等程度症狀之 BPH ,建議一開始以單獨 使用 α

輕微至中等程度症狀之BPH,建議一開始以單獨 使用α腎上腺素阻斷劑來治療。然而攝護腺肥大

已超過40公克,伴隨嚴重症狀,縱然使用最高劑

量之α腎上腺素阻斷劑依然無法控制之BPH,則建

議合併5α-還原酶抑制劑來治療。

β-blockers依不同藥理特性之分類

β -blockers 依不同藥理特性之分類 具 β1 - 選擇性 具部份作用活性 具脂溶性 具 α - 阻斷特性
β -blockers 依不同藥理特性之分類 具 β1 - 選擇性 具部份作用活性 具脂溶性 具 α - 阻斷特性
β -blockers 依不同藥理特性之分類 具 β1 - 選擇性 具部份作用活性 具脂溶性 具 α - 阻斷特性
β -blockers 依不同藥理特性之分類 具 β1 - 選擇性 具部份作用活性 具脂溶性 具 α - 阻斷特性

β1- 選擇性 具部份作用活性 具脂溶性 具α- 阻斷特性 具NO釋放特性

Atenolol

Oxprenolol

Propranolol

Carvedilol

Nebivolol

Bisoprolol

Pindolol

Timolol

Metoprolol

Celiprolol

Metoprolol

Nebivolol

Nebivolol

Bisoprolol

β-blockers

高劑量之非選擇性β-blockers不但會延長胰島素所誘 發的低血糖現象外,還會遮掩糖尿病患的低血糖症 狀。

血管擴張劑作用點

血管擴張劑作用點

血管擴張劑

擴張小動脈大於小靜脈:Hydralazine Minoxidil Diazoxide

擴張靜脈大於動脈:Sodium nitroprusside (nitrodilators)

常併用β blockerdiuretics:因會造成fluid retentiontachycardia

血管擴張劑之特色是:TPRBP,但藉著

因反射作用,興奮交感神經,故COHR,兩者會抵 消血管擴張劑的降壓作用;

促腎素釋出,造成Na + H 2 O滯留使血壓回升

所以血管擴張劑應用時最好合用β blocker或利尿劑。

Compensatory response to vasodlators for combination therapy with diuretics and -blockers

Compensatory response to vasodlators for combination therapy with diuretics and  -blockers

血管擴張劑:直接作用血管平滑肌產生擴張血管作用

Hydralazine (Apresoline ® )

機轉:未明確(可干擾IP3促使鈣離子的釋放)

用途:治中、重度高血壓,通常併用β-blocker 來阻斷因反射所致 之HRCO,另外併用利尿劑阻止鈉滯留。

副作用:噁心、嘔吐、頭痛、反射性心悸;長期使用可能有 rheumatoid arthritislupus erythematosus-like syndrome產生 Minoxidil (Laniten ® ):作用時間更久,更強,副作用亦大。

機轉:鉀離子管道活化劑

用途:治重度、對其他藥物無效之高血壓病人。

副作用:多毛髮,故有人用來治季髮。 Diazoxide (Hyperstat ® ) 藥理作用:會引起強烈的交感反射,故COHR;腎素活性鈉、水滯留。

用途:治高血壓,亦可用於血液中胰島素過多所引起的低血糖, (因Diazoxide會抑制胰臟釋出Insulin,致使血糖)。

The action mechanisms of vasodilators

The action mechanisms of vasodilators
NO and vascular relaxation
NO and vascular relaxation

NOS and NO

NOS and NO

血管擴張劑

Nitroprusside 對動脈及靜脈平滑肌產生鬆弛,故降壓作用是血管擴張 劑中最強的,而且可能發生姿勢性低血壓。

用途:用於短時間內,必須馬上降低血壓的病人,主用

於高血壓急症或手術中降低血壓。Nitroprusside的降壓效

果是靜脈注射後馬上開始,停藥後馬上中止。

特點:

此藥對光十分敏感,新鮮的溶液製劑是淡棕色,受光照

射後,會分解而變成深色,故此藥須保存於暗處或以不

透光包裝。

用途是以靜脈注入,需用微滴控制器調節滴入的速度,

並要小心監視病人血壓。

Nitroprusside 過量或口服

Nitroprusside 過量或口服

Bosentan拮抗內皮素接受體

Bosentan對於內皮細胞及血管平滑肌上的endothelin受體(ETAETB)具有競爭性之拮抗作用,其對

ETA接受體的親和力略高於ETB Bosentan藉由拮 抗內皮素接受體,可降低肺部及全身血管阻力,進

而增加心輸出量。治療肺動脈高血壓患者可改善運

動耐受性並減緩疾病惡化。

a non-selective ET-1 receptor antagonist

動耐受性並減緩疾病惡化。  a non-selective ET-1 receptor antagonist

CCBs

CCBs

Ca 2+ channel blockers (CCBs)

Diphenylalkylamine

verapamil

Benzothiazepines diltiazem Dihydropyridine First generation: nifedipine Second generation: amlodipine, felodipine, isradipine, nicardipine

CCB的化學結構

CCB 的化學結構

Sites of Action of CCB

Sites of Action of CCB

Ca 2+ channel blockers

Ca 2 + channel blockers

ACEI and ARB

ACEI and ARB
JG cell and renin

JG cell and renin

JG cell and renin

干擾Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS)

Captopril, Enalapril, Lisinopril, Fosinopril, ramipril, quinapril,

benazepril, perindopril, moexipril, trandolapril

作用機轉:為轉換酶(Converting enzyme)抑制劑,因 此抑制了Angiotensin I轉為II,而產生降壓作用。

用途:治腎性高血壓。 禁忌:妊娠高血壓(孕婦),雙側腎動脈狹窄。

副作用:乾咳(bradykinin堆積)、氣喘易發作。

Saralasin, Losartan,Valsartan, Candesartan, Irbesartan, eprosartan, olmesartan, telmisartan (Note that each of the ARBs named above

ends with "sartan." )

作用機轉:Angiotensin II (AT1)接受體的拮抗劑。

Some common adverse effects of the ACE inhibitors

Some common adverse effects of the ACE inhibitors

Renin Inhibitors-Aliskiren

Renin Inhibitors-Aliskiren Normal therapeutic concentrations of aliskiren reduce plasma renin activity by 50-80%.

Normal therapeutic concentrations of aliskiren reduce plasma renin activity by 50-80%.

JNC 7

Thiazide diuretics :本身有痛風或曾有嚴重的低血

鈉病患應小心使用

氣喘的病患、 reactive airways disease或二、三級 心臟阻斷性疾病,應避免給予beta-blocker ACEIs ARBs 孕婦禁用,對於曾經發生 angioedema的病患不建議使用ACEIs

Aldosterone antagonists potassium-sparing diuretics

可能造成高血鉀,所以當血中鉀離子超過5.0

mEq/L 則應避免給予此類藥物

複合降血壓藥

諾壓(Amtrel) amlodipine + benazepril

易安穩(Exforge) amlodipine + valsartan

可得安穩(Co-Diovan) Valsartan + hydrochlorothiazide

可普諾維(Coaprovel) irbesartan + hydrochlorothiazide 好悅您(Hyzaar) hydrochlorothiazide + losartan

武都力(Moduretic) Amiloride + Hydrochlorothiazide