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J Bras Nefrol 2001;23(2):121-9 121

Atualização em fisiologia e fisiopatologia: Patogênese da


nefropatia diabética
José B Lopes de Faria

Laboratório de Fisiopatologia Renal, Disciplina de Nefrologia, entes diabéticos sem nefropatia apresentam taxa de
Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Ciências Médicas
da Unicamp, Campinas, SP, Brasil
mortalidade apenas duas vezes superior àquela obser-
José B Lopes de Faria vada em indivíduos não diabéticos.7
Tel./Fax: (0xx19) 3289-9649 Em uma análise simples, o distúrbio metabólico
E-mail: jblfaria@fcm.unicamp.br
por si, induzido por DM, é suficiente para o desen-
volvimento das lesões glomerulares observadas na
nefropatia diabética. Desse modo, as lesões renais
Introdução podem ser observadas em modelos animais com DM
induzido por drogas.8 Essas lesões podem ser pre-
A nefropatia diabética (ND) representa atualmente venidas ou bastante reduzidas em sua intensidade pela
a principal causa de insuficiência renal terminal (IRT) obtenção de valores glicêmicos próximos aos normais
nos Estados Unidos da América (EUA), e sua freqüên- e dependem da duração e da intensidade do tratamen-
cia está em ascensão. Nesse país, em 1985, pacientes to com insulina.9 Além disso, as lesões renais, caracte-
com ND constituíam cerca de 30% de todos aqueles rísticas de DM, são revertidas quando o rim é trans-
admitidos para tratamento dialítico.1 Dez anos mais plantado para um animal não diabético.10
tarde, pacientes com ND representavam 43% daqueles Em humanos, o mesmo padrão de lesão renal pode
que iniciaram o tratamento dialítico.1 Apenas nesse país, ser observado, apesar de diferentes causas do DM. Pa-
o custo anual para o tratamento foi superior a US$ 7 cientes com DM secundário à pancreatite crônica ou
bilhões, em 1990, e a US$ 9 bilhões, em 1994, ou um hemocromatose, e sem evidências de predisposição
custo de 50 mil dólares/paciente/ano.2 Também no genética para DM, podem desenvolver nefropatia indis-
Brasil, a ND é uma causa importante de IRT. No tinguível daquela observada em pacientes com DM tipo
município de Campinas, entre abril de 1992 e abril de 1 (insulino-dependente) ou DM tipo 2.11 Pacientes com
1993, a ND foi a causa provável de IRT em 18% dos DM que recebem transplante renal de indivíduos nor-
pacientes que iniciaram tratamento dialítico. 3 mais podem apresentar, no rim transplantado, lesões
Prevalência semelhante àquela observada em típicas da ND.12 Estudos retrospectivos e prospectivos
Campinas foi relatada em outras regiões do país pelo têm sugerido correlação entre controle glicêmico e risco
Registro Brasileiro de Diálise e Transplante.4 da nefropatia diabética. Em particular, dois importantes
A grande maioria dos pacientes com diabetes estudos – um em pacientes com DM tipo 1, o DCCT
mellitus (DM) e IRT é portadora de DM do tipo 2 (não- (“Diabetes Control and Complications Trial”),13 e outro
insulino-dependente).1 Em relação a isso, é importante em pacientes com DM tipo 2, o UKPDS (“United King-
ressaltar que a prevalência de DM tipo 2 deve aumentar dom Prospective Study”)14 – demonstraram que o de-
significativamente nos próximos anos, segundo senvolvimento da nefropatia diabética é definitivamen-
projeções da Organização Mundial da Saúde (OMS). te influenciado pelo controle glicêmico. Entretanto,
Em particular, estima-se um aumento de até 250% na alguns pacientes com bom controle metabólico desen-
prevalência de DM tipo 2 em países em desenvolvi- volveram a ND, porém outros mantiveram função renal
mento, incluindo o Brasil.5 normal e não apresentaram proteinúria, apesar do pior
Além da sua elevada prevalência, a ND está associ- controle glicêmico. Essas observações sugerem que, em
ada a uma alta freqüência de morte de causa cardiovas- pacientes com DM, a hiperglicemia é um fator necessá-
cular. Pacientes portadores de DM com proteinúria apre- rio, mas não suficiente, para causar lesão renal. Outros
sentam risco relativo de morte prematura até 100 vezes fatores, discutidos a seguir, são claramente necessários
superior à população não diabética.6,7 No entanto, paci- para que a nefropatia se desenvolva.
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Mecanismos das lesões renais induzidas pela tal,19 o que corrobora para o papel dos AGEs na patogê-
hiperglicemia nese das lesões renais do DM. Ainda não existem da-
dos em humanos, entretanto, ensaios clínicos com o
Glicosilação não-enzimática emprego da aminoguanidina estão em andamento.
Uma possível ligação entre hiperglicemia e
nefropatia diabética é pela glicosilação não enzimática Tabela
de proteínas (reação de Amadori).15 Por esse mecanismo, Bases bioquímicas dos efeitos da hiperglicemia na patogênese da nefropatia
a glicose se liga aos grupos-amino das proteínas, diabética
resultando em produtos iniciais da glicosilação não- Glicosilação não-enzimática de proteínas
enzimática, como a hemoglobina glicolisada (Hbgli). Metabolismo anormal da via do poliol
Como a extensão da glicosilação é dependente da meia- Aumento na produção de matriz extracelular
vida da proteína e do valor médio da glicemia,15 a Aumento na atividade das proteínas cinase C (PKC)
percentagem de Hbgli é utilizada, clinicamente, para Alterações no ciclo e proliferação celulares
Indução de genes de fatores de crescimento pela hiperglicemia
estimar a média da glicemia dos últimos 90-120 dias,
Aumento na produção de citocinas
que corresponde à vida média das hemácias. Com a Redução na carga aniônica das membranas celulares
progressão do processo por uma série de reações
químicas lentas e irreversíveis, produtos finais da
glicosilação não-enzimática (conhecidos como AGEs, Via do poliol
“advanced glycated end-products”) são formados, alguns A glicose em excesso é convertida para sorbitol por
dos quais capazes de estabelecer ligações covalentes ação de uma enzima chamada aldose redutase. A hi-
com grupos-amino de outras proteínas, resultando em perglicemia crônica pode levar ao acúmulo de sorbitol
reações proteínas-proteínas.15 Se os AGEs são formados nos tecidos, incluindo os túbulos renais e glomérulos.20
em proteínas de vida longa, como o colágeno, o efeito O aumento do sorbitol pode causar lesão tecidual por
por eles exercido poderá também ser duradouro. Ao alterar a osmorregulação das células e depletar o meio
contrário dos produtos de vida curta como a Hbgli, os intracelular de mioinositol,21 com conseqüente elevação
AGEs são estáveis, portanto, acumulam-se nos tecidos do diacilgicerol. Este é o principal mediador celular
e nas paredes dos vasos, e suas concentrações não endógeno da ativação de proteína cinase C (PKC), a
retornam ao normal mesmo quando a hiperglicemia é qual tem sido envolvida na patogênese da nefropatia
corrigida. Tem sido demonstrado que os AGEs se ligam diabética.20
a receptores específicos identificados nos macrófagos Embora os inibidores da aldose redutase tenham
(células endoteliais e células mesangiais), podendo, sido vistos como um grande avanço no tratamento das
então, induzir a síntese e a secreção de citocinas, complicações do DM, o desempenho clínico desse
incluindo interleucina 1 (IL-1) e fator de crescimento grupo de drogas tem sido desanimador. Grande parte
insulina símile 1 (IGF-1).16 Esse efeito pode estimular a desses medicamentos foi retirada do mercado por
proliferação de células mesangiais e também a síntese problemas de toxicidade.22 Embora em animais com
de colágeno IV.17 Além disso, por meio de ligações DM o inibidor de aldose redutase diminua ou mesmo
cruzadas com o colágeno, os AGEs podem induzir maior elimine a albuminúria,23 em pacientes com DM tipo 1,
síntese de matriz extracelular pelas células mesangiais a redução na albuminúria não é uniforme.24
via fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF).18
Todo esse processo pode contribuir para o aumento na A hiperglicemia aumenta a produção de matriz extracelular
deposição de matriz extracelular no mesângio, interfe- Células endoteliais25 ou mesangiais26 em cultura,
rir na depuração mesangial de macromoléculas e alte- expostas a altas concentrações de glicose mimetizando
rar a função de macrófagos, contribuindo para a expan- a hiperglicemia, apresentam aumento na produção de
são mesangial e a oclusão glomerular. Além disso, os componentes da matriz extracelular, principalmente
AGEs podem se ligar aos ácidos nucleicos e, dessa ma- fibronectina e colágeno IV. Essas alterações parecem
neira, comprometer a estrutura de genes importantes.15 ser mediadas pelo fator de transformação do
Tem sido demonstrado que a aminoguanidina, um ini- crescimento β (TGFβ1).27 Além disso, células mesan-
bidor da formação de AGEs, previne a expansão me- giais expostas a altas concentrações de glicose sinteti-
sangial e diminui a albuminúria no diabetes experimen- zam menos sulfato de heparan,28 o que poderia, pelo
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menos teoricamente, contribuir para redução na ele- essas alterações sejam responsáveis pela proteinúria e
tronegatividade da parede do capilar glomerular, faci- pelas lesões histopatólogicas renais.36 Em modelos ani-
litando a passagem de albumina. mais, têm sido relatadas hiperfiltração e hipertrofia glo-
merular logo após a indução de DM.37 Nesses animais,
Sistema das proteínas cinase C (PKC) observa-se aumento no FPR e no RFG por néfron, com
As PKC parecem estar envolvidas em várias funções diminuição na resistência vascular renal.38 Apesar da
celulares, principalmente na sinalização intracelular em pressão arterial sistêmica estar normal, sua transmissão
resposta a hormônios, fatores de crescimento, neuro- para os capilares glomerulares é facilitada em conseqü-
transmisssores, prostaglandinas e certas drogas.29 A ência da redução mais acentuada na resistência da arte-
atividade celular da PKC é regulada pelos níveis de ríola aferente que da eferente;38 em razão disto, a pres-
diacilglicerol e fosfato de inositol. Em animais são hidráulica do capilar aumenta. Aumento na pressão
diabéticos, a síntese de diacilglicerol está aumentada intraglomerular, pelo estresse mecânico, pode danificar
devido ao crescimento na formação de seus precursores o endotélio, alterar a estrutura normal da barreira glo-
derivados de glicose.30 O aumento na atividade das merular e, eventualmente, levar a aumento na produ-
PKC pode alterar várias funções celulares relevantes ção de matriz extracelular. Há evidências de que essas
para as complicações microvasculares do DM, alterações, na hemodinâmica glomerular, contribuam
incluindo: neovascularização, síntese de colágeno, para o desenvolvimento e a progressão da nefropatia
receptores de fatores de crescimento, atividade de troca diabética. Tais evidências são derivadas de estudos em
iônica e PH intracelular. que se alterou a pressão intraglomerular sem afetar o
controle metabólico. Por exemplo, o emprego de dieta
Alterações bioquímicas da matriz extracelular hipoprotéica ou de inibidores da enzima de conversão
A glomerulopatia diabética é caracterizada pelo da angiotensina I tem se mostrado eficaz não apenas
acúmulo de matriz extracelular. Estudos em animais para reverter as alterações na hemodinâmica glomeru-
diabéticos sugerem que a síntese de membrana basal lar, mas também para as lesões histológicas renais ob-
glomerular (MBG) e matriz mesangial, particularmente servadas nos animais diabéticos não tratados.38,39
de colágeno, estão significativamente aumentadas.31 A
atividade da lisil hidroxilase, uma enzima envolvida Hipertrofia renal e alterações hemodinâmicas
na hidroxilação durante a síntese do colágeno, está Hipertrofia renal e glomerular, acompanhando o
aumentada nos glomérulos de ratos diabéticos.32 Assim aumento no RFG, são alterações freqüentemente
como ocorreu aumento na síntese de colágeno, existem observadas em fases iniciais de DM. Tem sido sugerido
evidências de diminuição na sua degradação.27 que as alterações hipertróficas observadas nos rins
O glicosaminoglican, componente não-colágeno da possam preceder as anormalidades funcionais. 37 É
membrana basal glomerular (MBG), contribui com cerca possível que aquelas alterações hipertróficas sejam
de 90% do total de carboidratos da MBG. O principal glico- decorrentes de um estímulo aumentado de fatores de
saminoglican é o sulfato de heparan que, junto ao ácido crescimento. Por exemplo, em ratos observam-se
siálico, contribui para a eletronegatividade da parede do alterações no IGF pouco tempo após a indução de DM.40
capilar glomerular e, conseqüentemente, para a seletividade Em pacientes com DM tipo 1, o tratamento com
da barreira de filtração dependente de carga.33 No DM existe somatostanina, que reduz a secreção de hormônio do
redução na síntese glomerular do sulfato de heparan33 e crescimento, diminui a hipertrofia renal e o RFG.41
no conteúdo total de glicosaminoglican, tanto do glomérulo Camundongos com aumento crônico de hormônio do
quanto da MBG.34 Redução no sulfato de heparan da MBG crescimento apresentam hipertrofia glomerular seguida
tem sido demonstrada em pacientes com DM tipo 1, e de glomerulosclerose.42 Embora o exato papel de
estudos em humanos e em animais sugerem diminuição fatores do crescimento na patogênese da nefropatia
de ácido siálico.35 diabética não esteja totalmente esclarecido, hormônio
do crescimento, fatores insulina símile (IGFs), TGFβ,
Fatores hemodinâmicos na nefropatia diabética PDGF, VEGF e outros promotores do crescimento
Em humanos, observa-se aumento no ritmo de podem ser importantes nas alterações renais associa-
filtração glomerular (RFG) e no fluxo plasmático renal das ao DM (revisado).43
(FPR) em fases iniciais de DM, tendo sido sugerido que Recentemente, várias linhas de evidências sugerem
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que no diabetes experimental o aumento do rim é um explicar-se a susceptibilidade à doença renal diabéti-
fenômeno precoce e que ocorre em conseqüência da ca é necessário, portanto, a formulação de uma hipó-
hipertrofia, não da hiperplasia de células renais.37 Os tese alternativa que considere a resposta do hospedei-
mecanismos moleculares pelos quais a hiperglicemia ro aos distúrbios induzidos por DM. Predisposição
acarreta hipertrofia renal têm sido recentemente herdada para nefropatia diabética é fortemente sugeri-
identificados.37 A atividade da cinase dependente de da por estudos que demonstram que essa complica-
ciclina (Cdk) é essencial para que a célula progrida ção do DM ocorre com maior freqüência em determi-
pelo cilco celular.44 Proteínas de baixo peso molecular, nadas famílias. Seaquist et al48 observaram evidências
chamadas inibidoras de Cdk, regulam negativamente de nefropatia em 83% dos irmãos diabéticos de indiví-
a atividade dos complexos Cdk-ciclinas. Essas proteínas duos com nefropatia diabética, contra 17% dos irmãos
ligam-se aos complexos Cdk-ciclinas e inibem a daqueles livres da complicação renal de DM. Nítida
atividade das cianses.44 A conseqüência é a parada do evidência de agregação familiar na nefropatia diabéti-
ciclo celular na fase G1 e hipertrofia. 44 Tem sido ca foi também descrita em uma população dinamar-
demonstrado que a hiperglicemia estimula a expressão quesa com DM tipo 149 e em índios Pima e brasileiros
de inibidores de cinase, em particular o p27Kip1 e o com DM tipo 2.50,51 Esses estudos corroboram a hipóte-
p21Cip1.45,46 É interessante salientar que camundongos se de que fatores herdados desempenhem importante
com deleção do gene do p21Cip1 e DM induzido não papel na susceptibilidade à nefropatia diabética, en-
apresentam hipertrofia renal e nem proteinúria.45 Além tretanto, não sugerem quais eles seriam e nem afastam
disso, tem sido demonstrado que drogas inibidoras a possibilidade da influência ambiental.
da enzima de conversão da angiotensina I (IECA) são
capazes de prevenir o aumento do p27Kip1,47 sugerindo Predisposição à hipertensão arterial essencial e nefropatia
um mecanismo alternativo para o conhecido efeito diabética
benéfico dos IECA na nefropatia diabética. Várias linhas de evidências sugerem que a
predisposição familiar à hipertensão arterial essencial
Fatores familiares e genéticos na susceptibilidade à poderia aumentar o risco de lesão renal em pacientes
nefropatia diabética com DM tipo 1. Viberti et al52 demonstraram que pais
Uma questão central na doença renal diabética em não-diabéticos de indivíduos com nefropatia tinham
humanos é por que apenas um subgrupo de pacientes, níveis mais elevados de pressão arterial, comparando-
cerca de 35%, desenvolve lesão renal. Se as alterações se com a pressão dos pais de diabéticos sem nefropatia.
no meio interno desencadeadas pelo diabetes fossem Krolewski et al 53 confirmaram essas observações,
suficientes para causar alterações renais, todos os demonstrando que a história familiar de hipertensão é
pacientes desenvolveriam nefropatia diabética, desde encontrada mais freqüentemente em pais de pacientes
que tivessem tempo suficiente para tanto. Mas isto não com DM tipo 1 e proteinúria do que naqueles com
ocorre. excreção urinária de proteína normal. O fato de que a
O DM induz importantes alterações metabólicas, hipertensão arterial não é meramente conseqüência da
hormonais e em fatores de crescimento. Essas presença da nefropatia diabética foi confirmado por
alterações, as quais estão associadas ao grau de vários estudos epidemiológicos que avaliaram a
controle glicêmico, ocorrem praticamente em todos os pressão arterial em diferentes estágios do envolvimento
pacientes, e é impossível isolar um subgrupo de renal. Aumento significativo da pressão arterial tem
indivíduos em que a intensidade dessas alterações no sido reportado em pacientes com DM tipo 1 e DM tipo
meio interno sejam, isolada e independentemente, 2 com discreto aumento na excreção urinária de
associadas ao desenvolvimento da doença renal albumina, mas sem alteração no RFG, situação em que
diabética. Entretanto, existem evidências crescentes de a hipertensão não pode ser facilmente atribuída à
que o grau do controle glicêmico seja um componente doença renal. 54 Estudos prospectivos recentes em
necessário, mas não suficiente, nem linearmente rela- pacientes com DM tipo 1, com valores normais de
cionado, ao desenvolvimento da nefropatia diabética. albuminúria e pressão arterial, demonstraram que os
Além disso, observações em humanos sugerem que pacientes que progrediram para microalbuminúria apre-
alterações iniciais de hipertrofia renal e hiperfiltração sentavam valores maiores de pressão arterial do que
ocorram apenas em um subgrupo de indivíduos. Para aqueles que não progrediram.55 Essas observações
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sugerem que a hipertensão ou a predisposição à hi- transporte represente um modo de operação do con-
pertensão possam ser importantes determinantes da tratransporte de sódio e hidrogênio (CT Na+/H+).66
susceptibilidade à nefropatia diabética. Esse último contratransporte tem uma série de
importantes funções fisiológicas, incluindo: controle
Contratransporte de sódio e lítio e de sódio e hidrogênio do pH intracelular, absorção proximal de sódio,
Dados adicionais sugerindo relação entre hiperplasia e hipertrofia celulares.67 Recente estudo
predisposição à hipertensão arterial e à doença renal demonstrou forte associação entre o CT Na+/Li+ em
diabética são derivados de estudos de transporte celular hemácias e o CT Na+/H+ em túbulo proximal, sugerindo
de cátions. Há 20 anos, Canessa et al56 demonstraram que de fato o CT Na+/Li+ em hemácias represente o CT
aumento no contratransporte de sódio e lítio (CT Na+/ Na+/H+.68 Esse último estudo também sugeriu que a
Li+) em pacientes com hipertensão arterial essencial, redução na pressão de natriurese seria o mecanismo
quando comparados a indivíduos normais. Dados mais responsável pela associação entre aumento do CT de
recentes sugeriram que o aumento no CT Na+/Li+ seria Na+/Li+ e predisposição à hipertensão arterial.68
não apenas um marcador de hipertensão, mas também, Dados adicionais da atividade do sistema “anti-
mais especificamente, um fator relacionado à port” Na+/H+ em pacientes com DM e nefropatia são
predisposição à hipertensão arterial e a suas derivados de estudos de fibroblastos em cultura. Ini-
complicações cardiovasculares. 57 Cerca de 80% da cialmente foi relatado aumento significativo do “an-
variabilidade interindividual da atividade desse tiport” Na+/H+ em fibroblastos de pacientes com DM
transporte é explicada por influência genética, tipo 1 e nefropatia, quando comparados a pacientes
aparentemente pela interação entre um gene principal livres da lesão renal.69 Além disso, tem sido demons-
e outros efeitos poligênicos.58 A importância da herança trado que o aumento na atividade do “antiport” Na+/
genética na determinação do CT Na+/Li+ é corroborada H+ está associado a aumento na proliferação de vári-
por estudos demonstrando aumento na atividade desse os tipos celulares em pacientes com DM e hiperten-
transporte em filhos normotensos de pais com são essencial. Aumento na síntese de DNA, após es-
hipertensão arterial essencial,59 ausência de alteração timulação de fibroblastos queiscentes e alterações
no CT Na+/Li+, após redução dos níveis pressóricos,60 no ciclo celular, tem sido reportado em pacientes
e concordância nos valores do CT Na+/Li+ em gêmeos com DM tipo 1 e nefropatia.70 Estudo recente pros-
idênticos.61 pectivo demonstrou que o aumento do “antiport”
Em pacientes com DM tipo 1, vários estudos,53,62 Na+/H+ em hemácias estava associado ao desenvol-
embora não todos,63 têm demonstrado aumento na vimento da nefropatia em pacientes com DM tipo 1.71
atividade do CT Na+/Li+ em pacientes com micro ou Em conjunto, os dados acima sugerem que a
macroalbuminúria. Na maior série publicada em susceptibilidade à nefropatia diabética possa residir
pacientes com DM tipo 1, além da confirmação de na reposta celular do indivíduo a fatores de crescimento
aumento no CT Na+/Li+ em pacientes com micro ou e a substâncias vasoativas, as quais se encontram
macroalbuminúria, foi demonstrada uma forte interação aumentadas em indivíduos diabéticos. Corroborando
entre o aumento do CT Na+/Li+ e a hiperglicemia na essa hipótese, foi descrito que linfoblastos imor-
determinação da proteinúria. 62 Estudo recente talizados de pacientes com DM tipo 1 e nefropatia apre-
prospectivo demonstrou que pacientes com DM tipo 1 sentam aumento significativamente maior do antiport
normoalbuminúricos que desenvolveram microalbu- Na+/H+, em resposta ao aumento de glicose, que paci-
minúria apresentavam aumento no CT Na+/Li+.64 Mais entes com DM tipo 1 sem nefropatia.72 Portanto, altos
recentemente, foi relatado que pacientes com DM tipo níveis de glicose parecem exagerar a diferença na res-
1 e retinopatia proliferativa apresentam aumento no posta intrínseca já existente entre pacientes diabéticos
CT Na+/Li+ quando comparados aos pacientes com com e sem nefropatia.
formas menos graves de retinopatia diabética.65 Essa A conexão entre predisposição à hipertensão ar-
última observação sugere que a predisposição à terial, ao aumento no CT Na+/Li+, Na+/H+ e à glome-
hipertensão arterial também possa contribuir para rulosclerose diabética permanece não completamen-
susceptibilidade à retinopatia diabética proliferativa. te esclarecida. Dados recentes, oriundos de ratos com
O papel do CT Na+/Li+ na fisiologia celular não está predisposição à hipertensão arterial, têm trazido im-
totalmente estabelecido, entretanto acredita-se que esse portantes contribuições. Esses animais, conhecidos
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como ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e sem nefropatia.79 Redução na sensibilidade à insuli-
muito estudados como modelo de hipertensão arte- na e aumento na excreção urinária de albumina tam-
rial essencial em humanos, apresentam período de bém foram descritos em parentes de primeiro grau
normotensão nas quatro primeiras semanas de vida, de pacientes com DM tipo 2.80
seguidas do desenvolvimento de hipertensão em As observações acima sugerem que a resistência
100% dos animais. Portanto, durante as quatro pri- insulínica e/ou as alterações metabólicas e hemodi-
meiras semanas, eles apresentam a genética da hi- nâmicas que a acompanham possam representar im-
pertensão sem a presença do fenótipo hipertensão, portantes fatores de risco para o desenvolvimento
constituindo interessante modelo para o estudo do da nefropatia diabética. Recentemente foi sugerido
efeito de fatores herdados associados à hipertensão. que um polimorfismo no receptor do gene da insuli-
Tem sido descrito que animais SHR com quatro se- na estaria associado à rápida progressão para pro-
manas, ainda normotensos, apresentam menor ex- teinúria em pacientes com DM tipo 1.81 Esta última
pressão de RNA mensageiro para fibronectina, acom- alteração pode sugerir uma base molecular para a
panhada de redução da proteína em glomérulos resistência insulínica associada à nefropatia diabé-
isolados e células mesangiais em cultura do que os tica em indivíduos com DM tipo 1, entretanto, as
seus controles geneticamente normotensos, WKY.73 implicações fisiopatológicas dessa mutação são, no
Essas alterações, em um componente da matriz ex- momento, desconhecidas.
tracelular, estavam acompanhadas de maior capaci-
dade de proliferação das células mesangiais dos ra- Genes candidatos para a susceptibilidade à nefropatia
tos SHR. 73 Relação inversa entre a expressão de diabética
fibronectina e a replicação celular tem sido relatada A procura por um polimorfismo genético,
em células endoteliais.74 É Interessante salientar que responsável pela nefropatia diabética, tem sido intensa
os ratos SHR apresentam esclerose glomerular mes- e tem produzido resultados inconsistentes. Associação
mo quando o desenvolvimento da hipertensão é pre- significativa entre polimorfismo no locus do gene da
venido com drogas anti-hipertensivas. 75 Aumento enzima conversora da angiotensina I (ACE) e nefropatia
herdado na proliferação celular tem sido sugerido diabética tem sido reportada por alguns grupos. 82
como uma importante anormalidade na susceptibili- Entretanto, estudos com maior número de indivíduos
dade à nefropatia diabética em humanos.70 É possí- não confirmaram esses resultados. 83 Estudo mais
vel, portanto, que uma maior capacidade de replica- recente sugeriu que o polimorfismo no gene da ACE
ção das células mesangiais torne indivíduos com estava associado à nefropatia diabética em indivíduos
predisposição à hipertensão arterial mais susceptí- com DM tipo 2 do sexo feminino, o que não ocorreu
veis à doença glomerular. no sexo masculino.84
Tem sido sugerido que a presença do alelo 2, do
Resistência insulínica e nefropatia diabética gene do antagonista do receptor da interleucina 1
Redução na sensibilidade à insulina em pacien- endógena, aumenta em até quatro vezes o risco de
tes com DM tipo 1 e aumento no CT Na+/Li+ (grupo nefropatia em pacientes com DM tipo 1 e DM tipo 2.85
com maior risco de desenvolver nefropatia diabéti- Entretanto, se essa alteração em um gene relacionado
ca64) foram inicialmente descritos por Lopes de Fa- à citocina (que poderia modular a resposta inflamatória
ria et al,76 utilizando a técnica do “clamp” de insuli- ou processos imunes) realmente contribui para a
na normoglicêmico. Estudos posteriores demonstraram patogênese da nefropatia diabética ou se é,
redução na sensibilidade periférica à ação da insuli- simplesmente, um marcador cromossômico, permanece
na em pacientes com microalbuminúria e DM tipo 1 por ser estabelecido.
e 2.77,78 Sugestões adicionais de que a resistência à Em conclusão, a patogênese da nefropatia diabética
insulina possa ser um fator primário na patogênese é complexa, envolvendo a interação de múltiplos
da nefropatia diabética foram obtidos com estudos fatores relacionados ao distúrbio metabólico e às
de famílias, demonstrando que parentes em primei- variáveis genéticas. Até o presente, não se sabem
ro grau de pacientes com DM tipo 1 e nefropatia exatamente quais alterações celulares, bioquímicas e
apresentam resistência insulínica e perfil lipídico moleculares são primárias ou causais, e quais são se-
mais aterogênico do que os parentes de pacientes cundárias à doença renal de DM.
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