NEOPLASIAS

1. Generalidades
Neoplasia: literalmente nuevo crecimiento. Son disturbios del crecimiento
caracterizados por proliferacin biolgica anormal, sin detencin, sin control y sin sentido
biolgico
Se manifiesta como una masa anormal de tejido, que puede ser slida o clulas libres
circulantes. Pueden surgir de cualquier tejido del organismo
Conforman varias entidades clnicas cuya base es la alteracin de la respuesta a los
mecanismos de control de la proliferacin celular
Crecen de forma autnoma, pero dependen del hospedero en cuanto a nutricin e
irrigacin (en algunos casos, algunas seales hormonales)
El crecimiento no es uniforme hay etapas de mayor y menor crecimiento, detencin e
incluso regresin
De acuerdo a su comportamiento clnico se distinguen neoplasias benignas y neoplasias
malignas o cncer
Las neoplasias benignas suelen crecer ms lentamente y no se diseminan por el cuerpo =
menos riesgo para la vida del paciente. En general son extirpables quirrgicamente, y no
recidivan. El dao potencial depende del tamao y la ubicacin anatmica que tengan
(causan dao por compresin)
Las neoplasias malignas son de crecimiento rpido, invaden y destruyen tejidos y se
diseminan a rganos distantes (la diseminacin, entendida como la colonizacin de tejidos
distantes a la neoplasia primaria por clulas cancergenas, se denomina metstasis)

Caractersticas generales
Neoplasias benignas Neoplasias malignas
Modo de Expansivo Crecen infiltrando, invadiendo y
crecimiento Forma cpsula que la separa de tejido reemplazado tejido adyacente muerte
adyacente del tejido (irrigacin, inervacin) e
insuficiencia de rgano afectado
Velocidad de Lenta y progresiva Depende de etapa y de tipo del cncer
crecimiento Puede detenerse y cursar regresin el mismo cncer puede pasar por etapas
espontnea de crecimiento lento y luego rpido
En general, los cnceres menos
diferenciados (mas anaplsicos) son ms
agresivos
Comportamiento vs El tejido empuja a los vecinos Destruyen tejidos vecinos (infiltracin,
rganos vecinos puede comprimirlos, provocando invasin, reemplazo, alteracin)
alteraciones como dolor, isquemia,
obstruccin, etc.
Potencialidad de Ausente Presente
generar metstasis

Estas caractersticas son relativas existen neoplasias benignas que crecen ms rpido que
neoplasias malignas, y algunas que por su ubicacin comprometen ms rpido la vida del
paciente y provocan la muerte
En relacin a las neoplasias malignas o cncer, podemos decir:
 - Punto de vista clnico enorme grupo de enfermedades, que varan en cuanto a
etiologa, tejido de origen, ubicacin, edad de inicio, velocidad de crecimiento,
caractersticas histopatolgicas, sospecha diagnstica, invasividad, potencial
metasttico, respuesta a tratamiento y pronstico
- Punto de vista gentico producto de alteraciones al material gentico (mutaciones
puntuales, translocaciones, amplificaciones, deleciones, prdida de heterocigocidad,)
o por alteraciones en los mecanismos de transcripcin o traduccin
- Punto de vista biolgico nmero relativamente pequeo de enfermedades causadas
por defectos moleculares similares que son resultado de algunos tipos de alteraciones
comunes de los genes celulares problemas de comunicacin en cada clula y entre
distintas clulas
- Punto de vista evolutivo surge a raz de reiterativos procesos de expansin clonal,
diversificacin gentica y seleccin clonal dentro de ecosistemas tisulares
- Punto de vista del comportamiento social de las clulas alteracin que afecta a la
proliferacin, diferenciacin, senescencia y muerte celulares
- Punto de vista de su comportamiento global surge a raz de la desobediencia de
algunas clulas a los mecanismos que regulan su comportamiento social. Las clulas de
un tejido dejan de ser colaborativas y pasan a ser competitivas y predadoras

Caractersticas histopatolgicas y citolgicas

Permiten establecer el carcter de benigna o maligna hay ocasiones en que neoplasias
benignas tienen caractersticas de malignidad y viceversa
Las caractersticas de clulas parenquimatosas son las ms importantes para el
diagnstico el grado de diferenciacin es el aspecto de ms importancia
Existen clulas neoplsicas diferenciadas, parcialmente diferenciadas y completamente
indiferenciadas o anaplsicas
Las neoplasias benignas suelen presentar clulas de diferenciacin similar al tejido que les
dio origen, es decir, homotpicas
Las neoplasias malignas varan desde completamente diferenciadas hasta completamente
indiferenciadas
La anaplasia es la caracterstica citolgica principal que denota malignidad. En general, el
cncer deriva de una clula madre indiferenciada del tejido en cuestin, y que en las
neoplasias malignas diferenciadas se fue diferenciando con el tiempo. En las neoplasias
malignas indiferenciadas esto no ocurre
Las neoplasias anaplsicas tienen varias caractersticas distintivas:
- Ncleos y clulas de diferente tamao y forma (pleomorfismo)
- La disposicin celular es desordenada (displasia) se pierde arquitectura tisular
normal
- Ncleos aneuploides, hipercromatnicos. Citoplasma basfilo
- 1 o + nuclolos de gran tamao
- Relacin ncleo/citoplasma aumentada (1:1 en vez de 1:4 o 1:6 normal)
El estroma es fundamental en la supervivencia y crecimiento de una neoplasia aporta
oxgeno y nutrientes. En las neoplasias benignas, al crecer lento, se establece un estroma
adecuado, a veces capsulado. En las neoplasias malignas, si hay un crecimiento muy rpido,
 a pesar de que secreten factores que estimulan la vascularizacin, esta se hace insuficiente
zonas de necrosis en el centro, lo que conduce a hemorragia, infecciones,

Caractersticas bioqumicas
Las clulas cancerosas sufren cambios bioqumicos que reducen su maquinaria biosinttica
celular a los estadios ms bsicos a medida que se hacen ms anaplsicas conservan slo
funciones para sobrevivir y multiplicarse
Lo anterior induce fragilidad gentica pueden provocar alteraciones como sntesis
ectpica de hormonas o receptores. Las consecuencias de una sntesis hormonal ectpica
forman parte del sndrome paraneoplsico
Cambios bioqumicos comunes:
- cAMP; cGMP - Alteraciones de membrana
- Alteracin en fosforilacin cambia permeabilidad y potencial
proteica elctrico de la membrana
- Sntesis de factor de crecimiento - Presencia de neoatgenos
tumoral (TGF) estimula gatilla respuesta inmune
proliferacin adaptativa antitumoral
- Secrecin de proteasas - Expresin cuali y
facilitan metstasis cuantitativamente alterada de
- Alteraciones en el citoesqueleto receptores de factores de
menor adhesin celular = crecimiento (GFs)
facilita metstasis - Secrecin alterada de GFs

Alteraciones citogenticas
Las anormalidades cromosmicas pueden ser causa o consecuencia del proceso canceroso
Al progresar un cncer, la inestabilidad gentica facilita la aparicin de estas alteraciones
Las anormalidades especficas ms comunes son: 1) traslocaciones balanceadas; 2)
deleciones cromosmicas; 3) amplificaciones genticas
En la mayora de las leucemias y linfomas, estas alteraciones estn presentes. Por ejemplo,
el cromosoma filadelfia (Ph1) presente en leucemia mielgena crnica representa una
traslocacin balanceada entre los cromosomas 22 y 9. Est presente en un 90% de los casos
Otros ejemplos son el linfoma de Burkitt t(8;14); retinoblastoma delecin banda q14
cromosoma 13

Repercusiones clnicas
Neoplasias benignas:
1. Presin: sobre conductos o vasos, puede provocar obstruccin, isquemia y atrofia
2. Actividad funcional: las neoplasias benignas suelen elaborar hormonas con mayor
frecuencia que las malignas. Las consecuencias dependen de la hormona
3. Ulceracin, hemorragias, infecciones
4. Malignizacin: poco frecuente (excepto plipos adenomatosos de colon)
Neoplasias malignas
1. Crecimiento expansivo: aumento de tamao del rgano afectado. Se puede manifestar
como dolor, edema y exudacin en serosas, disminucin u obstruccin del lumen de
conductos, etc. Dependiendo de la ubicacin anatmica, puede provocar diferentes
 sntomas y signos (icteria en cnceres periampulares, disnea y disfagia en cnceres de
rganos del mediastino, etc). Tambin puede provocar ulceraciones que no cicatrizan,
hemorragias
2. Crecimiento infiltrativo: la infiltracin de tejidos adyacentes se puede manifestar de
muchas formas, como fijacin de rganos normalmente mviles; dolor; parlisis
3. Crecimiento destructivo: provoca insuficiencia del rgano afectado, o alteraciones en
su funcin (p. ej. trombocitopenia y anemia en leucemias y mielomas; hipofuncin
hormonal). Si afecta el SNC, puede provocar alteraciones motoras y sensoriales. Otros:
fracturas de huesos, fstulas y perforaciones de aparto respiratorio, digestivo y
genitourinario,
4. Necrosis del tumor: efectos locales (dolor, ulceraciones) y sistmicos. Hemorragias,
infecciones, dolor, fiebre, etc.
Existen manifestaciones generales comunes, independientes del tipo de cncer:
- Prdida de peso: puede llegar a caquexia. Producida por los productos txicos del
tumor, baja sntesis proteica, anorexia, competencia metablica, aumento de
requerimientos calricos
- Anemia: por hemorragias o dficit nutricios, infiltracin o invasin medular, etc. La
quimioterapia y la radioterapia tambin producen depresin hematopoytica
- Inmunodepresin: inmunidad innata y adquirida deprimidas, ms an si se est bajo
radiacin o frmacos
- Fiebre: por pirgenos exgenos y endgenos liberados debido a infecciones y la
inflamacin inducida por el tumor
- Sndrome paraneoplsico: en el 10% de los enfermos, caracterizado por diferentes
endocrinopatas, lo ms comn es el conjunto de hipercalcemia, hiponatremia,
policitemia y sndrome de Cushing
- Otras: dolor, anorexia, insuficiencia renal, hiperactividad/hipoactividad hormonal
Todo cncer es definido por la potencialidad de producir metstasis. Existen ciertas
neoplasias que tienen ms probabilidades de desarrollarla (cncer de colon, melanoma
maligno,) y otros que tienen menor probabilidad (cncer de clulas gliales, carcinoma de
clulas basales,). Adems, ciertos tipos de cncer metastatizan en ciertos rganos ms que
en otros
A modo de ejemplo, se ver el caso del melanoma maligno. Es el ms peligroso de los
cnceres de piel (80% de las muertes totales por cncer cutneo) a pesar de ser infrecuente
(4% de los cnceres cutneos)
Etiologa: presenta agregacin familiar. Se cree que mutaciones en genes CDKN2A/P16 y
variantes allicas como MC1R estn involucrados. Presenta variacin geogrfica, ya que
distintos tipos de piel y exposicin solar influyen en su incidencia
Tejido de origen: melanocitos (piel y otros tejidos)
Edad de aparicin: generalmente 40 50 aos
Velocidad de crecimiento: 0.12 0.5 mm al mes
Caractersticas histopatolgicas: lesiones no circunscritas, con alteracones citolgicas
marcadas que se manifiestan como cambios en la coloracin, solevantamientos,
Usualmente se presentan elevados niveles de anaplasia, mitosis atpicas, gran cantidad de
apoptosis. Puede haber ulceraciones
 Sospecha diagnstica: ante la presencia de un lunar que sea o tenga:
A. Asimtrico D. Dimetro > 6 mm
B. Bordes irregulares E. Evolucin (crecimiento) en poco
C. Coloracin irregular tiempo
Invasividad: variable, de acuerdo a etapa e histopatologa
Potencial metasttico: alto
Otro criterio para caracterizarlo (y a cualquier tipo de cncer) es la estratificacin. sta se
realiza en estadios y grados, como sigue:
Estadios de neoplasias malignas
Estadio Definicin
Tis In situ, no invasivo (confinado al epitelio)
T1 Pequeo, mnimamente invasivo dentro del rgano primario
T2 Ms grande e invasivo dentro del rgano primario
T3 Ms grande y/o con invasin ms all de los mrgenes del rgano
primario
T4 Muy grande y/o muy invasivo, llegando a rganos adyacentes
N0 No hay linfonodos involucrados
N1 Linfonodos regionales involucrados
N2 La mayora de los linfonodos regionales estn involucrados
N3 Linfonodos distantes involucrados
M0 No hay metstasis distantes
M1 Metstasis distantes

Gradacin de neoplasias malignas

Grado Definicin
I Bien diferenciado
II Moderadamente diferenciado
III Pobremente diferenciado
IV Casi anaplsico

2. Principios de diagnstico y tratamiento

El Instituto Nacional del Cncer de EEUU define 8 condiciones que deben inducir a consultar
a una persona por sospecha de cncer:
1. Cambio en verruga o lunar 6. Disfagia o indigestin persistente
2. Ndulo en el pecho u otra parte 7. Cambio persistente en hbitos
(autopalpacin) fecales y/o urinarios
3. Herida que no cicatriza 8. Prdida de peso sin causa
4. Hemorragia de cualquier fuente aparente
5. Ronquera o tos persistentes
Adems, hay mtodos de diagnstico precoz para la poblacin de alto riesgo, por ejemplo:
- Estudio citolgico de muestras de mucosa cuello uterino (Papanicolau)
- Estudio citolgico de muestras de mucosa gstrica
- Estudio citolgico de muestras de mucosa respiratoria
El tratamiento de nuestro cncer depende del tipo y ubicacin de ste, pero en general
existen 5 mtodos no excluyentes:
 1. Ciruga: tratamiento ms efectivo en cncer resecable que no compromete un rgano
vital. Hay mayor riesgo de metstasis. Es inmunodepresora
2. Radioterapia: preferentemente en cncer de mama, cuello uterino, piel, cavidad oral,
hueso, cerebro, linfomas. Efectos adversos: nuevas neoplasias, dao tisular, diarrea,
deplecin de mdula sea
3. Quimioterapia: drogas citostticas, antimetabolitos y antibiticos. La accin es
inespecfica efectos adversos: anemia, leucopenia, trombocitopenia,
inmunodepresin, diarrea, vmitos, ulceraciones, alopecia, malestar general
4. Tratamientos hormonales: gonadectoma en tumor mamario y prosttico. Aplicacin
de hormonas en cncer de tiroides, mama, prstata y endometrio
5. Inmunoterapia: ms bien experimental, busca potenciar el sistema inmune en su accin
contra los neoantgenos que aparecen en las neoplasias

3. Metstasis
Colonizacin de rganos distantes por clulas procedentes del tumor primario, que
reproducen la neoplasia
Mecanismos de origen de metstasis:
1. Extensin: directamente se expanden a cavidades o superficies corporales. Ej:
carcinoma de ovario (al peritoneo) y carcinoma pulmonar (a la pleura)
2. Trasplante: transporte mecnico de fragmentos tumorales durante el acto quirrgico.
Poco frecuente.
3. Va linftica: ms comn en diseminacin de carcinomas. Las clulas cancerosas
invaden ganglios linfticos a travs de los vasos linfticos, y a partir de stos llegan a la
sangre y rganos, especialmente los muy irrigados (pulmn, hgado,)
4. Va sangunea: ms frecuente en los sarcomas
Etapas de desarrollo en metstasis:
1. Crecimiento infiltrativo (extensin a tejido aledao)
2. Penetracin de cavidades y/o vasos
3. Liberacin de clulas como mbolos a la circulacin
4. Detencin y adherencia de los mbolos en vasos o ganglios
5. Invasin de tejido circundante y formacin de nueva poblacin de clulas malignas =
metstasis
Las clulas de una poblacin maligna son heterogneas en cuanto a su capacidad de
metastatizar
Varios factores determinan esta capacidad:
- Las clulas malignas presentan menor expresin de molculas de adhesin intercelular
(cadherinas) se liberan ms fcilmente
- Presentan ms molculas que las unen al sustrato (integrinas, selectinas) facilitan
penetracin y migracin hasta los vasos
- Modifican el citoesqueleto ms movilidad
- Expresan receptores de laminina y fibronectina avance rpido por el tejido
- Producen proteasas, que permiten digerir la matriz y otras clulas en su camino
El centro del tumor generalmente es una zona de hipoxia. Las clulas centrales secretan
factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1), que estimula a las clulas de la periferia
 Las clulas cancerosas que reciben el estmulo del HIF-1 sintetizan factores angiognicos
VEFG y bFGF actan sobre el endotelio provocando neovascularizacin del tumor,
facilitando metstasis
En la movilizacin de las clulas cancerosas desde la colonia primaria hasta el vaso, es
fundamental la accin de las proteasas las ms estudiadas so las metaloproteinasas de
matriz extracelular (MMPs), que degradan colgeno, membrana basal, polisacridos, etc.
Dentro del vaso, las clulas viajan solas o forman grupos, constituyendo mbolos
(ms probabilidades de colonizar rganos secundarios). Se estima que 1/10000
clulas cancerosas que llegan a la circulacin pueden producir metstasis (el resto
es eliminado por el sistema inmune, especialmente clulas NK) la sola presencia
de clulas cancerosas en circulacin NO es sinnimo de metstasis
Las clulas pueden cubrirse de fibrina para activar al fibringeno, activando a las plaquetas.
As evitan la respuesta inmune y una vez que se impactan en la pared de un vaso, las
plaquetas activan factores que aumentan la permeabilidad vascular y la adhesin
facilitan el paso al nuevo tejido
Se postula que puede haber receptores especficos endoteliales para ciertos tipos de cncer
explica la preferencia por ciertos tejidos
Adems de las molculas sealadas, el TGF participa estimulando el crecimiento endotelial
La nueva colonia originada (similar al tumor primario) puede producir nuevas metstasis

Sitio de cncer primario Sitios de metstasis ms frecuentes

Mama Linfonodos axilares, mama contralateral,
pleura, hgado, hueso, cerebro
Colon Linfonodos regionales, hgado, pulmn,
vejiga
Rin Pulmn, hgado, hueso
Prstata Linfonodos regionales, huesos de columna
vertebral y pelvis
Estmago Linfonodos regionales, hgado, pulmn,
hueso

4. Etiologa del cncer

Introduccin

El cncer ha aumentado en prevalencia e incidencia rpidamente en los ltimos aos se

hace nfasis en la importancia de factores de contaminacin ambiental en la civilizacin
moderna; y por otro lado en factores genticos
No existen un factor etiolgico nico: hay factores predisponentes que aumentan las
probabilidades de que un individuo padezca determinado tipo de neoplasia:
- Relacionados al medio ambiente (exgenos): ubicacin geogrfica, hbitos,
alimentacin, ocupacin?
- Relacionados al individuo (endgenos): genotipo, edad, sexo, estado nutricional,
actividad laboral?
 Para desarrollar cncer, se debe dar tanto la predisposicin provocada de estos factores
como las mutaciones genticas (que ocurren al azar) que catalicen su aparicin en un
grupo personas expuestas al mismo cancergeno, por el mismo tiempo, puede que haya
quienes desarrollen el cncer y otros que no. Ej: cncer pulmonar broncognico en
fumadores (correlacin del 97%, pero no absoluta)
Algunos tipos de cncer han disminuido su mortandad a pesar de aumentar su incidencia,
debido a mtodos de deteccin precoz: cncer cervicouterino, cncer de estmago en
Japn
La gran mayora de los cnceres son predominantemente ambientales. Los cnceres
hereditarios son la consecuencia de mutaciones en las clulas germinales. Los factores
ambientales actan sobre el genoma ya predispuesto o alterado, para gatillar el proceso de
malignidad

Clasificacin de neoplasias segn importancia de factores predisponentes

1. Neoplasias malignas de origen predominantemente ambiental: como cncer pulmonar en

fumadores, leucemias en personas expuestas a altas radiaciones, cncer cervicouterino en
mujeres con vida sexual promiscua
2. Neoplasias malignas de alteracin gentica que provoca susceptibilidad: la alteracin
gentica (algn tipo de inestabilidad gentica) per se no produce el cncer, pero hace muy
susceptible de desarrollarlo ante exposicin ambiental. Ej: xerodermia pigmentosa
(mecanismos reparadores de DNA defectuosos), predispone al desarrollo de carcinoma en
piel expuesta a radiacin
3. Neoplasias con agregacin familiar: no se ha determinado el componente gentico, pero
su incidencia en determinadas familias es mayor a la esperada. Se presume influencia
poligentica. Ej: cncer de mama, cncer de colon
4. Neoplasias hereditarias: hay herencia mendeliana simple y el desarrollo del cncer es
temprano. Ej: retinoblastoma 40% de los nios que heredan un gen de herencia
autosmica dominante en el cromosoma 13 desarrollan la enfermedad

5. Epidemiologa del cncer

Segunda causa de muerte en el mundo (1 = enfermedades del aparato circulatorio) 22%

de todas las muertes
1999 se registraron 17.944 muertes en ambos sexos; TMG: 119 / 100.000 hab
Segn la OMS el 2000 fallecieron 10 millones de personas por cncer
Fallecen 48 chilenos por cncer al da
36.000 hospitalizaciones y 30.000 casos nuevos de cncer al ao
Chile no cuenta con datos de incidencia y prevalencia de cncer
Factores relacionados con la incidencia de cncer:
 - Ubicacin geogrfica: la incidencia y la mortalidad de ciertos tipos de cncer vara entre
diferentes pases. Por ejemplo, el cncer gstrico tiene una alta incidencia en Japn y
Chile y es mucho menor en el resto del mundo, el riesgo de padecer cncer
cervicouterino es menos frecuente en Israel que otros pases
- Ocupacin: ciertos trabajos implican una exposicin a determinados carcingenos
mayor incidencia de algunos tipos de cncer, por ejemplo:
a. Industria qumica y de caucho: 1,2-naftil amina cncer de vejiga
b. Industria de gomas y barnices: benceno leucemia
c. Industrias de PVC: exposicin al cloruro de vinilo cncer de hgado
d. Trabajadores en contacto con derivados de la combustin del carbn: se exponen
a hidrocarburos policclicos cncer de piel y bronquios
- Teraputica: algunas acciones diagnsticas y teraputicas pueden provocar cncer,
como el uso de rayos X, frmacos inmunosupresores, terapias hormonales,
- Dieta: aflatoxina (nueces en mal estado cncer heptico), nitritos (conservantes
cncer de estmago), dieta rica en lpidos (cncer de mama), alcohol (cncer heptico)
- Tabaquismo: existe relacin directa entre fumar y desarrollar cncer de pulmn, de
acuerdo a la cantidad de cigarros diarios fumados, la duracin del hbito tabquico y la
edad. Otros cnceres con relacin al tabaquismo son: de boca, lengua, faringe, esfago,
laringe y trquea, de vejiga y de pncreas

6. Carcinognesis

Corresponde al proceso de desarrollo de una neoplasia maligna

Se han descrito tres etapas sucesivas en el crecimiento de las neoplasias malignas:
1. Iniciacin: alteracin gentica
inicial producida por un
carcingeno que es heredada a
las clulas hijas, que son clones
de la clula inicial (la mayora de
las neoplasias malignas son
monoclonales)
Para la transformacin de una
clula normal en maligna se
requiere de una serie de
transformaciones genticas, no
basta con una sola
2. Promocin: la clula inicial es
inducida a proliferar hasta
formar una pequea colonia de
clones transformados. Pueden
permanecer en este estado por
aos, hasta que, por azar o
induccin de otros carcingenos,
comienzan a producir un factor
angiognico
 3. Progresin: con la vascularizacin del tumor, la masa celular aumenta rpidamente
(casi de forma exponencial), hacindose clnicamente detectable
A lo largo de este proceso las clulas se hacen cada vez ms anaplsicas y genticamente
inestables
Para que se produzca la transformacin maligna, se requiere que la alteracin no sea
reparada. As, el proceso carcingeno debe ocurrir en varias etapas, pues los carcingenos
deben afectar ms de un gen, especficamente a los proto-oncogenes, genes supresores o
genes estabilzadores (ver ms adelante)

Agentes biolgicos

Dan cuenta de aprox. 20% de los cnceres

No existen asociaciones entre bacterias y hongos y cncer demostradas, excepto
Helicobacter pylori con cncer gstrico
Dentro de estos agentes se incluye a los virus como el Virus del Papiloma Humano (HPV),
Virus de Epstein Barr (VEB), Virus de la Hepatitis B y C, Virus del Linfoma de Clulas T
Humano (HTLV-1), entre otros

Carcinognesis viral

Los virus DNA estn asociados a la generacin de diferentes tipos de neoplasias, benignas
y malignas
Pueden inducir carcinognesis aportando oncogenes a la clula (HPV), o facilitando la accin
de otros carcingenos
La capacidad carcinognica de los virus depende tambin de la clula que infecten. Si la
clula es permisiva, entonces el virus se replicar en su interior y se producir lisis celular
como consecuencia final de la infeccin. En cambio, si la clula no es permisiva, el virus no
contar con todos los componentes necesarios para su infeccin y expresar slo sus genes
tempranos estos genes interactan con productos genes celulares, particularmente
aquellos que fomentan la proliferacin y aquellos que la inhiben. Si la clula sufre los
cambios necesarios (que ocurren en varias etapas) para convertirse en una clula cancerosa,
se habla de transformacin celular
Ejemplos:
- HBV cncer heptico
- HPV cncer cervicouterino, cncer de piel
El HPV como ejemplo: Una vez que ingresa el DNA viral, se integra al celular. Al
integrarse, el DNA viral se rompe en una regin entre 2 genes (E1 y E2). Normalmente,
E2 reprime la expresin de otros 2: E6 y E7 con la ruptura se sobreexpresan stos
causan la transformacin y malignidad: degradan a p53 bloqueando la apoptosis; E7
inhibe a p21 (gen supresor) y se une a Rb, eliminando un punto de restriccin a la
proliferacin
- VEB linfoma de Burkitt, linfoma inmunoblstico, carcinoma nasofarngeo
Los virus RNA carcinognicos en general son retrovirus. La transcriptasa reversa de estos
virus convierte la hebra de RNA viral en DNA y la inserta en el genoma de la clula hospedera
El genoma del retrovirus est compuesto esencialmente por 3 genes base: gag protenas
de matriz; pol transcriptasa reversa; env protenas de envoltura. Cada gen tiene en su
 extremo final los llamados long term repeats (LTR), secuencias promotoras de la
transcripcin gnica
Igual que los virus DNA, los retrovirus pueden infectar la clula, o transformarla
Los virus RNA oncognicos se clasifican en 3 tipos segn su potencial transformante:
1. Virus transformantes agudos: transforman rpidamente a las clulas ya sea aportando
oncogenes virales que otorgan autonoma al ciclo proliferativo de las clulas infectadas;
o por accin de sus LTRs, que estimulan la transcripcin de factores de proliferacin.
Han perdido la informacin gentica de replicarse
2. Virus de larga latencia: no poseen oncogenes, pero potencialmente pueden
transformar a la clula va: 1) aporte de LTR cerca de proto-oncogenes; 2) dao directo
a proto-oncogenes
3. Virus HTLV: estos virus con tropismo por linfocitos T CD4+ tienen un mecanismo
particular que no se conoce completamente. No poseen oncogenes virales ni basan la
transformacin en insertar LTR cerca de proto-oncogenes celulares. Son retrovirus que,
adems de las regiones pol, env y gag y los LTR, presentan una regin tat en su genoma,
que codifica 3 protenas: 1) un promotor que estimula la transcripcin de LTR; 2) una
que estimula la transcripcin de gen de IL-2 (citoquina que estimula la proliferacin); y
3) una que estimula la transcripcin del gen del receptor de IL-2 (IL2R)
Como en toda carcinognesis, se suceden mltiples etapas que culminan con la
instalacin del cncer, en este caso, leucemia

Factores hereditarios

La mayora de las veces, la aparicin del cncer se debe a una interaccin de factores
medioambientales y hereditarios
Se dan sobre todo cuando un carcingeno encuentra a un individuo predispuesto por
factores hereditarios
En ese sentido, los factores ambientales y los hereditarios son los extremos de un espectro
en donde estn los cnceres eminentemente ambientales (cncer de pulmn por
tabaquismo) y los eminentemente hereditarios (retinoblastoma). La gran mayora de las
neoplasias malignas se ubica entre medio

Carcinognicos qumicos

Son elementos naturales o sintticos, con gran diversidad estructural

Ejemplos: hidrocarburos policclicos (benceno, benzopireno, dimetilbenzantraceno,);
aminas aromticas (beta-naftilamina, 4-dimetilaminoazobenceno,); agentes alquilantes
(ciclofosfamida, clorambucilo, notrosoureas); productos naturales (aflatoxina B1, cicasina,
safrol)
Pueden actuar directamente o necesitar activacin enzimtica previa (la mayora, como
precarcingenos
Los carcingenos activos son compuestos inestables altamente electroflicos, con tendencia
a unirse a sitios nucleoflicos del DNA, RNA y protenas. Esta unin es al azar, y provoca
inestabilidad en estas molculas, o simplemente destruye porciones de ellas
inestabilidad gentica = carcinognesis
Se requiere la exposicin crnica para desarrollar cncer por agentes qumicos
 La gran mayora de los carcingenos qumicos requiere de una activacin metablica para
actuar, lo que se ha atribuido a las enzimas metabolizantes de xenobiticos como
monooxigenasas, glutatin S- transferasas y sulfotransfersas dependientes de CYP450
La transformacin ocurre tanto por accin genotxica (alteracin de P53, Kras, .) como no
genotxica (promocin de la proliferacin en clulas susceptibles)
Existen frmacos desarrollados por el ser humano que modifican el RIESGO de padecer
ciertos tipos de cncer, ms que provocarlo directamente, como:
- Anticonceptivos orales: reducen el riesgo de cncer ovrico y endometrial; aumentan el
de cncer de mama
- Terapia hormonal postmenopusica: aumenta el riesgo de cncer de mama y
endometrio y reduce el de cncer de colon
- Dietilbestrol: aumenta el riesgo de cncer vaginal
- AINEs: reducen el riesgo de cncer de colon
- Tamoxifen: aumenta el riesgo de cncer de endometrio

Carcinognesis fsica

La radiacin ionizante (rayos X, rayos ) y ultravioleta (UV) producen dao de forma similar
a los qumicos
Tambin pueden provocar dao de forma indirecta, como la radiacin ionizante: genera
radicales libres que provocan el dao al ionizar el agua
La radiacin UV forma dmeros de pirimidinas en el DNA, lo que explica su carcinogenicidad
Si el dao persiste a pesar de los mecanismos reparadores se acumulan alteraciones que
pueden desencadenar en cncer

Bases moleculares de la transformacin maligna

Los organismos unicelulares se reproducen siempre que tengan nutrientes disponibles. En

los organismos pluricelulares, la proliferacin se da bajo un estricto control que permita
mantener la compleja organizacin celular que establece los tejidos y rganos
As, las clulas interactan con otras clulas, con el medio y con factores reguladores.
Normalmente, tienden espontneamente a no dividirse, de manera que necesitan seales
para proliferar. No compiten, no acta la seleccin natural se produce colaboracin para
mantener la integridad del organismo
En las clulas cancerosas s se produce competencia y seleccin natural las mutaciones
otorgan ventajas selectivas para el desarrollo de la neoplasia maligna
Por otro lado, todas las clulas normales de un individuo comparten la misma informacin
gentica. Lo que las diferencia es la expresin diferencial de ciertos genes (fenotipo). En
cambio, las clulas cancerosas son genticamente diferentes al resto de las clulas del
individuo, y son genticamente diferentes entre s

Genotipo y fenotipo de clulas neoplsicas

En una neoplasia maligna conviven clulas de diferente genotipo y fenotipo

Lo que ocurre es que el gen se origina de UNA clula que present una mutacin que alter
su ciclo proliferativo. Una mutacin adicional genera al siguiente clon, y as sucesivamente
 el origen es monoclonal, pero en una neoplasia establecida hay clones con genotipos y
fenotipos distintos
La acumulacin de mutaciones conduce a una gran inestabilidad gentica. En una neoplasia
maligna coexisten clulas haploides, diploides, tetraploides, etc. En muchos casos, hay gran
mortandad celular dentro de un cncer avanzado por esto mismo: las clulas con mitosis
atpica terminan con una maquinaria metablica ineficiente que las conduce a la muerte
Una de las alteraciones genticas fundamentales en el desarrollo del cncer es el cambio en
la respuesta apopttica, que generalmente lleva a que no exista como tal: las clulas
cancerosas no realizan apoptosis y son, dados los nutrientes y el oxgeno necesarios,
inmortales

Proto-oncogenes, oncogenes, genes supresores, genes estabilizadores

Los genes responsables de la transformacin maligna se denominan oncogenes

Los genes que tienen potencialidad transformante, pero que no provocan la
transformacin, se denominan proto-oncogenes. Si se alteran cualitativa o
cuantitativamente y originan una transformacin, se transforman en oncogenes (celulares
o c-onc; para diferenciarlos de los virales o v-onc)
Los proto-oncogenes se han mantenido conservados en los organismos a lo largo de la
evolucin porque codifican para productos implicados en la regulacin de la proliferacin
y diferenciacin celular
Los virus que poseen oncogenes, probablemente los obtuvieron como proto-oncogenes de
clulas normales. Estos proto-oncogenes fueron alterados durante el proceso,
transformndose en oncogenes virales (teora de Temin)
Los proto-oncogenes actan bsicamente regulando el comportamiento celular durante
el ciclo celular y sus etapas (G1, S, G2 y M + G01 o G02 en caso de diferenciacin)
El ciclo celular est regulado en tres niveles:
1. Membrana celular
2. Citoplasma
3. Ncleo
Factores presentes en el plasma (factores de crecimiento [GF], hormonas,) llevan
mensajes a la clula. Los receptores ubicados en la membrana celular, los captan, y luego
son internalizados al citoplasma. A partir de ah, actan los segundos mensajeros que llevan
la informacin al ncleo para que se expresen/inhiban genes determinados
concordantemente a la accin buscada (diferenciacin, proliferacin, apoptosis,
quiescencia,)
Las molculas que participan en esta cascada de sealizacin y transduccin de mensajes
que regulan la proliferacin celular son codificadas por proto-oncogenes. Existen tambin
genes que suprimen la proliferacin, sealizando la va de la diferenciacin celular, llamadas
anti-oncogenes o genes supresores estas molculas pueden causar transformacin
maligna por ausencia, no como los proto-oncogenes
Entonces, los genes supresores pueden: detener el ciclo para que la clula se diferencie;
detenerlo para que la clula se repare; detenerlo para causar apoptosis
Dentro de estos genes, podemos encontrar:
 - Genes de mantenimiento (caretaker): se relacionan con la reparacin del DNA. Sus
productos permiten estabilidad genmica, previniendo la fijacin de una mutacin
- Genes guardianes (gatekeeper): codifican un sistema de chequeos y balances que
monitorean la divisin y muerte celulares
- Genes landscaper: codifican productos que controlan el medio ambiente en que
crece la clula (molculas de adhesin, GF, MEC, etc)
Estos genes pueden ser de ms de un tipo a la vez. Por ejemplo, p53, que es de
mantenimiento y guardin a la vez. Cuando hay un dao moderado al DNA, p53 y p21,
lo que provoca la detencin en G1 para reparar el DNA. Si el dao es severo P53,
determinando apoptosis. Si este gen muta, el DNA puede no reparse, no se detiene el ciclo
en G1 y la clula no va a apoptosis se inmortaliza
El trnsito de clulas a lo largo del ciclo celular es altamente regulado (principales puntos
de control: G1/S ; intra S ; G2/M)
Participan genes cdc, que codifican productos (p34) que a travs de fosforilacin
determinan el paso por puntos de restriccin. Existen protenas, llamadas ciclinas (p56)
que participan regulando a las protenas cdc. El complejo cdc-ciclina (MPF) regula el paso
de G1/S y determina el inicio de la mitosis. Las ciclinas son rpidamente degradadas, y
mientras la cdula contina proliferando estn en un constante ciclo de
sntesis/degradacin
Adems de estas protenas se requiere de la sntesis de una serie de enzimas, factores y
cofactores que regulan la sntesis de los componentes celulares (DNA, citoesqueleto,
protenas estructurales, lpidos,)
En sntesis, en la proliferacin celular participan los productos de los siguientes tipos de
genes:
a) Proto oncogenes y genes supresores productos solubles, de membrana,
citoplasmticos y nucleares que reciben y transmiten las seales regulatorias
b) Genes que codifican enzimas y sustratos necesarios para la duplicacin de material
gentico, celular y mittico
c) Genes que codifican productos citoplasmticos responsables del trnsito a lo largo el
ciclo celular (G1 S y G2 M)
Cambios cualitativos o cuantitativos en estos genes o sus productos pueden producir
transformacin maligna
Los proto-oncogenes pueden transformarse en oncogenes una vez que sufren algn tipo de
alteracin. Los oncogenes se denominan por un conjunto de 4 letras, empezando con v (v-
)si son virales o c (c-) si son celulares
Segn la ubicacin y funcin que ejercen, los oncogenes se han clasificado en:
a) Factores de crecimiento (GF) d) Protena-kinasa que fosforila
b) Receptor para GF epidrmico residuos de treonina
(EGF) e) Protena ligante de GTP
c) Actividad tirosina-kinasa f) Factores de transcripcin
Los proto-oncogenes adquieren la capacidad de malignizar clulas a travs de mecanismos
de activacin, a saber:
- Mutaciones puntuales
- Translocaciones cromosmicas
 - Amplificacin gnica
- Insercin de genomas virales
Finalmente, otro producto gnico esencial en la clula cancerosa son las telomerasas:
enzimas que previenen el acortamiento de los telmeros durante la replicacin celular, uno
de los procesos utilizados como marcadores de senescencia celular, parte de la muerte
celular programada
Se puede resumir diciendo que la alteracin de proto-oncogenes, genes supresores y genes
encargados de la muerte celular programada/apoptosis, puede producir transformacin
maligna
En sntesis, el fenotipo maligno se caracteriza por:
- Prdida de control sobre el crecimiento celular ( seales proliferativas; seales
inhibitorias)
- Resistencia a la apoptosis
- Inmortalidad replicativa (senescencia inhibida)
- Capacidad de atraer o crear aporte sanguneo (angiognesis)
- Capacidad para invadir tejido cercano
- Capacidad para colonizar y sobrevivir en medio ambiente ectpico (metstasis)