Control del ciclo celular y cncer

Michelle D. Garrett

CRC Centro para terapias de cncer en el Instituto de investigacin, laboratorios de Haddow, Sutton, Surrey, SM2 5NG,
Reino UnidoEl cncer es una enfermedad multifactica, pero una caracterstica comnde la mayora de los tumores es
que ellos albergan uno o ms mutaciones genticas que les permiten proliferar fuera de sus restricciones de crecimiento
normal. La proliferacin es normalmente restringida a travs del control de la divisin de clula ciclo, que a su vez, est
regulada por el Cdk familia de quinasas serina/treonina y sus reglamentarios ocios de las ciclinas. Aqu, los papeles de la
Cdk/ciclina complejos en ciclo celular control se describen seguido una revisin de las lesiones genticas en estas y
asociados protenas que pueden contribuir a la progresin del tumor. O NE de las preguntas ms comunes sobre el
cncer debe ser, qu es exactamente? En el nivel ms bsico, es un enfermedad donde proliferacin celular ya no est
bajo control del crecimiento normal. Finalmente, este crecimiento desenfrenado y divisin de las clulas de cncer
interfiere con el normal funcionamiento del organismo, ya sea en el sitio de origen o a travs de la difusin a otra
ubicacin, eventual dando por resultado en la muerte de la vctima. Hay por supuesto otra caractersticas que pueden
poseer las clulas cancerosas, tales como la capacidad de inducir la vascularizacin del tumor a fin de recibir oxgeno y
nutrientes (angiognesis) o para dispersar desde el sitio de origen y viaje a una parte distante de la cuerpo (metstasis),
y tambin suprimir programada de la clula muerte (apoptosis). Pero al final del da es la libre proliferacin de estas
clulas, que se encuentra en el corazn de la enfermedad. Y por lo que necesitamos para entender el cncer para
entender lo que es la proliferacin de clula y cmo secontrolado?

Ciclo de divisin celular

En el centro de la proliferacin celular es la divisin de clula ciclo, el proceso por el cual una clula crece, replica su ADN
y luego se divide para dar dos clulas hijas. Esto proceso se divide en cuatro fases secuenciales (Figura 1). A menudo se
considera que los dos ms importantes de estos son fase de S, cuando se produce la replicacin del ADN y mitosis
(tambin conocido como fase M), cuando la clula sufre divisin para dar dos clulas hijas. De hecho un concepto clave
de la el ciclo celular es que fase S siempre debe seguir la fase My esa fase de M no debe comenzar hasta que haya sido la
fase Scompletado. En otras palabras, la rplica de ADN no debecomenzar hasta que la mitosis es completa y mitosis no
debecomenzar hasta que la anterior ronda de replicacin del ADN ha terminado, por lo tanto, la integridad del genoma
se mantiene.

-Entre fase S y M son dos lagunas G1 y G2.

G1 la continuacin de la mitosis y es un tiempo en la clula ciclo cuando la clula es sensible a ambos positivos y seales
de crecimiento negativo. G2 es el vaco despus de la fase de S, cuando la clula se prepara para la entrada en mitosis.
Finalmente, existe un quinto estado, G0 (tambin conocido como reposo) en el cual el celular reversible puede salir de
G1, si se priva de la seales apropiadas para promover el crecimiento.Puestos de control del ciclo celular Movimiento a
travs de cada fase del ciclo celular y transicin de una fase a otra es regulada por un nmero de posiciones dentro del
ciclo de la clula conocido como puntos de control. Hartwell y Weinert definicin por primera vez el trmino clula ciclo
punto de control como un mecanismo que mantiene lo observado orden de los eventos de cada ciclo celular 1 . O, de
otra manera, puestos de control son mecanismos sensor dentro de la clula que monitorear el entorno celular y
determinar si se han cumplido las condiciones apropiadas antes de que puede avanzando a travs de un ciclo de divisin
celular. Por lo tanto una funcin importante de estos controles es verque la integridad del genoma permanece intacta a
lo largo de el ciclo celular. Cada punto de control se compone de tres componentes. El primero es un mecanismo sensor
que detecta

516 LA CIENCIA ACTUAL, VOL. 81, N 5, 10 DE SEPTIEMBRE DE 2001

eventos del ciclo celular incompleta o aberrante como ADN dao. Esto es seguido por una va de transduccin de seal,
que lleva la seal desde el sensor a la terceracomponente, el efector que puede invocar una detencin del ciclo celular
hasta que el problema se ha resuelto. El gran ciclo celular puestos de control son representados en la figura 1. El primero
de estos se produce en la transicin de fase G1/S y es un sensor importante de dao en el ADN. La clula tambin puede
detener ms tarde en la fase S debido a la replicacin del DNA incompleta o dao ael ADN. Luego viene el checkpoint de
G2/M, que supervisa la fidelidad de la replicacin del ADN y como el G1/S Checkpoint es un sensor importante de dao
en el ADN. Esto es seguido por el puesto de control del huso, que se invoca durante la mitosis si un huso mittico
funcional no ha sido formado correctamente.Tambin se muestra en la primera figura es el punto de restriccin (R), que
se produce entre mediados y finales de G1. Este es el punto en el cual la clula comprueba si ha recibido las seales de
crecimiento necesario (en gran parte extracelular en origen) por lo que pasa de G1 a fase S, replicar su ADN y completa
una ronda de divisin celular 2 . Si se son suficientes, la clula pasa el punto R y el resto de ese ciclo de la clula no
necesitan estas seales. Si sin embargo, la clula no ha recibido las seales apropiadas, no pasar el punto de restriccin
y en su lugar entrar G0. El punto de restriccin, por tanto, difiere de la otra puestos de control en no especficamente
determinar Si el genoma est intacto. Sin embargo, es esencial punto de control que frena la proliferacin de clula si la
no se han recibido seales de crecimiento necesarios.Si estos puntos de control del ciclo celular no existen entonces
puede ocurrir proliferacin inadecuado el sello de cncer. Tambin ahora sabemos que probablemente todo humano
tumores puerto alteraciones genticas en los genes que controlar la progresin del ciclo celular y la funcin de control.
Por lo tanto, para entender los vnculos entre la clula ciclo puestos de control y el cncer, primero debemos entender el
maquinaria molecular que impulsa la progresin del ciclo celular. Control del ciclo de divisin celular En la base de la
divisin de clula mamfera es ciclo de la familia de ciclina quinasa dependiente (Cdk) de serina/treonina quinasas 3 . El
nombre de Cdk describe el hecho de que todo el actividad de cada una de estas quinasas es dependiente de su
asociacin con una subunidad reguladora conocida como una ciclina. En las clulas mamferas, diferentes Cdks son
activos y en diferentes fases del ciclo celular. Y, al mismo tiempo la expresin de la Cdk subunidad es generalmente
constante a lo largo el ciclo celular, la expresin de cada ciclina (de los cuales Hay toda una familia) tiende a ser
dependiente de ciclo celular para que un Cdk especfica tendr plena actividad cuando suse expresa ciclina socio (Figura
2).El papel de las Cdks es controlar la progresin del ciclo celular a travs de la fosforilacin de protenas que funcionan
en especfico etapas del ciclo celular (Figura 2). Por ejemplo, el producto del gen de supresor del tumor retinoblastoma
pRb es unatecla regulador de la progresin de G1 y posee 16 posibles sitios de fosforilacin de Cdk 4 . En G1 temprana,
pRb es encuentran en un bajo (hipo) fosforila estado y firmemente se une y reprime la actividad de la familia E2F de
factores de transcripcin que son funcionalmente necesarios para la expresin de genes necesarios para la fase S 5 .
Durante G1, pRb se convierte phosphorylated en el consenso de Cdk sitios, interrumpiendo su interaccin con las
protenas E2F permitiendo la transcripcin dependiente de E2F ocurrir. Se trata de necesaria para que la clula pase a
travs de la restriccin punto de tarde en G1. La fosforilacin de pRb en la CDK sitios de consenso parece ser un proceso
secuencial, Iniciado por Cdk4 y Cdk6 actuando cada uno en asociacin con uno de los tres estrechamente relacionados
con la ciclina subunidades, D1, D2 y D3. Esto permite la expresin de ciclina E interrumpiendo la interaccin de pRb con
protenas conocidas como histonas deacetilasas (HDAC), que participan en la cromatina remodelacin 6 . Expresin de
ciclina E permite la formacin de activos complejos Cdk2/ciclina E que entonces continuar el fosforilacin de pRb. Esto
conduce a la interrupcin de la interaccin de pRB-E2F que E2F es transcripcionalmente activo, un requisito para la
clula de G1 en progreso
Fase S 6.

Mientras que pRb parece ser el principal sustrato para la quinasas de D-dependiente de la ciclina Cdk4 y Cdk6,
Cdk2/ciclina E se sabe que fosforilan varios tipos distintos de protenas, por lo menos en vitro 7,8 . Como avance de las
clulas en fase S, ciclina A se expresa y se convierte en la principal ciclina asociados con Cdk2. Esta conmutacin del
socio ciclina lo permite Cdk2 para cambiar tambin la especificidad de sustrato, que esahora pueden dirigirse a un nuevo
conjunto de protenas durante la fase S.Estos incluyen Cdc6, una protena necesaria para la iniciacin dereplicacin que
cuando fosforila por Cdk2/ciclina A, relocalizes desde el ncleo hacia el citoplasma y el factor de transcripcin E2F (refs
9, 10). Progresin de G2 en mitosis requiere la actividad de la Cdk, Cdc2 (tambin conocida como Cdk1) complexed con
ciclina B, que tiene

Figura 2. Las ciclinas, Cdks y el ciclo celular.

SECCIN ESPECIAL: CNCER

CIENCIA ACTUAL, VOL. 81, N 5, 10 DE SEPTIEMBRE DE 2001 517

se ha demostrado que fosforilan protenas reguladas durante mitosis 11 13. Asociacin de subunidad ciclina no es la
nica forma de regulacin impuestas a las Cdks. Tambin est programado proteoltica degradacin de las ciclinas,
fosforilacin en ambos el Cdk y ciclina subunidades e interaccin con otros reguladores. Se produce degradacin
proteoltica de las ciclinas a travs de la protelisis mediada por ubiquitina, un proceso por el que cada protena est
dirigido para el proteosoma 26S para degradacin por el accesorio de mltiples molculas de ubiquitina en uno o ms
residuos de lisina 14 . Este proceso es conocido como poliubiquitinacin y consiste en una cascada de tres enzimas, E1,
E2 y E3 (Ref. 15). Ubiquitina inicialmente se une a la enzima E1 a travs de un ATPdependent reaccin. Luego se
transfiere a uno de 12 o as enzimas E2 y finalmente se agrega a uno o ms lisina residuos en la protena diana a travs
de la enzima ligasa de E3. Hay dos tipos conocidos de E3 ligasa, el complejo SCF y el anaphase promocin complejo
(APC). Para el G1 las ciclinas D1 y ciclina E, poliubiquitinacin se lleva a cabo a travs del sistema de ligasa de ubiquitina
SCF y es dependiente en la fosforilacin de un residuo de treonina especficos en cada protena 14 . En contraste, las
ciclinas A y B son polyubiquitinated por APC 14 . Esto es mediado por un motivo de secuencia presente en el N-terminal
de estas y otras ciclinas conocido como el 'cuadro de destruccin', que acta como una seal para el tiempo la
degradacin de estas protenas 14. Fosforilacin de la subunidad de Cdk puede tener tanto positivo y efectos negativos
en su actividad. Fosforilacin en un residuo de treonina especfico hacia el centro de la protena (T161 en Cdc2) es
necesaria para la Complejo CDK/ciclina a plena actividad 16 . Sin embargo, fosforilacin de un par adyacente treonina y
tirosina residuos en el N-terminal de la Cdk ejemplificado por treonina 14 (T14) y tirosina 15 (Y15) de Cdc2, inhibe la
actividad de Cdk incluso cuando es fosforilado en T161 (Ref. 17). Fosforilacin en el T14 de Cdc2 es cabo por las quinasas
Myt1, Y15 es predominante fosforilada por la quinasa Wee1 18,19 . Esta permite que el complejo est presente, pero
inactivo durante G2 hasta la entrada en mitosis se requiere, con lo cual el doble fosfatasa de especificidad Cdc25C puede
dephosphorylate ambos residuos 20 . Curiosamente, mientras que Cdk2 tiene tanto el treonina y una equivalente a T14
y Y15 de tirosina Cdk2, las quinasas de D-dependiente de la ciclina Cdk4 y Cdk6 slo poseen los residuos de tirosina. Dos
protenas han sido identificadas las familias que se pueden unir a inhiben las Cdks. El primer identificado fue el INK4
Familia (inhibidores de Cdk4), a travs de la clonacin de la primer miembro p16 INK4a y su identificacin como una
Cdk4 inhibidor de la 21 (Figura 2). Tres otros miembros de la familia posteriormente se han identificado p15 INK4B p18
INK4C y P19 INK4D que especficamente se unen a e inhiben la Quinasas Ciclina de dependiente D, Cdk4 y Cdk6 (Ref. 22).
Encontraste, el CIP/KIP (Cdk interactuando/Kinase de protena Inhibitorio de la protena) familia de las protenas
p21CIP1p27KIP1 y P57 KIP2 puede enlazar a una mucho ms amplia gama de las Cdks que incluye Cdk6, Cdk2, Cdk4 y
Cdc2 (Ref. 22, figura 2).
Ahora, aunque la familia CIP/KIP fueron identificada originalmente como inhibidores de Cdk, recientemente ha llegado a
la luz que en por lo menos en el caso de las quinasas ciclina de D-dependiente se en realidad puede promover la
actividad de las Cdks por estabilizacin la interaccin de la subunidad de Cdk-ciclina 23,24 . Sin embargo, todava
fuertemente inhiben la actividad de la Cdk2. El ' secuestro modelo ' de Cdk/Ciclina G1 activacin proporciona una
posible explicacin de su comportamiento contrastante hacia las quinasas ciclina de D-dependiente versus Cdk2

(Ref. 25). En este escenario, como el tipo D las ciclinas son expresa se unen a Cdk4 y Cdk6. Esta Asamblea se promueve a
travs de la Asociacin estequiomtrica con Protenas CIP/KIP, tales que estos complejos son todava activo y puede
iniciar la fosforilacin de pRb. Un segundo funcin de las quinasas ciclina de D-dependiente es la por lo tanto capturar
las protenas CIP/KIP de Cdk2/ciclina E, promoviendo as la actividad de quinasa Cdk2, que puede continuar la
fosforilacin de pRb conduce a la transcripcin de E2F-dependiente. En conclusin, estas mltiples formas de regulacin
son indicativas del hecho que Actividad de CDK es un regulador crtico de la progresin del ciclo celular y as debe ser
bajo estricto control. CDKs, puestos de control del ciclo celular y cncer Despus de haber descrito la maquinaria
molecular que conduce la progresin del ciclo de la clula, y en particular las Cdks, es posible al contorno de cmo
funcionan los puestos de control de ciclo celular y su relacin con el cncer. Como hacemos esto, se quedar claro que
hay un nmero de genes clave que participan en mltiples puestos de control de ciclo celular, que tambin son blancos
frecuentes de la alteracin gentica en el cncer. Se tambin debe sealarse que gran parte de la identificacin del
trabajo los principales actores en estos puestos se ha llevado a en levaduras de fisin y gemacin (S. Pombe y S.
cerevisiae respectivamente) y tambin en el Xenopus laevis bioqumicos sistema. Por lo tanto un nmero de los genes
se describen aqu son homlogos de los primeros identificados y caracterizado usando estos sistemas modelo. Debido a
limitaciones de espacio no es posible entrar en este, pero muchos excelentes crticas pueden encontrarse en la
literatura.

G1
La fase G1 del ciclo celular es un momento crtico donde se integran las seales extracelulares de positivas y negativas
en la regulacin de la progresin del ciclo celular. Esto se produce hasta la limitacin punto en el cual la clula
se convierte en comprometido con una ronda de divisin celular. Si el la clula no recibe las seales correctas durante la
fase G1, no pasar el punto de restriccin y en su lugar entrar en el reposo Estado, G0. A nivel molecular, es la ciclina
Quinasas dependientes de D que actan como integradores de estos

SECCIN ESPECIAL: CNCER

518 LA CIENCIA ACTUAL, VOL. 81, N 5, 10 DE SEPTIEMBRE DE 2001

seales extracelulares. Un ejemplo de esto es ciclina D1 expresin puede ser inducida por el Ras y PI3 quinasa
sealizacin de vas, promoviendo as la progresin G1 26,27. Por lo tanto, las ciclina D-quinasas dependientes, sus
reguladores y pRb son un punto focal de control para la progresin G1 y por lo tanto no es de extraar, sus vnculos con
el cncer son muy fuerte. Este enlace comienza realmente con las vas de sealizacin que regulan la actividad de
quinasa ciclina D-dependiente. Por ejemplo, los genes Ras , el gen PIK3CA codificacin el p110 un la subunidad de la
PI3 quinasa y el tumor gen supresor PTEN que acta como una fosfatasa de lpidos y revierte la reaccin de la cinasa PI3,
han demostrado para ser transformado en cncer 28,29 . Todas estas alteraciones genticas tienen la capacidad de
causar la activacin de la ciclina Ddependent quinasas conduce a la fosforilacin inadecuada de pRb y misregulation del
punto de restriccin.Aguas abajo las quinasas ciclina de D-dependiente, los reguladores, as como el gene que codificaba
el pRb s mismo (RB) son todos objetivos del cncer. De hecho, la mayora de los tumores contienen una gentica
alteracin en uno de estos genes. Ciclina D1 fue identificado como el gen BCL1 , encontrado en la translocacin t (11; 14)
en el linfoma de clulas del manto y tambin como PRAD1 /CCND1 el gen en la inversin de parte del cromosoma11, inv
(11) (p15; q13) en adenoma de paratiroides 30. Amplificacin de la ciclina D1 locus 11q13, tambin ha sido identificado
en varios tipos de cncer como mama,pulmn y glioma. El gen de supresores de tumor CDKN2 codificacin de la p16
INK4a la protena tambin se encuentra suprimido, mutado o silenciado su expresin en mltiples cnceres 30.
Amplificacin de CDK4 se ha divulgado tambin, mientras que niveles bajos de la p27 CKI KIP1 la protena se ha
demostrado para indicar el pronstico pobre en colon y de mama cncer 30,31 . Todas estas alteraciones genticas es
claro al ver que un denominador comn es que se todos tienen la capacidad de promover la fosforilacin inadecuada y
la inactivacin de pRb. Como para el gen RB mutacin o delecin es una ocurrencia comn en el cncer, as
directamente abroga el requisito para la ciclina Ddependent actividad quinasa durante la fase G1 (Ref. 30). Un final
cosa a notar es que en algunos tipos de tumores aparece a ser un comportamiento mutuamente excluyente en las
alteraciones genticas en la p16 INK4a / ciclina D/pRb va 30 . Un ejemplo Esto es en cncer de pulmn que los tumores
tienden a Puerto deleciones o mutaciones en la codificacin de RB o CDKN2 p16 INK4a , pero no en ambos 30 . Esto
sugiere que en ciertas circunstancias, una alteracin gentica en uno de los miembros de esta va es una aportacin
suficiente de tumor progresin.
Aunque muchos estrs celulares pueden invocar el ciclo celular puntos de control (hipoxia, privacin de nucletidos y el
ADN dao, por nombrar algunos), las vas de control siguiente se describe la transicin G2/M, S y G1/S son los que se
invoca en respuesta al dao del ADN causados por saltos de doble filamento en el ADN (distritales). Esto tipo de dao en
el ADN puede ser provocada por un nmero de los agentes de que las radiaciones ionizantes, sustancias qumicas
genotxicas y especies reactivas de oxgeno son los tres principales culpables. El puestos de control del ciclo celular se
describen en el contexto de estas formas de insultos, como distritales afectan la integridad de la genoma, cual si no se
mantiene correctamente puede llevar a cncer.
G1/S

Una respuesta primaria de la clula normal a distritales es la activacin de las vas celulares que induce arresto del ciclo
celular en la transicin de G1/S. Esto es as las clulas en G1 y han sufrido DNA daos no entrar en fase S. Induccin de
esta detencin parece ser un proceso de dos etapas, una iniciacin rpida de la detencin seguida de un mantenimiento
menor

identificados que puedan participar en la iniciacin de G1/S punto de control. Ms recientemente descrito es la
activacin de ciclina D1 degradacin 32 . Esto conduce a una liberacin de p21CIP1 de Cdk4 para inhibir la Cdk2. La
segunda es un aumento en la fosforilacin inhibitoria de Cdk2 en el sitio equivalente a la tirosina 15 de Cdc2 (Ref. 33).
Esto es debido a la degradacin de la fosfatasa Cdc25A, que desfosforila Este sitio Web. Degradacin de Cdc25A es
inducida por la activacin

de una quinasa de serina/treonina checkpoint conocida como Chk1

(Ref. 33).

Mantenimiento del puesto de control del ciclo celular de G1/S es depende del producto del gen supresor de tumor
TP53 . Este gen est mutado o borrado en ms de la mitad de todos los los cnceres espordicos haciendo cambios
genticos en TP53 el defecto ms comn en el cncer humano 34 . Una explicacin
Este es el papel que el producto del gen TP53 , p53, juegos como 'Guardin del genoma' 34 . La protena p53
realiza esta funcin al actuar como un receptor de estrs seales (incluyendo daos en el ADN) que provocan la
activacin y acumulacin de protena p53 en la clula. Esto entonces transcripcionalmente induce la expresin de genes
que pueden invocar la detencin del ciclo celular y apoptosis. Uno de ellos es el

Miembro de la familia CIP/KIP, p21 CIP1 que en la induccin por

Figura 3. El G1/S y G2/M DNA daan puntos.

SECCIN ESPECIAL: CNCER

CIENCIA ACTUAL, VOL. 81, N 5, 10 DE SEPTIEMBRE DE 2001 519

p53, se une a la detencin de ciclo celular causando Cdk2/ciclina E en la transicin de G1/S 35 (Figura 3). Una de las
maneras en que upregulation de la expresin de p53 es inducida por bloqueo su degradacin. Como las ciclinas, se
degrada a p53 a travs dep otelisis mediada por ubiquitina, en este caso instigada por el E3 ligase Mdm2 (Ref. 36). Una
ruta por la que degradacin puede derogarse a upregulation de los niveles de p53 y la induccin de p21 CIP1 es a travs
de la activacin de la cinasa de serina/treonina puesto de control de ciclo celular
Chk2 (tambin conocido como hCds1). Chk2 est activada en respuesta al dao del ADN y fosforila serina 20 de p53
(Ref. 37). Esto interrumpe la interaccin de p53 con Mdm2, degradacin de p53 est bloqueada y por lo tanto
la protena es upregulated, conduce a la expresin de p21 CIP1 (Ref. 36). Chk2 est activado a travs de la fosforilacin
de treonina 68 por el kinase de protena ATM, una clave jugador en la activacin de puestos de control del ciclo celular
38 . El cajero automtico gen es el responsable del desorden recesivo de un autosoma Ataxia Telangiectasia (AT),
caracterizado por cerebelosa ataxia, telangiectasia oculocutaneous y ms interesante, extrema sensibilidad a la
radiacin ionizante que causa consejos escolares distritales y una predisposicin a ciertas formas de cncer. Tambin, las
clulas deficientes de ATM muestran respuestas reducidas a agentes genotxicos que provocan distritales, destacando
la importancia de los puestos de control de ciclo celular defectuosa en cncer 39 . Tambin se han encontrado
mutaciones de Chk2 en un subconjunto de los pacientes con sndrome de Li-Fraumeni un familiar fenotipo de cncer
generalmente asociado a mutacin de la TP53 gen, proporcionando evidencia gentica p53 y Chk2 coloque sobre la
misma va 40.

Fase S

Daos en el ADN durante la fase S invocar un ciclo celular punto de control, aunque nuestra comprensin de cmo
funciona es limitada. Despus de la exposicin a agentes perjudiciales de ADN, la tasa de sntesis de ADN es ms lento,
pero en contraste con la Punto de control G1/S descrito anteriormente hay no es un completo detencin. En cambio
parece que hay un lento abajo de replicacin y se alarga la fase S 41 . Esto ha llevado a la sugerencia que la fase de S
control de dao del ADN no realmente Detener replicacin para completar AD reparacin, pero en cambio disminuye la
replicacin si tiene daos ocurri 42 . En clulas de mamferos han sido cuatro protenas demostrado para estar
implicado en este control. Estas son, la protena quinasa ATM, Nibrin (tambin conocido como NBS1), un novela de
rotura de doble cadena de ADN reparacin de protena que es mutado en el sndrome de rotura de Nijmegen (NBS),
Mre11 que es transformado en un en-como desorden y Rad50 43 . En la clula, NBS1, Mre11 y Rad50 se encuentran en
un complejo juntos que realicen ATP dependiente ADN desenrollado y escote de horquilla, un proceso necesario para el
ADN reparacin 44 . Un enlace entre la protena de
La reparacin del ADN es proporcionada por Nibrin, que puede ser fosforilado por cajero automtico 45.

Puesto que la exposicin a la radiacin ionizante provoca un aumento en los niveles de la p21 CIP1 inhibicin de la Cdk,
ha sugerido p21 CIP1 tambin pueden desempear un papel en la fase S punto de control. En apoyo de esta propuesta,
se ha demostrado p21 CIP1 puede ralentizar la replicacin del ADN mediante la inhibicin de Actividad de CDK 46 . Por
otra parte, en una lnea celular en el que la p21 CIP1 gen, CDKN1A ha sido noqueado, el Scontrol de daos de ADN fase
es intacto lo que sugiere que p21 CIP1 es no es esencial para esta funcin 47 . Finalmente, si p21 CIP1 es necesario o no,
en clulas de ratn parece queel control de daos de ADN S fase es dependiente de desfosforilacin de pRb para
bloquear la progresin de la fase S 48.

G2/M

Las funciones de control dao DNA G2/M a finales de G2 e involucra muchos de los jugadores que participan en la Punto
de control G1/S (Figura 3). Sin embargo, su destino esta tiempo no es Cdk2/ciclina E, sino el complejo Cdc2/ciclina B, que
es necesaria para la progresin de G2 a mitosis. En consecuencia, es la funcin principal del puesto de control de la
mantener la Cdc2/ciclina B1 en un estado inactivo. Una importante ruta por la que esto se logra es mantener
fosforilacin inhibitoria sobre los residuos T14 y Y15 de Cdc2. Esto se consigue mediante el bloqueo de la funcin de la
Cdc25C fosfatasa, que desfosforila estos sitios en Cdc2. Nuevo cajero automtico desempea un papel, por mediacin
de fosforilacin

y la activacin de la checkpoint Chk1 y Chk2

quinasas 39,49 . Ambas estas kinasas pueden fosforilan

Cdc25C en serina 216, que promueve su asociacin

con las protenas 14-3-3. Esto conduce al secuestro de

Cdc25C en el citoplasma, donde no dephophorylate

la central nuclear localizada Cdc2/ciclina B. Tambin hay evidencias

p53 puede desempear un papel en este puesto de control a

mantener la detencin de G2 (Figura 3). Expresin de p53 es

alza en el checkpoint de G2 hacia la induccin de

p21 CIP1 que puede enlazar e inhiben la actividad de

Cdc2/ciclina B en el ncleo 50 . Upregulation de p53 tambin

induce la expresin de la 14-3-3 s protena51. Esto hace

no unen Cdc25C, pero en vez de eso secuestra CDC2/ciclina

B en el citoplasma de sus objetivos nucleares. Por lo tanto

p53 ofrece un doble seguro que Cdc2/ciclina

B actividad es fuertemente inhibida.

En trminos de cncer, la relacin entre muchos de

Estas protenas y tumorignesis ya ha sido expuesto.

Sin embargo, hay algunas excepciones. Aunque un

se ha establecido conexin entre el cncer y Chk2 40 la

no vale para la quinasa Chk1 funcionalmente relacionada.

Sin embargo, en esta etapa es difcil determinar si

Esto es porque no se producen mutaciones de Chk1 en tumores o

Si todava tienen que ser descubiertos. De la misma manera,

hacer inactivo mutaciones de p21 CIP1 no han sido identificados

en los tumores. Sin embargo, tal vez esto es redundante, puesto que

su principal regulador, p53 est mutado en 50% de los humanos

tumores 34 . Curiosamente, se ha demostrado recientemente que en

SECCIN ESPECIAL: CNCER

520 LA CIENCIA ACTUAL, VOL. 81, N 5, 10 DE SEPTIEMBRE DE 2001

cncer de mama la funcin de p21 CIP1 puede ser interrumpido por

fosforilacin que causa la relocalizacin de p21 CIP1 de

el ncleo al citoplasma 52 . La fosforilacin es

llevado a cabo por el proto-oncogene encontrado Akt, overexpressed

de Her2/neu overexpressing los cnceres de mama y

proporciona un nuevo mecanismo por el cual la funcin de p21

en un tumor puede quitarse sin mutacin en el gen.

Mitosis

La mitosis es el tiempo en una celda cuando recin replicado el ADN

(como la hermana condensada cromtides) es segregado para que

las subsiguientes dos clulas hijas tendrn idntica

genomas. Esto se logra a travs de una muy organizada

serie de eventos a partir de condensacin del cromosoma

y culminando en la divisin celular. Un punto crtico se produce

Cuando la hermana condensada cromtides se adhieren al

el huso bipolar que emana de los dos centrosomas

en lados opuestos de la clula (metafase). Este accesorio

es a travs de complejos de protena en las cromtides llamadas cinetocoros.

Los dos grupos de cromtides son idntico a sus hermanos

entonces tir a polos opuestos (anafase), una envoltura nuclear

reforma alrededor de cada conjunto de cromtides hermanas (telofase)

listo para la divisin celular (cytokenesis). Si mala segregacin de

la hermana chromatids se produce, entonces la hija resultante

las clulas que tienen el nmero incorrecto de cromosomas

(aneuploida), un fenotipo que se observa comnmente en el cncer

y se considera que contribuyen al fenotipo maligno de

el tumor 53 . As mitosis se presume para ser

un objetivo importante de mutacin gentica en el cncer y

descubrimientos recientes corroboran.

Defectos fenotpicos en los centrosomas, la organizacin

centros del huso bipolar, se han reportado en muchos

formas de cncer. Una posible causa de esto es la

Aurora2/STK15/BTAK cinasa, que est asociado el centrosoma

durante la interfase y el centrosoma y el eje

asociados durante la mitosis 54 . El gen se sobreexpresa en

los carcinomas colorrectales y mapas a una regin en el cromosoma

encontrado con frecuencia amplificada en un nmero de 20

tipos de tumores. Aurora2 tambin puede actuar como un oncogn, transformando

1 rata y NIH3T3 fibroblastos en vitro. Su

la funcin sigue siendo confusos aunque antisentido experimentos

han demostrado que el agotamiento de Aurora2 causa una mitosis

detener con un huso bipolar intacto pero un defecto de cromtidas hermanas

archivo adjunto 54.

Es esencial una fijacin de cromtidas hermanas al huso bipolar

para corregir la mitosis y si est defectuoso, invoca la mitosis

puesto de control del huso en la transicin de metafase-anafase.

Durante la mitosis normal, como el ltimo cromtide se convierte

une al huso bipolar, la ligasa E3 de APC

se convierte en activo 55 . Esto requiere la asociacin con el

Subunidad reguladora Cdc20 y fosforilacin por

Cdc2/ciclina B (Ref. 56). Una vez activo, Cdc20/APC inicia

degradacin de securin, una protena asociada a la

proteasa mitotic, Separin. Despus de la degradacin de Securin,

Separin se libera y escinde protenas involucradas en

hermana cohesin de cromtidas hermanas, permitiendo su separacin 55.

Securin humano es idntico al producto de la

hipofisario tumor transformacin gene (PTTG), que es

sobreexpresa en algunos tumores y causas transformacin celular

cuando se sobreexpresa en clulas NIH3T3 57 . No

vnculo directo entre separin y cncer ha sido identificado todava.

Si las cromtides no se convierten correctamente conectadas a

el huso bipolar (debido a daos en el ADN o una mitosis

del huso inhibidor), se invocar el punto de comprobacin mitotic.

Varios homlogos de las protenas que participan en la levadura

punto de comprobacin mitotic del huso se han identificado en mamferos

clulas de 55 . El primero de estos Mad1 y Mad2, enlazar a

cinetocoros fosforiladas en cromtidas hermanas.

Mad2 entonces inhibe el complejo va Asociacin APC/Cdc20

con Cdc20, as bloqueando la degradacin de securin y

hermana subsecuente separacin de cromtidas hermanas 55 . Normalmente como el

ltima cinetocoro se une, la contratacin de

Mad2 Cdc20/APC extremos y separacin de cromtidas hermanas entonces

se produce cuando disminuye la interaccin de Cdc20/Mad2 58 . Tres

otros jugadores en el punto de comprobacin mitotic mamfero son la

dos relacionados con la protena quinasas hBub1 y hBub1R y un

tercera protena Bub3. Los tres se unen a los cinetocoros

en la mitosis y probablemente ley aguas arriba de Mad1 y Mad2

en el punto de comprobacin mitotic mamfero 55 . La importancia de la

Este checkpoint en mantener la integridad del genoma se acenta

por el hecho de que muchas de estas protenas tienen enlaces

con el cncer. Deroga el tipo 1 del virus de la leucemia de clulas T humanas

el puesto de control de huso mittico dirigindose a Mad1

con la oncoprotena de impuestos 59 . Delecin de un alelo de

el gen MAD2 en clulas tumorales humanas o murino

resultados primarios de fibroblastos embrionarios en un defectuoso

punto de comprobacin mitotic. Adems, desarrollar Mad2 +-ratones

tumores de pulmn en altas tasas de latencia larga, conexin

defectos en el punto de control mittico a tumorognesis 60 . Dos

se han encontrado mutaciones que hacen inactivo de Bub1 en colon

cncer y demostrado para causar un punto de control mittico anormal 61.

Las mutaciones de la cinasa relacionados con BubR1 tienen tambin

sido encontrados en el cncer colorrectal aunque funcional

consecuencias de estas mutaciones estn an por determinar 61.

ltima mitosis no escapa a atencin. La Aurora1

quinasa, relacionadas con Aurora2, est activo en mitosis durante

anafase y telofase posiblemente 54 . La sobreexpresin de un

forma muerto quinasa Aurora rata 1 (AIM1) en pulmn de visn

las clulas epiteliales crea clulas con ncleos ms

causada por una interrupcin en el surco de la hendidura generada en

cytokenesis. Aurora1 humano se encuentra altamente expresada en

muchas muestras del tumor y fue aislado originalmente en un

Pantalla PCR para identificar quinasas overexpressed en colon

cncer 54.

Para concluir esta seccin debe ir una mencin a la

familia Polo-como kinase (Plks) de la serina conservado /

quinasas de la treonina 62.63 . Esta familia de la funcin de las quinasas

a lo largo de la mitosis, a partir de la activacin de Cdc2/ciclina

B la fosforilacin y activacin de los phos Cdc25C Especial

SECCIN: CNCER

CIENCIA ACTUAL, VOL. 81, N 5, 10 DE SEPTIEMBRE DE 2001 521

phatase. Ms tarde se fosforilan y activa la APC

(que ha sido prephosphorylated por Cdc2/ciclina B),

que conduce a la degradacin de la ciclina B y la salida mittica.

Tambin hay sugerencias para que estas protenas estn implicadas en

cytokenesis 62.63 . En trminos de puestos de control del ciclo celular y

cncer, ha habido varios desarrollos recientes.

Actividad humana de Plk1 es inhibida en G2 en respuesta a

Daos en el ADN 64 . Esta respuesta requiere cajeros automticos y probablemente

funciones mediante la inhibicin de Plk1 para que ya no puede

fosforilan y activan tambin daos en el ADN Cdc25C.

Causa inhibicin de Plk1 en mitosis. Esto se acompaa

por un bloque en la degradacin de la ciclina B1 y la inhibicin de

salida mitotic, mostrando claramente que el dao de la DNA no

inducir a un punto de comprobacin mitotic. Adems, los anticuerpos a Plk

inducir una anormalidad mittica, que contribuye a la aneuploida

Cuando se micro-inyecta en clulas y, recientemente, las mutaciones

del Plk gen en lneas celulares de tumores humanos

se ha demostrado que disminuyen la estabilidad de la protena 65.

Genmica, el ciclo celular y cncer

Sera inadecuado terminar esta revisin sin

referencia a las publicaciones recientes sobre el primer borrador de la

secuencia del genoma humano por el internacional financiados con fondos pblicos

Proyecto de genoma humano (PGH) y la privada

financiado por la empresa Celera Genomics 66,67 . Uno de los ms

datos revelados por tanto las publicaciones de inters es

que el nmero de genes codificados realmente por el ser humano

genoma es probablemente mucho menos que los 100 mil

haba sido predicho. El proyecto de Celera identificado

26.500 con alrededor de otros 12.000 candidatos, mientras que

HGP haba estimado alrededor de 33.000. Este supuesto plantea la

gran pregunta de si medio ambiente, por tanto, juega un

parte ms grande que hemos previsto en quienes somos. En el otro

mano, nuestros genes son ms complejos que la mayora de eucariotas,

con ms variantes de splicing. Sin embargo, no es dentro del

alcance de esta revisin para discutir todas las consecuencias de la

genoma humano proyecto de secuenciacin sino para dar una

perspectiva en relacin con el ciclo celular y cncer.

Como se mencion anteriormente, muchos de los descubrimientos ms importantes en

el campo de ciclo celular no proceden de la investigacin en mamferos

las clulas, sino de estudios bioqumicos y genticos

en otros organismos. As que ahora que el genoma humano

secuencia est disponible, qu beneficios puede tener en la comprensin

Este proceso? Hay dos posibilidades obvias.

La primera es que nuevos miembros de familias de genes involucrados en

regulacin del ciclo celular como las ciclinas, Cdks pueden ser

identificado. La segunda es que genes encontrados slo juegan un

papel en el ciclo de divisin celular de otros organismos podran

tienen homlogos en la secuencia del genoma humano. Un

papel excelente Murray y marcas que acompaan la

Papel HGP en la naturaleza, nos revela algunas de estas posibilidades 68.

Comparacin de los genes ciclina conocidos con el ser humano

secuencia del genoma llevan a la identificacin de un homlogo humano

del pollo ciclina B3 gen y tres novela ciclina

genes, las ciclinas M, O y P. Tambin revel hay

hasta ahora parece no ser homlogo humano del florecimiento

protena de levadura Cak1, que fosforila la activacin

treonina en Cdc28, anlogo a T161 de mamferos

Cdc2. Por lo tanto, este anlisis inicial del genoma humano

secuencia no ha dado un salto adelante en nuestra comprensin

de la clula mamfera ciclo y es evidente

comprender el contexto de la funcin de estos genes

es esencial para el continuo progreso en esta rea.

Qu cncer? Incluso de slo mirar el papel

los juegos del ciclo celular en cncer es claro que en la mayora de los casos

esta enfermedad no es una deriva de una mutacin gentica nica,

sino de alteraciones en un nmero de genes que se presentan a

dar un tipo de cncer. Hasta ahora, muchos de los supresores de tumor

se han identificado genes que desempean un papel en el cncer

a travs del duro slog de mapeo de un locus gentico que

un cromosoma y entonces buscando genes candidatos. Ser

secuenciacin del genoma humano que el trabajo ms fcil?

Este tema es tratado en un documento por Futreal et al. tambin

publicado junto con el papel HGP en naturaleza 69 . Como

Murray y Walker, realizaron bsquedas en el genoma humano

base de datos, pero esta vez para secuencias novedosas relacionadas con la

genes supresores de tumor conocido. La idea era eso si

identificado una secuencia as, entonces tambin puede ser tumor

gen supresor. Sin embargo no fueron identificadas. Se

prueba tambin si es posible identificar el gen

cambios implicados en el cncer mediante la comparacin de cncer

secuencias del genoma contra la secuencia del genoma humano. Se

result que se encontraron aproximadamente el mismo nmero

de tales secuencias chimaeric en ambos normal y

secuencias de cncer, lo que sugiere una alta tasa de falsos positivos.

En conclusin, generacin del borrador inicial de la

secuencia del genoma humano es slo el primer paso a lo largo de la

camino hacia la comprensin de cmo el genoma entero contribuye

a cncer.